Молекулярные основы патогенности вирусов

Обновлено: 28.03.2024

Александр Николаевич Суворов — член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, заведующий отделом молекулярной микробиологии НИИ экспериментальной медицины, профессор кафедры фундаментальных проблем медицины и медицинских технологий Санкт-Петербургского государственного университета. Занимается исследованием молекулярных механизмов патогенности бактерий, в частности факторов вирулентности стрептококков, конструированием новых вакцин, а также изучением свойств пробиотиков и механизмов, обеспечивающих их действие.

Кто друг, а кто враг?

Чем же заняты в нашем организме разнообразные бактерии? Механистическое разделение бактерий на симбионтов и патогенов не улучшило понимание. Более того, к настоящему времени накопилось немало научных данных о не совсем понятном месте в системе взаимоотношения микрои макромира даже патогенных организмов.

Современные знания о микромире (микробиоте) человека однозначно указывают на то, что каждый из нас обладает сложнейшим суперорганизмом, в который, помимо собственного тела, входит сообщество самых разных микроорганизмов — бактерий, архей, простейших и вирусов. В совокупности их генетический аппарат (микробиом ** ) существенно превосходит геном человека. Изучение микробиоты человека в последние годы позволило пролить свет на многие функции микроорганизмов, жизненно необходимые для нашего существования. Это касается и обмена веществ, и работы всех органов и систем человека.

Бактерии vs рак

Вильям Коли, изобретатель онколитической терапии бактериями

В 1891 г. Коли впервые добился полного излечения больного от рака, введя ему стрептококки в область опухоли (саркомы), а спустя год представил Американскому хирургическому обществу первые успешные результаты онколитической терапии сарком у значительной группы пациентов. До конца своей врачебной практики (в 20-х годах XX в.) Коли пролечил с использованием бактерий более 1,5 тыс. пациентов, достигая положительных результатов в 75% случаев, при этом спас 895 неоперабельных онкологических больных.

Возникает сразу несколько справедливых вопросов. Почему при столь успешном лечении рака (а такому высокому проценту излеченных могут позавидовать и современные онкологи) мировое врачебное сообщество отказалось или не восприняло онколитическую терапию Коли? Неужели все дело в жадных фармацевтических компаниях, стремящихся продать свои препараты, или в бессердечных онкологах, желающих обобрать пациента на краю смерти?

Таблица. Некоторые бактериальные пептиды и токсины, обладающие противоопухолевой активностью [4]

Найти и обезвредить

Важнейшая особенность бактериальной терапии рака — почти полное отсутствие побочных реакций иммунной системы и организма в целом. К тому же бактерии как самонаводящиеся ракеты могут находить опухолевые ткани в организме, что сильно отличает такой подход от большинства химических препаратов (например, цитостатиков), действующих по принципу гранаты в темном подвале: достанется всем — и друзьям, и врагам.

Пиогенный стрептококк (Streptococcus pyogenes) — чемпион противоопухолевого действия по всем критериям. Этот стрептококк группы А, колонизирующий обычно миндалины или чуть реже кожные покровы, может вызывать такие неприятные заболевания, как фарингиты, стрептодермии, скарлатину, рожистое воспаление, а также иммунопатологические осложнения в виде ревмокардитов и гломерулонефритов. Однако описано и многолетнее бессимптомное носительство S. pyogenes в организме человека.

Стрептококки группы А на клетках линии нервной ткани [8]

Стрептококковая аргининдеиминаза оказалась наиболее эффективным бактериальным противораковым агентом, который в настоящее время усердно изучают и уже рассматривают в качестве перспективного препарата для терапии самых трудноизлечимых новообразований, включая опухоли мозга [5, 6].

Важно также то, что появление патогена в неположенном месте дополнительно мощно стимулирует врожденный иммунитет, обычно подавленный при развитии рака, привлекая к опухолевой ткани новые отряды Т-киллеров и М1-макрофагов, выполняющих положенные им полицейские функции.

Схематическое изображение клеточной стенки стрептококков группы А и М-белка

Возможно также, что проведенные генетические манипуляции в области гена М-белка на рушили структуру данного тонко регулируемого генетического участка хромосомы стрептококков, отвечающего за вирулентность бактерии [14].

* Подробнее см.: Суворов А. Н. Гонки с микробами: наши шансы // Природа. 2011. № 5. С. 13–24. — Примеч. ред.

** Подробнее см.: Суворов А. Н. Мир микробов и человек // Природа. 2015. № 5. С. 11–19. — Примеч. ред.

A. r. ByKpHHCKall - TjJ].·K0pp. AMII CCCP, 3aB. Ka!Jie.n:poii nnpyco.rrornn IJ,OJ1I1YB; B. M. )K,n:aHoB - aKa,n. AMII CCCP.

Mm10rpaqm,1 nocasnueHa aHa.rrHay n oooow.eumo JinTepaTyp­ HhlX H CO0CTBeHHb!X ,naHHb!X 0 M0JieKy.rr11pm,1x MexaHH3MaX naT0· reHH0CTH BnpycoB. PaccMaTpHBaeTCH llmpOKHii• Kpyr B0IIp0C0B, BKJ!I0'Ial0lIJ,llX CTpoeHHe BHpycoB H MeXaHH3Mbl HX reHeTHt!eCKoro na­ pa3HTll3Ma, B3anMo,neHCTBHe C KJieT0t!HblMH peu:enTopaMH H Mexa­ Hll3Mbl npoHHKll0BeHHH B KJieTKY, MexaHH3Mbl KJieTO•

OT BHPYCHOIT HHcpeKU:HH H B03M(DKH0CTH HX npeo,no.rrenaHHH ll npo­ u:ecce BHpycHoii llHqJeK!l,HH. OT.n:eJibH3H I'JlaBa TI0CBHlIJ,eHa MeXaHH3-

MaM, Jie)KalIJ,HM n ocHone rraroreHe3a CITHJl. Ha ocHOBe M0JieKy­

P.11c. 15. CxeM 6. Ta6JI. 21. CrrHcmc JittTepaTypb. 242 H33B.

Pe u e Hae H r fl. E. XecuH., npoif;.

6 - 4107020000-117 039(01)-91 61-91

nocrh Bo36y,1.I.Hte.,rn ,1.I.Hqnep1rn. Hoc1ne.11eM reHa ,ll,mprepHii­ noro TOl(CHHa HB.l15IeTOI He caMa ITO ce6e Kopi:rne6aKTepHH, a napa3HTHJ)YIOU(HH B HC)·! TOKCJffCHHblH 6awrepttotj>ar, KO· TOpblH nopa2Kaer opraHll3M !JeJIOBeKa HJll1 3KCnepHMCHTaJJb· Horo )l

11 BCC )KC 3a IIOCJIC!(HHC ro 'l,bl HaKOilHJJOCb MHOro !(3H· Hb!X O MOJlCKYJJ51pHblX OCHOBax naroreHHOCTH IrnpycoB. ITo­ ]11,]TKa, nyCTb J(a2Ke HCCOBCpWCHHa51, o6o6UJ.HTb HX M02KCT HCCOMHCHIIO OKa33TbC51 JIOJle3HO(I ,'l,JI51 !(aJlbHCihuero pa3BH· TIHI '.HOH 11po6.11eMbl, '[TO II no6y,ll,HJIO aBTOpOB K H3ITHCclHHIO '.:H011KHlffH. 11pH H3JIO>KCIIHII MarepHaJJa aBTOfJbl crapaJJHCb He 3JJOynorpe6J15ITb MHOro 1 rnCJieHHblMH CCb!JlKaMH Ha JJHTC· parypy 11 He IIJ)HBOJUlTb HX HIM, r!(e pe!Jb H/J,eT 06 o6HJ,CH3· BCCTHblX cpaKTax. ABTOJ)bl CO'IJlH HC06XO,Il.HMb!M yl(C.'IHTbOCO· 6oc BHHMaHHC B036yl(HTCJ[I0 CITH,U Il BBeJlH OTJ(Cs'IbHYIO r,iaBy O MOJICKYJlHj)HblX MCX3HH3M:JX IJaToreHI-IOCTH BHpyca HMMytto;1,ecpHUHTa 11eJ10Be1rn (BHL!) B CB513H c pacnpoCTpa­ HCHHeM ClJH,lJ., npHHHBrnero xapaKTep naH,ll,CMHH, H 11e06wrnb1M11 cnoiicrnaMH BHpyca. L1aB1,1 B. M. )Kl(aHoBa B 3TOH KHnre 6unH H3IIHCaHLl HM 38 HCCKOnbKO MCCHUCB l(O

CMCPTH. ,lJ.aHHblH Ma'I'CpH8J l

MOJICKy, 1 rnpHOH 3BOJIIOUHII

fEHETHLIECKHA flAPA3HTH3M BHPYCOB

fl C00TilCTCTB!11l C C0BpeMeHHblMH upe,QcTaBJle1rnmv111 BHpy­ Cbl 51BJI5110TC51 3BT0H0MHhlMH re1-1enl'1eCKHMH crpyKTypaMH, JlH­ weHHblMH CO0CTBeHHl.,IX 6eJIOKCHHTe3Hpy1om,HX CHCTeM 11 cno­ co6H1,IMH K caMocTo51Te.1bHOH 3B0JIJ01lHlf. Onpe,Qe11emrn pa3- 1-11,1x 3BT0p013 138pbHpYIOT, HO nee 0HH B CYlll.H0CTHnapuaH­ Tbl OAHOH H To11 Me TeMbt. TaK, A. Lwoff H coaBT. ( 1962) II0JJ.4epKHl38l0T, l\TO BHj)YCbl B 0TJlH'!He OT Bcex Jq)yrHX qJopM )KH3HH co;iepiKaT ue J.LBe (.llHK H PHK), a 0JlHY (.llHK 1urn PHK) HYKJICHHOBYIO Kllc.'loTy. 3rn B 0610,cM enpaa(;A.rnno j.l,JIH BHpl!0H0B, JI0 HC ncer,1,a -- )J.Jl51 BH)'Tj)HKJleT0'IHblX cTa,Uttii pa3nHTH51 BHpycon, IJ0CK0JlbKY nee .llHK-co;xep21rnuure n11pyc1.,1 B X0,l.l.e penpo,nyKIVUl TpaHe1qrnfo1py10T cnoti reH0M (o6GI 1 !H0 C 110M0J.Ub!0

Boo6me )KC rcHCTWICCKHH M3TepttaJI BHpyeoB Kparrne pa3Hoo6pa3CH - BCT C 1 I810TCH Bee B03M0)l.

IJ0BhlX KHCJI01': 0,llH0· 11

HblC, K0JlbUCBble H mrneHHble

pa3 YK33bJBaJIH, lJT0 Ha

i1pup0Aa K3K 6b! HCnpo6oBaJJa BCC B03M02KHblC B3pH31iTbl reHeTH'lCCK0ro MaTepmrna, npeiK,11,e "ICM oeraH0BHJl3Cb Ha 1

E c mr )KC HMCCTCH .n.eq>eKTH35I nony.!JH!LJUI C 0)1.HIIM H TCM iKC

H HepO.ll.CTBCHHb!M. TaK, ,ll.ClpCKTHbllf TIO rettaM 060J10l!e'lHblX 6eJIKOB OHKOBHpyc MOiKCT HCI10J1b3QBaTb o6ono l le l !Hhle 6eJJKH BHpyca Be3HKyJrnpnoro CTOM3THT3 npH OAHOBpeMeHHOM sapa- 1-Kemm KJ!CTKll o60HMH BHpycaMH. 3TOT cpeHOMCH Ha3bJBaIOT o6pa30BaHHCM IICCBJJ.OTHIIOB. EcJJH w. e noBpe)K,/1,eH reH pol, TO penJIHLIHpyeT reHOM ,n,ecpeKTHOro BHpyca pOACTBCHHblH BHpyc­ ITOMOIUHHK, a 06pa3y10mHeCfl BHpHOHhl HC3H3'IHTCJ1bll0 OTJIH· qaJOTC5I OT o6bI1lHblX, He.n.eq:ieKTHb!X.

Bo BCex aTHX c.JJyqa51x )WtpeKTHb!C BHpHOl!l,1 o6pa308bIBa­

MICh Jrn6o ecTeCTBCHHb[M rryTcM ()],MLJ, OHIWBIIPYChl)' J1H60

Hrnyccrnern10 (HH3KTHIH1UIIR BHpyca). IIo cym, ecTE yCT 6oJib· moi1 1rnacc JlCl!K'KTllbIX BHpycon, nc cnoco611b1x p,-nM11m1

Вадим Израилевич Агол — член-корреспондент РАН и РАМН, доктор биологических наук, главный научный сотрудник Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова, заведующий отделом Научно-исследовательского института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ. Область научных интересов — молекулярная биология и генетика вирусов.

Считается, что вирусы (от лат. virus — яд) — нечто противное, приносящее одни неприятности. Но это грубая ошибка. Вирусы — ключевые созидатели живой природы и двигатели ее эволюции.

Механизмы защиты и противозащиты

Каковы главные защитные механизмы зараженной клетки? Это компоненты врожденного иммунитета: деградация РНК (вирусных, а также клеточных), угнетение синтеза белков (как вирусных, так и клеточных), самоликвидация (апоптоз и другие виды программируемой гибели) и, наконец, воспаление. Собственно, многие вирусы так и обнаружили свое существование — из-за вызываемого ими воспаления (энцефалита, воспаления легких и т. д.). Клетка борется с вирусом, нарушая собственные обмен веществ и / или структуру, и ее защитные механизмы, как правило, самоповреждающие. Можно сказать, что человек, умерший от полиомиелита (а умирает менее 1%), сам убил себя, борясь с инфекцией.

У растений в качестве противовирусного механизма очень важную роль играет РНК-интерференция. Из вирусной РНК образуется двуцепочечная (важный фактор, по которому клетка узнает о наличии вируса). При участии компонентов системы РНК-интерференции — фермента Dicer, который разрезает эту двуцепочечную РНК на фрагменты длиной 21–25 пар нуклеотидов, а затем РНК-белкового комплекса RISC — в конце концов образуются одноцепочечные короткие фрагменты РНК. Гибридизуясь с вирусной РНК, они вызывают либо ее деградацию, либо угнетение ее трансляции. Такой защитный механизм эффективен, но может повреждать саму клетку, что хорошо видно на примере вироидов. Это патогены растений, короткие (несколько сотен нуклеотидов) молекулы кольцевой одноцепочечной РНК, не покрытые белковой оболочкой. Вироиды не кодируют белки, но могут вызывать тяжелые симптомы в зараженном растении. Это происходит потому, что клетка защищается. Образующаяся вироидная двуцепочечная РНК подвергается действию всех компонентов системы РНК-интерференции, в результате образуются фрагменты одноцепочечной РНК, которые гибридизуются уже не с вирусной РНК, а с клеточной. Это приводит к ее деградации и развитию симптомов заболевания. Однако многие вирусы растений кодируют разнообразные белки, препятствующие РНК-интерференции (viral suppressors of RNA silencing — VSR). Они либо угнетают распознавание и расщепление вирусных РНК, либо подавляют формирование и функционирование комплекса RISC. Поэтому эти VSR-белки могут нарушать механизмы физиологически важной (не связанной с вирусами) РНК-интерференции, вызывая патологические симптомы.

Схема полипротеина (белка-предшественника) пикорнавирусов

Модель вируса полиомиелита. Фото: virology.wisc.edu

Модель вируса полиомиелита. Фото: virology.wisc.edu

Обоюдное разоружение

Модель менговируса (штамма вируса энцефаломиокардита). Фото: virology.wisc.edu

Модель менговируса (штамма вируса энцефаломиокардита). Фото: virology.wisc.edu

Эффект одновременного выключения клеточных защитных и вирусных противозащитных механизмов. Зараженные менговирусом дикого типа, клетки HeLa (а, незараженные) быстро гибнут от некроза (б, 4 ч после заражения). Клетки, зараженные частично разоруженным вирусом, у которого инактивирован лидерный белок, живут чуть дольше и гибнут уже от апоптоза (в, 8 ч после заражения). Когда же частично разоружены и вирус (инактивирован его лидерный белок), и клетки (у них выключен апоптоз добавлением химического соединения, которое угнетает каспазы), даже через вдвое больший промежуток времени клетки чувствуют себя значительно лучше, чем те, которые не были разоружены (г, д, 8 и 16 ч после заражения). Большинство клеток на панелях г и д морфологически больше похожи на клетки на панели а, чем на б и в. Сканирующая электронная микроскопия. Фото С. И. Галкиной

Программируемая гибель

Гонка вооружений

Однако длительная коэволюция хозяина и вируса должна приводить к снижению патогенности последнего (взаимовыгодному обоюдному разоружению). Классический пример — вирус миксомы / фибромы. В середине XIX в. в Австралию завезли европейских кроликов, которые быстро размножились и стали серьезной угрозой для сельского хозяйства. Через 100 лет для контроля их популяции стали использовать патогенный вирус фибромы / миксомы (из семейства поксвирусов, к которому относится и вирус оспы). Разные кролики по-разному реагируют на этот вирус. У бразильских кроликов через три недели после заражения он вызывает доброкачественную опухоль — фиброму (локализованный узелок на коже). Но у европейских кроликов, чувствительных к этому вирусу, уже через 10 дней после заражения развивается генерализованное смертельное заболевание.

Мой рассказ далеко не исчерпывает тему: о природе патогенности вирусов известно значительно больше. Многое из того, что мы сейчас знаем, удалось изучить в самые последние годы, и есть все основания ожидать новых сюрпризов. Можно и нужно винить вирусы за тяжелые болезни и необходимо бороться с ними, но мы должны быть благодарны вирусам за существование и разнообразие живой природы, и в том числе — за существование человека.

Автор благодарен коллегам по научной кооперации — сотрудникам Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова РАМН, Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова, Института белка РАН (Пущино Московской области), Университета Базеля (Швейцария), Университета штата Висконсин (США), Университета Неймегена им. Радбода (Нидерланды).

Читайте также: