Метотрексат при гепатите с

Обновлено: 24.04.2024

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Метотрексат

Таблетки, покрытые оболочкой 1 таб.
метотрексат2.5 мг

50 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м 2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м 2 .

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения C max - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает C max . Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания препарата Метотрексат

  • острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;
  • трофобластические опухоли;
  • грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;
  • тяжелые формы псориаза;
  • ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).
Открыть список кодов МКБ-10
Код МКБ-10 Показание
C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
C83 Нефолликулярная лимфома
C84.0 Грибовидный микоз
C91.0 Острый лимфобластный лейкоз [ALL]
L40 Псориаз
M05 Серопозитивный ревматоидный артрит

Режим дозирования

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

  • 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
  • по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

  • по 3.3 мг/м 2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м 2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):

  • по 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю;
  • по 7.5 мг/м 2 ежедневно в течении 5 дней.

Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м 2 /нед (0.3-1 мг/кг).

Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

  • по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии - сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.

Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.

Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).

Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Противопоказания к применению

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.

С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение метотрексата противопоказано при выраженных изменениях функции почек.

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Применение у детей

Особые указания

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Лекарственное взаимодействие

Повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T 1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.

Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Условия хранения препарата Метотрексат

Препарат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Ученые сравнили частоту легкого течения заболевания печени, умеренного и тяжелого заболевания печени, цирроза и госпитализаций, связанных с циррозом, между группами.

В общей сложности 5687 пациентов с псориазом, 6520 пациентов с ПсА и 28 030 пациентов с РА соответствовали критериям включения: имели один или несколько рецептов на метотрексат или получали метотрексат в клинике в течение периода исследования.

Пациенты с РА, как правило, были старше (в среднем 59,7 года), и группа состояла из большего количества женщин (71,6%), чем пациенты с псориазом (47,7 года; 45,3% женщин) или пациенты с ПсА (50,7 года; 57,3% женщин).

От 17,9% до 23,5% участников имели анамнез курения, а от 2,8% до 7,4% имели анамнез злоупотребления алкоголем; частота диабета составляла от 7,0% до 8,3%, а гиперлипидемии или употребления статинов - от 13,6% до 16,4%.

Средняя недельная доза метотрексата была одинаковой в трех группах пациентов (в среднем 19,2-19,9 мг).

Однако продолжительность использования метотрексата у пациентов с РА была больше (в среднем 72,1 недели) по сравнению с группами пациентов с ПсА (56,3 недели) и псориазом (43,0 недели).

Кроме того, 50% пациентов в группе РА прекратили лечение через 80 месяцев, 50% пациентов в группе ПсА прекратили лечение через 54 месяца, а 50% пациентов с псориазом прекратили лечение через 26 месяцев.

Пациенты с РА также имели более высокую кумулятивную дозу метотрексата (в среднем 4,0 г) по сравнению с группой ПсА (3,0 г) и псориазом (2,1).

Когда исследователи изучили уровень заболеваемости (IR) для различных категорий заболеваний печени, они обнаружили следующие различия:

Легкое заболевание печени: IR на 1000 человеко-лет для пациентов с псориазом составил 4,22 на 1000 человеко-лет (95% доверительный интервал, 3,61-4,91) по сравнению с 2,39 на 1000 человеко-лет (95% ДИ, 1,95-2,91) для пациентов с ПА и 1,39 на 1000 человеко-лет (95% ДИ 1,25–1,55) для пациентов с РА.

От умеренного до тяжелого заболевания печени: IR для пациентов с псориазом составлял 0,98 на 1000 человеко-лет (95% ДИ, 0,70–1,33), по сравнению с 0,51 (95% ДИ, 0,32–0,77) для пациентов с ПсА и 0,46 (95% ДИ 0,37-0,55) для пациентов с РА.

Цирроз: IR для пациентов с псориазом составлял 1,89 на 1000 человеко-лет (95% ДИ, 1,49–2,37), по сравнению с 0,84 (95% ДИ, 0,59–1,16) для пациентов с ПсА и 0,42 (95% ДИ, 0,34–0,37). 0,51) для пациентов с РА.

Госпитализация по поводу цирроза печени: это был наименее распространенный исход IR 0,73 на 1000 человеко-лет (95% ДИ, 0,49–1,05) для пациентов с псориазом, 0,32 (95% ДИ, 0,18–0,54) для пациентов с ПсА, и 0,22 (95% ДИ, 0,17–0,29) для пациентов с РА.

Когда результаты были скорректированы с помощью регрессионного анализа Кокса, группа псориаза имела значительно повышенный риск по сравнению с группой РA в отношении легкого течения заболевания печени (отношение рисков, 2,22; 95% ДИ, 1,81-2,72), умеренного и тяжелого заболевания печени ( ОР 1,56; 95% ДИ 1,05–2,31), цирроза (ОР 3,38; 95% ДИ 2,44–4,68) и госпитализации, связанной с циррозом (ОР 2,25; 95% ДИ 1,37–3,69).

По сравнению с пациентами с РА, пациенты с ПсА имели значительно повышенный риск заболевания печени легкой степени (HR, 1,27; 95% ДИ, 1,01-1,60) и цирроза (HR, 1,63; 95% ДИ, 1,10-2,42).

Пациенты, принимавшие метотрексат при псориазе или ПсА, имели более высокий риск развития заболевания печени, чем пациенты с РА, принимавшие метотрексат.
Исследователи отметили, что неясно, почему существует разница в риске между тремя группами пациентов.
Такие различия в риске гепатотоксичности ранее объяснялись различиями в уровнях алкоголизма, ожирения, диабета и других сопутствующих заболеваний, текущее исследование показывает, что основное заболевание влияет на риск заболевания печени независимо от возраста, пола, статуса курения, употребления алкоголя, наличия диабета, гиперлипидемии, сопутствующей патологии и недельной дозы метотрексата.
Кроме того, результаты не показывают, связано ли заболевание печени с использованием метотрексата, основным заболеванием или комбинацией этих факторов.


Для цитирования: van Steenberg W. Метотрексат (methotrexate) при первичном билиарном циррозе и склерозирующем холангите. РМЖ. 1996;3:5.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) представляют собой хронические холестатические состояния, причина которых неизвестна. Они характеризуются воспалением и прогрессирующей деструкцией системы желчных протоков. Считается, что иммунные механизмы играют важную роль в патогенезе повреждения желчных протоков. В связи с этим для лечения таких нарушений было испробовано несколько иммуномодулирующих препаратов, например кортикостероиды, азатиоприн (имуран), циклоспорин, d-пеницилламин и колхицин (колхикум-дисперт). Большинство из них оказывают некоторое влияние на симптомы, результаты печеночных тестов и гистологического исследования, однако характеризуются более или менее серьезным побочным действием, что делает их длительное применение опасным. Как недавно сообщалось, использование метотрексата (трексан) (МТ) в низких дозах (15 мг в неделю, пульсирующая терапия) дало обнадеживающие результаты при лечении ПБЦ и ПСХ, несмотря на то, что МТ всегда считался гепатотоксичным препаратом, прием которого может приводить к фиброзу и циррозу печени.

МТ вначале использовался как химиотерапевтический препарат для лечения лейкемии. В обычных условиях фолиевая кислота превращается в клетках в восстановленную активную форму витамина, которая называется тетрагидрофолатом (FH4). Этот FH4 является важной молекулой-носителем для одноуглеродных соединений и играет первичную роль в синтезе пиримидинов, пуринов и аминокислот. Превращение фолиевой кислоты в ее активную форму происходит при участии катализатора дигидрофолатредуктазы. МТ является сильным ингибитором этого фермента и, таким образом, препятствует образованию активного тетрагидрофолата. В результате он затрагивает синтез ДНК, РНК и протеинов. Наличие таких характеристик объясняет использование МТ у больных раком или псориазом, у которых отмечается быстрая пролиферация эпидермальных клеток. Ингибиторные свойства также частично объясняют токсичность МТ для нормальных тканей.

В противоположность его хорошо известной противораковой активности механизм действия МТ в качестве противовоспалительного и иммуносупрессивного препарата изучен недостаточно.
Эти свойства МТ в основном наблюдаются при лечении пациентов с ревматоидныи артритом.
И здесь антагонизм фолата может играть важную роль, ингибируя пролиферацию мононуклеарных лейкоцитов путем подавления реакции метилирования, что приводит к уменьшению образования токсических медиаторов в участках воспаления, вызывая накопление аденозиновых радикалов, сопровождаемое снижением функции клеток воспаления.
Важным аргументом, подтверждающим существенную роль антагонизма фолата, является тот факт, что МТ утрачивает свою активность в тех случаях, когда пациенты с ревматоидным артритом получают лечение МТ в сочетании с высокими дозами активного восстановленого тетрафолата или лейковорина (leucovorin). Более того, МТ существенным образом воздействует на различные цетокины, такие как интерлейкины-1, 2 и 6, которые играют важную роль в иммунорегуляции и патогенезе так называемых иммунных нарушений. Подавление активности интерлейкина-1 можно объяснить структурной аналогией между интерлейкином-lp и ферментом дегидрофолатредуктазой.
Экскреция МТ происходит в основном в интактной форме с мочой, более 80% принятой дозы выводится в течение первых суток после приема. Небольшая фракция метаболизируется в печени альдегидоксидазой и этот метаболит также выделяется мочой. Небольшая фракция выводится через желчные пути и метаболизируется кишечными бактериями. Однако более важное значение имеет внутриклеточное превращение МТ в депонированную форму - полиглутамат. Эта форма препарата задерживается в клетке гораздо дольше и является более эффективным ингибитором зависимых от фолата ферментов, чем сама родительская молекула МТ. Полиглутамация может наблюдаться в клетках печени, лейкемических клетках и в различных новообразованиях у человека.
В нормальном костном мозге и клетках кишечника глутамация наблюдается лишь в незначительной степени. Эти особенности метаболизма МТ позволяют объяснить, почему недельная пульсирующая доза препарата обеспечивает постоянную эффективность; этим же объясняется выраженная чувствительность к препарату некоторых злокачественных клеточных линий и ограниченная токсичность для таких тканей, как костный мозг и мукоза кишечни ка, в которых отмечается низкий уровень образования полиглутамата. Токсичность является важным моментом, который необходимо учитывать при лечении МТ пациентов с заболеваниями печени. Дефицит фолата, сопровождаемый желудочно-кишечными нарушениями, стоматитом, и уменьшение числа лейкоцитов и тромбоцитов в сочетании с иммуноаллергически индуцированным внутритканевым пневмонитом являются наиболее значимыми токсическими побочными явлениями. Другие осложнения связаны с наличием условно-патогенных инфекций, таких как гепатит В и инфекция вирусом Эпштейна - Барр. Механизм, приводящий к развитию фиброза печени, изучен недостаточно. Результаты нескольких исследований показывают, что токсичность для печени не является значимой клинической проблемой и что риск развития фиброза печени подвержен значительному влиянию других факторов, таких как наличие диабета, ожирение, употребление алкоголя.
Противопоказаниями к назначению МТ являются беременность, злоупотребление алкоголем, ожирение и диабет, наличие персистирующей инфекции вирусом гепатита В и нахождение в условиях высокого риска заражения. Во время лечения МТ следует избегать приема таких препаратов, как котримоксазол (из-за его противофолатного действия) и различных средств, могущих повлиять на экскрецию почками МТ.

Токсичность может быть предупреждена путем назначения небольших доз фолиевой кислоты или уменьшением дозы МТ.

МТ не следует назначать пациентам с нарушенной функцией почек. Во всех исследованиях, посвященных использованию МТ у пациентов с заболеваниями печени, препарат назначали в дозе 15 мг в неделю в 3 приема, интервалы между которыми составляли 12 ч. Однако такая схема лечения была разработана для больных псориазом и при таком способе введения препарат является, по крайней мере теоретически, более токсичным, чем при однократном приеме. Принято считать, что продление присутствия препарата в сыворотке, что и обеспечивается повторным введением, увеличивает образование активных, но и токсичных, полиглутамированных производных в клетках. Для пациентов с ревматоидным артритом некоторые авторы рекомендуют еженедельный однократный прием препарата в дозе от 5 до 15 мг. Недавно опубликованные результаты клинического плацебо-контролированного испытания МТ при ПСХ, выполненного Kaplan, показали, что значимое влияние препарата на гистологию печени, холангиографические данные и печеночные тесты отсутствуют. Было обнаружено только значимое улучшение активности щелочной фосфатазы. Однако у 12 из 24 пациентов, принимавших участие в исследовании, была уже цирротическая стадия заболевания, поэтому их включение в испытание представляется неправомерным. Дальнейшие контролированнные исследования необходимы для того, чтобы определить терапевтическую роль МТ у пациентов с ПСХ без цирроза. В Лёвене было выполнено небольшое рандомизированное контролированное испытание МТ у пациентов с ПБЦ без цирроза. 8 пациентов получали комбинированное лечение МТ (15 мг в неделю) и урсодезоксихолевой кислотой (УДОХК) в дозе 500 мг в день. 6 пациентов не получали никакого лечения. Все пациенты наблюдались в течение 2 лет; сравнивали динамику клинических, биохимических и гистологических показателей в этих двух группах.
Судя по результатам этого контролированного ис следования, лечение МТ и УДОХК не оказывало значимого влияния на динамику клинических и биохимических показателей; отмечалось лишь значимое снижение активности щелочной фосфатазы в группе больных, получавших активное лечение, однако значение этого остается неясным, поскольку активность щелочной фосфатазы не является прогностическим фактором у пациентов с ПБЦ .
В нашем исследовании токсичность проявлялась временным повышением уровня сывороточных трансаминаз у 5 из 8 пациентов, серьезным внутритканевым пневмонитом, потребовавшим отмены МТ, а также значительным уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов. Таким образом, МТ представляет собой противораковый антагонист фолата, проявляющий противовоспалительную и иммуномодулирующую активность, в связи с чем может быть успешно использован для лечения острого ревматоидного артрита и, возможно, так называемых иммуноопосредованных холестатических заболеваний печени. Прием МТ приводит к внутриклеточному образованию очень активных МТ-полиглутаматов, сохраняющихся в клетке в течение длительного времени. Этим объясняется эффективность импульсной терапии низкими дозами препарата (5 - 15 мг), которые, возможно, следует вводить за один прием .
Препарат преимущественно выводится с мочой и его не следует назначать пациентам с нарушенной функцией почек. При ПБЦ и ПСХ препарат следует назначать лишь пациентам с начальными стадиями заболевания (гистологические стадии I и II), которые характеризуются иммуноопосредованным повреждением желчных протоков. Принимая во внимание потенциально существенное побочное действие препарата и отсутствие значимого эффекта в небольших контролированных клинических исследованиях, мы полагаем, что использование МТ следует ограничить большими контролированными клиническими испытаниями .
Взято из "Clinical Hepatology 1995; a report of the 10th Rotterdam Liver Day" с разрешения главной редакции .

Механизм действия

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th1 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th2- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th1-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Режим дозирования

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:

• Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот

• “Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

• Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.

2. Alarcon G.S. Methotrexate: Its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders. In. Arthritis and Allied Conditions. A Text book of rheumatology, 13 th Edition. Ed. W.J. Koopman. Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia, London. 1997; 1: 679–98.

3. Cronstein B.N. The mechanism of action of methotrexate. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1997; 23: 739–55.

4. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Br.J. Rheumatol. 1997;36: 1196–204.

Читайте также: