Левофлоксацин при гепатите с

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Corynebacterium diphtheriae Enterococcus faecalis Enterococcus spp. (кроме Enterococcus faecium) Listeria monocytogenes Staphylococcus spp. коагулазонегативные (штаммы чувствительные и умеренно чувствительные к метициллину) Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы) Staphylococcus epidermidis (метициллинчувствительные штаммы) Streptococcus spp. группы С и G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae (чувствительные умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину) Streptococcus pyogenes Streptococcus группы Viridans (чувствительные и резистентные к пенициллину).

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы : Acinetobacter baumannii Acinetobacter calcoaceticus Acinetobacter spp. Actinobacillus actinomycetemcomitans Bordetella pertussis Citrobacter diversus Citrobacter freundii Eikenella corrodens Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae Enterobacter spp. Escherichia coli Gardnerella vaginalis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae (штаммы чувствительные и рези­стентные к ампициллину) Haemophilus parainfluenzae Helicobacter pylori Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Klebsiella spp. Moraxella catarrhalis (продуцирующие и не­продуцирующие бета-лактамазу штаммы) Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Pasteurella conis Pasteurella dagmatis Pasteurella multocida Pasteurella spp. Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas spp. Salmonella spp. Serratia r marcescens Serratia spp.

Анаэробные микроорганизмы : Bacteroides fragilis Bifidobacterium spp. Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp Veilonella spp.

Другие микроорганизмы : Bartonella spp. Chlamydia pneumoniae Chlamydia psittaci Chla­mydia trachomatis Legionella pneumophila Legionella spp. Mycobacterium spp. Mycobacterium leprae Mycobacterium tuberculosis Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Rickettsia spp. Ureaplasma urealyticum.

Умеренно чувствительны к левофлоксацину (МПК>4мг/л):

Грамположительные аэробные микроорганизмы : Corynebacterium urealyticum Corynebacterium xerosis Enterococcus faecium Staphylococcus epidermidis (метициллинрезистентные штаммы) Staphylococcus haemolyticus (метициллинрезистентные штаммы).

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы : Burkholderia cepacia Campylobacter jejuni/coli.

Анаэробные микроорганизмы : Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides vulgatus Bacteroides ovatus Prevotella spp. Porphyromonas spp.

Устойчивы к левофлоксацину (МПК >8 мг/мл):

Грамположительные аэробные микроорганизмы : Corynebacterium jeikeium: Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы) Staphylococcus spp. коагулазонегативные (метициллинрезистентные штаммы).

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы : Alcaligenes xylosoxidans.

Другое микроорганизмы : Mycobacterium avium.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика левофлоксацина имеет линейный характер и предсказуема при однократном и множественном введении препарата. Плазменный профиль концентраций левофлоксацина после внутривенного введения аналогичен таковому при приеме таблеток.

Поэтому пероральный и внутривенный пути введения могут считаться взаимозаменяемыми.

Связывание с белками плазмы - 30-40 %. Хорошо проникает в органы и ткани: легкие слизистую оболочку бронхов мокроту органы мочевыделительной системы половые ор­ганы костную ткань спинномозговую жидкость предстательную железу полиморфно-ядерные лейкоциты альвеолярные макрофаги.

Средний объём распределения левофлоксацина составляет от 89 до 112 л после одноразового и многократного введения 500 мг внутривенно.

Фармакокинетические характеристики после разового внутривенного введения левофлоксацина в дозе 500 мг соответственно составляют: максимальная концентрация (62 ±10) мкг/мл время необходимое для достижения максимальной концентрации - (10 7± 01)ч период полувыведения - (64 ± 07) ч.

Левофлоксацин преимущественно выделяется почками в неизменённом виде.

При почечной недостаточности уменьшение клиренса препарата и его выведения через почки зависит от степени снижения клиренса креатинина.

Показания:

Инфекционно-воспалительные заболевания вызванные чувствительными к левофлоксацину бактериями:

нижних дыхательных путей (внебольничная пневмония);

мочевыводящих путей и почек (в том числе острый пиелонефрит);

хронический бактериальный простатит;

кожи и мягких тканей (нагноившиеся атеромы абсцесс фурункулы);

септицемия/бактериемия связанная с указанными выше показаниями;

Противопоказания:

гиперчувствительность (в том числе к другим хинолонам);

эпилепсия;
поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами;
беременность;
период лактации; детский и подростковый возраст (до 18 лет).

С осторожностью:

Пожилой возраст в связи с высокой вероятностью наличия сопутствующего снижения функции почек (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

У пациентов с поражением головного мозга; в анамнезе (инсульт или тяжелая травма) (возможно развитие судорог).

У пациентов с псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis); с известными факторами риска удлинения интервала QT.

У пациентов с сахарным диабетом.

Не рекомендуется назначать левофлоксацин одновременно с другими средствами удлиняющими интервал QT так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.

Предрасположенность к судорожным реакциям (атеросклероз сосудов головного мозга нарушения мозгового кровообращения (в анамнезе) органические заболевания центральной нервной системы) почечная недостаточность синдром врожденного удлинения интервала QT заболевания сердца (сердечная недостаточность инфаркт миокарда брадикардия) электролитный дисбаланс (например при гипокалиемии гипомагниемии) психозы и другие психические нарушения в анамнезе печеночная порфирия/ одновременный прием лекарственных средств удлиняющих интервал QT (антиаритмические IA и III классов трициклические и тетрациклические антидепрессанты нейролептики макролиды противогрибковые производные имидазола некоторые антигистаминные в том числе астемизол терфенадин эбастин) и снижающих порог судорожной готовности головного мозга(фенбуфен теофиллин).

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Внутривенно капельно медленно 1-2 раза в сутки. Дозы определяются характером и тяжестью инфекции а также чувствительностью предполагаемого возбудителя.

Больным с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >50 мл/мин) можно рекомендовать следующий режим дозирования препарата:

внебольничная пневмония: по 500 мг левофлоксацина (100 мл препарата) 1-2 раза в сутки в течение 7-14 дней;

неосложненные инфекции мочевыводящих путей: по 250 мг левофлоксацина (50 мл пре­парата) 1 раз в сутки в течение 3 дней;

осложненные инфекции мочевыводящих путей (в том числе острый пиелонефрит): по 250 мг левофлоксацина (50 мл препарата) 1 раз в сутки в течение 7-10 дней;

инфекции кожи и мягких тканей (нагноившиеся атеромы абсцесс фурункулы): по 500 мг (100 мл препарата) 2 раза в сутки в течение 7-14 дней.

хронический бактериальный простатит: 500 мг левофлоксацина (100 мл препарата) 1 раз в сутки в течение 28 дней;

септицемия/бактериемия: по 500 мг левофлоксацина (100 мл препарата) 1-2 раза в су­тки в течение 10-14 дней;

интраабдоминальная инфекция: по 500 мг левофлоксацина (100 мл препарата) 1 раз в сутки в течение 7-14 дней (в комбинации с антибактериальными препаратами действую­щими на анаэробную флору).

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция режима дозирования в за­висимости от величины клиренса креатинина.

Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин

Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.

В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.

Механизм действия

Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных. Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.

Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.

Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.

Спектр антимикробной активности

Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).

При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.

Резистентность

Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам. При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.

Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.

Фармакокинетика

Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.

После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.

Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.

Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.

Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.

Лекарственные взаимодействия

Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.

Клиническая эффективность

Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.

В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.

В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.

Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.

Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.

Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.

У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.

Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).

Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.

Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.

Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.

Безопасность

Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.

У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.

Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.

У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.

Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).

Дозирование

Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.

С тех пор как в клинической практике начали применяться современные фторхинолоны расширенного спектра действия — спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, не утихают споры об их возможных побочных эффектах. Отчасти это объясняется

С тех пор как в клинической практике начали применяться современные фторхинолоны расширенного спектра действия — спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, не утихают споры об их возможных побочных эффектах. Отчасти это объясняется тем, что противомикробные средства, о которых идет речь, обладают повышенной активностью в отношении пневмококка и рассматриваются как альтернативные средства при решении проблемы лечения наиболее распространенных инфекций респираторного тракта в регионах с высоким уровнем устойчивости патогенов. За время применения этих препаратов накоплены убедительные доказательства их высокой клинической эффективности. Так, спарфлоксацин в сравнительных исследованиях демонстрирует почти 90-процентную эффективность при внебольничной пневмонии, что выше, чем при использовании цефаклора и некоторых макролидов [1]. Моксифлоксацин зарекомендовал себя как высокоэффективное средство для лечения обострений хронического бронхита, внебольничной пневмонии и ряда других, в том числе тяжело протекающих, инфекций [2]. Свои ниши в применении находят и другие фторхинолоны. Определенные преимущества сопряжены и с фармакокинетическими особенностями вышеназванных средств, позволяющими применять их 1 раз в день, что удобно для пациента и медицинского персонала. Наконец, возможность использовать их в ходе ступенчатой терапии — вначале внутривенно, затем перорально — обусловливает перспективность системы долечивания в амбулаторных условиях.

Токсическое действие фторхинолонов на сердце заключается прежде всего в появлении аритмий на фоне увеличения интервала QT, названных torsade de pointes. Сразу отметим, что не только фторхинолоны обладают таким эффектом, но и множество препаратов иных групп, отмены которых не требуется вследствие их эффективности. Среди них антибиотики макролиды, кетолиды, ряд психотропных препаратов, противогрибковые химиотерапевтические средства [3, 4]. Ежегодно выписывается около 5 млн рецептов на такие лекарства [5]. Из них 9,4% одновременно на два и более препаратов, удлиняющих процессы реполяризации, или средств, влияющих на метаболизм друг друга и повышающих концентрации кардиотоксичных средств. Большая часть из них назначалась лицам старше 65 лет, а аритмии развились менее чем у 0,1% больных. Риск кардиотоксичности этих лекарственных препаратов повышается при электролитных расстройствах, врожденных аномалиях сердца, у пожилых больных, особенно женщин, а также у лиц, имеющих приобретенные заболевания сердца, в том числе и нарушения проводимости [6].

Является ли тканевая токсичность неотъемлемой чертой препаратов фторхинолонового ряда? На этот вопрос можно ответить утвердительно, поскольку абсолютно точно установлена зависимость между молекулярной структурой препаратов и некоторыми их нежелательными свойствами (рис.) [7]. Рассматривая препараты в призме взаимосвязи эффектов и строения, можно отметить, что все они взаимодействуют с металлами, молоком, образуя хелатные или иные комплексы, поэтому не следует принимать их одновременно с препаратами железа, алюминийсодержащими антацидами и молочными продуктами. Фототоксичность так или иначе будет присутствовать у всех фторхинолонов. Если рассматривать ее проявления в соответствии с особенностями структуры группы по положению R5, то наибольшая фототоксичность должна быть у грепафлоксацина. Если же принять во внимание структуру радикала Х8, то рассматриваемый побочный эффект будет характерен прежде всего для спарфлоксацина и ципрофлоксацина. Напомним, что вследствие трудности клинической интерпретации данных по фототоксичности, все фторхинолоны запрещены к применению в том случае, если пациент подвергается инсоляции как в процессе лечения, так и в течение еще 7–10 дней после его окончания [8].

Все препараты этого класса могут оказывать потенциальное токсическое влияние на центральную нервную систему за счет ингибирования рецепторов g-аминобутировой кислоты (GABA) в головном мозге. Как следствие, судорожный синдром может возникать с такой же частотой, как и при применении антибиотиков другого класса — β-лактамов, т. е. достаточно редко [9]. Несколько чаще возникают головокружения, заторможенность, что проявляется, например, при использовании больших доз ципрофлоксацина или грепафлоксацина. Эти эффекты практически нивелированы у левофлоксацина и моксифлоксацина, прежде всего из-за строения их радикалов.

Внимание химиотерапевтов, вследствие потенциально кардиотоксичных свойств, привлекли практически все без исключения фторхинолоны, как ранние, так и более поздние. Так, увеличение интервала QT описано для ципрофлоксацина [10]. При назначении его в больших дозах пациенткам старшего возраста возникло увеличение QT с 590 до 680 мс с развитием желудочковой аритмии, потребовавшей дефибрилляции. Вместе с тем фармакоэпидемиологические расчеты показывают, что ципрофлоксацин значительно реже, чем иные фторхинолоны, может вызывать подобный синдром — 0,3 случая на 10 млн назначений. Для сравнения: левофлоксацин — 16 случаев, а гатифлоксацин — 27 случаев на 10 млн назначений [11]. Увеличение интервала QT возможно и при использовании больших доз моксифлоксацина [12]. Даже у здоровых добровольцев наблюдалось достоверное увеличение QT при использовании препарата в стандартных дозах и дозозависимое его увеличение. Аритмического синдрома, однако, зафиксировано не было, но риск его возникновения существенно повышается в том случае, если у больного имеется предрасположенность или он получает какие-либо препараты, также пролонгирующие реполяризацию [13]. При подобном сочетанном приеме риск может увеличиться в несколько раз, если имеет место совокупность ряда факторов: пожилой возраст, нарушение клиренса выведения, диарея или интенсивная мочегонная терапия с потерей электролитов, важных для обеспечения сердечной деятельности [14]. Поскольку пока не выявлено какой-либо взаимосвязи между возникновением аритмий и структурой препаратов, данные предостережения касаются абсолютно всех фторхинолонов [15]. Одновременно с изменением периода реполяризации при введении препаратов этого класса могут наблюдаться дозозависимые изменения частоты сердечных сокращений (вначале — увеличение, затем — урежение, что потенцирует увеличение QT), снижение артериального давления, уменьшение инотропной функции миокарда. Следует сделать оговорку, что эти эффекты проявляются только в диапазоне больших доз, не применяющихся в лечебных целях у человека [16].

Влияние спарфлоксацина на HERG аналогично таковому для специфического фармакологического ингибитора этих рецепторов, правда, несколько менее выражено. В результате уменьшается перенос ионов калия по специфическим каналам, что наглядно видно при оценке ингибирования в процентах различных вольтажных точек потенциала действия. Можно сказать, что фторхинолоны угнетают калиевый ток за счет влияния на специфический ген, обеспечивающий формирование калиевых каналов и беспрепятственное прохождение по ним ионизированного калия. Вследствие нарушения калиевых токов и возникает явление, которое на электрокардиограмме визуализируется как удлинение интервала QT. В целом снижение спарфлоксацином интенсивности переноса калия внутрь кадиомиоцита в диапазоне высоких концентраций в клетках культуры здорового миокарда происходит всего на 3–5%, что не является критичным для пациента, не страдающего заболеваниями сердца.

Для уточнения клинико-фармакологических позиций определены так называемые значения IC50 HERG-зависимых калиевых каналов, т. е. концентраций препаратов, в которых они вызывают ингибирование данных каналов на 50% (табл.). Из представленных данных видно, что наименьшую активность в отношении калиевых токов в сердце имеет офлоксацин, наибольшую — спарфлоксацин. Вместе с тем не следует абсолютизировать эти данные и переносить их в клиническую плоскость, проводя подобные же фармакотерапевтические параллели.

В реальных условиях, как уже упоминалось выше, все выглядит гораздо сложнее из-за влияния сопутствующих факторов: уровня калия в крови, наличия заболевания сердца, генетически детерминированного количества HERG-рецепторов в миокарде, сопутствующей медикаментозной терапии, не только той, которая может вызвать изменения процессов реполяризации, но и вызывающей изменения метаболизма лекарств [22]. Так, если судить по таблице, левофлоксацин может быть отнесен к абсолютно безопасным в плане кардиотоксичности препаратам. Однако, например, при добавлении его к имипрамину и флуоксетину, которые больная получала по поводу психического заболевания, при возникновении сопутствующей инфекции появилась опасная для жизни желудочковая аритмия, связанная с увеличением длительности реполяризации [24]. Исследователи, занимающиеся проблемой безопасности фторхинолонов, признают, что увеличение интервала QT у здоровых добровольцев является неотъемлемым свойством всех препаратов этой группы, но клиническое значение этого феномена для здорового сердца не вполне понятно. В тщательно спланированном плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании моксифлоксацин, левофлоксацин и ципрофлоксацин в сравнении с плацебо у волонтеров вызывали удлинение QT [25]. По результатам этого фармакоэпидемиологического исследования международный Комитет по безопасности лекарственных препаратов сделал заключение, что увеличение интервала QT при лечении фторхинолонами не является основанием для прекращения антибактериальной терапии препаратами данной группы.

Опыт тщательного изучения безопасности фторхинолонов был использован в исследованиях других противомикробных средств, в частности кетолидов, которые также могут вызывать удлинение интервала QT. Поскольку на обширном пострегистрационном материале не было получено никаких убедительных сведений об увеличении сердечно-сосудистых нарушений телитромицином, FDA (Food and Drug Administration) не нашла оснований для каких-либо ограничений использования этого антибиотика [28].

Из вышесказанного можно сделать несколько выводов.

• Современные эффективные фторхинолоны расширенного спектра действия - спарфлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин - увеличивают интервал QT в эксперименте в реальных клинических условиях за счет влияния на механизмы перемещения калия в миокарде.
• Этот эффект потенциально может приводить к развитию аритмического синдрома - желудочковым нарушениям ритма. Вместе с тем для него не подходит термин "кардиотоксический эффект" фторхинолонов, дезориентирующий врача и способный служить препятствием для назначения препаратов в тех случаях, когда это будет необходимо. Недостатком определения "кардиотоксичность", на наш взгляд, является то, что оно фактически подразумевает нанесение структурного ущерба кардиомиоцитам, чего в условиях здорового сердца не происходит. Увеличение интервала QT фторхинолонами, как правило, не сопровождается аритмическим синдромом.
• Опасность развития желудочковых нарушений ритма при применении любого фторхинолона может возрастать и становится реальной в отношении больных старших возрастных групп, особенно у женщин: при имеющихся заболеваниях сердца, при сопутствующем лечении препаратами, увеличивающими длительность QT или замедляющими сердечный ритм, ведущими к гипокалиемии, а также при сочетании препаратов, конкурирующих на путях метаболизма и изменяющих концентрации друг друга.

При назначении фторхинолонов следует обязательно учитывать все вышеперечисленные факторы и вести врачебное наблюдение, которое при необходимости должно сопровождаться электрокардиографическим контролем.

Литература

О. И. Карпов, доктор медицинских наук, профессор
СПбГМУ им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург

Читайте также:

  
• Вирус гепатита а факторы патогенности
  
• Что говорят люди вич инфицированные
  
• Удаление папиллом поликлиника мид
  
• Прививки против малярии желтой лихорадки
  
• Воротная вена при гепатите