Лекарство от гепатита с софосбувир для одного курса

Обновлено: 23.04.2024

Нуклеотидный пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита C.

Молекулярная масса 529,45. Белое или не совсем белое твердое кристаллическое вещество с растворимостью ≥2 мг/мл в интервале pH 2–7,7 при 37 °C, слаборастворимое в воде.

Фармакологическое действие

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия.

Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50% ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоля. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека и полимеразу митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а ВГС составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоля соответственно, а значения ЕС₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014–0,015 мкмоля. Среднее значение ЕС₅₀±стандартное отклонение (SD) софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило (0,068±0,024) мкмоля для генотипа 1а, (0,11±0,029) мкмоля для генотипа 1b, (0,035±0,018) мкмоля для генотипа 2 и (0,085±0,034) мкмоля для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток. Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а).

Сайтнаправленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2–18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В клинических исследованиях. Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого ЛС и концентрации РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 нед и через 12 нед после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.

Две мутации NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках клинических исследований. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения. При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалась статистически значимая связь между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.

Перекрестная резистентность. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам ЛС для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанными с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным ЛС прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.
Дети. Не установлена эффективность и безопасность применения софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Софосбувир — нуклеотидное вещество, которое активируется, подвергаясь интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, неактивен.

Всасывание. После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его С_mах в плазме крови достигалась через 0,5–2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С_mах неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 ч после приема софосбувира. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, значения AUC_0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии были равны 1010 и 7200 нг·ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC_0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на С_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение. Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1В1 или 1В3. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчики органических анионов (OAT) 1 или 3 или органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), P-gp , белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от его концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг 14 С-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14 С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы катепсином A или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГC in vitro . Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного перорального приема 400 мг 14 С-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с ЛС (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение. После однократного перорального приема 400 мг 14 С-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний T_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 ч соответственно.

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.

Пожилые пациенты. У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинических исследований частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и раса. Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Почечная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени AUC_0–inf софосбувира была выше соответственно на 61, 107 и 171%, a AUC_0–inf неактивного метаболита (GS-331007) — на 55, 88 и 451% соответственно. У пациентов с ХПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0–inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. AUC_0–inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают как минимум 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа или через 1 ч после сеанса гемодиализа соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, a AUC_0–24 неактивного метаболита (GS-331007) — на 18 и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики. Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВ012) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца. Воздействие софосбувира в дозе 400 и 1200 мг (в 3 раза выше рекомендованной) на интервал QTc оценивалось в рандомизированном плацебо-контролируемом и с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг) 4-этапном перекрестном клиническом испытании с применением однократных доз у 59 здоровых субъектов. В дозе, превышающей максимально рекомендуемую в 3 раза, софосбувир не оказывал клинически значимое влияние на увеличение интервала QTc.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетические свойства софосбувира и его постоянно циркулирующего метаболита (GS-331007) оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с ХГС. После перорального применения софосбувира C_max достигалась приблизительно в течение 0,5–2 ч независимо от величины дозы. C_max GS-331007 наблюдалась в интервале 2–4 ч после применения. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, получавших одновременно рибавирин (совместно с пэгинтерфероном или без него), средние геометрические значения в стадии равновесия AUC_0–24 составили 969 (N=838) и 6790 нг·ч/мл для софосбувира и GS-331007 (N=1695) соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, получавшими софосбувир в виде монотерапии (N=272), у пациентов, инфицированных ВГС, AUC_0–24 софосбувира была выше на 60%, а AUC_0–24 GS-331007 — ниже на 39% соответственно. Значения AUC софосбувира и GS-331007 примерно пропорциональны дозе в интервале доз 200–1200 мг.

Влияние пищи. Применение однократной дозы софосбувира одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жиров не оказывало значительное влияние на C_max и AUC_0–inf софосбувира. Экспозиция GS-331007 не зависела от приема пищи с высоким содержанием жиров. Таким образом софосбувир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Приблизительно 61–65% софосбувира связывается с белками плазмы человека, и это связывание не зависит от концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы человека было минимальным. После однократного применения 400 мг 14 C-софосбувира у здоровых добровольцев соотношение плазма-кровь для 14 C-софосбувира с радиоактивной меткой составило приблизительно 0,7.

Метаболизм. Софосбувир экстенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного трифосфатного нуклеозидного аналога GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз карбоксильной группы эфирного фрагмента, катализируемый человеческим катепсином А или карбоксилэстеразой, и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть эффективно рефосфорилирован и в условиях in vitro не обладает активностью в отношении ВГС.

После однократного применения 400 мг 14 С-софосбувира системная экспозиция (скорректированное по величине молекулярной массы софосбувира и всех его метаболитов значение AUC) софосбувира и GS-331007 составила приблизительно 4 и >90% радиоактивности всех метаболитов и неизмененного софосбувира.

Элиминация. После однократного применения 400 мг 14 С-софосбувира среднее восстановление дозы составило >92%, в т.ч. в моче, кале и выдыхаемом воздухе приблизительно 80, 14 и 2,5% соответственно. Основная часть дозы, обнаруживаемая в моче, представляла собой GS-331007 (78%), в то время как неизмененный софосбувир составлял 3,5%. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путем выведения для GS-331007. Средний терминальный T_1/2 софосбувира и GS-331007 составил 0,4 и 27 ч соответственно.

Особые группы пациентов

Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у субъектов, инфицированных ВГС, принадлежность к определенной расе не оказывала значимое клиническое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Пол. Не обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира и GS-331007 у мужчин и женщин.

Дети. Фармакокинетика софосбувира у детей не установлена.

Пожилые пациенты. По данным популяционного фармакокинетического анализа, среди субъектов в возрасте 19–75 лет, инфицированных ВГС, не обнаружено клинически значимых различий в экспозиции софосбувира и GS-331007.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась у субъектов, не инфицированных ВГС, с легкой (СКФ 50–80 мл/мин/1,73 м 2 ), AUC_0–inf софосбувира у субъектов со слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью была на 61, 107 и 171% больше, а AUC_0–inf GS-331007 — на 55, 88 и 451% больше соответственно. У субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC_0–inf софосбувира и GS-331007 была на 28 и 1280% выше при приеме за 1 ч до гемодиализа и на 60 и 2070% выше при приеме через 1 ч после гемодиализа соответственно. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял приблизительно 18% принятой дозы. У пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Безопасность софосбувира у пациентов с тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности не установлена, и рекомендации по дозированию для этих групп пациентов отсутствуют.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась после 7 дней применения в дозе 400 мг у ВГС-инфицированных субъектов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по Чайлд-Пью). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC_0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше при печеночной недостаточности умеренной и тяжелой степени соответственно, в то время как для GS-331007 этот показатель был на 18 и 9% выше соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у ВГС-инфицированных субъектов, цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007. У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы софосбувира не рекомендуется.

Применение вещества Софосбувир

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с другими ЛС.

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Софосбувир-ТЛ

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого с коричневатым оттенком цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро от белого до светло-желтого цвета.

1 таб.
софосбувир	400 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая 102, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Состав оболочки: Опадрай II 85F220031 желтый [поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 4000, тальк, краситель железа оксид желтый].

28 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
84 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC 50 ), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.

Фармакокинетика

После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, C max в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC 0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC 0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на C max . Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [ 14 С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности 14 С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.

После однократного приема внутрь [ 14 С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

После однократного приема внутрь [ 14 С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т 1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC 0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC 0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC 0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC 0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC 0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.

Показания активных веществ препарата Софосбувир-ТЛ

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Фармакокинетика

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Показания активного вещества СОФОСБУВИР

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Цель исследования - изучить эффективность и безопасность комбинации препаратов прямого противовирусного действия нарлапревир/ритонавир и софосбувир у пациентов с хроническим гепатитом C.

Материал и методы. В исследование были включены пациенты с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС) генотипа 1, ранее не получавшие противовирусную терапию, без цирроза печени. Пациенты получали терапию комбинацией препаратов: нарлапревир (200 мг 1 раз в сутки), ритонавир (100 мг 1 раз в сутки) и софосбувир (400 мг 1 раз в сутки). Длительность терапии составила 12 нед в группе А и 8 нед в группе В. Представлены предварительные результаты исследования, включающие показатель устойчивого вирусологического ответа через 12 нед после лечения (УВО12) и основные данные по безопасности и переносимости исследуемой комбинации для всех пациентов группы А.

Ключевые слова: хронический гепатит С, вирус гепатита С, нарлапревир, ритонавир, софосбувир

Финансирование . Проведение исследования спонсирует компания АО "Р-Фарм"; создание основных документов, проведение исследования, обработка полученных данных, статистический анализ, написание отчета осуществляет контрактная исследовательская организация "АЛМЕДИС".

Конфликт интересов . Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Противовирусная терапия препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) привела к качественным изменениям в лечении хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). Высокие показатели излечения с использованием современных схем терапии ПППД с высоким профилем безопасности позволяют искоренить проблему на глобальном уровне, в связи с этим Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выступила с призывом к ликвидации вирусного гепатита как угрозы для общественного здравоохранения к 2030 г. [1, 2].

Вопрос "кого лечить?", обсуждаемый при определении показаний к терапии хронического гепатита С (ХГС), потерял свою актуальность, поскольку в настоящее время терапию должны получать все пациенты с инфекцией ВГС, при любой стадии поражения печени [3]. Пациенты, которым раньше лечение откладывали в связи с незначительным поражением печени, считаются приоритетной группой, как и пациенты со стадией фиброза III и IV 3. Достижение целевых показателей ВОЗ по элиминации ВГС на территории РФ станет возможно, если всем больным со стадией фиброза I и половине больных без признаков фиброза (F0) также будет назначено лечение высокоэффективными и безопасными ПППД [4]. В России у большинства обследованных с ХГС (75,5%) выявлен фиброз слабой и умеренной степени выраженности (F0-F2) [6], поэтому отечественные разработки схем противовирусной терапии для данной категории больных имеют особое значение.

Цель работы - изучить эффективность и безопасность терапии ХГС, вызванного генотипом 1 ВГС, с применением комбинации ПППД, включающей нарлапревир, ритонавир и нуклеотидный NS5В-ингибитор полимеразы ВГС софосбувир.

Материал и методы

Эффективность и безопасность комбинации нарлапревира/ритонавира и софосбувира, применяемой в течение 12 или 8 нед (группа А и В соответственно), у пациентов с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, изучали в многоцентровом открытом клиническом исследовании II фазы.

Проведение данного исследования было разрешено Минздравом России, одобрено Советом по этике Минздрава России, а также независимыми этическими комитетами всех клинических центров, принимавших участие в исследовании. Данное исследование проводили согласно действующему российскому законодательству в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (QinicaLTriaLs. gov ID: NCT04246723).

В исследование включали пациентов обоего пола от 18 до 70 лет с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, ранее не получавших противовирусной терапии, с показателями РНК ВГС в плазме крови ≥10 000 МЕ/мл на момент скрининга и без цирроза печени. Отсутствие цирроза подтверждали данными биопсии печени, выполненной в течение 2 лет до скрининга, либо данными эластометрии с помощью аппарата Fibroscan® (показатели ≤12,5 кПа в течение 6 мес до исходной оценки/дня 1), либо результатами исследования с использованием шкал FibroTest® ≤0,48 и APRI ≤1 на этапе скрининга. В исследование включены пациенты с соответствующими протоколу клинико-лабораторными показателями, без клинически значимых отклонений электрокардиограммы, с клиренсом креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥60 мл/мин.

К основным критериям исключения из исследования отнесены признаки декомпенсированного поражения печени, сопутствующие инфекции вирусом гепатита В и ВИЧ.

Данное исследование включало 3 периода: скрининга, терапии и наблюдения. Длительность периода скрининга составляла около 2 нед, в течение которых проводили обследование больных в соответствии с протоколом и подтверждали их соответствие критериям включения в исследование.

Прошедшие скрининг пациенты получали терапию комбинацией препаратов: нарлапревир 200 мг 1 раз в сутки, ритонавир 100 мг 1 раз в сутки и софосбувир 400 мг 1 раз в сутки.

В соответствии с дизайном исследования длительность терапии в группе А составила 12 нед, в группе В - 8 нед; в группу А требовалось включить 60 пациентов, в группу В -25 пациентов.

По протоколу набор пациентов в группу В осуществляли после завершения набора в группу А, при этом критерием включения пациентов в группу В была исходная вирусная нагрузка РНК ВГС

Длительность периода наблюдения в обеих группах исследования после окончания терапии составит 24 нед, включая первичную точку эффективности: количество пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 нед после лечения (УВО12), и дополнительный период наблюдения, также длительностью 12 нед, соответствующий показателю устойчивого вирусологического ответа через 24 нед после лечения (УВО24).

В настоящее время оба показателя (УВО12 и УВО24) приняты в качестве показателей достижения эффекта терапии регуляторными органами Европы и США с учетом того, что их соответствие между собой >99% [3, 11].

Помимо первичной точки эффективности (УВО12), в исследовании также определяется количество пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВГС в разные сроки противовирусной терапии, на момент ее окончания, а также спустя 4, 12 и 24 нед. Кроме того, регистрируют случаи неэффективности терапии: вирусологический прорыв и рецидив заболевания.

Вирусологический прорыв определяют как повышение уровня РНК ВГО по крайней мере на 1 Log10 выше минимального значения либо выявляемый уровень РНК ВГС после снижения его менее порога обнаружения (15 МЕ/мл).

В ходе исследования проведена оценка профиля безопасности и переносимости исследуемой комбинации. Общепринятые критерии оценки нежелательных явлений по шкале токсичности Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) использованы для оценки выраженности выявленных на фоне проводимой терапии отклонений лабораторных показателей.

Статистический анализ демографических и исходных характеристик пациентов, показателей эффективности терапии проводили в анализируемой когорте, включавшей всех пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу препаратов исследуемой схемы терапии. Описательная статистика для непрерывных переменных представлена с указанием среднего значения, медианы, стандартного отклонения, минимального и максимального значения, количества имеющихся наблюдений.

Категориальные данные анализировали с использованием абсолютных и относительных частот для каждой категории. Анализ эффективности основан на измерениях уровня РНК ВГС (по отношению к пределу обнаружения).

В ходе статистического анализа будет оценено, превосходит ли частота УВО12 в группе А (12-недельная терапия ранее не получавших лечения пациентов) соответствующий показатель в контрольной группе. Заданное контрольное значение основано на 95% доверительном интервале (ДИ) для обобщенного показателя УВО12, рассчитанного с помощью метаанализа устойчивого вирусологического ответа у ранее не получавших противовирусной терапии пациентов с ХГС и генотипом 1 вируса при применении схемы терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином: 53% (95% ДИ 46-59) для пегилированного интерферона альфа-2а и 45% (95% ДИ 39-53) для пегилированного интерферона альфа-2Ь [12].

В статье приведены материалы промежуточного анализа для группы пациентов, завершивших 12 нед терапии (группа А) и прошедших 12-недельный период наблюдения, соответствующий первичной конечной точке эффективности.

Результаты и обсуждение

Предварительные результаты исследования включают первичную конечную точку эффективности (УВО12) для всех пациентов группы А, а также основные данные по безопасности и переносимости исследуемой комбинации.

Пациентов в исследование набирали в 5 клинических центрах Москвы и Санкт-Петербурга. Этап скрининга прошел 71 пациент, подписавший информированное согласие; из них 60 пациентов, соответствующих критериям включения/исключения, получили лечение препаратами (нарлапревир/ритонавир и софосбувир) и закончили период наблюдения, соответствующий точке УВО12. Медиана времени до постановки диагноза ХГС у данных пациентов составила 7,86 года.

В табл. 1 представлена исходная демографическая характеристика пациентов группы А. В данной группе преобладали женщины (66,7%), возраст пациентов варьировал от 22 до 69 лет (медиана возраста - 40 лет). Большинство женщин из группы терапии А (n=24) были способны к деторождению и использовали надлежащие методы контрацепции для предупреждения беременности в ходе исследования.

До начала исследования у большей части пациентов из данной группы определили слабовыраженный фиброз печени F0-F1 (75,0%) по шкале METAVIR, у 9 (15,0%) пациентов выявлена стадия фиброза F3. Исходная вирусная нагрузка в данной группе изменялась в диапазоне от 5150 до 9 050 000 МЕ/мл. Случаев досрочного прекращения терапии и выбывания пациентов из исследования по каким-либо причинам у пациентов группы А не было. Все 60 пациентов группы А достигли УВО12 (100%; 95% ДИ 94-100).

Через 2 нед терапии неопределяемый уровень РНК ВГС установлен у 45 (75,0±5,6%) пациентов (95% ДИ 62,1-85,3); на 4-й неделе - у 58 (96,7%) пациентов (95% ДИ 88,5-99,6). В последующие недели терапии, на момент окончания лечения и в период наблюдения у всех пациентов данной группы достигнут неопределяемый уровень РНК ВГС. Доля пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВГС на различных сроках терапии и наблюдения, представлена на рис. 2.

Результаты лабораторных исследований, проведенных в рамках данного протокола, были систематизированы в соответствии с классификацией CTCAE (версия 4.03). Подавляющее большинство НЯ были легкой или умеренной степени тяжести и соответствовали степени I или II по шкале токсичности CTCAE. Отдельно взятые нежелательные явления встречались с частотой менее 10%. С наибольшей частотой регистрировали диарею (8,3%), головную боль (8,3%) и сонливость (6,7%).

Направления в области разработки отечественных схем противовирусной терапии гепатита С приближаются к международным: применяются ПППД с укорочением длительности курса терапии, эффективность которых близка к 100% [3, 13]. Схема терапии ХГС с применением отечественного ингибитора протеазы ВГС нарлапревира в комбинации с ритонавиром и софосбувиром продемонстрировала высокую эффективность при хорошем профиле безопасности.

Литература

1. WHO Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. WHO/HIV/2016.06. who.int/hepatitis

3. Pawlotsky J.M., Negro F., Aghemo A., Berenguer M., Dalgard O., Du-sheiko G. et al. EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J. Hepatol. 2018. Vol. 69, Is. 2. P 461-511. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026.

4. Климова Е.А., Бурневич Э.З., Чуланов В.П. и др. Эффективность и безопасность безинтерфероновой комбинации нарлапревир/рито-навир и даклатасвир в популяции российских пациентов с хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 8. С. 67 - 74. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000384

5. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017.

6. Пименов Н.Н., Комарова С.В., Карандашова И.В., Цапкова Н.Н., Волчкова Е.В., Чуланов В.П. Гепатит С и его исходы в России: анализ заболеваемости распространенности и смертности до начала программы элиминации инфекции // Инфекционные болезни. 2018. Т. 16, № 3. С. 37-45.

7. Arasappan A., Bennett F., Bogen S.L. et al. Discovery of narlaprevir (SCH 900518): a potent, second generation HCV NS3 serine protease inhibitor // ACS Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 1, 2. P. 64-69. doi:10.1021/ml9000276

10. Маевская М.В., Ивашкин ВТ.. Знойко О.О., Климова ЕА., Абдурахманов Д.Т., Бакулин И.Г и др. Эффективность и безопасность отечественного ингибитора протеазы нарлапревира у первичных и ранее леченных пациентов с хроническим гепатитом С, вызванным вирусом 1-го генотипа, без цирроза печени (результаты исследования PIONEER) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017. Т. 27, № 6. С. 41-51.

11. Martinot-Peignoux M., Stern C., Maylin S., Ripault M.P., Boyer N., Leclere L. et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin // Hepatology. 2010. Vol. 51. P. 1122-1126.

12. Thorlund K., Druyts E., Mills E.J. SVR12 is higher than SVR24 in treatment-naive hepatitis C genotype 1 patients treated with peginterferon plus ribavirin // Clinical Epidemiology 2014. Vol. 6. P. 49-58.

13. Wang X., Fan X., Deng H., Zhang X., Zhang K., Li N. et al. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotypes 1-6 infection: A systematic review and meta-analysis // Int. J. Antimicrob. Agents. 2019. Vol. 54, Is. 6. P 780-789. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.07.005

Читайте также: