Механизмы вирусной цитопатогенности прямые и опосредованные

Обновлено: 22.04.2024

Типы взаимодействия вирусов с клетками. Особенности воздействия вирусов на клетки.

Взаимодействие вируса с клетками хозяина может иметь различные проявления. Вирусная инфекция может протекать с разрушением и без разрушения клеток. Не все вирусные инфекции являются продуктивными. Вирусные инфекции, не сопровождающиеся образованием нового потомства вирусов, называются абортивными инфекциями. Непродуктивная инфекция может быть персистентной или латентной инфекцией. В первом случае инфекция продолжается длительное время, во втором она имеет место, но не проявляется, хотя вирусный геном интегрирован в ДНК клетки, или существует в виде эписомы.

Персистентная или латентная инфекция могут вести к трансформации клеток.

Наиболее распространенными морфологическими изменениями, вызываемыми вирусами, являются:
1) округление и отделение клеток от твердого субстрата;
2) лизис клеток;
3) образование синцития;
4) образование телец-включений.

Цитопатические вирусы убивают инфицированные клетки, что является результатом повреждающего кумулятивного действия многих физиологических функций клетки. К ним относятся подавление синтеза нуклеиновых кислот и белка, транскрипции РНК, процессинга мРНК, изменение клеточных мембран, токсичность вирусных белков. Цитопатический эффект вызывают также токсические вирусные белки, которые накапливаются в конечной стадии инфекции.

Цитопатические изменения связаны с изменением клеточных мембран. Клетки могут сливаться и формировать синцитий.
Морфологические изменения в клетках, инфицированных некоторыми вирусами, сопровождаются образованием телец-включений, которые обнаруживаются под световым микроскопом после фиксации и окрашивания. В зависимости от вируса они могут находиться в цитоплазме (оспо-, рео-, парамиксовирусы и вирус бешенства) или ядре (герпес-, адено- и парвовирусы), быть единичными или множественными, большими или мелкими, округлыми или полиморфными, ацидофильными или базофильными. Вирус чумы плотоядных и цитомегаловирус свиней могут вызывать образование телец-включений в ядре и цитоплазме.

Тельца-включения могут представлять собой скопление вирусных компонентов (тельца Негри при бешенстве) или место синтеза вируса-вироплазма (вирусы оспы). Другие включения представлены кристаллическими агрегатами вирионов (аденовирусные включения в ядре или реовирусные - в цитоплазме). Кроме того, они могут представлять собой результат дегенеративных изменений клеток.

Вирусы, почкующиеся через плазматическую мембрану (тога-, орто- и парамиксовирусы), способны адсорбировать эритроциты на клетках инфицированной культуры (вызывать гемадсорбцию). Гликопротеины некоторых вирусов ответственны за гемагглютинацию in vitro. Нецитопатические вирусы обычно не убивают клетки, в которых они размножаются. Они часто вызывают персистентную инфекцию с образованием и выделением вирионов, минимально повреждая клеточный метаболизм. Во многих случаях такие клетки продолжают расти и делиться. Такой способностью обладают некоторые РНК вирусы (пести-, арена-, ретро- и парамиксовирусы).

Интерференция вирусов проявляется, когда инфицированные вирусом клетки становятся устойчивыми к суперинфицированию тем же самым или другим вирусом. Это явление может быть обусловлено двумя причинами: 1) дефективными интерферирующими частицами (против гомологичного вируса) и 2) интерфероном. Сейчас у человека известно более 20 интерферонов. Они являются членами большого семейства нормальных регуляторов синтеза клеточных белков (цитокины). Их разделяют на три химически определенных типа а, В и -у.

После синтеза в инфицированных вирусом клетках они выделяются и связываются со специфическими рецепторами плазматической мембраны других клеток. Вероятно, имеется один рецептор для а- и В- интерферона и другой для у-интерферона. Многие индуцированные белки, каждый своим путем, прямо или косвенно подавляют репликацию вируса.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Вирусы являются внутриклеточными инфекционными агентами. Весь репликативный цикл вируса осуществляется с исполь зованием метаболических и генетических ресурсов клеток. Поэтому патогенез вирусных инфекций, в первую очередь, следует рассматривать на молекулярном и клеточном уровнях (В.И. Покровский, О.И. Киселев, 2002). Вместе с тем, инфекционный процесс, вызванный вирусами, развивается в пределах того или иного органа или ткани, так как большинство вирусов обладают достаточно высокой органной или тканевой тропностью. Поэтому характер развития внутритканевых процес сов при вирусных инфекциях, с одной стороны, определяется, как правило, цитопатическим действием вируса на клетки данной ткани и органа, а с другой стороны, реакцией внутритканевых и органных систем защиты от вирусной инфекции. Последние не редко носят деструктивный характер и усугубляют течение забо левания и его последствия. Поэтому понимание патогенеза вирусных инфекций представляется исключительно важным для создания рациональных схем лечения, основанных на гармоничном сочетании симптоматического лечения и противовирусной химиотерапии.

Стадии репликативного цикла вируса гриппа представлены на рис. 1. Такой же репликативный цикл свойствен большинству РНК- и ДНК-содержащих вирусов, кроме тех, кото рые обладают особыми механизмами хронизации процесса, латенции и способностью к интеграции в клеточный геном (например, ВИЧ, гепатит С, вирус папилломы и.т.). Ключевыми стадиями репликативного цикла вируса являются проникновение в клетки, декапсидация, активация процессов транскрипции и трансляции, собственно репликация вирусного генома и созревание зрелых вирусных частиц с выходом нового потомства инфекционного вируса.

Проникновение вируса в клетки - одна из ключевых стадий патогенеза инфекционного процесса. Для большинства вирусов степень цитопатического действия вируса прямо зависит от множественности заражения. В естественных условиях инфицирова ние клеток вирусами не происходит обычно с высокой множе ственностью. Исключение составляют респираторные вирусы, которые передаются воздушно-капельным путем с высокой инфицирующей дозой. ВИЧ и гепатиты, наоборот, эффективно передаются с кровью в самых незначительных трудно определяе мых титрах. Такие вирусы имеют особые свойства, определяющие их контагиозность.

Для проникновения вируса в клетку, необходимо: высокое сродство к вирусоспецифическому рецептору; множественность рецепторов; эффективность слияния вируса с клетками при инфицировании; способность к образованию синцития, к образованию гигантских синпластов, состоящих из множества слившихся клеток, в которых вирусный нуклеопротеид без эндоцитоза беспрепятственно переходит от одной зараженной клетки к множеству других через цитоплазму.

Такими свойствами из респираторных вирусов обладает респираторно-синцитиальный вирус, а среди ретровирусов – вирус иммунодефицита человека.

Стадии жизненного цикла вируса гриппа и соответствующие ингибиторы репродукции в известной степени могут быть экстраполированы на многие другие вирусы, за исключением тех, жизненный цикл которых включает интеграцию в клеточный геном. В процессе репликации вирусов обычно происходит селективная блокада трансляции клеточных мРНК и активация экспресси клеточных генов, кодирующих провоспапительные лимфокины. Многократные раунды репликации вирусного генома приводят к истощению энер гетических ресурсов клеток и пула предшественников азотистых оснований. Повышенное содержание провоспалительных лимфокинов приводит к развитию воспалительной реакции и локально му генерированию свободных радикалов, оказывающих, в свою очередь, повреждающее действие на клетки и ткани через перекисное окисление липидов клеточных мембран, инактивацию жизненно важных ферментов. Поэтому одним из важнейших факторов патогенности вирусов является их репликативный потенциал: чем активнее происходит репликация, тем сильнее цитопатическое действие вирусов на клетки и пораженную ткань (орган).

Значительный вклад в цитопатическое действие вирусов вносит репродукция вирусов в митохондриях, что сопровождается нарушением функций этих органоидов, падением продукции АТФ и индукцией опосредованного митохондриями пути апоптоза.

Впервые возможность репродукции вирусов в митохондриях была доказана выдающимся отечественным вирусологом В.М. Ждановым. Узкий тропизм вирусов, в известной степени, спасителен для организма, так как инфекционный процесс ограничен одним органом.

Это обстоятельство позволяет, проводит рациональную симптоматическую терапию, направленную на защиту данной ткани или органа и ориентировать противовирусные средства в данный орган, например, легкие.

Рис. 1. Репликативный цикл вируса гриппа (В.И.Покровский, О.И.Киселев, 2002)

Представлены 4 основные фазы репликативного цикла вируса гриппа: 1 – адсорбция и проникновение вируса в клетку хозяина; 2 – транскрипция вирусной РНК и трансляция вирусных белков; 3 – репликация вирусной РНК и 4 – самосборка вирионов и последующий выход их из клетки.

Рис. 2. Схематическое строение вируса гриппа

Гемаглютинин и нейраминидаза являются факторами агрессии вируса гриппа. Интенсивность интоксикации при гриппе определяется свойствами гемаглютинина, а нейраминидаза обладает выраженным иммунодепресивным действием. Оба поверхностных антигена характеризуются выраженной способностью к изменчивости, в результате чего появляются новые антигенные варианты вируса. Гемаглютинины 1, 2, 3 типов и нейраминидазы 1, 2 типов содержат вирусы, которые поражают человека. Другие антигены характерные для вирусов гриппа животных (свиней, собак, лошадей, многих видов птиц и др.).

Вирусы гриппа А. Эти возбудители более вирулентны и контагиозны, чем вирусы гриппа В и С. Это обусловлено тем, что вирус А содержит 2 типа нейраминидазы (N1, N2) и 4 –гемаглютинина (H0, H1, H2, H3); вирус В – 1 и 1 соответственно, поэтому он имеет лишь антигенные варианты внутри одного серотипа; вирус С содержит только гемаглютинин и не содержитнейраминидазу, но он имеет рецептор, который разрушает энзим. Вирусу С не свойственная изменчивость.

Одновременно циркулируют и имеют эпидемическое распространение 2 подтипа вируса гриппа А H3N2 и H1N1. На сегодняшний день во всем мире доминирует вариант А/Сидней/05/97, А/Берн/07/95 и А/Пекин/262/95. Характерной чертой современных вирусов гриппа А (H3N2) является изменение ряда их биологических свойств: тяжело размножаются в куриных эмбрионах, не агглютинируют эритроциты кур, взаимодействуют только с эритроцитами человека или морской свинки, имеют низкую иммуногенную активность.

Вирусы гриппа В выделяются только от людей. По вирулентности и эпидемиологической значимости они уступают вирусам гриппа А. По антигенным свойствам гемаглютинин инейраминидазу вируса В можно разделить на 5 подтипов. Их изменчивость носит более постепенный и медленный характер, что объясняет эпидемиологические особенности вируса гриппа В (эпидемии возникали 1 раз в 3-4 года до 1988 г.). В мире сейчас циркулируют 2 варианта вируса гриппа В: В/Пекин/184/93 (Европа, Америка, Африка, Австралия) и В/Виктория/2/87 (Юго-Восточная Азия). Характерной чертой современных вирусов гриппа А и В является их высокая чувствительность к ингибиторам гемаглютинирующей и инфекционной активности, которые содержатся в сыворотке крови нормальных животных.

Вирусы гриппа С . Вирусы гриппа С, в отличие от вирусов А и В, не вызывают эпидемий, но они могут быть причиной вспышек в организованных детских коллективах. Подъемы заболеваемости гриппом С нередко предшествуют или сопровождают эпидемии гриппа А и В. У детей раннего возраста и более старших возрастных группах он приводит к заболеваниям в легкой ибессимптомной форме.

Для вирусов гриппа С характерна значительно большая стабильность антигенных и биологических свойств. По ряду биологических характеристик эти возбудители отличаются от других представителей семейства ортомиксовирусов. Им присуща низкая репродуктивная активность в разных клеточных системах и наличие других, чем у вирусов гриппа А и В, рецепторов на поверхности эритроцитов. Рецептор-деструктирующая активность связана не с нейраминидазой, как у вирусов гриппа А и В, а с ферментом нейраминат-0-ацетилестеразою.

Сложность этиологии усиливают факты выделения от людей вирусов, которые не свойственные человеку. Гены вируса гриппа (H5N1), выделенные в 1997 году от человека в Гонконге, оказались подобными генам птичьего вируса, который преодолел межвидовой барьер. Оказалось, что человеческие и птичьи вирусы гриппа были реасортантами (рекомбинантные штаммы), которые получили внутренние гены РВ1 и РВ2 от перепелиного вируса гриппа А (H9N2) – штаммы А/перепел/Гонконг/61/97.

Вирусы гриппа малоустойчивы во внешней среде, в течение нескольких часов при комнатной температуре разрушаются. Под действием дезинфицирующих растворов (спирта, формалина, сулемы, кислот, щелочей) они быстро погибают. Нагревание до 50-60°С инактивирует вирусы в течение нескольких минут, в замороженном состоянии при температуре -70° С они сохраняются годами, не теряя инфекционных свойств, быстро погибают под воздействием ультрафиолетового излучения. Оптимум размножения вируса происходит при +37°С в слабощелочной среде. Как и другие вирусы, возбудитель гриппа отнюдь не чувствительный к антибиотикам и сульфаниламидам.

Вирус гриппа не растет на обычных питательных средах. Его можно выделить из материала, который получен от больного в первые дни болезни (смывы из носоглотки, мокроты), путем заражения культур или клеток куриных эмбрионов.

Традиционно считалось, что человеческий организм освобождается от возбудителя в ближайшие дни после выздоровления. Однако постепенно накапливались косвенные свидетельства, которые опровергают эту точку зрения. И в 1985 г. были получены прямые доказательства формирования длительной персистенции вируса гриппа. У одного человека удалось многократно выделять вирус гриппа в течение 9-ти месяцев и дольше. Возможность пожизненной персистенции вируса в организме человека продолжает изучаться.

1. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции / под ред. О.И. Киселева, И.Г. Мариничева, А.А. Сомининой. – СПб. – 2003.

2. Дриневский В.П., Осидак Л.В., Цыбалова Л.М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков // Практическое руководство под редакцией О.И. Киселева. – Санкт-Петербург. – 2003.

3. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. – Санкт-Петербург. – 2007. – 254 с.

4. Ершов Ф.И. Грипп и другие ОРВИ // Антивирусные препараты. Справочник. – М., 2006. –С. 226-247.

5. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии. – М., 2005. – С.159-175.

6. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). – М., 2005. – С. 287-292.

7. Иванова В.В. Острые респираторно-вирусные заболевания // Инфекционные болезни у детей. – М., 2002.

8. Онищенко Г.Г., Киселев О.И., Соминина А.А. Усиление надзора и контроля за гриппом как важнейший элемент подготовки к сезонным эпидемиям и очередной пандемии. – М., – 2004. – С.5-9.

9. Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гриппом, вызванным идентифицированным вирусом гриппа (грипп птиц) // Приказ Минздравсоцразвития №460 от 07.06.2006 г.

10. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети: Современная фармакотерапия. – М., 2006. – 192 с.

11. Стандартизированные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей / под ред. О.И. Киселева. – СПб. – 2004. – С. 82-95.

12. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки / под редакцией Т.Г. Кожока.-М., 2007.

Особенности иммунитета при вирусных инфекциях. Патогенез противовирусного иммунного ответа.

Эффективная иммунизация организма против вирусных инфекций тесно связана с их пато- и иммуногенезом. Поэтому рациональное проведение вакцинации, а также максимальная ее эффективность требуют изучения иммунологических и патогенетических основ инфекционного процесса.

Выздоровление от вирусной инфекции обеспечивают, по крайней мере, три феномена:
1) подавление репродукции вируса и нейтрализация инфекционности вирионов;
2) разрушение инфицированных клеток;
3) образование интерферона.

Иммунный цитолиз инфицированных вирусом клеток является существенным фактором в выздоровлении от вирусной инфекции, в основе которого лежат различные процессы, включающие Тц-клетки (антителозависимая, комплементзависимая цитотоксичность). Циркулирующие антитела играют важную роль в выздоровлении от многих генерализованных инфекций (пикорна-, тога-, флави-, парвовирусной и других инфекций). Менее важная роль Т-лимфоцитов связана с тем, что иммунодоминантные Тц-детерминанты часто находятся на консервативных белках, локализованных внутри вириона или на неструктурных вирусных белках, которые находятся только в инфицированных клетках.

При генерализованных инфекциях вирус могут нейтрализовать только те антитела, которые связываются с рецепторами поверхности вириона, которыми они прикрепляются к клетке и блокируют адсорбцию и проникновение вируса в клетку. Некоторые моноклональные антитела, не обладающие нейтрализующей активностью, могут способствовать выздоровлению — предположительно, благодаря антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, комплемент-зависимому лизису антителами. В присутствии антител макрофаги могут поглощать и переваривать инфицированные вирусом клетки.

NK-клетки активируются интерфероном или непосредственно вирусными гликопротеинами. Они не обладают иммунологической специфичностью, но преимущественно лизируют клетки, инфицированные вирусом.

Ниже приведены основные примеры стратегии вирусов, направленные на преодоление или снижение иммунологического прессинга со стороны хозяина.

1. Репликация без цитопатогенного действия
Аренавирусы и хантавирусы, например, вызывают хронические инфекции у грызунов без гибели клеток, в которых они размножаются. Инфекция, как правило, не сопровождается заметными изменениями в организме. Ретровирусы также не вызывают изменений в клетках-мишенях, тканях и органах естественных хозяев.

2. Распространение от клетки к клетке путем сплавления мембран
Лентивирусы, морбилливирусы и герпесвирусы (цитомегаловирусы) вызывают слияние клеток, обеспечивая передачу вирусного генома от клетки к клетке и избавляя его от влияния гуморальных иммунных механизмов хозяина.

3. Латентная непродуктивная инфекция непермиссивных клеток
Вирус может размножаться продуктивно в клетках одного типа и вызывать непродуктивную латентную инфекцию в клетках другого типа. Многие герпес-вирусы находятся в латентном состоянии в нервных ганглиях или В-лимфоцитах, но размножаются продуктивно и вызывают острые поражения эпителиальных клеткок слизистых. Пермиссивность клеток может зависеть от стадии дифференциации или активации. Например, папилломавирусы поражают базальные клетки эпителия в начале дифференцировки, но образуют инфекционные вирионы только в полностью дифференцированных клетках вблизи поверхности тела.

4. Частичная экспрессия вирусных генов
Латенция вирусов может поддерживаться ограниченной экспрессией генов, которая может убивать клетки. В течение латентной инфекции некоторые вирусы, такие как герпесвирусы, экспрессируют только ранние гены, которые необходимы для поддержания латенции. В течение реактивации, которую часто стимулирует иммуносупрессия и/или действие цитокинов или гормонов, полный вирусный геном транскрибируется снова. Эта стратегия в течение латентного состояния защищает вирус от всех иммунных механизмов организма.

Вирусные инфекции. Особенности патогенеза вирусных инфекций. Основные этапы патогенеза вирусных инфекций.

В основе патогенеза вирусных инфекций лежит взаимодействие генома вируса с генетическим аппаратом чувствительной клетки. Исключая поражения, вызываемые вирусами, распространяющимися по нервной ткани, патогенез вирусных инфекций сопровождает вирусемия (виремия)— циркуляция возбудителя в крови. В кровоток возбудитель проникает прямым путем или из лимфатической системы. Многие вирусы (например, ВИЧ, вирусы гриппа, кори, герпеса) поражают иммунокомпетентные клетки, что чаще проявляется в нарушении функций и уменьшении числа Т-хелперов, увеличении содержания и активации Т-супрессоров или В-клеток. Некоторые возбудители образуют внутриядерные или цитоплазматические тельца включений (например, тельца Бабеша~Нёгри). имеющие диагностическое значение.

Рис. 5-9. Органы-мишени наиболее распространённых вирусных инфекций человека. ВЭБ — вирус Эпстайна-Барр, ВГА — вирус гепатита А, ВГВ — вирус гепатита В, ВГС — вирус гепатита С, BID — вирус гепатита D, ВГЕ — вирус гепатита Е, ВПЧ — вирус папилломы человека, ВПГ — вирус простого герпеса, ТЛВЧ — Т-пимфотропный вирус человека, ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, ПЛЭП — прогрессирующая лейкоэнцефалопатия, РСВ — респираторно-синцитиальный вирус, ПСПЭ — подострый склерозирующий панэнцефалит, ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция, СПИД-аЭП — СПИД-ассоциированная энцефалопатия.

Основные этапы патогенеза вирусных инфекций

Проникновение вируса в организм. Основные входные ворота для возбудителей вирусных инфекции человека — дыхательные пути и ЖКТ, реже — кожные покровы. В некоторых случаях развиваются локальные поражения, но чаще в месте проникновения не возникает каких-либо проявлений или они носят стёртый характер, а возбудитель мигрирует в чувствительные ткани. Распространение возбудителя в организме может носить локальный или системный характер.

Локальные поражения вирусами типичны для возбудителей респираторных и кишечных инфекций, а также для некоторых кожных заболеваний. Продолжительность инкубационного периода большинства подобных инфекций составляет 2-3 сут. Первичную репликацию часто сопровождает вирусемия. Она обычно протекает бессимптомно или по типу продромальных явлений, но может возникать и на фоне выраженной клинической картины, не вызывая развития дополнительной симптоматики. Для подобных заболеваний характерно повторное заражение, так как циркулирующие AT не проявляют протективный эффект, а секреторный иммуноглобулин А (IgA) оказывает лишь кратковременное нейтрализующее действие на слизистой оболочке. Системные поражения. Из места проникновения возбудители попадают в кровоток, вызывая вирусемию, и постепенно фиксируются в чувствительных тканях. Первичное распространение обычно вызывает продромальные явления. Поскольку вирусемия предшествует поражению чувствительных тканей, то продолжительность инкубационного и продромального периодов подобных инфекций могут увеличиваться до 2-3 нед. Вирусемия при системных инфекциях обычно носит двухэтапный характер. Первый этап заканчивается поглощением циркулирующих вирусов клетками ретикулоэндотелиальной системы.

В дальнейшем возможно несколько вариантов:

• полная элиминация возбудителя (абортивная инфекция);

• размножение вирусов в фагоцитах с последующим выходом и развитием выраженной вторичной вирусемии, сопровождающейся появлением характерных клинических признаков заболевания (например, энцефалитов);

• некоторые вирусы (например, вирус гепатита В, пикорна- и тогавирусы) слабо поглощаются фагоцитами и могут циркулировать в крови в свободном состоянии, а возбудители колорадской клещевой лихорадки и лихорадки долины Рифт внедряются в эритроциты.

Основные органы-мишени наиболее распространённых вирусных инфекций представлены на рис. 5-9. Многие из указанных на рисунке возбудителей могут поражать, кроме названных, и другие ткани (так, полиовирусы способны вызывать поражения ЖКТ, а вирус эпидемического паротита обладает тропностью к эпителию извитых канальцев яичек).

У РНК-содержащих ретровирусов сначала происходит обратная транскрипция генома в ДНК, затем ее интеграция в клеточные хромосомы и лишь после этого транскрипция генов.

Цитопатические эффекты при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клеткой и сводятся к разрушению клетки (цитолитический эффект), сосуществованию вируса и клетки без гибели последней (латентная и персистирующая инфекция) и трансформации клетки.

Вовлеченность организма в инфекционный процесс зависит от ряда обстоятельств - количества погибших клеток, токсичности вирусов и продуктов распада клеток, от реакций организма, начиная от рефлекторных и заканчивая иммунными. Количество погибших клеток влияет на тяжесть инфекционного процесса. Например, будут ли поражены при гриппе только клетки носа и трахеи или вирус поразит клетки эпителия альвеол, зависит тяжесть и исход болезни.

Хотя вирусы и не образуют типичных токсинов, однако и вирионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пораженных тканях, выходя в кровоток, оказывают токсическое действие. Неменьшее токсическое действие оказывают и продукты распада клеток. В этом случае действие вирусной инфекции столь же неспецифично, как и действие патогенных организмов, убивающих клетки и вызывающих их аутолиз. Поступление токсинов в кровь вызывает ответную реакцию - лихорадку, воспаление, иммунный ответ. Лихорадка является преимущественно рефлекторным ответом на поступление в кровь и воздействие на ЦНС токсичных веществ.

Если лихорадка - общий ответ организма на вирусную инфекцию, то воспаление - это местная многокомпонентная реакция. При воспалении происходят инфильтрация пораженных тканей макрофагами, утилизация продуктов распада, репарация и регенерация. Одновременно развиваются реакции клеточного и гуморального иммунитета. На ранних стадиях инфекции действуют неспецифические киллеры и антитела класса IgM. Затем вступают в действие основные факторы гуморального и клеточного иммунитета. Однако гораздо раньше, уже в первые часы после заражения, начинает действовать система интерферона, представляющая семейство секреторных белков, вырабатываемых клетками организма в ответ на вирусы и другие стимулы. Описанные явления относятся к так называемой острой репродуктивной вирусной инфекции. Взаимодействие вируса и клеток может происходить, как отмечалось выше, без гибели последних. В этом случае говорят о латентной, т.е. бессимптомной или персистирующей хронической вирусной инфекции. Дальнейшая экспрессия вируса, образование вирусспецифических белков и вирионов вызывает синтез антител, на этой стадии латентная инфекция переходит в персистирующую и появляются первые признаки болезни.

Репродукция вируса в клетках сопровождается развитием цитопатических процессов, специфичных для разных вирусов и для разных типов инфекционных процессов. Цитопатические процессы при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клетками, причем специфика их больше "задается" клеткой, нежели вирусом, и сводится в основном к разрушению клеток, сосуществованию вируса и клеток без гибели последних и трансформация клеток. Несмотря на значительные различия цитоцидного действия разных вирусов, в общем, они сходны. Подавление синтеза клеточных макромолекул - нуклеиновых кислот и белков, а также истощение энергетических ресурсов клетки ведут к необратимым процессам, заканчивающимся гибелью пораженной клетки. Повреждение клеток вирусами, их отмирание и распад переносят вирусную инфекцию с клеточного уровня на уровень организма в целом.

При встрече организма с вирусной инфекцией продукция интерферона (растворимого фактора, вырабатываемого вирус-инфицированными клетками, способного индуцировать антивирусный статус в неинфицированных клетках) становится наиболее быстрой реакцией на заражение, формируя защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность, - делая клетки непригодными для размножения вирусов.

Продукция и секреция цитокинов относятся к самым ранним событиям, сопутствующим взаимодействию микроорганизмов с макрофагами. Этот ранний неспецифический ответ на инфекцию важен по нескольким причинам: он развивается очень быстро, поскольку не связан с необходимостью накопления клона клеток, отвечающих на конкретный антиген; ранний цитокиновый ответ влияет на последующий специфический иммунный ответ.

Интерферон активирует макрофаги, которые затем синтезируют интерферон-гамма, ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО, в результате макрофаги приобретают способность лизировать вирус-инфицированные клетки.

Интерферон-гамма является специализированным индуктором активации макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага.

Продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (Тh1-тип) и естественные киллеры (NK-клетки). Интерферон-гамма индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, 6), экспрессию на мембранах макрофагов, антигенов МНС II; гамма-интерферон резко усиливает антимикробную и противовоспалительную активность путем повышения продукции клетками супероксидных радикалов, а усиление иммунного фагоцитоза и антителоопосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием гамма-интерферона связано с усилением экспрессии Fc-рецепторов для JgG. Активирующее действие интерферона-гамма на макрофаги опосредовано индукцией секреции этими клетками ФНО -альфа. Этот пик наблюдается совместно с ФНО-альфа. Максимум продукции ИЛ-4 наступает через 24-48 ч с момента активации клеток. При этом ИЛ-4 рассматривается как цитокин, ограничивающий иммуновоспалительные реакции и снижающий ответ организма на инфекцию, угнетая при этом экспрессию гамма-интерферона. Интерферон-гамма ин витро усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, что обусловлено усилением экспрессии Fc-рецепторов и поверхностных белков семейства интегринов на нейтрофилы. Это позволяет нейтрофилам осуществлять цитотоксические функции и фагоцитоз. В качестве основных эффекторных клеток воспалительного процесса, они обеспечивают элиминацию инфекта из организма.

Взаимодействие цитокина с клеткой определяется универсальной биологической системой, специфическим механизмом которой является рецепторный аппарат, связанный с восприятием метаболического кода. Для проявления биологической активности цитокина необходимо присутствие на поверхности чувствительных клеток специфических рецепторов, которые могут экспрессироваться параллельно с синтезом цитокина. Рецепторы цитокинов представляют собой комплексы, состоящие из двух и более рецепторных молекул, которые объединяются на мембране клетки-мишени и образуют высокоаффинный рецепторный комплекс. Большинство рецепторов состоит из отдельных молекул, связывающих цитокины, которые ассоциируются после связывания лиганда с сигналпередающим рецепторным компонентом; часть рецепторов существует как растворимые изоформы, способные связывать и растворять цитокины, а часть функционирует как многокомпонентные блоки; механизм комплексирования субъединиц рецепторов объясняет плейотропные и дублирующие эффекты цитокинов, имеющих большое структурное сходство. Рецепторы ИЛ-10 имеют гомологию рецепторов интерферона, и подобно ИЛ-10 индуцирует экспрессию в моноцитах гена Fc- рецептора. Для полного функционирования цитокиновой системы необходимы повышение уровня цитокина в ответ на инфект и экспрессия нормального количества рецепторов к ним на клетках. Изменение рецепторов после их связывания с цитокином заключается в интернализации комплексов цитокин - рецептор внутрь клетки. На поверхности клеток рецептор появляется заново, постепенно синтезируясь в течение 24-36 ч (время появления рецепторов интерферон-альфа). В этот период клетки остаются чувствительными к последующим дозам цитокина, чем объясняется эффективность введения препаратов интерферона и их индукторов три раза в неделю.

При антигенной стимуляции клеток трансдукция сигнала с активированного рецептора на генетический аппарат осуществляется с помощью внутриклеточных регуляторных систем, компоненты которых (белки мембран, ферментов, хроматина) связываются с чувствительными к ним последовательностями ДНК. После связывания цитокина (интерферон) с поверхностными клеточными мембранными рецепторами происходит активация ферментов протеинкиназы-С (ПКС), тирозинкиназы, ц-АМФзависимой протеинкиназы, серин-треонинкиназы. Интерферон-альфа активирует tyk 2 и jak 1-киназы, а интерферон-гамма активирует jak 1 и 2-киназы. Далее факторы транскрипции перемещаются в ядро клетки и связывают гены раннего ответа.

Первый ответ клеток на цитокин - это быстрая индукция генов раннего ответа ("immediate early" генов), в число которых и входит ген интерферон-гамма. Стимуляция экспрессии этих генов важна для выхода клеток из Go-стадии и перехода в Gi-стадию и дальнейшей прогрессии клеточного цикла. Их индукция происходит после активации рецепторов роста на клеточной мембране и активации протеин-киназной системы. Гены раннего ответа являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки, кодируют белки, регулирующие репликацию ДНК.

Таким образом, при активации клеток происходит стимуляция генов раннего ответа, что ассоциируется с изменением фаз клеточного цикла. Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (грибы, простейшие, вирусы, микобактерии туберкулеза), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечисленных возбудителей переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистентность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно переживать внутри этих клеток. Для элиминации возбудителя необходим специфический клеточно-опосредованный ответ. Его специфичность определяется антигенраспознающими СД8+-Т-лимфоцитами, которые пролиферируют, активируются и формируют клон эффекторных цитотоксических лимфоцитов. Решающий момент специфического иммунного ответа - это ответ СД4+Т-лимфоцитов с хелперной направленностью на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: либо с преобладанием гуморального иммунитета, либо с преобладанием клеточных реакций (ГЗТ). Направление дифференцировки СД4 + -лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии ИЛ-12 и интерферон-гамма СД4 + -лимфоциты дифференцируются в воспалительные Тh1-клетки, начинают продуцировать и секретировать интерлейкин-2, интерферон-гамма, ФНО и определяют клеточный характер специфического иммунного ответа. Присутствие ИЛ-12 обеспечивается его продукцией макрофагами, а интерферон-гамма - естественными киллерами, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии ИЛ-4 СД4 + -лимфоциты дифференцируются в хелперы Тh 2, которые начинают продуцировать и секретировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и запускают гуморальный иммунный ответ, т.е. синтез специфических антител - иммуноглобулинов. Воспалительные Тh 1-лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а Тh 2 хелперы нужны для элективной защиты от внеклеточных паразитов.

Вирусная инфекция может вызывать быстрое подавление экспрессии ряда клеточных генов (из которых наиболее изучены интерфероновые гены и гены, кодирующие дс-РНК-зависимые ферменты -2,5-ОАС и ПК-дс), принимающих участие в антивирусном действии. Специальные исследования механизма антивирусного действия интерферонов и дс-РНК в клеточных и бесклеточных системах показали ключевую роль в этом процессе вышеуказанных ферментов. ПК-дс, взаимодействуя с дс-РНК, фосфорилируется и в активной форме фосфорилирует регуляторные факторы транскрипции и трансляции, из которых наиболее изучен инициирующий фактор трансляции (eIF2).

ПК-дс выполняет регуляторную роль в системе клеточной пролиферации на уровне факторов трансляции и активации ряда генов цитокинов. Вероятно, существует связь между подавлением транскрипции мРНК и ПК-дс, угнетением общего синтеза клеточного белка при вирусных инфекциях и накоплением в ядрах клеток белка нуклеокапсида и белка NSP2. Фрагментация клеточных хромосом, наблюдающаяся на ранних сроках вирусной инфекции, может быть одной из причин подавления экспрессии генов, участвующих в противовирусном ответе.

Есть основания предполагать участие белков NSP2 в регуляции активности генов цитокинов - низкомолекулярных белковых регуляторных веществ, продуцируемых клетками и способных модулировать их функциональную активность. Нарушения в системе цитокинов приводят к нарушению кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток и нарушению иммунного гомеостаза.

В последние годы показано, что ИЛ- 12, относящийся к провоспалительным цитокинам, является ключевым для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной защиты против вирусов.

Средства терапии гриппа и ОРЗ можно разделить на этиотропные, иммунокорригирующие, патогенетические и симптоматические. Приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудитель инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРЗ.

Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРЗ относится к базовой терапии и является общепризнанным мировым стандартом. Многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. Химиотерапевтические средства представлены тремя основными группами: это блокаторы М_2-каналов (амантадин, ремантадин); ингибиторы нейраминидазы (занамивир, озельтамивир) и ингибиторы протеаз (амбен, аминокапроновая кислота, трасилол). Препараты оказывают прямое антивирусное действие, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов. Несколько особняком стоит группа вирулицидных препаратов, применяемых местно для предотвращения адсорбции и проникновения вирионов в клетки.

Читайте также: