Лейкопения при гепатите с лечением

Обновлено: 18.04.2024

Хронический гепатит С – заболевание печени, вызванное вирусом гепатита С, длительностью 6 и более месяцев. В 10 – 40% случаев хронический гепатит С прогрессирует до цирроза печени, а в 5% случаев до гепатоцеллюлярной карциномы (чаще у пациентов с циррозом или выраженным фиброзом).

Пользователи протокола: гастроэнтерологи, инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, а также врачи смежных специальностей, осуществляющие ведение и лечение пациентов с гепатитом С на разных стадиях заболевания.


Методология: Протокол разработан на основе Клинических руководств ведущих международных сообществ (EASL, AASLD, CASL, SASL, FASL, EACS, РОПИП) и адаптирован с учетом используемых на территории Казахстана методов диагностики и лечения. Классификация рекомендаций, использованная в данном протоколе, представлена в Таблице 1.

Таблица 1. Классификация рекомендаций

Классификация


Клиническая классификация
Общепринятой классификации ХГС не существует. При постановке диагноза необходимо указывать вирусологический статус (генотип и вирусную нагрузку), активность (биохимическую и/или гистологическую), а также стадию заболевания (по данным непрямой эластографии или морфологического исследования).

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

(+) исследования необходимые для пациентов с ЦП

Хронический гепатит С протекает бессимптомно или малосимптомно и может сопровождаться такими неспецифичными симптомами как:

• Депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека)

• сахарный диабет 2 типа

При сборе анамнеза следует учитывать указания на гемотрансфузии, трансплантацию органов и тканей, небезопасные инвазивные (немедицинские) манипуляции, принадлежность в группам риска (потребители наркотиков, лица с беспорядочными половыми связями, пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе, пациенты с онкогематологическими заболеваниями, лица, живущие с ВИЧ и другими парентеральными инфекциями, сексуальные партнеры лиц с ВГС, медицинские работники, дети, рожденные от HCV-инфицированных матерей, лица с измененными функциональными пробами печени). Лицам с указанными факторами риска необходим профилактический скрининг на наличие ВГС (anti-HCV).

При физикальном обследовании на начальной стадии ХГС патологии не выявляется, за исключением незначительной гепатомегалии. По мере прогрессирования заболевания может отмечаться увеличение и уплотнение печени. Спленомегалия и другие стигмы хронического заболевания печени могут проявляться на более поздних стадиях.


Вирусный гепатит С преимущественно протекает бессимптомно. При переходе хронического гепатита С в цирроз в 6,4% случаев отмечаются симптомы, обусловленные дисфункцией печени и портальной гипертензией:

В ряде случаев ВГС выявляется у пациентов с ГЦК, которая, как правило, протекает бессимптомно, кроме случаев запущенной стадии, когда опухоль достигает значительных размеров, вызывая ухудшение функции печени (желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия), боли в верхнем правом квадранте, астенизацию и потерю веса.

ОАК с подсчетом тромбоцитов. Могут быть выявлены анемия (в результате гиперспленизма, кровотечений из ВРВ), лейкопения, тромбоцитопения (в результате гиперспленизма и прямого миелодепрессивного влияния ВГС), ускорение СОЭ (при инфекционных осложнениях).


Биохимический профиль включает определение показателей АЛТ, АСТ, ГГТП, альбумина, билирубина, щелочной фосфатазы, МНО или ПВ, а также рутинных (глюкозы, креатинина, холестерина) и некоторых специфических показателей, таких как, гамма-глобулины, IgG (скрининг аутоиммунного гепатита), сывороточное железо и ферритин (скрининг гемохроматоза и вторичной перегрузки железом), церулоплазмин (скрининг болезни Вильсона-Коновалова), АФП (скрининг ГЦК). Активность АЛТ и АСТ может быть минимальной ( < ВГН), слабовыраженной (< 5 ВГН), умеренной (5-10 ВГН), выраженной (>10 ВГН) и не всегда коррелирует с гистологической активностью. Уровень билирубина при ХГС, как правило, нормальный. Его увеличение может наблюдаться при остром гепатите или свидетельствовать об ухудшении деятельности печени на поздней стадии заболевания, что также сопровождается снижением уровня альбумина и увеличением МНО или ПВ. Показатели щелочной фосфатазы и ГГТП могут увеличиваться при остром гепатите и оставаться на уровне нормы при хроническом гепатите.

В план клинического лабораторного обследования включаются также ОАМ, копрограмма.

- anti-HCV, маркеры других парентеральных инфекций таких как ВГВ (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc total/IgM), ВГD (anti-HDV у носителей HBsAg), ВИЧ (anti-HIV), а также (при подозрении на острый гепатит) ВГА (anti-HAV) и ВГЕ (anti-HEV)

Качественное определение HCV RNA с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматических анализаторах закрытого типа.

• В случае подозрения на острый ВГС или у иммуносупрессивных пациентов необходимо определение HCV RNA (рекомендация А1)

• Если тест на anti-HCV положительный, необходимо определить HCV RNA, чувствительным молекулярным методом (рекомендация А1)

• Пациенты с положительным тестом anti-HCV и отрицательным молекулярным тестом на HCV RNA должны быть протестированы на HCV RNA через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса (рекомендация А1).

− ИФА (+) в 50% в момент острых проявлений, поэтому ПЦР при подозрении на ОГС проводится во всех, в том числе, ИФА (–) случаях

Количественное определение HCV RNA с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматических анализаторах закрытого типа, а также определение генотипа ВГС.

В настоящий момент известно 6 различных типов вируса, которые обозначаются цифрами от 1 до 6. Также существует подтипы, обозначаемые буквами (например, подтип 1а и 1b). На территории РК преимущественно распространенны генотипы 1b, 2 и 3.

Функциональные пробы щитовидной железы (ТТГ)

Тест на беременность

Определение полиморфизма гена интерлейкина – 28В. Результат анализа полиморфизма в гене ИЛ28В полезен в прогнозе эффективности лечения и принятии решения о выборе режима терапии у пациентов с ВГС 1 генотипа. 1

Инструментальные исследования

Радиологическое исследование
Радиологическое исследование печени (в первую очередь УЗИ) позволяет идентифицировать признаки стеатоза, выраженного фиброза и перехода в цирроз печени (закругление контуров печени, неравномерность поверхности и крупнозернистость паренхимы печени), признаки портальной гипертензии и тромбоза (увеличение диаметра, кавернозная трансформация, наличие тромбов воротной и селезеночной вен, асцит, спленомегалия), а также наличие объемных образований (ГЦК). Могут использоваться и другие визуализирующие технологии (КТ, МРТ).

Эндоскопическое исследование
При прогрессировании хронического гепатита С в цирроз диагностика портальной гипертензии может, помимо прочих методов, осуществляться путем эндоскопического обследования, позволяющего выявить варикозное расширение вен (пищевода и желудка) и портальную гастропатию.

Оценка тяжести заболевания печени должна проводиться до ПВТ. Выявление пациентов с циррозом печени имеет особое значение, так как эффективность ПВТ обратно пропорциональна стадии фиброза. Отсутствие выраженного фиброза имеет значение при принятии решения о времени начала ПВТ. Пациенты с явными клиническими признаками цирроза не нуждаются в биопсии печени для оценки стадии фиброза. Пациенты с признаками цирроза печени должны быть обследованы на ГЦК. Выраженный фиброз может быть у пациентов с нормальной активностью АЛТ, поэтому оценка степени тяжести заболевания должна проводиться независимо от показателей АЛТ. Пункционная биопсия остается эталонным методом оценки стадии фиброза печени. Риск тяжелых осложнений при биопсии очень низок (от 1/4000 до 1/10000). У пациентов с нарушением свертываемости крови можно использовать трансюгулярную биопсию печени с одновременной оценкой давления в портальной вене. При ХГС альтернативные, неинвазивные методы (непрямая эластография и биомаркеры) могут быть использованы вместо биопсии. Непрямая эластография может быть использована для оценки стадии фиброза печени у пациентов с ХГС, но необходимо учитывать факторы, которые могут повлиять на достоверность результатов, например выраженная активность заболевания, ожирение. Оба метода (непрямая эластография и биомаркеры) точны при оценке цирроза и нулевого фиброза, но менее точны при промежуточных стадиях фиброза. Комбинирование биомаркеров и непрямой эластографии повышает точность оценки стадии фиброза и уменьшает необходимость в проведении ункционной биопсии. В случае противоречивых результатов биомаркеров и непрямой эластографии, можно использовать пункционную биопсию печени. Гистологическая оценка также необходима при смешанной этиологии (например, ВГС с ВГВ, метаболическим синдромом, алкоголизмом или аутоиммунными заболеваниями).

Пункционная биопсия печени (ПБП) – относительно безопасный метод оценки морфологических изменений печени у пациентов с ХГС. ПБП позволяет оценить выраженность фибротического процесса и некровоспалительных изменений. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения печени при ХГС. ПБП – единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологическом процессе и их влияние на течение и эффективность лечения ХГС. Необходимо помнить, что ПБП имеет ряд ограничений. В частности, имеет значение опыт врача, проводящего пункцию, и морфолога, оценивающего морфологические изменения; малый объем образцов ткани печени; инвазивность и дискомфорт для пациентов; риск развития осложнений. ПБП требует строгого выполнения правил ее выполнения в условиях специализированных отделений и наличия квалифицированных морфологов.


2. Всем пациентам перед выполнением биопсии печени должно быть выполнено УЗИ ОБП. Данное исследование позволяет выявить анатомический вариант строения печени и наличие очаговых образований в ее паренхиме, что может потребовать проведения прицельной биопсии под визуальным контролем.


3. В течение недели перед проведением пункции необходимо определить количество тромбоцитов и протромбиновое время (ПВ), либо протромбиновый индекс (ПИ)

• Если количество тромбоцитов ≥90 000 /мм3, то манипуляцию можно выполнять рутинным способом (чрескожная биопсия печени)

• Если ПВ удлинено менее чем на 3 сек. в сравнении с контрольным значением (предоставляется лабораторией, в которой выполняется исследование образца крови), ПИ не менее 70%, тромбиновое время (ТВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не превышают 1,5 нормы, биопсию можно проводить чрескожным доступом

• Во всех других случаях решение о выполнении биопсии печени принимается на индивидуальной основе путем оценки пользы и риска от планируемой манипуляции. В случае строгой необходимости в проведении биопсии печени у пациентов с гипокоагуляцией или низким количеством тромбоцитов в некоторых случаях может быть оправдана заместительная терапия


4. Перед биопсией необходимо подписать у пациента информированное согласие, в котором доступно описана методика манипуляции и возможные осложнения.


5. Во время выполнения биопсии врач и пациент должны быть в постоянном контакте. Больной четко и своевременно должен выполнять команды врача. При повышенной возбудимости пациента и отсутствии признаков печеночной недостаточности возможно назначение седативных препаратов.


6. Выбор иглы для биопсии целесообразно осуществлять с учетом личного опыта оператора. В повседневной практике удобны в применении иглы Менгини и иглы типа Tru-cut.


7. Врачи, личный опыт которых не превышает 20 манипуляций, выполняют биопсию в присутствии и под контролем более опытного доктора в условиях специализированного гепатологического центра.

9. Активное наблюдение пациентов в течение 8 часов и первой ночи после манипуляции должно проводиться в условиях медицинской организации. Оценка результатов ПБП проводится с применением полуколичественных шкал описания степени некро-воспалительных изменений и стадии фиброза ткани печени (см. Таблицы 3 и 4).

Таблица 3. Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита

*Для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR

К преимуществам метода относятся:
• Неинвазивность
• Воспроизводимость
• Больший чем при биопсии оцениваемый объем ткани печени (в 100-200 раз больше)
• Быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин)
• Немедленный результат
• Оценка эффективности терапии
• Возможность обследования детей

• Высокой биохимической активности (АЛТ/АСТ выше верхнего лимита нормы в 3 и более раз)

• Не менее 60% успешных измерений.

Таблица 5. Интерпретация результатов непрямой эластографии

Целью настоящего исследования послужило изучение динамики содержания лейкоцитов и нейтрофилов в крови больных хроническим гепатитом С (ХГС) на фоне комбинированной терапии стандартным или пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином. До лечения, а также на разных сроках комбинированной противовирусной терапии исследовались абсолютные показатели лейкоцитов и нейтрофилов крови у больных ХГС. Кроме того, изучалась зависимость между динамикой содержания лейкоцитов и нейтрофилов крови и исходными клинико-лабораторными показателями (пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), генотип вируса, уровень виремии, исходный уровень лейкоцитов и нейтрофилов, активность АЛТ, индекс гистологической активности, степень фиброза), а также вариантом комбинированной терапии. Установлено, что снижение лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось уже со 2-й недели лечения независимо от варианта комбинированной терапии. Применение ПИФН-α-2а вызывало достоверно более выраженную лейкопению и нейтропению по сравнению с лечением простым ИФН-α-2а. Кроме того, развитие нейтропении ассоциировалось с достижением устойчивого вирусологического ответа при обеих схемах противовирусной терапии. Также установлены прогностические критерии, указывающие на возможное развитие выраженной лейко- и нейтропении на фоне лечения: возраст старше 45 лет, высокая исходная репликативная активность вируса (>800 000 МЕ/мл).

Ключевые слова

Об авторах

Список литературы

1. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин [и др.]. – СПб.: Фолиант, 2003. – 192 с.

2. Fried, M.W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M.W. Fried [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2002. – V. 347. – Р. 975–982.

3. Manns, M.P. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial / M.P. Manns [et al.] //Lancet. – 2001. – V. 358. – P. 958–965.

4. Никитин, И.Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра / И.Г. Никитин // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло проктол. – 2002. – № 6. – С. 11–16.

5. Kowdley, K.V. Hematologic side effects of interferon and ribavirin therapy / K.V. Kowdley // J. Clin. Gastroenterol. – 2005. – V. 39, Suppl. – P. S. 3–8.

6. Mark, A. Interferons play a central role in the natural defense and therapeutic management of hepatitis C: a re view / A. Mark, R.N. Outzen // Internet J. Gastroenterol. – 2007. – V. 5 (2). – P. 24–48

7. Ong, J.P. Managing the hemotologic side effects of antiviral therapy for chronic hepatitis C: anrmia, neutropenia, and thrombocytopenia / J.P. Ong, Z.M. Younossi //Cleveland Clin. J. Med. – 2004. – V .71, Suppl. 3. – P. S17–S.21

8. Sulkowski, M.S. Management of the hematologic complications of hepatitis С therapy / M.S. Sulkowski // Clin. Liver. Dis. – 2005. – V. 9. – P. 601–616.

9. Pellicano, R. Autoimmune manifestation during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C: the hepatologist’s view / R. Pellicano [et al.] // Minerva gastroenterol. dietol. –2005. – V. 51. – P. 55–61.

10. Davis, G.L. Early virologic response to treatment with peg interferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C / G.L. Davis [et al.] // Hepatology. – 2003. –V. 38. – P. 645–652.

11. Peck-Radosavljevic, M. Rapid suppression of hematopoiesis by standard or pegylated interferon-alpha / M. Peck-Radosavljevic [et al.] // Gastroenterology. – 2002. – V. 123. –P. 141–151.


1. Бакулин И.Г. Гематологические нежелательные явления при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С / И.Г. Бакулин, Ю.Г. Сандлер, А.С. Шарабанов // Гепатологический форум. – 2011. – № 4. – С. 2–14.

2. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2009. – Т. 19, № 3. – С. 76–81.

3. Моисеев С.В. Как улучшить результаты стандартной противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С: роль кроветворных факторов роста / С.В. Моисеев, Д.Т. Абдурахманов // Клиническая фармакология и терапия. – 2011. – Т. 20, № 2. – С. 35-40.

4. Berry L. Predictors of hepatitis C treatment response: what's new? / L. Berry, W. Irving // Expert Review of Anti-infective Therapy. – 2014. – Vol. 12, № 2. – P. 183-191.

5. Flisiak R. Emerging treatments for hepatitis C / R. Flisiak, J. Jaroszewicz, A. Parfieniuk-Kowerda // Expert Opinion on Emerging Drugs. – 2013. – Vol. 18, № 4. – P. 461-475.

6. Hashemi N. Safety of peginterferon in the treatment of chronic hepatitis C / N. Hashemi, S. Rossi, V.J. Navarro // Expert Opinion on Drug Safety. – 2008. – Vol. 7, № 6. – P. 771-781.

7. Suarez A. Desired Social Distance From People Who Have Hepatitis C Virus: An Exploration Among Staff in Health Care, Dentistry, Drug Treatment, and Tattoo/Body Piercing / A. Suarez, D. Redmond // Substance Use & Misuse. – 2014. – Vol. 49, № 4. – P. 466-474.

Хронический гепатит С (ХГС) является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека [7]. Применение современной комбинированной противовирусной терапии (КПТ) ХГС позволяет добиться у многих пациентов полной элиминации возбудителя 4, однако актуальной проблемой при этом остается развитие нежелательных явлений (НЯ), среди которых особое место занимают гематологические осложнения [1; 2]. Одним из наиболее серьезных гематологических синдромов у больных ХГС является КПТ-ассоциированная нейтропения, развитие которой значительно увеличивает риск возникновения состояний, угрожающих жизни пациентов [3]. К сожалению, многие стороны патогенеза данного НЯ этиотропного лечения хронической HCV-инфекции остаются практически не изученными.

Цель исследования - детально изучить патогенез и клинические проявления КПТ-ассоциированной нейтропении у больных ХГС.

Материал и методы исследования

Результаты исследования

Единственным клиническим проявлением легкой и умеренной нейтропении явилась субфебрильная лихорадка, длившаяся в течение нескольких дней после приема противовирусных препаратов. При снижении уровня АЧН от 0,75×10 9 /л до 0,5×10 9 /л у 23 (69,7%) пациентов была обнаружена гнойничковая сыпь на коже, у 19 (57,6%) - отмечались воспалительные заболевания полости рта (афтозный стоматит, гингивит), а у 16 (48,5%) и 13 (39,4%) - ангинозный и катаральный синдромы. У лиц с крайне тяжелой степенью нейтропении, помимо перечисленных выше объективных признаков, наблюдались также очаговая пневмония - 5 (62,5%) человек и инфекции мочевыводящих путей - 4 (50,0%) человека.

Через 8 недель КПТ у 12 больных ХГС, имевших АЧН 0,75-0,5×10 9 /л, согласно существующим рекомендациям доза пег-ИФН-α была снижена до 135 мкг/нед. Надо отметить, что к 12-й неделе лечения РВО у данных пациентов получен не был, вследствие чего антивирусную терапию у них пришлось прекратить. В остальных же случаях при снижении АЧН до 0,75-0,5×10 9 /л коррекция КПТ-ассоциированной нейтропении не проводилась, поскольку у 5 пациентов параллельно было зафиксировано снижение уровня Hb

Все участники исследования в зависимости от минимальной величины АЧН (АЧНmin,), зафиксированной у каждого пациента за весь период КПТ, были разделены на три группы. В 1-ю группу (n=118) вошли лица, у которых АЧНmin на протяжении КПТ оставался в пределах допустимой нормы, т.е. >1,3×10 9 /л. 2-ю группу (n=69) составили больные с легкой и умеренной степенью КПТ-ассоциированной нейтропении (АЧНmin 0,75-1,3×10 9 /л). И, наконец, в 3-ю группу (n=41) вошли пациенты с тяжелой и крайне тяжелой степенью КПТ-ассоциированной нейтропении (АЧНmin min составил в среднем 2,02±0,05×10 9 /л, во 2-й - 1,05±0,03×10 9 /л и в 3-й - 0,66±0,02×10 9 /л.

При сравнении исходных клинико-лабораторных характеристик наблюдавшихся пациентов было установлено, что среди больных ХГС с тяжелой и крайне тяжелой КПТ-ассоциированной нейтропенией достоверно чаще встречались лица старше 39 лет, имевшие гепатомегалию, инфицированные 1b генотипом HCV, с ВН >6×10 5 МЕ/мл и ИФ F2-3, а также получавшие в дальнейшем препараты пег-ИФН-α. Пациенты же 1-й и 2-й группы не имели между собой каких-либо статистически значимых отличий (р>0,05).

Для оценки влияния развившейся нейтропении на эффективность КПТ нами был выполнен сравнительный статистический анализ частоты УВО в 1-й, 2-й и 3-й группе. Полученные результаты показали, что удельный вес пациентов с положительным УВО оказался максимальным во 2-й группе больных ХГС, составив в среднем 94,2±2,8%. У лиц же со значением АЧНmin

Перед началом антивирусной терапии средние показатели WBC и АЧН в 1-й группе пациентов были значительно выше чем во 2-й и 3-й (во всех случаях р). Минимальные же значения данных показателей отмечались в 3-й группе больных ХГС (во всех случаях р). В ходе проведения КПТ у всех пациентов наблюдалось снижение средних значений WBC и АЧН с максимальной степенью выраженности в период с 12-й по 24-ю неделю КПТ. Несмотря на общую направленность, средний уровень всех вышеуказанных показателей продолжал оставаться самым низким в 3-й группе больных ХГС.

Выявленные у наблюдавшихся нами лиц дефекты поверхностной мембраны нейтрофилов характеризовались такими изменениями, как наличие участков ее локального истончения, разрыхления, фрагментации и разрывов, а также микро- и макровезикулообразованием. Среди структурных признаков дезорганизации стромы нейтрофилов у пациентов всех сравниваемых групп были обнаружены: формирование множественных полостей и эндовезикул, токсическая зернистость цитоплазмы, отек/набухание митохондрий и, наконец, гиперсегментация ядра. На старте специфической антивирусной терапии удельный вес пациентов с участками локальных разрывов и фрагментации, а также микро- и макровезикулообразованием плазмолеммы нейтрофилов оказался наиболее низким в 1-й, а наиболее высоким - в 3-й группе больных ХГС. Аналогичное соотношение отмечалось и при сравнении частоты встречаемости таких структурных дефектов, как формирование множественных полостей и эндовезикул, токсическая зернистость цитоплазмы, отек/набухание митохондрий. После завершения/вынужденного прекращения КПТ у пациентов 1-й группы наблюдался достоверный рост удельного веса лиц с гиперсегментацией ядра и уменьшение - с токсической зернистостью цитоплазмы. У больных ХГС 2-й группы увеличение удельного веса лиц с гиперсегментацией ядра было гораздо более выраженным (р), также отмечалось достоверное снижение частоты встречаемости множественных полостей и эндовезикул цитоплазмы, токсической зернистости, и отека/набухания митохондрий. Прочие патологические изменения имели тенденцию к снижению своего удельного веса. И, наконец, в 3-й группе пациентов лица с гиперсегментацией ядра, наоборот, отсутствовали (р), прочие же нарушения морфологии нейтрофилов не претерпевали существенных изменений.

На старте терапии средний показатель рН КПП в 1-й группе пациентов составил 5,23±0,04, во 2-й - 5,19±0,06 и в 3-й - 4,98±0,05. При сравнении полученных результатов было установлено, что уровень кислотности КПП у больных ХГС 3-й группы оказался в среднем значительно выше, чем у лиц 1-й (р<0,001) и 2-й группы (р<0,01). После завершения/вынужденного прекращения КПТ средний показатель рН кожи достоверно увеличился в 1-й (р), но особо значимо - в 3-й (р) группе больных ХГС. У пациентов же 2-й группы уровень кислотности КПП не претерпевал каких-либо существенных изменений (р>0,05). В итоге по окончании исследования оказалось, что средние показатели рН кожи у лиц 1-й и 3-й группы уже не имели между собой существенных отличий (р>0,05), в то время как у больных ХГС 2-й группы данный показатель стал достоверно ниже, чем у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой степенью КПТ-ассоциированной нейтропении (р).

При постановке РНИФ перед началом КПТ во всех сравниваемых группах преобладали лица с отсутствием сANCA, составив в 1-й группе 85,0±5,6%, во 2-й - 100% и в 3-й - 65,6±8,4%. Также у больных ХГС 1-й и 3-й группы были выявлены пациенты с диагностическими титрами сANCA 1:10 и 1:32, удельный вес которых при этом не имел между данными группами статистически значимых отличий (во всех случаях р>0,05). Лица с титром 1:100 были обнаружены лишь в 3-й группе пациентов - 21,9±7,3%. После завершения/вынужденного прекращения этиотропного лечения хронической HCV-инфекции ни в одной из сравниваемых нами групп каких-либо существенных изменений частоты встречаемости выявленных ранее диагностических титров сANCA обнаружено не было (во всех случаях р>0,05). Практически идентичная ситуация наблюдалась у больных ХГС и с частотой обнаружения антител перинуклеарного флуоресцентного окрашивания - рANCA.

Средний показатель концентрации G-CSF перед началом КПТ в 1-й группе наблюдавшихся нами лиц оказался равен 28,91±2,34 пг/мл, а во 2-й - 29,63±2,41 пг/мл, т.е. статистически значимых отличий между данными группами не наблюдалось (р>0,05). В 3-й группе больных ХГС средний уровень G-CSF составил 41,26±3,82 пг/мл, достоверно превысив таковой у пациентов первых двух групп. После окончания КПТ содержание эндогенного G-CSF в 1-й и во 2-й группе снизилось в среднем в 1,3 раза (в обоих случаях р0,05). У больных ХГС 3-й группы средний показатель концентрации G-CSF не претерпевал при этом существенных изменений и в итоге составил 49,67±4,16 пг/мл (р>0,05), что по-прежнему оставалось значительно выше, чем у пациентов 1-й и 2-й группы.

Выводы

В заключение хочется отметить, что данное исследование проводилось нами не только с научной, но и с практической целью, поскольку полученные результаты мы планируем использовать в дальнейшем для разработки способа прогноза развития нейтропении у больных хроническим гепатитом С, получающих специфическую антивирусную терапию.

Рецензенты:

Яговкин Э.А., д.м.н., Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии Министерства здравоохранения РФ, г.Ростов-на-Дону.

Цель исследования. Определить возможности коррекции лейкопении препаратом аллокин-альфа у больных хроническим гепатитом С (ХГС), получающих комбинированную противовирусную терапию (ПВТ). Материалы и методы. Под наблюдением находились 65 пациентов в возрасте от 18 до 36 лет с ХГС и лейкопенией, развившейся на фоне комбинированной терапии пегилированным ИФН-α-2а и рибавирином. Для коррекции развившейся интерферон-индуцированной лейкопении пациенты получали 18 инъекций аллокина-альфа подкожно тремя последовательными курсами (по 6 инъекций на курс) по 1,0 мг 3 раза в неделю в течение 2 нед с перерывом между курсами в 1 нед. Препарат назначали после 12-й недели комбинированной терапии. Результаты. Применение аллокина-альфа при стандартной ПВТ ХГС приводит к устранению интерферон-индуцированной лейкопении у 75% пациентов, что дает возможность провести большинству больных весь курс лечения без снижения дозы ИФН.

Хронический гепатит С (ХГС) занимает одно из ведущих мест в структуре инфекционной патологии. В мире сложилась неблагоприятная эпидемическая ситуация, связанная с неуклонным ростом заболеваемости ХГС во всех возрастных группах.

Благодаря тому что за последнее время значительно расширились знания о патогенезе гепатита С, совершенствуется и терапия этого заболевания. В настоящее время установлены различные факторы, позволяющие прогнозировать ответ на противовирусную терапию (ПВТ), возможные исходы при естественном течении болезни, что, безусловно, расширяет возможности успешного проведения лечения. Это связано в первую очередь с огромным накопленным опытом в применении комбинированной ПВТ. В Российских многоцентровых клинических исследованиях при использовании пегилированного интерферона альфа-2а (ИФН-α-2а) в дозе 180 мкг в неделю в комбинации с рибавирином в дозе, подобранной из расчета на 1 кг массы тела больного (800–1200 мг/сутки), частота успешного лечения с развитием стойкого вирусологического ответа составила 80,1% у пациентов с генотипами 2 и 3 и 55,9% у пациентов с генотипом 1 [1].

Успех лечения ХГС напрямую зависит от скорости снижения вирусной нагрузки до неопределяемого современными методами диагностики уровня. Для поддержания супрессии вирусной репликации требуется длительная комбинированная ПВТ ИФН-α и рибавирином. Ключевым фактором лечения является поддержание запланированного врачом режима дозирования и кратности приема препаратов. Однако существует очень важная проблема, связанная с тем, что комбинированная терапия ХГС имеет целый ряд значимых нежелательных явлений, напрямую связанных как с ИФН, так и с рибавирином. Эти изменения в ряде случаев требуют снижения дозы препарата, его временной отмены или отмены вообще, что обуславливает неэффективность ПВТ [1–3].

К наиболее частым и значимым среди гематологических нарушений при применении различных форм ИФН можно отнести развитие лейкопении со снижением количества нейтрофилов и лимфоцитов [4]. Лейкопения является характерным проявлением ПВТ, появляется уже на ранних сроках ее проведения и наблюдается на всем протяжении лечения вплоть до его окончания. Далеко не всегда можно точно предугадать развитие глубокой лейко/нейтропении у конкретного пациента. Это заставляет врача постоянно контролировать формулу крови. Необходимо отметить, что это нарушение является обратимым и после завершения полного курса лечения число нейтрофилов и лимфоцитов возвращается к исходному уровню в течение 4–24 нед [5].

Традиционной тактикой лечащего врача в подобных случаях является коррекция используемой дозы ИФН. В настоящее время разработаны четкие рекомендации по ведению больных ХГС с лейкопенией, включающие уменьшение дозы ИФН в 2 раза при снижении уровня лейкоцитов ниже 1,5x109/л или уровня гранулоцитов ниже 0,75x109/л с контролем анализа крови через 1 нед. Если указанные изменения сохраняются или уровень лейкоцитов ниже 1,0x109/л и гранулоцитов ниже 0,5x109/л, то ИФН рекомендуется отменить [1].

Именно эти обстоятельства послужили поводом к поиску препаратов, способных корригировать основные, наиболее выраженные нежелательные явления. С начала 90-х годов накоплен достаточно большой опыт применения препаратов для профилактики и лечения лейкопении различного происхождения. В основном их назначают при онкогематологических заболеваниях для коррекции токсичности цитостатических препаратов [3]. Среди лекарственных препаратов применяются искусственно синтезированные миелоидные факторы роста: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека (Г-КСФ), включающий 2 типа препаратов рекомбинантного человеческого Г-КСФ – гликозилированный и негликозилированный, и гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста (ГМ-КСФ) [6]. Рекомбинантные цитокины достаточно дороги, поэтому.

Читайте также: