Лечения рака вакцинами и вирусами

Обновлено: 17.04.2024

Аннотация
В статье описаны новейшие технологии борьбы с онкопатологией, среди которых весомое место занимает вакцинация, использование природных веществ растительного и микробного происхождения (лектины, пигменты, поверхностно-активные вещества, эфирные масла, фотосенсибилизаторы), вирусов, микроорганизмов как векторов доставки противоопухолевых веществ (интерлейкинов и фактора некроза опухоли) и модифицированных анаэробных бактерий. Необходимость поиска новых методов лечения рака обусловлено тем, что традиционные методы (химиотерапия, лучевая терапия и хирургия), которые используются для уменьшения бесконтрольного роста аномальных клеток в организме, практически исчерпали свой ресурс.

Abstract
The article describes the latest technologies against cancer, among which an important place is occupied by the vaccination, the use of natural substances of plant and microbial origin (lectins, pigments, surfactants, essential oils), viruses, microorganisms as vectors for the delivery anticancer agents (interleukins and tumor necrosis factor) and modified by anaerobic bacteria. The need to find new treatments for cancer due to the fact that traditional methods (chemotherapy, radiation therapy and surgery), which are used to reduce the uncontrolled growth of abnormal cells in the body, almost exhausted its resources.

Вступление

На сегодняшний день рак является одной из основных причин смертей во всем мире. Болезнь характеризуется неограниченным ростом, инвазией и метастазированием клеток. Большинство клинических симптомов сопровождаются потерей веса, плохим аппетитом, усталостью, новообразованиями на поверхности тела, кровотечением, болью, увеличением лимфатических узлов и неврологическими симптомами. Общими экологическими причинами рака являются химические вещества (табак), ионизирующее излучение (ультрафиолет), инфекции (вирус папилломы человека, вирус герпеса), наследственность, отсутствие физической активности и загрязнители окружающей среды [16].

Статистика раковых заболеваний

За последние 100 лет по уровню заболеваемости и смертности в мире онкопатология переместилась с десятого места на второе, уступая лишь болезням сердечно-сосудистой системы. По данным ВОЗ, ежегодно раком заболевают около 10 млн человек, а к 2030 г. смертность от рака увеличится на 45% по сравнению с уровнем 2007 г. [16].

Украина находится на втором месте в Европе по темпам распространения рака. Ежегодно количество онкобольных в Украине увеличивается на 160 тыс., а от рака умирают около 90 тыс. человек, из которых 35% − трудоспособного возраста. Ежедневно в Украине заболевают раком 450 человек, а умирают – 250 [16].

Риск развития онкологических заболеваний составляет 27,7% для мужчин и 18,5% для женщин. Злокачественные новообразования поражают в Украине каждого четвертого мужчину и каждую шестую женщину. Основными причинами смерти являются:

• у мужчин – злокачественные новообразования легких, желудка, прямой кишки, предстательной железы, ободочной кишки – 56,0% всех случаев;

• у женщин – злокачественные новообразования молочной железы, желудка, ободочной кишки, прямой кишки, яичников, шейки матки – 57,6% [16].

Методы лечения раковых заболеваний

Для борьбы с онкозаболеваниями традиционно используются три основных метода: хирургический, химиотерапевтический и метод лучевой терапии. К сожалению, эти методы практически исчерпали свой ресурс, поэтому ученые все чаще пользуются современными технологиями борьбы с онкопатологией, среди которых весомое место занимает вакцинация. На сегодняшний день этот метод используют при онкологических заболеваниях с целью предупреждения возникновения рецидивов и метастазов после проведенного хирургического или комплексного лечения [13].

Противоопухолевые вакцины

Наиболее простой способ получения противоопухолевых вакцин основан на использовании (после специальной обработки) опухолевых клеток или их компонентов [15]. Причем, это могут быть клетки собственной опухоли больного, или же полученные от другого пациента. Методами генной инженерии в опухолевые клетки вводят гены, активизирующие выработку связанного с опухолью антигена, синтез молекул цитокинов и других белков, которые стимулируют иммунный ответ или оказывают токсическое действие на клетки опухоли [15].

Для создания конъюгированных вакцин перспективным является использование углеводных лигандов [12].

Раковые клетки содержат особый тип углеводных соединений – так называемые онкоассоциирование антигены. Эти углеводы задействованы в различных процессах межклеточных взаимодействий, а также участвуют в развитии заболеваний. Расшифровка механизмов таких взаимодействий позволит не только установить причини возникновения болезни, но и создать вещества, которые избирательно предотвращают развитие опухолей. С помощью вакцинации можно индуцировать иммунную защитную реакцию, направленную на онкоантигены, а вместе с ними и на раковые клетки [12].

Разработка онковакцины – достаточно сложный междисциплинарный проект, предусматривающий решение нескольких задач. В первую очередь, это синтез онкоантигенов- лигандов, представляющих собой полифункциональные структуры, содержащие специальные спейсерные группировки, необходимые для присоединения лигандов к белку-носителю. Следующая задача – это структурный анализ самых углеводных лигандов. Приходится работать с очень малыми количествами веществ, строение которых, тем не менее, должно быть достоверно установлено [12].

Особый этап при получении конъюгированной вакцины заключается в присоединении многих копий углеводных лигандов к белку-носителю. При выборе белка необходимо учитывать, что онкоантигены являются аутоантигенами человека, поэтому иммунная реакция против них очень слабая. Для преодоления этого ограничения химикам приходится использовать достаточно сложные белки-носители, усиливающие иммунный ответ. Примером такого носителя может быть гемоцианин, выделенный из морского моллюска Megathura crenulata [12].

В последние годы широкое распространение получили векторные вакцины [14].

Векторы – это специальные вирусы, бактерии, дрожжевые клетки или другие микроорганизмы, которые могут быть использованы для доставки антигенов или ДНК в организм. Векторы могут быть полезными в создании вакцины против целого ряда онкологических заболеваний. Во-первых, они могут быть использованы для доставки более одного антигена рака для усиленной активации иммунной системы. Во-вторых, векторы, такие как вирусы и бактерии, могут вызвать свои иммунные реакции организма, что активизирует общий иммунный ответ. В отличие от дорогих химиопрепаратов векторные вакцины проще и дешевле в производстве [14].

Около 20 лет назад у больного раком человека клонировали индивидуальные гены, кодирующие антигены, ассоциированные с опухолью и распознаваемые Т-лимфоцитами, что открыло путь для создания терапевтических противораковых вакцин [2].

Принцип действия этих вакцин состоит в усилении естественного противоопухолевого иммунного ответа в результате образования антигенспецифических Т-лимфоцитов, способных распознавать и устранять остаточные или метастатические раковые клетки. Данная терапевтическая вакцина была создана на основе трансгенного табака, в который вводили соответствующие гены, кодирующие синтез антигенных белков [2]. Такие вакцины имеют ряд существенных преимуществ перед традиционными. Они, в отличие от бактериальных и дрожжевых экспрессивных систем, способны к посттрансляционным модификациям по типу высших эукариот, что значительно уменьшает вероятность возникновения побочных эффектов после вакцинации. Растительные мукозальные вакцины способны индуцировать гуморальный иммунный ответ; они более безопасны, поскольку не имеют общих с человеком патогенов [2].

Отметим, однако, что стоимость такой разработки остается достаточно высокой, что существенно ограничивает ее применение [2].

Рекомбинантные анаэробные бактерии как активаторы цитокиновой системы организма

Химиопрепараты являются эффективными и в то же время достаточно опасными для организма человека, так как отрицательно влияют не только на раковые образования, но и на здоровые клетки больного, вызывая тяжелые побочные эффекты.

Поэтому усилия ученых были направлены на создание препаратов на основе микроорганизмов, действующих именно на злокачественные образования.

В связи с наличием гипоксической области (бескислородного участка), многие виды опухолей устойчивы к радио- и химиотерапии. Тем не менее, такие ограничения могут устранены при применении анаэробных бактерий, таких как Clostridium , Bifidobacterium и Salmonella , заселяющих в основном гипоксические участки опухолей, что, в свою очередь, позволяет уничтожать раковые клетки. Такие микроорганизмы предварительно модифицируют геном синтеза фактора некроза опухолей или интерлейкинов [8].

Поскольку клостридии являются строгими анаэробами, они быстро распространяются по всем бескислородным участках опухоли. Однако большинство этих бактерий являются патогенными, что может отрицательно влиять на организм пациента [8].

Индукция иммунной системы с использованием вирусов и других инфекционных агентов

В последние годы для борьбы с раковыми заболеваниями начали использовать вирусы. Ученые доказали, что ослабленный вирус гриппа А и вирус обычного гриппа при введении в организм человека способен вызывать функциональное дифференцирование опухолевых антиген-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, продуцирующих цитокины [6].

По мнению экспертов, использование вируса гриппа позволит бороться с раком различной локализации, поскольку вирус можно вводить внутривенно [6].

Связь инфекционных агентов с различными типами раковых заболеваний [11, 14]:

1. Вирус гепатита В ( HBV ) и С ( HCV ) – гепатоцеллюлярная карцинома (разновидность рака печени)

2. Вирус папилломы человека (ВПЧ) 16 и 18, а также другие типы ВПЧ – рак шейки матки, влагалища, вульвы, ротоглотки (рак корня языка, миндалин, глотки или гортани); анальный рак, рак полового члена, плоскоклеточный рак кожи.

3. Вирус Эпштейн-Барра – лимфома Беркитта, лимфома, лимфома Ходжкина, рак носоглотки.

4. Вирус герпеса ( KSHV ), также известный как вирус герпеса человека – 8 ( HHV 8) – саркома Капоши.

5. Бактерия Helicobacter р ylori – рак желудка, слизистой оболочки лимфоидной ткани, лимфома.

6. Schistosoma hematobium – рак мочевого пузыря.

7. Opisthorchis viverrini – холангиокарцинома (тип рака печени).

Таким образом, для предотвращения некоторых видов раковых заболеваний, необходимо осуществлять вакцинацию от вирусов и других инфекционных агентов.

Фотодинамическая терапия

В последние годы в онкологической практике стали использовать малотравматический метод лечения злокачественных новообразованиях – фотодинамическую терапию (ФДТ). Метод заключается во введении в организм с опухолью фотосенсибилизаторов, которые могут накапливаться в злокачественных клетках, делать их светочувствительными, вызывая тем самым и выборочное разрушение опухолевых клеток при следующем облучении. Предложенный способ терапии характеризируется значительно большей избирательности повреждения опухолей по сравнению с радио- и химиотерапией, что объясняется, прежде всего, способностью фотосенсибилизатора накапливаться и дольше задерживаться в опухоли, чем в нормальных тканях [3].

Ограничения к применению и недостатки ФДТ:

- Свет, необходимый для активизации большинства фотосенсибилизаторов, не может проникнуть в ткань глубже, чем на один сантиметр. По этой причине фотодинамическая терапия обычно используется для лечения опухолей, расположенных непосредственно под кожей или на оболочках внутренних органов или полостей [3].

- Фотодинамическая терапия менее эффективна при лечении больших опухолей, так как свет не может должным образом влиять на них.

- В большинстве случаев этот метод невозможно использовать для лечения метастатического рака.

- Фотосенсибилизаторы повышают чувствительность глаз и кожи к свету; этот эффект сохраняется примерно в течение шести недель после окончания лечения [3].

- Применение этого метода лечения может вызвать ожоги, отеки, боль и рубцевания здоровых тканей, прилегающих к месту, где находится опухоль.

- В зависимости от того, где находится опухоль, фотодинамическая терапия может вызвать такие побочные эффекты, как кашель, затрудненное глотание, боль в желудке, боль при дыхании, одышка. Обычно эти побочные эффекты носят временный характер.

Однако, несмотря на недостатки и ограничения при лечении рака ФДТ, данный метод является достаточно перспективным [3].

Природные вещества растительного и микробного происхождения

Пигменты . Некоторые микроорганизмы, выживая в неблагоприятных для них условиях, способны выделять в окружающую среду различные практически ценные для медицины метаболиты [4].

Перспективными противоопухолевыми препаратами являются лекарства, созданные на основе пигментов ( β -каротин, ликопин, куркумин и антоцианы), которые получают из растений и микроорганизмов.

Так, из бактерий Serratia marcescens , Vibrio psychroerythrus , Streptomyces griseoviridis , Hahella chejuensis и других грамотрицательных бактерий получают красный пигмент продигиозин (ПГ), который характеризуется высокими иммуносупрессивными свойствами и выраженной противоопухолевой активностью. Однако недостатками таких лекарств на основе пигмента являются большие потери при производстве и достаточно сложная очистка препарата [4].

Лектины . Значительное количество исследований противораковых свойств лектинов было проведено в Индии. Ученые описали более 2000 базидиомицетов и актиномицетов, синтезирующих лектины с цитотоксическим действием и способностью останавливать пролиферацию раковых клеток, благодаря чему они широко применяются для лечения различных видов рака [9, 10]. Так, лектины могут проявлять антипролиферативный потенциал за счет перекрестного связывания на клеточной поверхности гликоконьюгатов или углеводов, содержащихся на поверхности раковых клеток, или посредством иммуномодулирующего действия в результате активации ингибиторов циклинкиназ, тем самым останавливая целый клеточный цикл опухолевой клетки. В общем противоопухолевое действие лектинов оказывается в связывании ими определенных молекул на поверхности раковой клетки и прекращении дальнейшего распространения и развития [9, 10].

Эфирные масла. В одном из обзоров авторы из Туниса проанализировали 130 публикаций, свидетельствующих об эффективном противораковом действии различных эфирных растительных масел [7].

Появление перерождающихся клеток может быть обусловлено свободнорадикальным окислением с образованием активных продуктов. Установлено, что эфирные масла базилика, фенхеля препятствуют интенсивному образованию радикалов и мобилизуют собственные системы антирадикальной защиты.

Интересно, что и определенные компоненты эфирных масел (карвакрол, лимонен, гумулен, гераниол, мирцин т.д.) оказались мощными противораковыми средствами [7].

Отметим, что среди соединений растительного происхождения именно эфирные масла из ароматических растений обладают наиболее сильными противораковыми свойствами. Конечно же, ароматерапия не может заменить стандартную химио- и лучевую терапию, однако может быть использована для уменьшения побочных эффектов препаратов [7].

Поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активные вещества являются такими же перспективными для использования в противоопухолевой терапии, как лектины и эфирные масла. Так, установлено, что сурфактин вызывает апоптоз клеток рака молочной железы [5]. В ходе научных исследований было установлено, что реактивный кислород (АФК) и Са 2+ влияют на проницаемость пор митохондриальной мембраны, а сурфактин индуцирует АФК, способствующий открытию пор, рассеиванию митохондриального мембранного потенциала, что сопровождается увеличением концентрации ионов кальция в цитоплазме. Такое действие приводит к высвобождению цитохрома с из митохондрий в цитоплазму через поры, активацию фермента каспазы, что вызывает апоптоз [5].

В научных исследованиях ученых из Португалии сообщается о противоопухолевой активности сурфактина (продуцент Bacillus subtilis 573) и гликопротеина BioEG ( Lactobacillus paracasei sub sp . р aracasei А20) против двух клеточных линий рака молочной железы Т47 D i MDA - MB -231 [5]. Согласно результатам, сурфактин ( 0,5 мг/мл) предотвращал пролиферацию клеток Т47 D на 65 и 70% при экспозиции 48 и 72 ч соответственно. При такой же концентрации эффективность сурфактина по отношению к MDA - MB -231 проявлялась уже через 24 ч и составляла 50%, процент нежизнеспособных клеток увеличивался до 75% при экспозиции 72 ч [5].

Гликопротеин BioEG оказался эффективным при концентрации 0,15 мг/мл и снижал в течение 24, 48 и 72 ч количество жизнеспособных клеток рака Т47 D на 72, 65 и 42%, а клеток рака MDA - MB -231 – на 73,53 и 37% соответственно [5].

Выводы

Таким образом, комплексный подход в лечении рака является наиболее эффективным. Нельзя создать универсальное лекарство против рака. Для различных типов онкоклеток, различных видов опухолей и на разных стадиях развития болезни критически важными могут быть различные биологические процессы, для регулирования которых необходимы, соответственно, и различные виды терапии.

Среди современных методов лечения раковых заболеваний наиболее известные это использования рекомбинантных анаэробных бактерий, лектинов, пигментов, эфирных масел, ПАВ.

Но все же, последним оружием в борьбе с раком есть собственные клетки пациента.

Можно надеяться, что разработка новых методов и совершенствование существующих технологий получения противоопухолевых вакцин позволят уже в ближайшее время использовать их в качестве доступного метода лечения онкологических больных.

Связь с автором (комментарии/рецензии к статье)

Оставить комментарий

Вы должны авторизоваться, чтобы оставить комментарий.

При каких онкологических заболеваниях показано применение индивидуальной противораковой вакцины, разработанной в вашем Центре?

Показанием к использованию этой медицинской технологии является: гистологически верифицированный диагноз метастатической формы солидной опухоли (опухоли органа или ткани); наличие метастатического поражения периферических лимфатических узлов и/или наличие внутрикожных и мягкотканых метастазов, доступных локальному лечению.

В зависимости от заболевания врач первичного приема может отменить то или иное исследование из п. 1-3 стандартного списка, а также уточнить параметры исследования 4. Стандартный список см. ниже.
Обследования, результаты которых необходимо иметь на руках во время первичного приема онкоиммунолога (должны быть выполнены в течение последних 30 дней):
1. МРТ головного мозга, брюшной полости и малого таза с контрастированием
2. КТ органов грудной клетки с контрастированием
3. Остеосцинтиграфия
4. Молекулярно-генетическое исследование. Расширенный генетический анализ. Срок выполнения от 14 до 30 рабочих дней. Материал: блоки, стекла (предварительно пересмотренные в лаборатории нашего Учреждения).
5. Биохимический анализ крови: АлТ, АсТ, ГГТ, билирубин общий, ЛДГ, общий кальций, мочевина, мочевая кислота, креатинин, общий белок, глюкоза, железо, СРБ, ЛДГ. Срок выполнения: 1-2 рабочих дня.
6. Расширенный иммунный статус 9 параметров Срок выполнения: 5-14 рабочих дней. Материал: кровь
7. Клинический анализ крови

Нет, только платно, так как она не относится к высокотехнологичной медицинской помощи на которую выделяются квоты.

Нет, противоопухолевая вакцина готовится из биологического материала самого пациента и хранится в специальных условиях. Ее транспортировка невозможна.

Мы создаем вакцину на основе дендритных клеток, которые получаем из моноцитов собственной периферической крови пациента.
Из 100 мл крови выделяем мононуклеары, отделяем моноциты и диффернцируем их в незрелые дендритные клетки в течении 7 дней в специальной питательной среде с ростовыми факторами и факторами дифференцировки. На 7-й день незрелые дендритные клетки нагружаем опухолевым лизатом (опухолевые раково-тестикулярные антигены, которых нет в нормальных здоровых тканях). Раково-тестикулярные антигены мы получаем из аллогенных опухолевых клеточных линий, которые у нас охарактеризованы и запатентованы, хранятся в нашем и российском федеральном биобанке клеточных культур.
Если есть возможность получения образца аутологичной опухоли (собственной опухоли пациента), мы используем и ее (делаем микст антигенов), но это не обязательно.
Вакцинацию проводят по прошествии 4-х недель после последней химииотерапии.
Количество введений, назначаемых врачом, индивидуально, но, как правило, сначала идет интенсивная часть курса, когда вакцина вводится еженедельно на протяжении четырех недель. Затем, введение проводится раз в месяц. В дальнейшем, режим вакцинотерапии может быть изменен. На протяжении второго года лечения, введение вакцины может проходить один раз в квартал, вплоть до полной его отмены. Решение о режиме вакцинотерапии принимает врач, в зависимости от состояния пациента, течения его заболевания.
Вакцина вводится подкожно. Одна порция вакцины вводится единовременно четырьмя инъекциями - справа и слева от позвоночника.

В прошедшем году появились важные данные об эффективности вакцинации против ВПЧ и начались клинические исследования первой российской вакцины. Разбираемся, что стало известно об иммунопрофилактике рака шейки матки и что происходит с ней в России.

Программы и вакцины против ВПЧ в мире и в России

Вакцинация против ВПЧ – признанный метод профилактики папилломавирусной инфекции и ВПЧ-ассоциированных заболеваний, в том числе рака шейки матки (РШМ). Массовую вакцинацию поддерживают ВОЗ, ACOG, ESGO, SGO, ACS и многие другие организации. Это важнейшая составляющая Глобальной стратегии ВОЗ по ускорению элиминации рака шейки матки как проблемы общественного здравоохранения. ВОЗ рекомендует к 2030 году привить от ВПЧ не менее 90% девочек в возрасте до 15 лет. Это, наряду со скринингом и ранним лечением, должно сократить количество новых случаев РШМ на 42% к 2045 году и предупредить 14 млн смертей к 2070 году.

РШМ – четвертая по частоте злокачественная опухоль у женщин в России и во всем мире (если исключить из расчетов немеланомный рак кожи). Согласно оценкам, в 2020 году раком шейки матки в мире заболели не менее 604 тыс. женщин, умерли от него – более 340 тыс.

Стандартизованный показатель заболеваемости РШМ в 2019 году в России – 15,38 на 100 тыс. человек, в 2009 году он был ниже – 13,40. В 2019 году от РШМ в России умерли 6389 женщин.

Первая вакцина против ВПЧ была одобрена во многих странах в 2006 году, тогда же появились первые национальные программы вакцинации, к 2019 году они действовали более чем в 100 странах. В России вакцинация против этой инфекции не включена в Национальный календарь прививок, она должна появиться в нем в 2024 году. Сейчас в стране действуют десятки региональных программ вакцинации против ВПЧ.

Эволюция доказательств: ранние исследования

Вакцины против ВПЧ изначально позиционируют как препараты для профилактики РШМ. Однако доказательства того, что они эффективно предупреждают непосредственно это заболевание, стали появляться совсем недавно. С момента инфицирования ВПЧ до развития инвазивного рака обычно проходит от 5 до 20 лет. Поэтому вплоть до последнего времени в большей части исследований вакцин против ВПЧ использовали суррогатные конечные точки, среди которых цервикальная интраэпителиальная неоплазия различной степени тяжести (CIN 1-3), аденокарцинома in situ, стойкая ВПЧ-инфекция. Некоторые ученые опасались, что такие конечные точки могут привести к завышению прогнозируемой эффективности вакцин в профилактике РШМ.

Еще в 2018 году, согласно обзору Кокрейновского содружества, доказательства высокого качества подтверждали только то, что двух- и четырехвалентные вакцины могут предупреждать предраковые поражения у подростков и девушек, привитых в возрасте 15–26 лет.

Впервые исследование, в котором конечной точкой было развитие инвазивного рака шейки матки, вызванного ВПЧ, было опубликовано в 2017 году финскими учеными. Вакцинированные когорты включали более 3,3 тыс. девушек, которых привили двух- или четырехвалентными вакцинами в возрасте 16–17 лет. Их показатели сравнили с данными примерно 15 тыс. непривитых девушек. Эффективность вакцинации в профилактике РШМ спустя 10 лет составила 100%. Существенным ограничением этой работы было малое количество случаев РШМ.

В 2020 году в The New England Journal of Medicine было опубликовано исследование, в котором сравнили вероятность развития РШМ у привитых и не привитых четырехвалентной вакциной жительниц Швеции (1,7 млн), которым было от 10 до 30 лет в период с 2006 по 2017 год. После корректировки результата с учетом множества ковариат отношение шансов развития РШМ среди привитых по сравнению с непривитыми составило 0,12 (95% ДИ 0,00–0,34) для вакцинированных в возрасте до 17 лет и 0,47 (95% ДИ 0,27–0,75) в группе от 17 до 30 лет.

Свежие данные: эффект британской программы вакцинации

Анализ результатов британской кампании вакцинации против ВПЧ, который был опубликован в The Lancet в ноябре 2020 года, представил первые прямые доказательства того, что двухвалентная вакцина может предупреждать РШМ. По мнению авторов этой публикации, финская работа 2017 года дала лишь предварительные доказательства, на достоверности которых могло сказаться малое количество выявленных случаев РШМ.

Каким был дизайн исследования

Программа вакцинации от ВПЧ с использованием двухвалентной вакцины началась в Великобритании в 2008 году. В 2012 году двухвалентную вакцину заменили четырехвалентной, но в исследование не включили данные по эффектам последней. Ученые использовали данные Национальной службы регистрации и анализа онкологических заболеваний за период с 2006 по 2019 годы. Согласно ранее полученным данным, инфекция, вызванная ВПЧ-16 и ВПЧ-18, являлась причиной примерно 80% случаев РШМ в стране.

Вакцинированными когортами в исследовании называли не только привитых, но и всех девушек, которым вакцинация полагалась по возрасту. Ученые выделили три вакцинированные когорты: девочек, которых должны были привить от ВПЧ в 12–13, 14–16 и 16–18 лет. Для сравнения были использованы четыре когорты девушек, которых программа вакцинации не охватывала по возрасту (самая младшая – девушки 1989–1990 годов рождения). На первый скрининг девушек приглашали в возрасте 20,0–24,5 лет.

Каким был эффект программы вакцинации

За период, охваченный исследованием, во включенных когортах было диагностировано 27 946 случаев рака шейки матки и 318 058 CIN3. Первичная иммунопрофилактика РШМ оказалась особенно эффективной у тех девушек, которые были привиты в 12–13 лет. В этой когорте к возрасту 24,5 лет и старше РШМ встречался на 87%, а CIN3 – на 97% реже, чем в группе сравнения. При вакцинации в возрасте 14–15 лет риск РШМ снижался на 62%, в возрасте 16–18 лет – на 34%.

Эффект программы вакцинации превзошел ожидания ученых: они предполагали, что степень снижения риска РШМ может составить порядка 68%. Действенность вакцинации частично может быть объяснена тем, что у женщин в возрасте до 30 лет ВПЧ-16 и ВПЧ-18, от которых защищает двухвалентная вакцина, становятся причиной РШМ чаще – почти в 93% случаев. Кроме того, резкое снижение заболеваемости можно объяснить появлением коллективного иммунитета и перекрестной защитой. Ранее шотландское исследование показывало, что двухвалентная вакцина может давать такую защиту от ВПЧ типов 31, 33 и 45.

Авторы публикации подчеркнули, что одним из факторов успеха программы вакцинации могла быть широта охвата. Они отметили, что увеличивается количество доказательств того, что эффект одной дозы сопоставим с защитным эффектом трех доз.

Эффективность одной дозы вакцины против ВПЧ

В 2021 году появились результаты двойного слепого рандомизированного исследования одной дозы двух- или девятивалентной вакцины от ВПЧ в Кении. В нем участвовали ранее не привитые сексуально активные девушки в возрасте от 15 до 20 лет. Их разделили на три группы приблизительно по 700 человек в каждой. Участницы из разных групп получили по одной дозе одной из трех вакцин: менингококковой, двух- или девятивалентной вакцины против ВПЧ. За ними наблюдали в течение 18 мес.

Модифицированные когорты участниц включали девушек, у которых в начале исследования не было антител к ВПЧ и не обнаруживалась ДНК ВПЧ при тесте спустя 3 мес. после вакцинации. К первой такой когорте относились девушки, свободные от ВПЧ типов 16 и 18, ко второй – от ВПЧ типов 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58.

В первой модифицированной когорте за время исследования стойкую ВПЧ-инфекцию обнаружили у 38 девушек: по одной в группе двух- или девятивалентной вакцины против ВПЧ, 36 – в группе менингококковой вакцины. Во второй модифицированной когорте было 33 случая ВПЧ-инфекции: 4 в группе девятивалентной вакцины против ВПЧ, 29 – в группе привитых от менингококка. Таким образом, эффективность вакцин против ВПЧ составила 89–100%.

В выводах ученые указали, что эффективность однодозового и многодозового режимов вакцинации в профилактике ВПЧ-инфекции в течение 18 мес. сопоставима. Они предполагают, что введение одной дозы вакцины может помочь достичь целей, которые ставит ВОЗ, – охвата вакцинацией против ВПЧ 90% к 2030 году.

Таким образом, количество доказательств высокого качества об эффектах вакцинации против ВПЧ продолжает увеличиваться. Однако ощутить эти эффекты на уровне популяции в России можно будет лишь спустя несколько лет.

Меморандум ВОЗ 2017 года содержит рекомендацию двукратного введения вакцины с интервалом 6–15 месяцев между дозами девочкам 9–14 лет.

Три дозы рекомендуют:

если интервал между двумя первыми был менее 6 мес.;
людям старше 15 лет;
при ВИЧ-инфекции или сниженном иммунитете.

доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова Минздрава России

врач – акушер-гинеколог
доктор медицинских наук

доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова Минздрава России

врач – акушер-гинеколог
доктор медицинских наук

доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова Минздрава России

врач – акушер-гинеколог
доктор медицинских наук

кандидат медицинских наук
доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России

кандидат медицинских наук
доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России

Что касается РОСОГШ, то они большие молодцы, что начали. Апдейт рекомендаций по опухолям головы и шеи не пропускали без согласования лично с Каприным, притом что АОР – только условный соразработчик. При этом АОР посчитал возможным подать на апдейт клинреки по раку желудка не просто без согласования с RUSSCO, т. е. с основным (!) разработчиком, а даже вопреки их мнению и воле. Получается, quod licet Iovi, non licet bovi.

По ситуации с РОСОГШ было получено заключение двух ведущих вузов страны (МГУ и МГЮА им. Кутафина), доказывающее право РОСОГШ распоряжаться своими рекомендациями без спарки с АОР. Далее последовала подача в суд, но потом иск пришлось отозвать. Я лично считаю, что это было ошибкой, но кто мог подумать, что АОР воспримет это как возможность невозбранно объявить себя разработчиком клинреков РОСОГШ? По всей видимости, они посчитали срок действия рекомендаций по опухолям головы и шеи истекшим. Но это чушь: клинреки не являются нормативными правовыми актами, и срок их действия не регулируется. Они должны пересматриваться, но запоздание с пересмотром не означает окончание срока их действия.

С юридической точки зрения правда на стороне РОСОГШ, но вся эта правда пока что привела к тому, что что клинреки больше года не могут обновиться, а пациенты лишены доступа к новейшей терапии. Считаю, что это история не РОСОГШ – это история каждой (!) противораковой общественной организации.

Хочется верить, что в эту ситуацию рано или поздно вмешается регулятор, так как конфликты в профессиональной среде очень сильно дестабилизируют здравоохранение.

Одной из задач нашего фонда является поддержка профсообществ, в том числе в общественном пространстве, в отношениях с регулятором и даже внутри профессиональной среды. В наше время юридические компетенции – азбука успешных переговоров и договоренностей – но важно, чтобы они еще и соблюдались. Сейчас с этим туго, ведь наличие даже небольшой власти в сочетании с большим отсутствием совести приводит к произволу, пусть даже и с милой улыбкой на устах. Я считаю, что дело РОСОГШ могло быть завершено спокойно и достойно для всех сторон, но теперь, думаю, нас ждет второй акт.

Данная история началась в 2019 году, когда я был приглашен руководить проектом по разработке клинических рекомендаций под эгидой Ассоциации онкологов России (АОР). На тот момент произошла смена президента АОР, и у ассоциации не было собственных клинических рекомендаций, поэтому я был привлечен к этому проекту в связи с моим большим практическим опытом по переводу, редактированию и рецензированию иностранных клинических рекомендаций.

На тот момент стояла задача в кратчайшие сроки разработать клинреки по всем разделам онкологии. Моя многолетняя работа в РОНЦ им. Блохина позволила аккумулировать ресурсы почти всех противораковых сообществ, многие из которых базировались и базируются на территории именно этого научно-исследовательского центра.

Профассоциации и эксперты сдали все документы вовремя, притом что эта колоссальная работа была выполнена на безвозмездной основе. На тот момент сотрудничество с АОР казалось логичным, общества отвечали только за контент и были избавлены от технической и бюрократической составляющей работы с Минздравом. При этом в соответствии с нормами законодательства каждое из обществ имело и имеет право самостоятельно подавать в Минздрав клинические рекомендации.

Сейчас это право грубо нарушено, несмотря на нормы законодательства. Ассоциации оказались в ловушке своего доверия, и это произошло фактически моими руками, так как я убедил всех, что объединение и общее дело пойдут всем на пользу.

Корневая проблема в том, что лично я, равно как и многие мои друзья и коллеги, выросли в эпоху академика Давыдова. Про него, безусловно, можно говорить и думать разное, однако все мы знаем этого человека не только как гениального хирурга, но и как главного идеолога онкологического сообщества, харизма которого влюбляла в себя почти любого. Его обожали даже те, кто ненавидел. И в первую очередь – за его принципиальную профессиональную позицию. Он всегда отстаивал ее сам и давал эту возможность другим. Мы развивались в свободной профессиональной среде, именно она позволяет расти.

Сейчас же мы в периоде стагнации и деградации профессиональных отношений, которая вызвана концентрацией профессиональной власти в одних руках – вместо рационального управления и развития всё скатилось к владению и потреблению. Имперский подход возможен в геополитике, но он откровенно неуместен в профессиональной среде.

Если наступит острый дефицит современных импортных онкопрепаратов, то таким письмом вопрос не решить: придется пересматривать все клинические рекомендации, притом не только в части лекарственной, но и в части лучевой терапии и др. При таком подходе исчезнет молекулярная диагностика, а ведь на ее основе строится вся современная терапия, так называемая персонализированная медицина.

В любом случае важно создавать условия для полноценного импортозамещения, но только чтобы замены были соразмерны. Однако самое главное – чтобы под шумок не появились компании, которые будут штамповать некачественные отечественные препараты. Как, собственно, и вышло с письмом от НМИЦ радиологии с рекомендациями о замене на якобы аналогичные схемы лекарственной терапии. Такие решения должны приниматься достойно, после обсуждения с профсообществом, с пониманием последствий и с должной разъяснительной работой в регионах. Пренебрежение этими аспектами привело к панике, фактическому принятию письма как руководства к действию, риску неполучения пациентами полноценной терапии и рискам для практикующих врачей, обязанных соблюдать действующие клинические рекомендации.

У практикующего онколога могут возникать вопросы, как влияют рак и его лечение на безопасность и эффективность вакцинации против COVID-19, стоит ли откладывать вакцинацию из-за начатой терапии или планируемой операции. Разбираемся, что говорят об этом рекомендации и исследования.

Онкологическим пациентам во всем мире рекомендуют прививаться от COVID-19. Среди организаций, которые активно поддерживают вакцинацию, – ESMO, NCCN, ASCO, Мемориальный онкологический центр им. Слоуна – Кеттеринга. ВОЗ относит больных раком к группе населения, которой иммунизация против коронавирусной инфекции требуется в приоритетном порядке.

Необходимость вакцинации онкологических пациентов против COVID-19 обусловлена тем, что при этой инфекции у них повышена вероятность развития осложнений и смерти. Лечение рака тоже может увеличивать этот риск. Еще одна проблема – пациенты, проходящие иммуносупрессивную терапию, могут выделять жизнеспособный SARS-CoV-2 долгое время. Длительная персистенция вируса в организме способствует мутациям, что потенциально увеличивает риск появления новых его вариантов.

Как это рекомендуют делать в России

все онкологические пациенты, завершившие противоопухолевое лечение, независимо от стадии и формы болезни;
онкологические пациенты со стабильным уровнем лимфоцитов более 1,0×10³ кл/мкл и В-клеток более 50 на мкл;
больные, которые проходят длительное циклическое лекарственное лечение, при условии отсутствия гематологических токсических реакций (лимфопении, нейтропении, лейкопении). Обычно это гормональная терапия по поводу рака предстательной железы или рака молочной железы, определенные виды таргетной терапии;
пациенты, которые проходят иммунотерапию при условии отсутствия гематологических токсических реакций.

Что делать, если планируется операция?

Пациентов, которым показана операция по поводу злокачественной опухоли, рекомендуют прививать за 2 недели до нее или после выписки из хирургического стационара. Если операцию можно отсрочить без угрозы для здоровья пациента, то вакцинацию лучше проводить до операции.

Как быть, если пациент проходит потенциально гематотоксическое лечение?

К таким видам лечения относят большинство видов химио- и лучевой терапии. Согласно российским рекомендациям вакцинацию лучше проводить за 2 недели или более до начала такого лечения или после его завершения, а также в интервалах между курсами химиотерапии. Для получения максимального эффекта от вакцинации эксперты рекомендуют пациентам, проходящим химио- и лучевую терапию, индивидуально обсуждать с онкологом оптимальное время для введения вакцины. Врач должен определить временной интервал, когда риск развития гематологических токсических реакций минимален, а это зависит от конкретного диагноза и особенностей лечения, индивидуальной его переносимости и т. д.

Как прививать онкогематологических пациентов?

Таких пациентов лучше прививать до начала лечения, но вакцинация возможна и в процессе лечения – при стабильном уровне лимфоцитов более 1,0×10³ кл/мл и количестве В-клеток более 50 на мкл. Людям, которые перенесли алло- или аутологичную трансплантацию костного мозга или другой вариант клеточной терапии, вакцинацию после процедуры не рекомендуют проводить в течение 3 месяцев.

Как это рекомендуют делать за рубежом

Авторитетные зарубежные рекомендации не только несколько отличаются от российских, но и различаются между собой. Для начала рассмотрим некоторые документы, подготовленные неонкологическими организациями. CDC не указывают в качестве временных противопоказаний к вакцинации никакие виды лечения рака. Агентство признает, что у этой группы пациентов может не сформироваться достаточный иммунитет против SARS-CoV-2, поэтому лицам с умеренно и сильно ослабленным иммунитетом (включая онкологических пациентов) CDC рекомендует вводить дополнительные дозы вакцины при первичной вакцинации или бустерные дозы.

NIH к вопросам переноса или отсрочки вакцинации подходят более строго. В их руководстве по лечению COVID-19 перечислены следующие возможные причины для них:

Если возможно, вакцинацию против COVID-19 лучше завершить хотя бы за 2 недели до начала курса химиотерапии.
Гематоонкологическим пациентам, которые проходят интенсивную химиотерапию, вакцинацию лучше отложить до восстановления абсолютного числа нейтрофилов.
Реципиентам гемопоэтических стволовых клеток и CAR-T вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после лечения.

Еще одно возможное временное противопоказание от NCCN – интенсивное лечение онкогематологических пациентов цитотоксическими химиотерапевтическими средствами. Вакцинацию рекомендуют проводить после восстановления абсолютного числа нейтрофилов. Авторы рекомендаций делают ремарку, что этот показатель сам по себе не оказывает значительного влияния на иммунный ответ организма на вакцинацию, но является суррогатным маркером состояния иммунной системы. Они добавляют, что при лечении солидных опухолей нейтропения сохраняется недолго, поэтому этим периодом можно пренебречь.

Между вакцинацией против COVID-19 и обширными операциями NCCN рекомендует делать промежуток в несколько дней.

ESMO указывает, что в группу риска тяжелого течения COVID-19 входят не только пациенты с активным опухолевым процессом, но и люди, которые болели раком в течение последних 5 лет. В организации считают, что безопасность и эффективность вакцин против COVID-19 у онкологических пациентов со сниженным на фоне цитотоксического лечения иммунитетом потенциально могут быть такими же, как и у людей, не болеющих раком. Авторы заявления ESMO отмечают, что полученных в исследованиях данных недостаточно, чтобы твердо судить об этом, поэтому они сделали предварительные выводы на основании имеющейся информации.

Пациентам, перенесшим аллогенную трансплантацию стволовых клеток, ESMO рекомендует проводить вакцинацию спустя 6 месяцев после процедуры. Других противопоказаний авторы документа не выделяют. Они указывают, что вакцинацию лучше провести до системной терапии, однако если она уже начата, то целесообразно привить пациента, не дожидаясь ее завершения.

Кому может понадобиться дополнительная доза вакцины

Российские рекомендации не касаются вопросов ревакцинации онкологических пациентов. Соответственно, на них распространяются общие правила, прописанные в рекомендациях: ревакцинация или вакцинация после перенесенного COVID-19 рекомендуется спустя 6 месяцев после первичной вакцинации или болезни. Не содержит рекомендаций по ревакцинации и документ ESMO.

Введение дополнительной дозы вакцины против COVID-19 онкологическим пациентам рекомендуют CDC и NCCN. Это может быть добавочная первичная вакцинация (третья доза мРНК-вакцины, две дозы которой пациент уже получил) или бустерная вакцинация (дополнительная доза любой вакцины).

NCCN рекомендует дополнительную дозу вакцины против COVID-19:

Третью дозу мРНК-вакцин рекомендуют вводить через 4 недели после второй.

Какие данные об эффективности и безопасности вакцинации против COVID-19 при раке уже есть?

Обратимся к данным некоторых зарубежных исследований. Одна из крупнейших на сегодня работ была опубликована в Annals of Oncology. Ее авторы проанализировали информацию о 1503 пациентах, которые были привиты против COVID-19 в онкологическом центре французского Центра Леона Берара зимой и весной 2021 года. Иммунизацию проводили вакцинами производства Pfizer/BioNTec, Moderna или AstraZeneca, 72,6 % получили две дозы, 27,4 % – одну. Все участники исследования проходили активное лечение солидных опухолей (80 %) или гемобластозов (20 %).

За участниками исследования наблюдали в среднем 44 дня. За это время у 24 из них развилась симптомная форма COVID-19, подтвержденная ПЦР-тестом. Болезнь была диагностирована у 0,4 % пациентов, получивших две дозы вакцины, и у 5 %, привитых одной дозой, 3 пациента умерли. За 2 месяца после вакцинации риск смерти от любых причин у людей, привитых двумя дозами, был ниже, чем у тех, кто получил только одну.

Ряд исследований был посвящен иммуногенности вакцин против COVID-19 у раковых пациентов. Авторы работы, опубликованной в Cancer Cell, выявили сероконверсию у 94 % из 200 привитых больных. Антитела появлялись у 98 % пациентов с солидными опухолями и у 85 % – с гемобластозами. Ученые обнаружили их у 73 % людей, перенесших трансплантацию стволовых клеток, и у 70 % – на фоне лечения анти-CD20-моноклональными антителами. Другие исследования также подтвердили, что при гемобластозах вероятность отсутствия антител к SARS-CoV-2 после вакцинации относительно высока.

Авторы исследования, недавно появившегося в Lancet Oncology, оценили выработку антител к SARS-CoV-2 у 791 пациента после введения вакцины от Moderna на фоне различных видов лечения рака. Антитела обнаружены у 99 % участников, проходивших иммунотерапию, у 97 % – химиотерапию, у 100 % – химио- и иммунотерапию при солидных опухолях.

Данные ряда исследований свидетельствуют, что, по всей видимости, вакцины против COVID-19 безопасны при их использовании у онкологических пациентов. Риск побочных реакций у больных раком, проходивших лечение, был не выше, чем в общей популяции.

К настоящему времени доступны данные ряда исследований применения зарубежных вакцин против COVID-19 у онкологических пациентов. По всей видимости, эффективность и безопасность вакцин в этой группе высока, однако авторы перечисленных выше рекомендаций указывают, что научных данных все еще мало. С завершением более крупных исследований и появлением новых данных рекомендации могут меняться.

Читайте также: