Лимфома и противовирусные препараты

Обновлено: 18.04.2024

Злокачественные лимфомы — клональные заболевания кроветворной системы, возникающие из костномозговой лимфатической клетки разного уровня дифференцировки, созревания, до или после контакта с центральными органами лимфопоэза: тимусом, лимфатическими узлами, селезенкой. Однако, большинство российских гематологов используют клинические работы школы И.А.Кассирского—А.И. Воробьева, в которых применяется другое обозначение этого понятия — лимфопролиферативные заболевания, нелейкемические гемобластозы. Однако сути дела это не меняет.

Классификация

Совершенствование классификации лимфом, лимфопролиферативных заболеваний — постоянный процесс, поскольку лимфоцит, который является плацдармом болезни, интенсивно изучается и знания о нем лавинообразно нарастают. Часть из жизненно важных функций лимфоцита известна и продолжает изучаться, а неизвестные позиции только осваиваются. Классификации лимфом учитывают клиническую картину (возраст, пол, области первичного вовлечения лимфатической ткани, массу опухолевой ткани и темпы ее прироста, общие симптомы болезни, общее состояние больного) и опираются на подробное морфологическое (гистологическое и цитологическое), иммунологическое (иммуноморфология ткани и отдельных клеток, иммунохимическое исследование белков крови, мочи, ликвора, секретов, растворимых рецепторов и цитокинов), вирусологическое, цитогенетическое и молекулярно-биологическое исследование. Разработаны подробные протоколы исследования пациентов. Для практического врача классификация является руководством к действию: назначению соответствующего лечения, адаптированного к типу, форме, варианту болезни. Поскольку в онкогематологии сама терапия нередко тяжелее болезни по переносимости, осложнениям, и определенный — пусть и малый — процент смертей при проведении первичной терапии присутствует, то понятна роль первичного протокола лечения, а он основан на нозологической единице, определяемой классификацией.

К лимфопролиферативным заболеваниям, злокачественным лимфомам, по классификации А.И. Воробьева и М.Д. Бриллиант (1985) отнесены следующие заболевания: хронический лимфолейкоз, лимфоцитомы, лимфосаркомы, парапротеинемические гемобластозы, лимфогранулематоз.
Выделяют следующие формы хронического лимфолейкоза (ХЛЛ): доброкачественную, прогрессирующую (классическую), опухолевую, спленомегалическую, костномозговую, хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом клеток крови, пролимфоцитарный, протекающий с парапротеинемией, волосатоклеточый, Т-клеточный.
Лимфоцитомы — внекостномозговые опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованных разрастаниями, идентичными по структуре лимфатическому узлу [1]. По другим классификациям это хорошо дифференцированные лимфоцитарные злокачественные лимфомы (Раппопорт, 1966), лимфоцитарные лимфосаркомы (ВОЗ, 1976), лимфомы с низкой злокачественностью (Леннерт, 1981). Типы лимфоцитом: лимфоцитома селезенки, лимфатического узла, микрофолликулярная лимфома Брилля-Симмерса, лимфоцитомы легких и миндалин, конъюнктивы, желудка, средиземноморская лимфома тонкой кишки, лимфоцитомы кожи — болезнь Сезари, грибовидный микоз, В-клеточные лимфоцитомы.
Лимфосаркомы — внекостномозговые опухоли из бластных клеток лимфатической природы распределены на следующие типы: Беркитта, периферических лимфатических узлов, тимуса, желудка, тонкого кишечника (“западный тип”), селезенки, кожи, легкого, миокарда, корня языка, миндалины, щитовидной железы, почек, яичка, атипично развивающиеся лимфосаркомы, с высокой эозинофилией, недифференцируемая солидная гематосаркома.
В группу парапротеинемических гемобластозов отнесены (Н.Е. Андреева, 1989): миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, труднодифференцируемые типы опухоли, парапротеинемии неясного генеза (доброкачественные парапротеинемии).
Завершает список лимфопролиферативных заболеваний лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), который представлен следующими гистологическими вариантами: лимфоидное преобладание, нодулярный склероз, смешаноклеточный вариант, лимфоидное истощение.
Последней международной классификацией злокачественных лимфом, пришедшей на смену Рабочей классификации, является REAL (A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) [2]. Эта классификация только входит в употребление и удобна тем, что авторами предлагается участие в уточнении, расширении нозологических форм всем, кто занимается лимфомами.

Лечение должно проводиться квалифицированными врачами-терапевтами, постоянно имеющими дело с большим количеством гематологических больных: стационарных и амбулаторных. Усвоение гематологии на циклах, курсах специализации, чтение специальной литературы и курация больных предопределяет алгоритм действий, без которого и диагностика, и лечение невозможны. К порядку, протоколу, алгоритму относятся: четкий морфологический диагноз, стадирование, необходимый арсенал поддерживающей терапии, подготовка к полихимиотерапии (водная нагрузка, коррекция электролитов плазмы и нормализация коагулограммы). Совместно с хирургом и анестезиологом ведут больных с угрожающими жизни поздними осложнениями нелеченной опухоли — синдромы сдавления верхней полой вены, головного и спинного мозга, дыхательных путей, массивный выпот в плевре и перикарде с угрозой тампонады, обтурация желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, перфорации полых органов и кровотечения, гиперкальциемия с аритмиями сердца, электролитными и нейропсихическими расстройствами, гиперпарапротеинемия. Зрелоклеточные лимфоцитарные опухоли лечат спокойно, длительно — годами, а не агрессивно. Массивная терапия в этих случаях больше угрожает больному, нежели опухоли.
Хронический лимфолейкоз и зрелоклеточные лимфомы-лимфоцитомы

Злокачественных лимфом R.E.A.L.

В-клеточные опухоли
Опухоли из предшественников В-клеток
В-лимфобластный лейкоз /
лимфома из предшественников
Опухоли из периферических В-клеток-
В- клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз /
пролимфоцитарный лейкоз/
лимфома из мелких лимфоцитов
Иммуноцитома / лимфоплазмацитарная лимфома
Лимфома из клеток мантийной зоны
Лимфома из центра фолликула, фолликулярная
Лимфома из В клеток маргинальной зоны фолликула
Волосатоклеточный лейкоз
Плазмацитома / миелома
Диффузная крупноклеточная В- лимфома
Лимфома Беркитта
Опухоли из Т-клеток и естественных киллеров (NK)
Опухоль из предшественников Т-клеток —
Т- лимфобластный лейкоз / лимфома
Опухоли из периферических Т-клеток
Т- клеточный хронический лимфолейкоз /
Т- пролимфоцитарный лейкоз
Лейкоз из больших зернистых (гранулированных)
лимфоцитов (БГЛ)
Грибовидный (фунгоидный) микоз / синдром Сезари
Периферические Т-клеточные лимфомы,
неуточненные
Ангиоиммунобластная Т- клеточная лимфома
Ангиоцентрическая лимфома
Т-клеточная лимфома тонкого кишечника
Т- клеточная лимфома / лейкоз взрослых
Анаплазированная крупноклеточная лимфома
Болезнь Ходжкина
Лимфоидное преобладание
Нодулярный склероз
Смешаноклеточный вариант
Лимфоидное истощение
Классический вариант с обилием лимфоцитов

Прогрессирующая форма (ХЛЛ) с высоким лейкоцитозом требует назначения хлорбутина 6—2 мг в день ежедневно до 8 нед. с аллопуринолом до появления лейкоцитоза 10—20 тыс. Поддерживающая доза — 2—4 мг 2 раза в неделю в течение многих месяцев. Преднизолон назначают только при осложняющей ХЛЛ аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Доза гормона составляет 60—100 мг в день ежедневно в течение 2—3 нед. со снижением дозы до полной отмены за две недели. Курсовое лечение преднизолоном повторяется при рецидивах цитолиза, но в этих случаях целесообразна спленэктомия. В арсенале поддерживающей терапии находятся пероральные антибиотики широкого спектра (ципрофлоксацин, офлоксацин и т.д.), противогрибковые (кетоконазол, флуконазол и т.д.) и противовирусные (ацикловир) средства. Прогрессирование ХЛЛ и опухолевая форма лечатся далее циклофосфамидом внутрь или внутривенно по 200—400 мг 2—3 раза в неделю до сумарной дозы 6—10 г. При достижении эффекта поддерживающая доза 200 мг принимается 5 дней подряд каждый месяц на протяжении многих месяцев. Также лечатся зрелоклеточные лимфомы — лимфоцитомы. Отдельная форма: лимфоцитома селезенки успешно (с ремиссией до десятилетий) без поддерживающей терапии лечится спленэктомией.
При этом исчезают узловые пролифераты лимфоцитов из костного мозга, печени, других тканей и органов. При зрелоклеточных лимфомах и опухолевой форме ХЛЛ можно использовать препараты a-интерферона по 3—6 млн ед 3 раза в нед внутримышечно до 6 мес. без перерыва или с перерывом на курсы цитостатика. Не купируемое этими средствами прогрессирование лимфопролиферативного заболевания (появление атипичных саркомных клеток в биоптате лимфоузла — развитие синдрома Рихтера) потребует смены монотерапии на полихимиотерапию. Общепринятые программы: СОР — 5-дневный курс, СОРР — 14-дневный, СНОР — 5-дневный, МОР(Р) проводятся с интервалами в 2 недели до стабилизации процесса. Улучшение состояния больного: исчезновение В-симптомов, сокращение массы опухоли, улучшение показателей периферической крови достигается курсовой монотерапией вепезидом — 100 мг на прием внутрь в течение 21 дня, курсы повторяют через 2—3 недели.
Таблица 1. Фармакокинетические особенности липосомального даунорубицина

Заболеваемость лимфомой Ходжкина или лимфогранулематозом (ЛГМ) невысока — двое из 100 тысяч россиян, каждый год выявляют чуть меньше 3.5 тысяч больных россиян, и преобладают молодые и очень молодые женщины. Вероятность ВИЧ-инфицированного пациента заболеть лимфомой повышается в 30 раз, контингент тоже изменяется — это зрелые мужчины.

Активизация противовирусной терапии снизила частоту развития у инфицированных саркомы Капоши и других злокачественных лимфом, но заболеваемость болезнью Ходжкина при ВИЧ, наоборот, растёт. Основная причина в отсутствии корреляции злокачественного процесса с численностью популяции СD4-лимфоцитов, ЛГМ развивается и при вполне приемлемом уровне иммунных клеток.

Диагностика болезни Ходжкина при ВИЧ

Развитие злокачественной опухоли у ВИЧ-инфицированного — это уже СПИД, то есть терминальная стадия инфекции, что определяет усложнение борьбы со злокачественным процессом.

Диагностика поражения лимфатической системы болезнью Ходжкина проводится по стандартному протоколу, где обязательна включена очень дорогая ПЭТ, способная выявить все злокачественные очаги и, что тоже немаловажно, всего за одно обследование. Никакие другие исследования даже в комплексе не способы заменить высокую технологичность ПЭТ.

Критерии диагностики лимфопролиферативного заболевания не отличаются от общей популяции, кроме обнаружения всех очагов болезни необходимо получение кусочка опухолевой ткани для микроскопии. Как правило, у инфицированных пациентов преобладают прогностически не очень благоприятные морфологические варианты смешанно-клеточный или лимфоидное истощение, последний совсем нечаст у не компрометированных вирусом пациентов.

Наличие хронической инфекции потребует дополнительных обследований по определению вирусной нагрузки и исходных иммунных показателей. Много выше, чем в обычной популяции больных, и частота выявления в клетках опухоли ответственного за инициацию мононуклеоза вируса Эпштейна—Барр из группы герпеса.

Клинические проявления лимфомы Ходжкина на фоне ВИЧ

Основное проявление болезни — конгломераты лимфатических узлов, замещённых опухолевой тканью, часто в нескольких анатомических зонах выше и ниже диафрагмы. У большинства инфицированных ВИЧ выявляется распространённый процесс, нередко с поражением внутренних органов и чаще всего — желудочно-кишечного тракта.

У больного возможны симптомы опухолевой интоксикации в виде повышения, довольно существенного, температуры, ночной потливости и снижение веса за непродолжительное время и без какого-либо изменения диетического режима. Такие проявления даёт и лимфома, и СПИД, и сопровождающие последнюю стадию оппортунистические инфекции: туберкулез, пневмоцистная пневмония, распространённый кандидоз и так далее.

Можно считать благом особенность лимфогранулематоза развиваться у инфицированного ВИЧ при отсутствии выраженного снижения популяции иммунных клеток, поскольку вероятность присоединения типичных для СПИД инфекций всё-таки уменьшается.

Окончательная стадия ЛГМ, которую внесут в медицинскую документацию пациента на всю оставшуюся жизнь и будут только дополнять констатацией зон рецидива и проведенным лечением, при СПИД выставляется непосредственно перед началом противоопухолевого лечения, если на первом этапе планируется ВААРТ.

С чего начинается лечение лимфомы Ходжкина при ВИЧ

Декларировано, что ВИЧ-инфицированные пациенты должны получать стандартную противоопухолевую химиотерапию, как и все другие, тем не менее, при лимфоме Ходжкина существуют терапевтические ограничения.

Если клиника злокачественного лимфопролиферативного процесса позволяет, то на первом этапе рекомендуется провести ВААРТ, хотя бы две недели, комбинация противовирусных лекарств способна изменить статус — уменьшить проявления опухолевого процесса и его объём.
Оптимальный вариант, когда ЛГМ обнаруживают у получающего противовирусные препараты инфицированного, а в миллилитре крови содержится более 200 иммунных клеток. В этой ситуации химиотерапия может назначаться безотлагательно, сопровождая ВААРТ, побочные эффекты которой уже известны и минимальны либо отсутствуют.
Не получавший лечение вирусной инфекции пациент с тяжёлыми проявления ходжкинской лимфомы может нуждаться в немедленном начале ХТ, тогда ВААРТ ему начнут с отсрочкой — при улучшении состояния в ответ на уменьшение опухоли. ВААРТ не желательно совмещать с химиотерапией из-за повышения токсических реакций и сложности идентификации препарата, ставшего причиной неблагоприятных последствий.

Какая химиотерапия проводится при ВИЧ с лимфомой Ходжкина

Проблема в том, что комбинация ABVD совместима с очень ограниченным числом противовирусных препаратов, большая часть антиинфекционных лекарственных средств требует тщательного подбора дозы и постоянного контроля осложнений.

При лимфогранулематозе эффективно более десятка цитостатиков, вполне возможно подобрать оптимальную комбинацию, совместимую с другими лекарствами и минимальными побочными реакциями.

Какое специальное лечение может потребоваться

Кроме того, обязательно сопроводительное лечение, то есть использование облегчающих химиотерапию и предотвращающих токсические реакции лекарственных средств. В большинстве случаев после курса химиотерапии используются стимуляторы кроветворения, позволяющие не снижать дозы цитостатиков и не пролонгировать интервалы между курсами.

Обязательно проводится лекарственная профилактика оппортунистических для СПИД инфекций, в том числе, противотуберкулезная терапия. Только в таком случае прогноз на излечение и жизнь у инфицированного не будет отличаться от более здоровых пациентов.

Лимфома Ходжкина входит в малочисленную группу злокачественных процессов, излечиваемых только одной химиотерапией, но для такого результата необходимо лечиться в клинике, специалисты которой умеют и знают, могут и желают лечить и вылечить.

При ВИЧ лимфома — одно из самых частых злокачественных процессов и развивается буквально в 200 раз чаще, чем в прочих популяциях взрослых. При носительстве вируса иммунодефицита появление клинических признаков лимфомы свидетельствует о переходе инфекционного заболевания в терминальную стадию, когда значительно снижается численность иммунных клеток. Среди всех больных СПИД, страдающих злокачественными новообразованиями, пятая часть приходится на пациентов с лимфопролиферативным процессом.

Какие лимфомы развиваются при ВИЧ

Лимфомы многообразны, их десятки, но при вторичном иммунном дефиците возникают только несколько разновидностей.

Как правило, из десяти ВИЧ-пациентов с лимфопролиферативным процессом диагностируется:

крупноклеточная В-лимфома — у половины;
лимфома Беркитта — у трети;
первичная лимфома ЦНС — головного мозга — только одна;
болеет высоко агрессивной плазмобластной лимфомой тоже один.

По российской статистике на одного больного лимфомой Ходжкина приходится 13 страдающих другими неходжкинскими вариантами, не столь благоприятными по прогнозу.

На фоне нормального иммунитета — без признаков дефицита лимфома Беркитта чаще развивается в детском возрасте, взрослых пациентов с таким вариантом очень немного. Так же очень нечасто в клинической практике встречается и первичное поражение головного мозга.

При СПИД и Т-клеточные лимфомы — большая редкость, хотя именно Т-клетки становятся местом внедрения и воспроизводства вируса иммунодефицита.

Чем отличается течение лимфом при СПИД

Замечено, что СПИД-лимфомы агрессивнее аналогичных процессов у не инфицированных, ярче их клинические проявления и больше вероятность рецидива после успешной терапии.

Особенность лимфопролиферативных злокачественных процессов при ВИЧ и в преимущественно нетипичной локализации, когда опухолью поражена не только лимфатическая система, но и другие органы. У большинства пациентов скорость замещения опухолью нормальных тканей так высока, что болезнь диагностируется уже в продвинутой стадии.

Чаще всего при СПИД-лимфоме поражается желудочно-кишечный тракт, легкие, печень. Поражение лимфоидного аппарата кишечника, слизистая оболочка которого изобилует фолликулами, у больного без дефицита манифестирует переход давнего злокачественного процесса в стадию лейкоза, у ВИЧ-инфицированных с этого симптома может начинаться заболевание.

Для не компрометированных ВИЧ онкогематологических пациентов совсем не характерно изначальное поражение костного мозга или выстилающих внутренние полости серозных оболочек — плевры, брюшины и перикарда, что довольно часто отмечается у инфицированных в дебюте болезни.

Как лечат лимфомы при ВИЧ

Тактику лечения злокачественной лимфомы определяет агрессивность процесса, который на раннем этапе может проявляться многообразием клинических симптомов с интоксикацией в виде высокой температуры, сильнейшей слабости и ночной потливости.

Все страдающие злокачественными новообразованиями ВИЧ-пациенты должны получать противовирусную терапию (ВААРТ), но у некоторых её приходится откладывать из-за необходимости спасения жизни, которой угрожает генерализованный злокачественный процесс, с помощью химиотерапии. Первый курс химиотерапии, как правило, оказывает позитивное действие, и тогда присоединяют ВААРТ.

Если состояние пациента и скорость прогрессии лимфопролиферативного заболевания позволяют, лечение начинается именно с ВААРТ, как минимум, двухнедельного курса до начала химиотерапии. Противовирусные препараты прописываются с перспективой пожизненного приёма.

При СПИД лимфомы лечатся также, как и у обычных пациентов, но не без особенностей. СПИД проявляется не только снижением иммунных клеток, но и развитием на этом фоне инфекций и воспалительных процессов, причиной которых становятся не патогенные для обычных людей микроорганизмы. Оппортунистические заболевания протекают тяжело, трудно лечатся и часто рецидивируют, что накладывает ограничения на схемы противоопухолевой терапии.

Какая химиотерапия проводится при СПИД-лимфоме

При злокачественных лимфомах рекомендуется проводить стандартную высокодозную химиотерапию с последующей пересадкой донорских стволовых клеток. Лучевая терапия не помощник химиотерапии, поскольку не повышает эффективность лечения ВИЧ-инфицированных.

Начать химиотерапию можно при наличии в миллилитре крови более двухсот CD4-лимфоцитов. Для применения в схемах химиотерапии ритуксимаба важно содержание CD4-лимфоцитов и отсутствие носительства хронического гепатита В.

Соблюдение стандартных доз цитостатиков и интервалов между инъекциями — залог успешности лечения. Недостаточность популяции клеток крови в процессе курсовой химиотерапии часто приводит к тяжёлой гематологической токсичности, поэтому невозможно обойтись без стимуляторов кроветворения и даже переливания компонентов крови.

Больные, находящиеся на лечении по поводу злокачественных новообразований, за счет измененного иммунного статуса подвержены простудным заболеваниям, которые в свою очередь еще больше истощают защитные силы организма и затрудняют терапию основного диагноза

ОРВИ при злокачественных новообразованиях: риски и сложности терапии

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе и грипп, составляющие основную долю инфекционной патологии населения всех возрастов, представляют существенную угрозу пациентам из групп риска: пожилым, беременным, детям младшего возраста и пациентам с хроническими заболеваниями, в том числе онкологическими.

При ОРВИ на фоне онкологического процесса лечащий врач сталкивается со следующими трудностями:

Длительность ОРВИ у иммунокомпрометированных пациентов может достигать нескольких недель, в течение которых состояние больных значительно ухудшается, и не только по иммунным показателям.
Инфекционный процесс заставляет откладывать очередной курс химиотерапии, что сильно сказывается на прогнозе.
Назначение противовирусной терапии может вызвать осложнения, а в частности лекарственную гепатотоксичность, так как ее эффект накладывается на гепатотоксичное действие фармакотерапии злокачественного заболевания 1 .

Таким образом, можно сказать, что необходимость в профилактике и терапии ОРВИ у онкологических пациентов неоспорима, но последнее упомянутое обстоятельство резко ограничивает выбор конкретного средства.

Варианты противовирусной терапии

Вирус-специфические препараты римантадин, занамивир и осельтамивир доказали свою эффективность, которая распространяется однако только на вирус гриппа. Кроме того, эти средства имеют ряд противопоказаний, которые зачастую делают невозможным их применение у онкологических пациентов.

В случае назначения средств, действующих на определенные вирусные белки, следует учитывать также проблему резистентности, которую вырабатывают к ним вирусы 2 . Так, появились данные о повышении до 18% частоты устойчивости вирусов гриппа А (H3N2) к осельтамивиру среди детей, получавших данный препарат для лечения гриппа 3 .

В связи с вышесказанным сегодня как никогда высока потребность в противовирусных препаратах, действующих не на инфекционный агент, а на иммунные защитные механизмы.

Оптимальное противовирусное средство, которое может быть рекомендовано для онкологической практики, должно:

не вызывать резистентности, вероятно вследствие отличного механизма действия;
быть безопасным, в частности при длительном применении;
иметь минимальный риск побочных эффектов при лекарственном взаимодействии.

Перспективы использования иммуномодуляторов

Указанным критериям в полной мере соответствуют иммуномодулирующие средства, благодаря чему интерес к ним клиницистов-онкологов в последние годы резко возрос.

Иммуномодуляторы – это лекарственные средства, которые обладают иммунотропной активностью и в терапевтических дозах восстанавливают эффективную иммунную защиту. Растущая опухоль вызывает существенные изменения в иммунном ответе, а проводимая химио- и лучевая терапия, а также любые оперативные вмешательства вызывают или усугубляют иммунную недостаточность 4 . Поэтому использование иммуномодуляторов, в частности для лечения сопутствующих инфекций, является оправданным.

Эргоферон: элегантное решение непростого вопроса

Главной особенностью релиз-активных препаратов является способность воздействовать на биологически активные молекулы мишени (эндогенные регуляторы), модифицируя их физико-химические свойства. Эффект проявляется не только на молекулярном, но и на клеточном, органном, системном и организменном уровнях.

Так, прием Эргоферона усиливает функциональную активность макрофагов, натуральных киллеров и ИФН при помощи релиз-активных антител к ИФН-γ и CD4+. На этапе цитотоксических клеточных реакций CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов Эргоферон поддерживает противовирусный иммунитет при участии компонента релиз-активных антител к CD4+. На более поздних этапах релиз-активные антитела к CD4+ через стимуляцию рецепторов CD4 Тх2 поддерживают гуморальный противовирусный иммунитет.

Третий компонент Эргоферона – релиз-активные антитела к гистамину – обеспечивает противовоспалительный и антигистаминный эффекты, которые проявляются уменьшением длительности и выраженности катаральных симптомов и аллергических реакций, сопутствующих инфекционному процессу 7 . Это является важным преимуществом Эргоферона перед другими противовирусными препаратами, так как позволяет снизить потребление других средств и нивелировать риск лекарственного взаимодействия при параллельно проводящейся противоопухолевой терапии.

Клинический опыт

Эргоферон применяется в клинической практике с 2011 года, и его эффективность была доказана в ходе рандомизированных клинических исследований. На данный момент завершено 3 клинических исследования и продолжаются еще 4.

Исследований по лечению ОРВИ именно у онкологических больных не проводилось. Однако в клинической практике накоплен опыт назначения Эргоферона госпитализированным больным с солидными опухолями (Шаповалова Ю.С). Учитывая актуальность проблемы отсрочек курсов химиотерапии и продления сроков госпитализации, в 2012 г. был разработан внутрибольничный протокол лечения ОРВИ у госпитализированных пациентов с солидными злокачественными новообразованиями. В него включены следующие противовирусные препараты: для лечения гриппа – ингибиторы нейраминидазы занамивир и осельтамивир, а также римантадин, умифеновир и Эргоферон; для лечения ОРВИ – умифеновир и Эргоферон. Эргоферон применялся в виде монотерапии (37 пациентов) или в комбинации с римантадином (14 пациентов) в течение первых 48 часов от начала проявления симптомов заболевания. Все пациенты выздоровели через 5-9 дней лечения; нежелательных реакций, связанных с изучаемой терапией, отмечено не было. Учитывая благоприятный профиль переносимости Эргоферона и отсутствие гепатотоксичности, его применение может быть востребовано для лечения ОРВИ у пациентов онкологического профиля, в том числе находящихся в процессе химиотерапии.

Следует также отметить, что согласно экспериментам использование релиз-активных антител к ИФН-γ не приводит к гиперпродукции ИФН-γ. Этот факт немаловажен в свете недавних исследований, показавших, что ИФН-γ в больших дозах может приводить к увеличению метастазирования в легкие и резистентности клеток меланомы к терапии 11 .

Учитывая безопасность Эргоферона, доказанную в исследованиях высокого методологического качества, можно сделать вывод, что препарат стоит рекомендовать для лечения ОРВИ у пациентов со злокачественными новообразованиями 12 .

Выводы

Как доказали результаты экспериментальных и клинических исследований Эргоферон является перспективным противовирусным препаратом с принципиально новым механизмом и мишенями воздействия, и он может помочь решить проблему лечения больных в условиях изменчивости антигенных свойств вирусов и исходно скомпрометированного иммунного статуса. Комплексный препарат, сочетающий противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и антигистаминное действие, оказывает выраженный терапевтический эффект при ОРВИ у пациентов с онкологической патологией. Препарат имеет благоприятный профиль безопасности, и его назначение позволяет снизить лекарственную нагрузку и риск лекарственного взаимодействия с противоопухолевыми препаратами.

2 Heaton NS et al. Genome-wide mutagenesis of influenza virus reveals unique plasticity of the hemagglutinin and NS1 proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 25.

3 Антимикробная терапия по Джею Сэнфорду. Под ред. Д.Гилберта, Р.Меллеринга мл., Дж.Элиопулоса и др. М.: ГРАНАТ, 2013.

5 Сыроешкин А.В., Никифорова М.В., Колдина А.М., Горнак А.А., Тарабрина И.В. Лекарственные препараты на основе релиз-активных антител. Справочник поликлинического врача. 2018 (3):15-20

6 Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008.

7 Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований. Детские инфекции. 2014; 1: 40-3.

8 Архивъ внутренней медицины. 2013; 14 (6): 46.

9 Шиловский И.П., Корнилаева Г. В., Хаитов М.Р. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата Эргоферон. Иммунология. 2012; 33 (3): 144-8.

11 Taniguchi K, Petersson M, Höglund P et al. Interferon gamma induces lung colonization by intravenously inoculated B16 melanoma cells in parallel with enhanced expression of class I major histocompatibility complex antigens. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84 (10): 3405-9.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.

ХЛЛ — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 — до 50 случаев на 100 000 человек.

Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.

Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65—69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% — до 40 лет.

Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л — это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз — 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.

В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.

Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.

При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах — от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.

Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.

В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.

У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.

Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США (табл. 1). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране (табл. 2). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.

В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.

Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.

Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.

Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения — аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.

Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах — 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.

В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии — 42 мес.

Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.

Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них — хлорамбуцил — используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.

При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат — циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.

Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.

В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.

Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) — моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 — это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая — в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 — это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.

При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых — 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.

Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.

Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

Антиген CD52 — это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока — примерно 500 000 молекул на клетку.

Campath-1H — это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела — человеческий IgG1.

Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% — полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину — крайне неблагоприятный прогностический признак.

Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.

Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.

В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.

Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H — частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции — лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.

Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.

Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.

Литература

Руководство по гематологии/ под ред. А. И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005.
Клиническая онкогематология / под ред. М. А. Волковой. М.: Медицина, 2001.
Chronic lymphoid leukemias edited by B. D. Cheson, Marcell Dekker A.G. New York, 2001.
Волкова М. А., Бялик Т. Е. Ритуксимаб в терапии аутоиммунных осложнений при хроническом лимфолейкозе// Гематология и трансфузиология. 2006. № 3. С. 11–17.
Волкова М. А. Моноклональные антитела к антигену CD52: оптимизация терапии хронического лимфолейкоза// Гематология и трансфузиология. 2006. № 2. С. 27–33.

М. А. Волкова, доктор медицинских наук, профессор
Онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Читайте также: