Лечение рака молочной железы вирусами

Обновлено: 28.03.2024

Сергей Михайлович Портной "Методы лечения рака молочной железы".

Рассмотрим основные положения местного и общего лечения не диссеминированного рака. Кратко анализируя эволюцию методов хирургического лечения рака молочной железы на протяжении ХХ века, можно выделить две противоположные тенденции:

  1. тенденцию к расширению объема операции,
  2. тенденцию к сокращению объема оперативного вмешательства.

Первая связана со стремлением к повышению радикализма за счет широкого удаления пораженных опухолью тканей и тканей, где такое поражение может быть. Для рака молочной железы характерно распространение по протокам и по лимфатическим сосудам, как в пределах молочной железы, так и за ее пределы в лимфатические узлы. Такое распространение при небольших, казалось бы, ограниченных опухолях, может быть выявлено только при микроскопии удаленной ткани, ни рентгенологически, ни при пальпации оно не выявляется. После лечения, ограниченного только удалением опухоли, закономерно возникали рецидивы рака в молочной железе или в ближайших лимфатических узлах. Именно с этим связано широкое применение операций, при которых полностью удаляется молочная железа и жировая клетчатка, в которой находятся ближайшие лимфатические узлы (радикальная мастэктомия).

Потеря молочной железы после радикального лечения по поводу рака представляет не только физический недостаток, но и является, прежде всего, серьезной психической травмой. Желание удалить опухоль и сохранить молочную железу выразилось в исторически более ранних операциях, так как радикальная мастэктомия была альтернативой таким операциям. Вместе с тем, органосохраняющее лечение, не худшее по результатам, чем радикальная мастэктомия, было разработано сравнительно недавно.

Современное представление о возможности сохранения молочной железы основано на представлении о том, что РМЖ даже 1 стадии к моменту его выявления уже имеет существенную вероятность наличия отдаленных гематогенных микрометастазов и проведение операции самого максимального объема не снижает риска реализации микрометастазов в клинически проявляемые метастазы (B.Fisher). К настоящему времени проведено большое количество рандомизированных исследований, сравнивающих, с одной стороны органосохраняющие операции в сочетании с лучевой терапией и радикальную мастэктомию с другой стороны.

Многолетние наблюдения за тысячами больных показали равноценность выживаемости и, следовательно, — адекватность органосохраняющего лечения. В то же время, органосохраняющие операции не могут применяться при всех формах роста и на всех этапах развития рака молочной железы.

Показаниями к органосохраняющим операциям являются:

  • небольшой размер опухоли (не более 3-4 см),
  • один очаг опухоли,
  • отсутствие распространения опухоли на кожу.

Предположительно существующее микроскопическое распространение опухоли по лимфатическим сосудам и протокам в пределах молочной железы подавляется обязательным последующим облучением.

Объединение современных возможностей онкологии и пластической хирургии позволило разработать целую серию новых одномоментных операций, при которых онкологический этап операции (радикальная мастэктомия, органосохраняющая операция) дополняется реконструкцией молочной железы.

Облучение молочной железы после органосохраняющих операций позволяет добиться такой же низкой частоты развития местных рецидивов, как и после радикальной мастэктомии. Важно отметить, что проведение правильного органосохраняющего лечения не повышает риск развития отдаленных метастазов, вероятность и скорость их появления остается такой же, как и после радикальной мастэктомии. Пресечь или затормозить этот процесс может только системное профилактическое лечение.

Предполагается, что у значительной части больных на раннем этапе развития рака происходит рассеивание опухолевых клеток током крови по тканям организма. Здесь они могут погибнуть, но, если первичная опухоль не удалена, им на смену придут следующие партии клеток, которые могут сформировать микроскопические колонии.

Современные методы выявления метастазов рака молочной железы не идеальны, с их помощью можно выявить очаг поражения тогда, когда он достиг, по крайней мере, 0,5 см в диаметре. После удаления первичной опухоли дальнейшее поведение микрометастазов определяет судьбу больной:

  1. Если микрометастазов вообще нет или они настолько малы, что их развитие блокируется естественными силами организма, наступает длительное излечение.
  2. Если микрометастазы малы и растут медленно, рецидив болезни может развиться через десятки лет.
  3. Наконец, если микрометастазы относительно крупные и быстро растут, они быстро проявят себя.

При раке молочной железы наибольшую опасность представляют микрометастазы опухоли, вероятно, рассеянные по всему организму уже к моменту первого обращения к врачу. Естественно, что чем больше местное распространение опухоли (ее размер, вовлечение в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов, кожи молочной железы, грудной стенки), тем больше вероятность существования микрометастазов. Именно поэтому при местно-распространенном РМЖ (III стадии) часто лечение начинается не с местных воздействий на первичную опухоль, а с общего воздействия, чаще всего — с химиотерапии. Значение лекарственного лечения, предпринимаемого после радикальных операций, также чрезвычайно велико для уничтожения микрометастазов и повышения вероятности длительного выздоровления больных. Причем, чем больше стадия болезни, тем хуже прогноз и тем больше оснований к проведению профилактического системного лечения.

Химиотерапия и эндокринная терапия

Под химиопрепаратами понимаются вещества природного или синтетического происхождения, обладающие способностями убивать опухолевые клетки. Обычно они вводятся в определенных сочетаниях, позволяющих рассчитывать на успех в 50 — 70% случаев. Химиотерапия обычно проводится за несколько (от 4 до 16) курсов, с интервалами отдыха.

Из средств эндокринного лечения наибольшее применение нашли хирургическое удаление яичников, лекарственное выключение функции яичников, а также препараты, являющиеся гормонами, антигормонами, или ингибиторами образования гормонов. Эти лекарства обычно принимаются длительно и непрерывно, цель их применения — препятствовать стимуляции опухолевого роста собственными гормонами организма. Рецепторы эстрогенов (РЭ) и рецепторы прогестерона (РП) – белковые молекулы в клетках опухоли, воспринимающие воздействие соответствующих женских половых гормонов. Наличие этих молекул говорит о гормональной зависимости опухоли и о возможности снижения вероятности рецидива болезни при проведении гормонотерапии.

Рецептор эпидермального фактора роста 2 типа (HER2) – белковая молекула в опухолевой клетке, воспринимающая стимулирующее действие соответствующего фактора роста. Присутствие этого рецептора, с одной стороны, говорит об очень высокой агрессивности опухоли. С другой стороны, это позволяет применять высокоэффективные средства, по своему механизму действия являющиеся антителами к HER2.

Каким образом планировать компоненты профилактического лечения у каждой конкретной больной?

Хорошо аргументированные ответы содержатся в рекомендациях Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене (2015-2017 гг.). По современным рекомендациям, практически все больные инвазивным раком молочной железы после операции нуждаются в проведении профилактического лекарственного лечения.

Для составления индивидуального прогноза и выбора лечения больной принимаются во внимание:

  • возраст,
  • размер опухоли,
  • степень злокачественности опухоли,
  • наличие опухолевых клеток в перитуморальных сосудах,
  • экспрессия РЭ, РП, HER2 и Ki67,
  • наличие метастазов в лимфатических узлах.

Решение вопроса о предоперационной и послеоперационной лекарственной терапии решается консультантами-химиотерапевтами так же, как и вопрос о лучевой терапии решается консультантами лучевыми терапевтами.

Особенности лечения наследственного РМЖ

Органосохраняющие операции у больных наследственным раком молочной железы имеют значение для лечения существующей на данный момент болезни, но они не защищают от развития последующих опухолей.

В одном из наблюдений сообщается, что частота вторых раков молочной железы у таких больных составила:

  • в оперированной молочной железе – 49%,
  • в противоположной молочной железе – 42%.

Эти результаты резко отличаются от результатов таких операций в общей популяции, где частота местных рецидивов может составлять 5-10%.

Выполнение двусторонней мастэктомии у женщин носителей мутаций BRCA1 или BRCA2 при раке одной молочной железы более оправдано, такая операция уносит ткань-мишень, в которой могут формироваться новые опухоли; то есть операция имеет и лечебный, и профилактический смысл.

Тактика лечения наследственного РМЖ основывается на анализе общепринятых для РМЖ характеристик:

  • возраста,
  • соматического состояния,
  • репродуктивного статуса,
  • распространённости опухоли, её молекулярно-биологического портрета,
  • пожеланий пациентки.

Особенностью тактики является возможность проведения одновременных мер по профилактике второго рака. В частности, при планировании хирургического лечения следует иметь ввиду, что, чем больше оставляется железистой ткани, тем больше вероятность развития второй опухоли как в ипсилатеральной, так и в контралатеральной молочной железе.

Отказ от органосохраняющей операции в пользу мастэктомии на стороне болезни и выполнение контралатеральной профилактической мастэктомии снижает вероятность развития второго РМЖ на 90-100%!

Лечение больных наследственным РМЖ направлено на решение следующих задач:

  • непосредственное лечение имеющегося заболевания (РМЖ),
  • профилактика второго РМЖ,
  • профилактика рака яичников (при мутациях генов BRCA1 и BRCA2).

Обширные профилактические операции могут быть непереносимы по соматическому состоянию или по психологической неготовности пациентки. Решение второй и третьей задач может осуществляться одновременно с проведением лечения первичного заболевания или быть отсрочено.

Иммунотерапия — метод лечения онкологических заболеваний, который использует ресурсы иммунной системы для уничтожения раковых клеток.

иммунотерапия-опухолей

На данный момент иммунотерапия рака молочной железы — одно из наиболее активно развивающихся направлений в онкологии. Существует острая потребность в новых эффективных методах лечения, так как рак груди по-прежнему остается актуальной проблемой:

  • Это один из наиболее часто диагностируемых у женщин типов рака. Он составляет 12% от всех онкологических заболеваний.
  • Рак молочной железы находится на втором месте среди причин женской смертности от злокачественных опухолей.
  • В 2012 году насчитывалось 1,7 миллиона новых диагнозов и полмиллиона смертей.
  • Несмотря на то, что смертность от рака груди снижается, заболеваемость продолжает расти.

Виды иммунотерапии при раке груди

Выделяют две большие группы иммунотерапии при онкологических заболеваниях:

Существуют разные виды иммунотерапии при онкологических заболеваниях:

  • противораковые вакцины;
  • иммуномодуляторы;
  • ингибиторы контрольных точек;
  • онколитические вирусы;
  • T-клеточная терапия;
  • адъювантная иммунотерапия;
  • моноклональные антитела;
  • цитокины.

Но далеко не все это реально применяется в клинической практике при раке молочной железы. Многие методы пока проходят клинические испытания.

Виды препаратов

Злокачественные опухоли молочной железы могут обладать разными молекулярно-генетическими свойствами, и это определяет их восприимчивость к тем или иным методам лечения. На поверхности некоторых клеток увеличено количество белка-рецептора HER2. Его активация заставляет раковые клетки размножаться. Рак груди является HER2-позитивным примерно у каждой пятой пациентки.

В настоящее время американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрены для клинического применения три иммунопрепарата (их же относят к таргетным препаратам) из группы моноклональных антител: трастузумаб (герцептин), пертузумаб (перьета), трастузумаб эмтанзин (кадсила). Другие виды иммунотерапии пока проходят клинические испытания.


В каких случаях применяется иммунотерапия при раке молочной железы?

Моноклональные антитела применяют в случаях, когда рак является HER2-позитивным. Проверить это можно с помощью молекулярно-генетического анализа опухолевой ткани.

Иммунотерапия имеет некоторые преимущества перед химиотерапией:

  • Она действует более прицельно, не повреждает здоровые клетки, и поэтому вызывает меньше побочных эффектов.
  • Благодаря тому, что иммунопрепараты более безопасны, их можно вводить в течение длительного времени, применять в комбинациях с другими препаратами, не боясь усиления токсичности.
  • Иммунная система может использовать в качестве мишеней разные антигены злокачественных опухолей, поэтому во время лечения у пациентов реже развивается резистентность.

Побочные эффекты

Моноклональные антитела при раке груди могут вызывать некоторые побочные эффекты. В большинстве случаев они мягкие, но иногда могут быть серьезными.

У некоторых женщин развивается застойная сердечная недостаточность. В большинстве случаев (но не всегда) она сохраняется в течение короткого времени и проходит после завершения лечения. Риски усиливаются, если ингибиторы контрольных точек применяют вместе с химиопрепаратами, особенно с доксорубицином и эпирубицином. Нарушения со стороны сердца проявляются в виде одышки, отеков на ногах, постоянной сильной усталости.

Пертузумаб может вызывать диарею.

Во время беременности моноклональные антитела опасны для плода, способны привести к его гибели. Поэтому, если есть вероятность, что пациентка беременна, врач не станет назначать данный вид иммунотерапии.

Иммунопрепараты, которые проходят клинические испытания для лечения рака молочной железы

  • Блокаторы VEGF (вещества, которое выделяют раковые клетки, чтобы стимулировать рост новых сосудов): бевацизумаб (авастин), рамицирумаб (цирамза).
  • Блокаторы Wnt (молекулярного сигнального пути, который способствует росту опухоли): вантиктумаб (OMP-18R5).
  • Блокаторы HER3 (белка, который помогает опухолевым клеткам приобрести устойчивость к лечению): препарат LJM716.
  • Блокаторы клеточных белков, которые помогают опухолям метастазировать: препараты CDX-011 и IMMU-132.

иммунотерапия-рака

Онколитический вирус. Представляет собой генетически модифицированный вирус, который атакует и разрушает раковые клетки.

Адъюванты. Представляют собой химические вещества (чаще всего лиганды), которые связываются с рецепторами на поверхности клеток и усиливают или ослабляют иммунный ответ. Могут применяться отдельно или в сочетании с другими иммунопрепаратами.

Цитокины. Это небольшие информационные молекулы, которые могут стимулировать иммунную систему. В настоящее время при раке молочной железы проходят клинические испытания два препарата из этой группы: интерлейкин-2 и интерлейкин-7.

Стоимость курса иммунотерапии — от 150 тыс. р.

Для подробного расчета получите консультацию врача.

Развитие рака молочной железы (РМЖ) всегда сопровождается дисбалансом иммунной системы разной степени выраженности, а применяемые консервативные методы лечения, такие, как химиотерапия и лучевая терапия, снижая количество лимфоцитов и лейкоцитов и угнетая кроветворение, еще больше подавляют иммунитет. Для повышения защитных сил организма и улучшения прогноза заболевания в современные протоколы лечения рака молочной железы включена иммунотерапия, которая проводится препаратами природного и синтетического происхождения.

В каких случаях назначают иммунотропные препараты?

Иммунотропные препараты могут быть использованы на любом этапе противоопухолевой терапии, выполняя при этом различные задачи. Однако некоторые из них обладают довольно сильным действием, и поэтому вызывают значительные изменения в состоянии практически всех систем организма. С целью минимизации такого негативного влияния на здоровье пациента иммунотерапия используется в строго определенных случаях:

  • Для воздействия на патогенетическое звено опухолевого процесса и снижения отрицательных эффектов от химиолучевой терапии (нормализация уровня миелоцитов, восстановление нормального иммунного ответа, снижение токсического действия консервативной терапии).
  • С целью профилактики повторной манифестации РМЖ и подавления (регрессия) очагов микрометастазирования.
  • Для усиления защитных сил организма и предотвращения развития различных инфекционных осложнений.

Виды иммунопрепаратов при РМЖ

Каждая группа иммунотерапевтических средств имеет разный механизм действия, поэтому их используют только при строгом динамическом контроле основных показателей реактивности организма, чтобы вместо торможения опухолевого процесса не вызвать обратную реакцию – его усиление. Однако их грамотное использование, а также сочетание с другими видами консервативного лечения, способно восстановить угнетенную иммунологическую реактивность организма пациента и существенно увеличить длительность безрецидивного периода после операции. В тех же случаях, когда иммунотерапия используется для лечения повторно развившейся опухоли или для воздействия на метастазы, наблюдается стойкое повышение эффективности проводимой терапии и увеличение процента обратного развития злокачественного процесса.

Рак молочной железы (РМЖ) является основной причиной смерти женщин в менее экономически развитых странах и составляет 25% от всех случаев выявленного рака [1].

В 2000 г. C. Perou и соавт. впервые описали четыре подтипа РМЖ:

— люминальный A (ЭР+/ПР+/HER2-негативный, grade 1 или grade 2);

— люминальный B (ЭР+/ПР+/HER2-позитивный или ЭР+/ПР+/HER-2-негативный, grade 3);

— тройной негативный (ЭР-негативный/ПР-негативный/HER2-негативный) подтип [2].

Люминальный A-подтип имеет благоприятный прогноз, характеризуется чувствительностью к эндокринотерапии, таким образом, гормональная терапия может являться основным методом лечения пациенток с этим опухолевым подтипом. Люминальный B-подтип РМЖ связан с высокой пролиферативной активностью, для лечения его HER2-негативного варианта обычно используют эндокринотерапию в комбинации с химиотерапией; а для HER2-позитивного варианта в основном назначают химиотерапию, анти-HER2-терапию и эндокринотерапию. Отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER2-neu при ТНРМЖ делает его уникальным подтипом с выраженной гетерогенностью и отсутствием, таким образом, единых стандартов лечения. Химиотерапия является главной терапевтической опцией для этого подтипа. Множественная лекарственная устойчивость остается главным препятствием в лечении метастатического РМЖ, а выживаемость пациенток при наличии отдаленных метастазов по-прежнему составляет 2—3 года [3, 4].

Путем кластерного анализа генной экспрессии профилей ТНРМЖ В. Lehmann и соавт. [10] идентифицировали 6 молекулярных подтипов, включая 2 базально-подобных (BL1 и BL2), иммуномодулирующий (IM), мезенхимальный (M), мезенхимальный стволово-подобный (MSL) и люминальный андроген-рецепторный (LAR) подтипы.

Примерно в 20% случаев ТНРМЖ представлен иммуномодулирующим подтипом и характеризуется наличием маркеров иммунных клеток и сигнальных путей, связанных с иммунной системой [9]. Профили генной экспрессии из опухолей человека представляют собой в различной степени композицию, состоящую из клеток опухоли и окружающих стромальных и иммунных клеток, включая фибробласты, адипоциты, эндотелиальные клетки, макрофаги и лимфоциты [12, 13]. Наличие лимфоцитов, ассоциированных с опухолью при ТНРМЖ, отражалось в профиле ГЭ, что увеличивало экспрессию регуляторов иммунной контрольной точки, таких как PD1, PD-L1 и CTLA4, выраженно коррелировало с центроидом сигнальной ДНК при IM-подтипе ТНРМЖ и было связано с повышенной безрецидивной выживаемостью больной [14].

Ингибиторы иммунной контрольной точки, нацеленные либо на рецептор программированной смерти (PD-1) или его лиганд (PD-L1), были впервые одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения метастатической меланомы в 2011 г. Использование этого класса препаратов начинает распространяться и на другие иммуногенные опухоли. И хотя РМЖ изначально был характеризован как неиммуногенное заболевание, существуют определенные подгруппы РМЖ, которые показали высокий уровень опухольинфильтрирующих лимфоцитов (TIL). Эти подгруппы включают ТНРМЖ и HER-2-позитивные опухоли. Предварительные данные клинических исследований показали многообещающие результаты для пациенток с метастатическим ТНРМЖ. Хотя показатель объективного ответа (ORR) был относительно низким, тем не менее является позитивным тот факт, что у больных, реагирующих на лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, благоприятный прогноз и часто значимо большие показатели общей выживаемости. Таким образом, главная задача заключается в том, чтобы найти способы усиления ответа опухоли на такую терапию и превратить нечувствительные опухоли в отвечающие на лечение [15].

Иммунная система является ключевой в развитии рака. Доклинические данные свидетельствуют о том, что химиотерапия может стать триггером противоопухолевого иммунного ответа, вызывая иммуногенную гибель клеток, что способствует началу перекрестной антигенной презентации, активации дендритных клеток и опухольспецифических цитотоксических Т-клеток [16]. В нескольких исследованиях [17, 18] показано, что воздействие цитотоксических препаратов, таких как антрациклины и таксаны, может привести к привлечению лимфоцитов в ложе опухоли. Было продемонстрировано, что наличие противоопухолевого иммунитета хозяина влияет на чувствительность к лечению цитостатиками. С. Denkert и соавт. [19] показали, что значительная инфильтрация опухоли лимфоцитами на момент постановки диагноза связана с более высокой вероятностью патологического полного ответа на неоадъювантную химиотерапию. Прогностическая роль опухольинфильтрирующих лимфоцитов (TIL) при РМЖ оценивалась в контексте рандомизированных адъювантных исследований. Наличие TIL-лимфоцитов на исходном значении связано с высоким уровнем пролиферации, высоким grade и эстроген-рецепторнегативными опухолями и представляет собой сильный фактор прогноза для определенных подтипов РМЖ, главным образом для ТНРМЖ [20, 21].

Опухольинфильтрирующие лимфоциты вносят значимый вклад в профили ГЭ и экспрессии генов иммунной контрольной точки, таких как гены программированной гибели клеток-1 (PD-1) и его лиганда (PD-L1) [22].

Уклонение клеток опухоли от противоопухолевого иммунитета является причиной развития и прогрессирования рака [23]. Злокачественные опухоли используют множество механизмов, чтобы избежать распознавание иммунной системой хозяина, включая экспрессию негативной Т-клеточной регуляторной молекулы PD-L1 [24]. PD-L1 экспрессируется примерно в 20% ТНРМЖ. Кроме того, потеря PTEN (фосфатаза с двойной субстратной специфичностью, продукт гена PTEN) является одним из механизмов, регулирующих PD-L1 на уровне транскрипции, этот эффект происходит через сигнальный PI3K-путь. Важно отметить, что повышенная экспрессия PD-L1 на поверхности клеток тройных негативных опухолей имеет функциональные последствия для Т-клеток, включая уменьшение их пролиферации и увеличение частоты апоптоза. Эти явления служат обоснованием реализации терапевтических стратегий, нацеленных на ось PD-1/PD-L1 в лечении ТНРМЖ, и предлагают роль повышения противоопухолевого иммунитета при нацеливании на путь PI3K при ТНРМЖ [24].

PD-L1 экспрессируется не только на клетках нормальных эпителиальных тканей, но на многих видах опухолевых клеток, включая рак почки [25, 26], поджелудочной железы [27], яичников [28], желудка [29], пищевода [30] и гепатоцеллюлярную карциному [31]. Экспрессия PD-L1 при РМЖ ранее была обнаружена H. Ghebeh и соавт. [32], которые идентифицировали экспрессию PD-L1 в 22 (50%) из 44 опухолей; в 15 (34%) она была ограничена опухолевым эпителием, тогда как в 18 (41%) определена в опухольинфильтрирующих лимфоцитах. Кроме того, обнаружили, что внутриопухолевая экспрессия PD-L1 связана с высоким grade и отрицательным гормональным рецепторным статусом.

PD-1-рецепторы в норме экспрессируются во время начальной активации Т-клеток для подавления ненужного или чрезмерного иммунного ответа, который мог бы вызвать аутоиммунные реакции. Путь PD-1/PD-L1 включается опухолевыми клетками с целью избежать распознавания иммунной системой. PD-1-рецепторы подавляют T-клеточную активацию при взаимодействии PD-1 с белками PD-L1 лиганда. PD-1 экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и миелоидных клетках, тогда какPD-L1 в основном экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках вместе с другими гемопоэтическими, негемопоэтическими клетками и некоторыми эпителиальными клетками [33].

Несколько вариантов ТНРМЖ содержат мутации, такие как мутации АТМ и ТР53 и альтерации в путях PI3K/MEK и BRCA. Широкое распространение мутаций в опухолевых клетках при ТНРМЖ способствует увеличению иммуногенности и увеличивает процент TIL в этих опухолях [42]. Поскольку генерализованный ТНРМЖ входит в число опухолей с высокой частотой развития рецидивов и резистентностью к стандартным режимам химиотерапии, в настоящее время проводятся клинические исследования для оценки потенциальных возможностей ингибиторов иммунной контрольной точки в целях определения наиболее успешного подхода к лечению таких трудно поддающихся терапии опухолей [40].

Пембролизумаб (кейтруда) представляет собой селективное гуманизированное моноклональное антитело к IgG4, которое ингибирует рецептор запрограммированной смерти-1 (PD-1), являющийся неотъемлемым компонентом регуляции иммунной контрольной точки в микроокружении опухоли. В настоящее время препарат одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения меланомы, метастатического немелкоклеточного рака легкого, активно исследуется в лечении распространенных форм РМЖ, в частности ТНРМЖ [43].

На конференции в Сан-Антонио в декабре 2017 г. были продемонстрированы результаты исследования KEYNOTE-086 по оценке эффективности применения пембролизумаба в монотерапии в качестве первой линии у больных с PD-L1-позитивным метастатическим ТНРМЖ. Пембролизумаб назначали в дозе 200 мг каждые 3 нед в течение 24 мес или до прогрессирования заболевания, возникновения непереносимой токсичности или решения исследователя либо больной о прекращении лечения. 206 пациенткам проведено определение PD-L1-статуса, у 128 (62%) PD-L1 был позитивным, 84 больных были включены в исследование. После 10,6 мес наблюдения 40 (48%) пациенток продолжали терапию пембролизумабом. Ни в одном случае не отмечено высокой токсичности, которая могла бы привести к отмене терапии. К наиболее частым побочным явлениям относились слабость (26%), тошнота (13%), диарея (12%) и гипотиреоидизм (10%). У 3 больных отмечен полный эффект, у 16 — частичный эффект. Частота общего ответа составила 23% (95% CI 15—33). Из 11 больных со стабилизацией заболевания у 1 длительность эффекта составила 24 нед и более, таким образом, контроль заболевания равнялся 24% (95% CI 16—34). Медиана безрецидивной выживаемости составила 2,1 мес (95% CI 2,0—2,2) с прогнозируемой 6-месячной безрецидивной выживаемостью в 26%. Медиана общей выживаемости (ОВ) равнялась 16,1 мес с прогнозируемой 6-месячной медианой ОВ в 83%. Таким образом, монотерапия пембролизумабом продолжает демонстрировать хорошую переносимость, высокую противоопухолевую активность при PD-L1-позитивном ТНРМЖ у ранее нелеченных больных [44].

На ESMO (2017) доложено о роли концентрации опухольинфильтрирующих лимфоцитов как биомаркеров чувствительности к иммунотерапии пембролизумабом. Была выявлена взаимосвязь частоты объективного ответа и уровня стромальных TIL. Так, в раcширенном исследовании KEYNOTE-086 были выделены две подгруппы больных: подгруппа A (147 пациенток с любым уровнем PD-L1) и подгруппа B (46 больных только с позитивным уровнем PD-L1). Частота ответа на терапию пембролизумабом показала прямую зависимость от уровня стромальных TIL. Так, медиана уровня стромальных опухольинфильтрирующих лимфоцитов у респондентов по сравнению с не ответившими на лечение больными составила 10% (от 5 до 30) против 5% (от 1 до 10) соответственно в когорте, А и 50% (35—70) против 15% (от 5 до 40) соответственно в когорте B. В общей группе больных более высокий уровень стромальных TIL связан со значительным улучшением показателей общего ответа. Таким образом, уровни TIL, определяемые количественно, могут позволить идентифицировать пациенток с метастатическим ТНРМЖ, у которых больше шансов ответить на монотерапию пембролизумабом особенно в качестве первой линии [45].

Продолжается исследование по изучению эффективности комбинации пембролизумаба (200 мг внутривенно в течение 30 мин каждые 3 нед) с селективным андрогенрецепторным регулятором GTx-024 (18 мг ежедневно) у больных с генерализованным андроген-рецептор-позитивным ТНРМЖ [46].

Еще одним широко исследуемым препаратом при иммунотерапии является атезолизумаб (тецентрик), который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нарушающее путь PD, ингибирующее связывание PD-L1 с PD-1 и B 7.1 и при этом восстанавливающее опухольспецифический Т-клеточный иммунитет [47]. О результатах исследования NCT01375842 доложено на конференции ASCO в 2017 г. Из 112 пациенток, включенных в исследование, 19 получали атезолизумаб в качестве терапии первой линии, а 93 его назначили после по меньшей мере двух линий предшествующей химиотерапии. В начале исследования была проведена оценка наличия PD-L1 протеина на опухольинфильтрирующих лимфоцитах. Пациенток разделили на две категории: подгруппу с экспрессией PD-L1 менее 5% (IC0/1) и подгруппу с PD-L1 5% и более (IC2/3). Согласно критериям RECIST v1.1, 11 больных ответили на лечение, частота общего ответа (включая полные и частичные ответы) 10%. Как одно-, так и двухлетняя ОВ для чувствительных к лечению составила 100%, а для остальных частота ОВ равнялась 33 и 11% соответственно. Из 11 отреагировавших на лечение 5 пациенток получили атезолизумаб в качестве терапии первой линии, у 9 больных отмечена высокая экспрессия PD-L1 (IC2/ 3). Одно- и двухгодичная ОВ у пациенток, получавших атезолизумаб в первой линии, составляла соответственно 63 и 47%; у тех, кто ранее лечился, уровень ОВ 37 и 18% соответственно. Однолетняя О.В. у больных с высокой экспрессией PD-L1 (IC2/IC3) составляла 45% против 37% у пациенток с низким уровнем экспрессии PD-L1 (IC0/1).Среди больных, ответивших на лечение, медиана длительности эффекта составила 21,1 мес. Только у 11% пациенток наблюдались побочные эффекты grade 3 или 4, связанные с лечением. У 3% пациенток отмечены побочные реакции, приведшие к прекращению лечения [47].

В настоящее время продолжаются два исследования эффективности комбинации атезолизумаба с химиотерапией при лечении метастатического ТНРМЖ. Так, в исследовании IMpassion 130 (NCT02425891) будет оценена эффективность сочетания атезолизумаба с наб-паклитакселом в качестве первой линии при метастазах ТНРМЖ. Во втором исследовании анализировали эффективность паклитаксела в сочетании с атезолизумабом (IMpassion 131; NCT03125902) у пациенток, ранее не получавших лечение по поводу метастатического или местно-распространенного ТНРМЖ[47].

РМЖ может считаться иммуногенным заболеванием, а опухолевое иммунное микроокружение индуцирует несколько локальных иммунных реакций в опухолевой ткани. В дополнение к иммунному окружению сама опухоль, ее тип, область в опухоли и микроокружение также влияют на прогрессирование опухоли. Например, каждый подтип РМЖ имеет отчетливый прогноз и естественную историю. Прогностические факторы низкой эффективности химиотерапии включают отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, высокий grade опухоли и поражение лимфатических узлов — все это связано со значительно более высокой клеточной инфильтрацией CD3+, CD8+ и FoxP3+. Эффект иммунотерапии может зависеть от внутриклеточного и перитуморального распределения иммунных клеток, их сочетания, общего иммунного профиля и гистологии опухоли молочной железы. В конечном счете происходит либо подавление роста опухоли, полное уничтожение опухоли посредством иммуноопосредованной гибели клеток или прогрессирование заболевания благодаря воспалительной среде для опухолевых клеток, выживающих в результате ускользания от иммунного надзора.

В настоящее время иммунотерапия РМЖ по-прежнему находится на начальном этапе развития. Нельзя отрицать, что для части пациенток с РМЖ иммунотерапия не сможет принести успехов в лечении. Несмотря на клиническую пользу ингибиторов PD-1/PD-L1-пути, результаты лечения зависят от исходного уровня экспрессии PD-L1. Большинство больных (76%) с PD-L1-положительным ТНРМЖ оказались полностью рефрактерны к терапии атезолизумабом [50], что указывает на индивидуальные отличия у пациенток в реагировании на одно и то же лекарственное средство. Как гетерогенное заболевание РМЖ характеризуется разнообразием молекулярных фенотипов, которые коррелируют с различными лекарственными средствами и результатами лечения. Например, генетические полиморфизмы CYP1B1 и ABCB1 связаны с клиническим ответом на химиотерапию при РМЖ [51].

С одной стороны, РМЖ также является иммуногенным заболеванием, следовательно, для части пациенток иммунотерапия, действительно, является эффективной. Таким образом, успехи иммунотерапии во многом определяются наличием показаний к ее назначению, чувствительностью больных, знанием особенностей применения, комбинаций с химиотерапией, и только так могут быть достигнуты успешные результаты в применении этих новых препаратов, а у неоднократно леченных пациенток с метастатическим ТНРМЖ может появиться шанс достичь впечатляющих результатов лечения и даже длительных ремиссий заболевания. Остаются нерешенными вопросы о наиболее эффективных режимах применения иммунотерапии, дозировках, комбинации с химиотерапией или другими иммунными модуляторами, в связи с чем продолжается накопление клинического опыта.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Смирнова Ольга Владимировна — заочный аспирант каф. онкологии и лучевой терапии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, врач-онколог химиотерапевтического отделения стационара Онкологического клинического диспансера №1;

Читайте также: