Может ли вирус эпштейна барра вызывать онкологию

Обновлено: 19.04.2024

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Вирус Эпштейна–Барр: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Вирус Эпштейна–Барр может инфицировать различные типы клеток, включая B-клетки иммунной системы (разновидность лейкоцитов – белых кровяных телец) и эпителиальные клетки слизистых оболочек.

ВЭБ является представителем ДНК-содержащих вирусов из семейства Herpesviridae (герпесвирусы), подсемейства гамма-герпесвирусов и рода лимфокриптовирусов. В процессе репликации (самокопирования) вируса экспрессируется свыше 70 различных вирусспецифических белков. В настоящее время выделены группы иммуногенных белков, определение антител к которым дает возможность дифференцировать стадию инфекции (ЕА – ранний антиген, ЕВNА-1 — ядерный антиген, VCA — капсидный антиген, LMP — латентный мембранный белок).

Другой способ заражения – контактно-бытовой (вирус передается через зубные щетки, столовые приборы, полотенца и т.д.). ВЭБ также может распространяться через кровь и сперму.

ВЭБ размножается в В-лимфоцитах и эпителиальных клетках, в связи с чем характерно многообразие клинических проявлений данной патологии. Важной отличительной чертой вируса является то, что он не тормозит и не нарушает размножение В-лимфоцитов, а, наоборот, стимулирует его. В этом заключается особенность возбудителя - он размножается в клетках иммунной системы, заставляя их клонировать свою, вирусную, ДНК.

Хронический воспалительный процесс, вызванный ВЭБ, приводит к структурным и метаболическим нарушениям пораженных тканей, что является причиной возникновения разнообразной соматической патологии.

Классификация вируса Эпштейна-Барр

Единой классификации вирусной инфекции Эпштейна-Барр (ВИЭБ) не существует, к использованию в практической медицине предлагается следующая:

по времени инфицирования – врожденная и приобретенная;
по форме заболевания – типичная (инфекционный мононуклеоз) и атипичная: стертая, асимптомная, с поражением внутренних органов;
по тяжести течения – легкая, средней степени и тяжелая;
по продолжительности течения – острая, затяжная, хроническая;
по фазе активности – активная и неактивная;
смешанная инфекция – чаще всего наблюдается в сочетании с цитомегаловирусом.

Инфекционный мононуклеоз (железистая лихорадка, болезнь Филатова) – распространенное инфекционное заболевание, основными проявлениями которого является подъем температуры до высоких значений, увеличение лимфатических узлов, воспаление слизистой оболочки глотки, увеличение печени и селезенки. ВЭБ в данном случае проникает через эпителий слизистых оболочек верхних дыхательных путей.

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и некоторые виды неходжкинских лимфом – группа заболеваний, объединенных злокачественной моноклональной пролиферацией лимфоидных клеток в лимфоузлах, костном мозге, селезенке, печени и желудочно-кишечном тракте.
Синдром хронической усталости – состояние, характеризующееся длительным чувством усталости, которое не проходит после продолжительного отдыха.
Синдром Алисы в стране чудес – состояние, клиническим проявлением которого является нарушение ощущения своего тела и отдельных его частей. Человек ощущает себя или части своего тела очень большими или очень маленькими по сравнению с действительностью.
Гепатит, спровоцированный ВЭБ, часто является осложнением инфекционного мононуклеоза. Появляется слабость, тошнота, желтушность кожи и слизистых, увеличивается печень.
Герпетическая инфекция в виде генитального или лабиального (на губах) поражения. Также возможен стоматит, вызванный ВЭБ. При активации инфекции появляется чувство жжения и боль, а затем множество маленьких пузырьков.
Посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь – вторичное злокачественное заболевание, развивающееся после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (метод лечения, применяемый при онкологии, заболеваниях крови и др.), ассоциированное с ВЭБ-инфекцией.
Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Характеризуется большим количеством симптомов и зависит от уровня поражения: часто снижается мышечная сила, угасают рефлексы, появляются параличи (обездвиженность) различных локализаций.
Волосатая лейкоплакия – на слизистой оболочке языка по бокам, на спинке либо на его нижней части появляются белые участки с шероховатой поверхностью. Они безболезненны и не причиняют существенного дискомфорта. Основная опасность заключается в возможности озлокачествления измененных клеток слизистой.
Назофарингеальная карцинома – злокачественное образование глотки. Среди его симптомов часто встречаются заложенность носа, потеря слуха, частые отиты, появление крови в слюне, кровянистые выделения из носа, увеличение лимфоузлов, головные боли.
Аутоиммунный тиреоидит – хроническое заболевание щитовидной железы, при котором в организме образуются антитела к тканям щитовидной железы. При данном заболевании возможно появление зоба (увеличение щитовидной железы), развитие симптомов гипотиреоза: отеки, повышенная утомляемость, сонливость, запоры, сухость кожи, выпадение волос.

Лабораторное обследование включает:

Обзор

Автор

Редактор

Обратите внимание!

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Исследования в области происхождения злокачественных опухолей, ежегодно уносящих миллионы человеческих жизней, ведутся с XIX века. Работая в области молекулярной вирусологии, Вармус совместно с Дж. М. Бишопом в исследованиях 1970-х гг. сделали открытие, которое по-новому осветило долго остававшуюся дискуссионной проблему этиологии опухолей у человека и животных. Согласно полученным результатам, неконтролируемый рост клеток, образующих опухоль, вызывается не только проникающим в клетку извне онковирусом, но и внутренними процессами в самой клетке. Вармус доказал, что нормальные гены роста клетки вследствие случайных спонтанных мутаций под воздействием химических канцерогенов или, порой, процесса старения могут изменять свою молекулярную структуру и таким образом превращаться в протовирусы онкогенной природы. За открытие клеточного происхождения онкогенных протовирусов Вармус совместно с Дж. М. Бишопом в 1989 г. были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине [1].

Один из самых распространённых вирусов в человеческой популяции — вирус Эпштейна-Барр (рис. 1) — был открыт и описан в 1964 году двумя английскими вирусологами: Майклом Эпштейном и Ивонной Барр. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) — член семейства герпесвирусов [6, 7]. В инфицированных клетках вирусная ДНК, как правило, не встроена в клеточный геном, а находится в ядре в виде замкнутого кольца (эписомы). Биологическое значение интеграции ВЭБ в геном клетки остается неясным. Высказываются предположения, что эписомная ДНК необходима для реализации полноценной репликации ВЭБ, завершающейся формированием вирусных частиц [8].

В отличие от многих других герпесвирусов, вирус Эпштейна-Барр поражает в первую очередь эпителиальные клетки ротовой полости, глотки, миндалин. Здесь он размножается наиболее активно, и поэтому главным путём заражения вирусом являются поцелуи (вот и приехали). Наибольшее количество вирусных частиц находится в клетках эпителия около слюнных желез, и со слюной выделяется большое количество их. Не удивительно, что инфекционный мононуклеоз — самое распространённое заболевание, вызываемое вирусом Эпштейна-Барр, — называют ещё болезнью поцелуев [9].

После первой встречи человека с ВЭБ вирус в незначительном количестве сохраняется в организме хозяина в течение всей жизни. Однако если любой элемент иммунного ответа нарушен, даже незначительное количество ВЭБ-инфицированных клеток может преумножиться колоссально [12].

Инфицированные В-клетки могут значительное время находиться в миндалинах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной. С зараженными клетками ВЭБ распространяется по другим органам. В пораженных вирусом клетках возможно два вида развития: литический, приводящий к разрушению клетки-хозяина, и латентный (клетка заражена, но ничего не выдает нахождения вируса), когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах, эпителии носоглотки и слюнных железах. Кроме того, он способен проникать и в другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов (рис. 2а, 2б) [13].

Злокачественные лимфомы (например, увеличение лимфоузлов), согласно данным Международного агентства по изучению рака, составляют 3–4% среди всех регистрируемых в мире злокачественных новообразований [14]. Лимфомы делят на две основные группы: лимфома Ходжкина (20–30 % всех лимфом) и неходжкинские лимфомы (около 70%) [14, 15].

Неходжикинские лимфомы — это совокупность новообразований, в возникновении которых принимают участие различные агенты [18]. Первая группа — это вирусы, трансформирующие лимфоциты и другие клетки (ВЭБ, HHV-8). Вторая группа представлена факторами различной природы, вызывающими иммунодефицитные состояния. К таким факторам в первую очередь относится ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вызывающий у инфицированного лица подавление иммунитета в результате истощения пула Т-лимфоцитов CD4+ и возникновение СПИДа. В третью группу входят некоторые инфекции, (например, H. pylori), которые увеличивают риск возникновения лимфом на фоне вызываемой ими хронической стимуляции иммунной системы и постоянной активации лимфоцитов [17].

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что в патогенезе ВЭБ-ассоциированных патологий чрезвычайно важную роль играет вредный LMP1 — латентный мембранный белок 1, кодируемый одноименным геном (LMP1). Он обладает свойствами онкобелка и функционирует как постоянно активный псевдорецептор. Он способен изменять В-лимфоциты человека [19].

Есть предположение, что аминокислотные замены, накапливающиеся в LMP1, по-видимому, также вносят свой вклад в возникновение опухолей. Механизм этого процесса окончательно не установлен, но предполагается, что усиленный трансформирующий эффект мутированных LMP1 может представлять важную составляющую этого процесса. При этом показано, что различия в последовательности гена LMP1 могут определять агрессивный географически локализованный генотип ВЭБ [21].

Из известных механизмов действия LMP-2 (второй из братьев семейства LMP), расположенного на противоположном конце линейного генома, упоминается лишь способность этих белков совместно повышать сигнальную трансдукцию в ВЭБ (+) клетках [19].

По данным Харальда цур Хаузена, связь между вирусом и раковым заболеванием считается установленной при определении следующих критериев:

эпидемиологические доказательства того, что вирусная инфекция является фактором риска для развития специфической опухоли;
присутствие и сохранение генома вируса в клетках опухоли;
стимуляция пролиферации клеток после введения генома (или его части) вируса в ткани культуры клеток;
демонстрация того, что геном возбудителя индуцирует пролиферацию и злокачественный фенотип опухоли [19].

Однако канцерогенность ВЭБ далеко не однозначна. Несмотря на то, что кодируемые вирусом продукты способны вызывать пролиферацию инфицированных клеток, ведущую к возникновению лимфом у больных с иммунодефицитом, эти клинически агрессивные опухоли довольно часто поликлональны и подвергаются регрессии при восстановлении иммунного ответа на ВЭБ. Такие опухоли как лимфома Беркитта (ЛБ) и лимфома Ходжкина (ЛХ) встречаются не только в ВЭБ-ассоциированных, но и в ВЭБ-неассоциированных вариантах, что говорит о том, что патогенез этих новообразований связан не только с ВЭБ. Кроме того, злокачественные клетки больных ЛБ и ЛХ отличаются фенотипически от клеток ЛКЛ, полученных под воздействием ВЭБ in vitro, и не экспрессируют ряд белков, необходимых для трансформирующего роста. Эти находки позволяют предположить, что опухолевые клетки могут возникать и под воздействием факторов невирусного происхождения, а также зависеть от различных усиливающих рост клеток стимулов [17].

Лабораторная диагностика ВЭБ-инфекции базируется на цитологическом исследовании крови или костного мозга, серологических исследованиях и ПЦР. С помощью метода ПЦР можно определить ДНК вируса в плазме до клинических проявлений болезни, а репликация вируса в организме является показанием к противовирусной терапии и критерием эффективности проведенного лечения. Материалом для исследования служат слюна или рото- и носоглоточная слизь, соскоб эпителиальных клеток урогенитального тракта, кровь, спинномозговая жидкость, ткани опухоли и костный мозг. Как у больных ВЭБ, так и у носителей может быть получен положительный результат в ПЦР. Поэтому для их дифференцировки проводится количественный ПЦР-анализ для определения количества копий вирусного генома. У маленьких детей (до 1–3-х лет) по причине недостаточно сформированного иммунитета диагностика по антителам затруднительна, поэтому в данной группе пациентов в помощь приходит именно ПЦР. Однако в силу того, что ПЦР-анализ информативен только при размножении (репликации) вируса, то существует и определенный процент ложноотрицательных результатов (до 30%), связанный именно с отсутствием репликации в момент исследования. При этом важно сопоставление результатов клинических, серологических и молекулярных обследований в определении ВЭБ-инфекции, как причины имеющегося заболевания [1].

Специфическая профилактика (вакцинация) против ВЭБ не разработана, но проводятся клинические испытания. Основной проблемой при разработке вакцины является большое отличие в белковом составе вируса на разных фазах его существования. Впрочем, в настоящее время разрабатывается вакцина, которая содержит рекомбинантный поверхностный антиген gp350. После вакцинации первичная инфекция протекает субклинически, но собственно инфицирование человека не предупреждается. Кроме того, вырабатывающиеся нейтрализующие антитела не влияют на течение различных форм латентной инфекции, в том числе опухолей. Профилактические меры сводятся к укреплению иммунитета, закаливанию детей, мерам предосторожности при появлении больного в окружении, соблюдение правил личной гигиены.

Заключение

Широкое распространение ВЭБ с выраженным трансформирующим потенциалом среди населения планеты и редкого возникновения в инфицированной популяции связанных с этим вирусом опухолей с преимущественной их локализацией в определенных географических регионах позволяет сделать важный вывод. Подобно большинству опухолей иной вирусной природы, в патогенезе ВЭБ-ассоциированных новообразований важную роль играют дополнительные факторы, и одного ВЭБ недостаточно для возникновения опухоли. ВЭБ лишь инициирует пролиферацию инфицированных им клеток, а последующие события влияют на гистопатологический спектр возникающих неоплазий. Одним из важнейших факторов, в значительной степени определяющих возникновение ВЭБ-ассоциированных опухолей, служит выраженная иммуносупрессия (врожденная, ятрогенная или индуцированная любой вирусной инфекцией, и в первую очередь ВИЧ), приводящая к утрате функции иммунного распознавания клеток, инфицированных ВЭБ.

Таким образом, несмотря на многолетнее изучение связи ВЭБ с опухолями человека, вопрос о роли вируса в их возникновении до конца не изучен. Раскрытие механизма злокачественной трансформации вирусом, персистирующим в латентном состоянии более чем у 90% населения планеты, — задача чрезвычайно сложная. Однако технические достижения последних лет, существенно повысившие специфичность исследований, позволяют надеяться, что детали ВЭБ-ассоциированного канцерогенеза будут выяснены.

Кафедра нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета

Вирус Эпштейна-Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор)

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(2‑2): 29‑34

Попова Е.В., Бойко А.Н., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н. Вирус Эпштейна-Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(2‑2):29‑34.
Popova EV, Boĭko AN, Khachanova NV, Sharanova SN. Epstein-Barr virus in the pathogenesis of multiple sclerosis (a review). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(2‑2):29‑34. ().

Рассеянный склероз (РС) в настоящее время рассматривается как заболевание, в основе которого лежит генетическая предрасположенность, а триггерным механизмом развития являются различные экзогенные факторы. В данной работе в качестве пускового механизма рассматривается вирусная инфекция, а именно вирус Эпштейна-Барр. В обзоре приведены данные о возможных путях влияния вируса Эпштейна-Барр на развитие РС.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Рассеянный склероз (PC) - это тяжелое хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся разрушением миелиновой оболочки, хроническим воспалением с изменениями аксонов и олигодендроцитов и прогрессирующим неврологическим дефицитом. Речь идет о том, что в основе данного заболевания прежде всего лежат процессы демиелинизации и разной степени выраженности нейродегенерации [1, 2]. PC считается мультифакториальным заболеванием. Важную роль в его этиологии играет взаимодействие внешних факторов и особенностей структуры большого количества генов, принимающих участие в регуляции иммунных процессов в организме. За последнее десятилетие представления об этиологии и патогенезе PC претерпели значительные изменения. К настоящему времени ни у кого не вызывает сомнения, что в этиологии PC существенную роль играют внешние факторы. Среди наиболее вероятных, участвующих в запуске иммунопатологического процесса, традиционно перечисляются различные инфекции и интоксикации. Наиболее активно обсуждается персистирующая инфекция в ЦНС или в организме в целом, что может являться мощным пусковым механизмом иммунопатологического ответа как напрямую, так и через активацию каскада аутоиммунных процессов [3].

Несмотря на пристальное внимание к данному вопросу, недостаточно изученным остается вклад в развитие РС одного специфического вируса или совокупности вирусных агентов [4]. В результате ряда ранее проведенных исследований 6, одним из потенциальных кандидатов в качестве персистирующей инфекции, которому на протяжении последних лет уделяется повышенное внимание, является вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ). В течение последних двух десятилетий серо-эпидемиологические исследования 10 убедительно продемонстрировали практически 100% частоту выявления антител к ЭБВ у взрослых пациентов с PC по сравнению с контролем. Интересно, что подобные высокие серо-положительные показатели не наблюдаются в отношении других изучаемых вирусов [11, 13, 14]. Несмотря на то что появляется все больше данных, указывающих на одну из ведущих ролей ЭБВ в патогенезе PC, остается недостаточно ясным, является ли ЭБВ основным пусковым механизмом или действует в сочетании с другими факторами, активирующими иммунопатологические процессы, лежащие в основе PC [8, 15].

Вирусология и биология ЭБВ-инфекции

ЭБВ, открытый в 1964 г. М. Эпштейном и И. Барр, относится к γ-герпес-вирусам. ЭБВ имеет в своем составе 3 антигена: капсидный (VCA), ранний (ЕА) и ядерный (EBNA). Своеобразие патологического процесса при ЭБВ-инфекции определяется способностью этого вируса к пожизненной персистенции в организме человека, индукции вторичного иммунодефицитного состояния, аутоиммунных реакций, злокачественных опухолей и, в отличие от других вирусов герпеса, не вызывать гибель В-клеток, а, наоборот, активировать их пролиферацию и трансформацию. Известно, что первично входными воротами ЭБВ-инфекции является носоглоточная лимфоидная ткань, где и происходит инфицирование В-клеток [16]. Контакт с инфекционным агентом обычно случается в детском возрасте, в результате чего происходит трансформация В-клеток в В-лимфобласты с ограниченным количеством необходимого вирусного генетического продукта (ядерный антиген-1б - EBNA-16, латентный мембранный белок 1, 2а и 2b - LMP1, 2a, 2b, некодируемый малый РНК - EBER и несколько микро-РНК) 18. Инфицирование ЭБВ имеет достаточно широкое распространение у людей, но довольно часто оно приобретает латентную форму, при которой имеет место формирование пула специфичных В-клеток памяти [21, 22]. Этот тип ЭБВ-инфицирования (латентная инфекция) также был получен in vitro в ростке лимфобластов и обычно не вызывает продуцирования вируса [22]. Данное ЭБВ-инфицирование В-лимфобластов стимулирует здоровый Т-клеточный ответ, затрагивающий около 60% всех Т-лимфоцитов, большинство из которых уничтожается впоследствии [23, 24]. Цитокины, продуцируемые в ходе данного процесса, вызывают развитие клинического синдрома инфекционного мононуклеоза. Впоследствии формируется пожизненно персистирующий клон В-клеток памяти к ЭБВ, и процесс сопровождается немым носительством большинства генов вируса, при котором экспрессируется только некодируемый малый РНК [25, 26]. В связи с выключением большинства ЭБВ-кодируемых антигенов, ЭБВ-специфические В-клетки памяти становятся невидимыми для иммунной системы и перманентно циркулируют в кровеносном русле в малом, но стабильном количестве для поддержания жизни клона клеток [27]. При пролиферации данные В-клетки памяти могут продуцировать EBNA-1, который играет решающую роль в поддержании вирусного эпитопа [28]. В-клетки памяти преимущественно локализуются в лимфатических узлах и могут экспрессировать латентные мембранные протеины и EBNA-1, подвергаться ограниченной активации и пролиферации в рамках латентного состояния [29, 30]. В настоящее время остается еще недостаточно изученным механизм проникновения ЭБВ в пул В-клеток памяти. Обсуждается 3 равноценных версии: вирус может инфицировать уже сформированные В-клетки памяти как первичная инфекция; может инфицировать наивные В-клетки, которые в дальнейшем дифференцируются в В-клетки памяти посредством естественных физиологических процессов; или ЭБВ при инфицировании наивных В-клеток может запускать механизмы формирования пула ЭБВ-специфичных В-клеток памяти [17, 31-34].

В норме ЭБВ-инфекция находится под строгим контролем ЭБВ-специфичных иммунных реакций, особенно под контролем CD8+ Т-лимфоцитов, которые элиминируют пролиферирующие и литически инфицированные В-клетки [24]. В развивающихся странах большинство детей инфицируются в первые 3 года жизни, и антитела к ЭБВ обнаруживаются у 100% детей уже в первую декаду жизни [35]. Подобная ранняя инфекция практически всегда протекает бессимптомно. В противоположность этому в развитых странах около половины детей к концу первой декады жизни остаются серонегативными к ЭБВ, их инфицирование происходит только в подростковом или юношеском возрасте [35]. Примерно в 50% случаев отсроченная первичная инфекция протекает в форме инфекционного мононуклеоза. Незначительное физиологическое воздействие, включающее выработку стрессовых гормонов, может быть триггером для реактивации ЭБВ из латентного состояния, что приводит к увеличению экспрессии вирусных генов и запуску иммунопатологических реакций [36] при генетической предрасположенности, в основе чего лежит несостоятельность контроля Т-клетками пула В-клеток памяти.

Нарушение иммунного ответа к ЭБВ и риск РС

Известно, что повышенный риск развития PC ассоциируется с перенесенным инфекционным мононуклеозом в анамнезе 37 и более высоким уровнем сывороточных анти-ЭБВ-антител [5, 40-43]. К примеру, в недавно проведенном метаанализе исследований по методу случай-контроль и когортных исследований (всего 18 работ), перенесенный инфекционный мононуклеоз ассоциировался с двукратным увеличением риска PC (относительный риск 2,17, 95% ДИ 1,97-2,39) [44]. Кроме того, повышение титров анти-ЭБВ-антител, в особенности антител IgG к ядерному антигенному комплексу ЭБВ (EBNA) и EBNA-1, в течение нескольких лет предшествует появлению первых симптомов PC [41, 42, 45]. Эти антитела у пациентов с мононуклеозом появляются только в период выздоровления, а затем сохраняются на стабильном уровне в течение многих лет, что является маркером перенесенной инфекции. Среди тех людей, у которых разовьется PC, по всей вероятности возникнет повторное (т.е. несвязанное с первичной ЭБВ-инфекцией) повышение титра анти-EBNA-l-антител в возрасте 17-29 лет [42]. Интересно, что в одном недавно проведенном анализе уровня ЭБВ-антител с использованием двух независимых методов измерения (ELISA и иммунофлюоресценция) было показано, что относительный риск развития PC при серонегативном статусе равен нулю (95% ДИ 0-0,43) [46]. В другом исследовании ЭБВ-серонегативных участников по первому тесту крови была продемонстрирована 100% сероконверсия всех случаев еще до развития PC по сравнению с 35,7% в группе контроля в течение одинакового периода времени (p<0,0001) [47].

В работе K. Simon и соавт. [48] было показано, что высокие титры анти-EBNA у здоровых людей достаточно сильно коррелируют с высоким риском развития PC в будущем. Также отмечено, что повышенные титры анти-EBNA-1-антител коррелируют с радиологической активностью заболевания [49], но серологические признаки реактивации ЭБВ-инфекции (антитела к раннему антигену) не ассоциируются с клинической активностью у больных PC [50]. Кроме того, была продемонстрирована связь между повышенными титрами анти-EBNA-антител и риском PC как у HLA-DRB1*15-негативных, так и HLA-DRB1*15-позитивных лиц. По всей вероятности, аллель DR15 и титры анти-EBNA-антител выступают независимыми факторами риска с мультипликативными эффектами [51].

Также накапливаются данные, указывающие, что для пациентов с PC характерен более высокий ЭБВ-специфичный клеточный иммунный ответ на уровне как CD4 + , так и CD8 + Т-клеток 52.

В настоящее время известно, что ЭБВ запускает ряд механизмов, нарушающих иммунную систему, включающих молекулярную мимикрию, белки теплового шока и суперантигены, провоспалительные цитокины и формирование клона В-клеток памяти. В отношении молекулярной мимикрии более ранние исследования показали, что основной белок миелина (ОБМ) и специфический клон Т-клеток, полученные от пациента с PC, перекрестно реагируют с ДНК-полимеразным пептидом вируса Эпштейна-Барр [8, 57, 58]. ЭБВ-специфичные Т-клетки, перекрестно реагирующие с ОБМ, также были обнаружены в ЦСЖ больных PC [56, 59].

В 2011 г. группой российских исследователей из ЦСЖ больных PC было выделено 13 клонов клеток, специфичных к ОБМ, которые продуцировали антитела как к фрагментам 65-92 и 130-156 ОБМ, так и к мембранному белку ЭБВ LMP1 [60]. Альтернативно или в дополнение к этому хроническая персистенция ЭБВ-инфицированных В-клеток в ЦНС, возможно ассоциируемая с литической реактивацией, может непосредственно инициировать каскад иммунопатологических реакций, вызывающих повреждение ткани ЦНС у пациента. Подобное предположение подтверждается аккумуляцией ЭБВ-специфичных CD8 + Т-клеток в ЦСЖ больных PC [53].

Кроме того, известно, что в ЦСЖ больных PC присутствует большое количество В-клеток памяти 61, а наличие олигоклональных IgG является характерным признаком PC. Так, при изучении специфичности олигоклональных антител IgG у пациентов с PC в отношении ЭБВ были выделены 2 наиболее частых PC-специфичных и высокоаффинных эпитопа вируса - EBNA-1 и другой, менее характерный структурный ЭБВ-протеин BRRF2 [64], а также повышенная частота EBNA-1-специфичных антител IgG в ЦСЖ [65]. На основании полученных данных высказывается предположение не только о системном повышении, но и существенной продукции ЭБВ-специфичных антител в ЦСЖ больных PC, что, возможно, влияет на патологические процессы в мозговой ткани [66].

Потенциальные механизмы участия ЭБВ-инфекции в патогенезе РС

Первые доказательства роли ЭБВ-инфекции в развитии PC появились в 1979 г., когда K. Fraser и соавт. [67] отметили факт повышенной тенденции к спонтанной in vitro ЭБВ-индуцированной трансформации периферических В-лимфоцитов крови больных PC с клинически активным заболеванием. Первоначально предпочтение отдавалось гипотезе молекулярной мимикрии между ЭБВ и антигенами ЦНС, ведущей к иммунологической перекрестной реактивности с последующим аутоиммунным повреждением ткани ЦНС [57]. Согласно этой гипотезе, присутствие ЭБВ-инфицированных В-лимфоцитов в ЦНС не обязательно, поскольку активация иммунологической перекрестной реактивности происходит в периферических лимфоидных органах.

В 2003 г. была предложена новая гипотеза, согласно которой РС вызывается аккумуляцией ЭБВ-инфицированных аутореактивных В-лимфоцитов в ЦНС - благодаря им в ЦСЖ присутствуют олигоклональные группы IgG, происходит синтез патогенных аутоантител и формирование ко-стимулирующих сигналов для выживания аутореактивных Т-клеток [68]. Кроме того, считалось, что предрасположенность к развитию хронического аутоиммунного заболевания после ЭБВ-инфекции зависит от генетически детерминированного количественного дефицита цитотоксичных CD8 + Т-клеток, которые в норме осуществляют строгий контроль за ЭБВ-инфекцией. Исходом подобного нарушения является постоянная циркуляция В-клеток иммунологической памяти, а также возможное их проникновение и активация в ЦНС, ведущие к запуску хронического воспалительного процесса с развитием РС [15, 68, 69]. В подтверждение данной гипотезы были опубликованы результаты исследований с использованием иммуногистохимии с антителами, специфичными к ЭБВ-белкам, и реакций гибридизации in situ к ЭБВ-некодируемым малым РНК на образцах ткани, полученных посмертно от 22 пациентов с вторично-прогрессирующим PC. В работе была отмечена высокая частота встречаемости ЭБВ-специфических В-клеток памяти, инфильтрирующих очаги в белом веществе головного мозга, в отличие от других воспалительных заболеваний ЦНС, а ЭБВ был обнаружен в 95% образцов ткани, взятой из очагов демиелинизации [70].

В 2007 г. другой группой авторов было рассмотрено 4 возможных сценария, объясняющих нарушение гуморальных и клеточно-опосредованных иммунных реакций против ЭБВ при различных аутоиммунных заболеваниях, в том числе и при PC, и его потенциальное участие в патогенезе болезни: 1) ЭБВ-специфичные Т-клетки или антитела могут перекрестно реагировать с аутоантигенами, экспрессированными в ЦНС, и атаковать миелиновую оболочку аксонов. При этом усиленная реактивность ЭБВ-специфичных CD4 + Т-клеток является результатом повышенной реактивации вируса из аутоагрессивных В-клеток как компенсации ослабленных ЭБВ-специфичных реакций со стороны CD8 + Т-лимфоцитов; 2) ЭБВ помогает в поддержании аутореактивности В-клеток; 3) ЭБВ трансактивирует экпрессию элементов эндогенных ретровирусов человека (HERV), которые являются цитотоксичными для олигодендроцитов; 4) нарушенные иммунные реакции против ЭБВ как непатогенный эпифеномен. В подобном сценарии можно предположить, что нарушенные иммунологические реакции в отношении ЭБВ являются результатом действия других факторов, предопределяющих развитие аутоиммунного заболевания, и они могут непосредственно не участвовать в патогенезе PC. К примеру, повышенная стимуляция В-клеток аутоантигенами стимулирует усиленную репликацию вируса, вследствие чего увеличиваются нагрузка вирусными антигенами и противирусные иммунные реакции. Альтернативно аутоиммунитет, развивающийся в результате дисрегуляции регуляторных Т-клеток, может также вести к усиленным ЭБВ-специфичным иммунным реакциям, и без которых ответственен за патогенез PC [66].

Относительно недавно на основании нескольких работ была высказана очередная гипотеза, согласно которой вирус-инфицированных клеток может быть совсем мало, однако эти клетки могут продуцировать достаточное количество провоспалительных цитокинов, что может вести к развитию болезни. Подобное предположение основано, во-первых, на данных, свидетельствующих о первичной ЭБВ-инфекции эндотелиальных клеток микрососудов мозга человека in vitro, во-вторых, на эффективности препаратов β-интерферона в предотвращении развития обострений PC посредством подавления репликации вируса и последующего выброса цитокинов [71].

Присутствие ЭБВ в ткани ЦНС у больных РС

К настоящему времени доказательства присутствия ЭБВ-инфицированных клеток в мозге больных PC остаются противоречивыми. Некоторыми группами авторов [1, 69, 70, 72-77] отмечено, что В-лимфоциты и плазматические клетки являются неотъемлемой частью воспалительных инфильтратов в белом веществе и оболочках головного мозга при РС, особенно у пациентов с прогрессирующим течением заболевания при достаточно тяжелом воспалительном и нейродегенеративном процессах [70, 74, 75, 78, 79]. Другими авторами 81 в последующих исследованиях с использованием аналогичных технологий лишь в единичных случаях были описаны подобные изменения и доказательства присутствия ЭБВ в мозговой ткани больных РС.

Для обоснования столь противоречивых результатов в июле 2010 г. в Вене состоялось 2-дневное заседание рабочей группы исследователей, изучающих роль ЭБВ в патогенезе PC. После разностороннего и углубленного изучения всех опубликованных результатов участники рабочей группы не смогли дать независимого подтверждения наличия ЭБВ-ассоциированной инфекции в ЦНС при PC. По мнению членов рабочей группы, для подтверждения присутствия вируса в мозговой ткани больных PC, по всей видимости, следует не только проводить исследования с использованием всех трех существующих технологий (гибридизация in situ, иммуногистохимия и ПЦР), но и отправлять исследуемые образцы в независимые лаборатории [84]. Также не стоит забывать, что при применении одинаковых технологий возможны методологические различия, ведущие к разной чувствительности используемых тестов. Кроме того, существует богатый спектр патологических признаков очагов PC в зависимости от типа и тяжести течения заболевания, равно как и от стадии бляшки [2, 85], влияющих на полученные результаты.

Несмотря на достаточно пристальное внимание к этиологии PC, в настоящее время остается недостаточно изученной связь между персистирующей ЭБВ-инфекцией и типом манифестации и течения РС. Дальнейшее более глубокое изучение тонких механизмов воздействия ЭБВ-инфекции на генетически предрасположенный к несостоятельности иммунного ответа организм с учетом имеющихся современных знаний о патогенезе PC поможет приблизиться к пониманию возможных механизмов различных типов манифестации и прогрессирования РС, что, в свою очередь, будет способствовать разработке адекватной профилактики возникновения и прогрессирования данного заболевания.

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции. После первичного инфицирования вирусы герпесгруппы переходят в латентное состояние и пожизненно персистируют в организме. При неблагоприятных условиях и снижении местного или системного иммунитета может происходить реактивация инфекции, что обусловливает развитие воспаления чаще всего на местном уровне. Разнообразие клинических форм герпесвирусных инфекций постоянно поддерживает научный интерес как в области изучения их патофизиологии, так и в области поиска эффективной противовирусной терапии. Особенно актуально это для β- и γ-герпесвирусов, т. к. группа α-герпесвирусов изучена достаточно хорошо.
Цель исследования: определить эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), цитомегаловируса (ЦМВ) в ротоглотке у часто болеющих взрослых с хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей (ВДП).
Материал и методы: нами амбулаторно обследованы 80 пациентов с частыми рецидивами хронических воспалительных заболеваний ВДП. Всем пациентам проводились микробиологическое исследование мазков из ротоглотки и оценка вирусной нагрузки в смешанной слюне и цельной крови вне периода обострения. Пациенты получали терапию валацикловиром по схеме 500 мг 3 р./сут в течение 14 дней. Контроль вирусной нагрузки в биоматериале проводился после окончания лечения.
Результаты и обсуждение: микробный пейзаж ротоглотки часто болеющих взрослых вне периода обострения представлен преимущественно нормальной или условно-патогенной микрофлорой. В смешанной слюне обнаруживалась ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, но не ЦМВ. При этом в образцах крови указанных пациентов ДНК вирусов герпесгруппы не выявлялась. Применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут достоверно снижает репликацию ВЭБ в ротоглотке у часто болеющих взрослых.
Выводы: целесообразно провести дальнейшие исследования по определению режима дозирования и оценке клинической эффективности ациклических нуклеозидов в лечении ВЭБ-инфекции.

Ключевые слова: герпесвирусы, вирус Эпштейна – Барр, вирус герпеса человека, цитомегаловирус, часто болеющие взрослые, вирусная нагрузка, валацикловир.

Human herpesviruses infections: clinical features and opportunities of therapy
R.V. Shubelko 1 , I.N. Zuykova 2 , A.E. Shulzhenko 2

1 JSC "K+31", Moscow
2 “National Research Center — Institute of Immunology” Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow

Herpesviruses are widely spread among the human population. After the primary infection, the herpesviruses become latent and persistent in the human body for life. Adverse conditions and a low local or systemic immunity may reactivate the infection, which causes the inflammation, usually at the local level. The variety of clinical forms of herpesviruses infections constantly supports scientific interest both in the field of studying their pathophysiology and in the search for effective antiviral therapy. This is especially important for β- and γ-herpesviruses, since the α-herpesvirus group has been studied rather well.
Aim: to determine the efficacy of valacyclovir for replication of the Epstein-Barr virus (EBV), human herpesvirus type 6 (HHV-6), cytomegalovirus (CMV) in the oropharynx in frequently ill adults with chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract.
Patients and Methods: 80 patients with frequent recurrences of chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract were examined outpatiently. All patients underwent microbiological examination of swabs from the oropharynx and the viral load in mixed saliva and whole blood not in exacerbation period was assessed. Patients received valacyclovir therapy according to the scheme 500 mg x 3 times a day for 14 days. Control of viral load in the biomaterial was carried out after the end of treatment.
Results and Discussion: out of the period of exacerbation the oropharynx microflora in frequently ill adults is represented mainly by a normal or conditionally pathogenic microflora. EBV DNA, HHV-6, but not CMV DNA, were detected in the mixed saliva. The DNA of the herpesvirus was not detected in the blood samples of these patients. The use of valacyclovir in a dose
of 500 mg 3 times a day significantly reduces the replication of EBV in the oropharynx in frequently ill adults.
Conclusions: it is advisable to conduct further studies to determine the dosage regimen and evaluate the clinical efficacy of acyclic nucleosides in the treatment of EBV infection.

В статье рассмотрены клинические особенности и возможности терапии герпесвирусных инфекции человека. Определена эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр, вируса герпеса человека 6 типа, цитомегаловируса.

Введение

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции и обладают большим разнообразием клинических проявлений, поражая различные органы и ткани. В настоящее время известно 8 видов герпесвирусов человека, разделенных на 3 группы: α-герпесвирусы — вирусы простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ-1, -2), вирус ветряной оспы (ВВО), β-герпесвирусы: цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), ВГЧ-7 и γ-герпесвирусы: вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ) и ВГЧ-8 [1, 2].
По данным ВОЗ, около 90% населения земного шара инфицированы одним или несколькими видами герпесвирусов. Первичное инфицирование, как правило, происходит в детском возрасте, после чего вирусы герпесгруппы переходят в латентное состояние, которое характеризуется отсутствием вирусной репликации и экспрессией вирусных белков. Реактивация герпесвирусов из латентной формы происходит на фоне транзиторных (инфекция, неблагоприятные факторы внешней среды, психоэмоциональные перегрузки, эндокринные нарушения и др.) или стойких (первичные или вторичные иммунодефициты, иммуносупрессивная терапия) иммунодефицитных состояний.
Распространенность герпесвирусов в мире и широкий клинический полиморфизм потенцируют проведение большого количества исследований в области изучения патофизиологии и иммунобиологии этой инфекции, а также поиск эффективной противовирусной терапии [1–3].
В своей практической деятельности врачи многих специальностей, в т. ч. и иммунологи, встречаются с заболеваниями, вызванными ВПГ 1 и 2 типа (лабиальный и генитальный герпес), ВВО (ветряная оспа, опоясывающий лишай), для которых разработаны и стандартизированы методы диагностики и терапии. Однако патофизиология и патоморфология хронических герпесвирусных инфекций, обусловленных β- и γ-герпесвирусами, недостаточно изучены, не разработаны четкие методы и стандарты их лечения, что создает определенные трудности в ведении таких пациентов.

Вирус Эпштейна – Барр

Цитомегаловирус

ЦМВ относится к семейству β-герпесвирусов. Для постнатальной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) входными воротами служат чаще всего слизистые оболочки ротоглотки и слюнные железы, где и происходит первичная репродукция вируса. Первичное инфицирование ЦМВ иммунокомпетентных лиц обычно протекает бессимптомно, лишь в 5% случаев — в виде мононуклеозоподобного синдрома (цитомегаловирусный мононуклеоз). Отличительными признаками острого процесса являются высокая лихорадка, интоксикационный синдром, сиалоаденит (чаще околоушных слюнных желез), фарингит, гепатомегалия, спленомегалия, выраженный и длительный астенический синдром. При этом для острого процесса поражение миндалин нехарактерно, увеличение регионарных лимфатических узлов отмечается редко. После разрешения первичной ЦМВИ вирус персистирует в латентном состоянии в моноцитах, эпителиальных клетках и клетках слюнных желез, которые являются резервуаром вирусных частиц.
ЦМВИ у взрослых протекает в латентной (локализованной) и генерализованной формах. Латентная форма обычно не проявляется четкими клиническими симптомами. Иногда наблюдаются легкие гриппоподобные состояния, субфебрилитет. У женщин латентно протекающая ЦМВИ может проявляться в виде повторного невынашивания беременности и мертворождения, а также в виде вульвовагинита, кольпита, цервицита, эндометрита, сальпингоофорита.
Генерализованная форма приобретенной ЦМВИ у взрослых наблюдается редко, чаще на фоне иммуносупрессии, и, безусловно, является прерогативой наблюдения инфекционистов. При этом могут поражаться желудочно-кишечный тракт (гепатит, сиалоаденит, эзофагит, гастрит, энтероколит), надпочечники (адреналит), бронхолегочная система (интерстициальная пневмония, бронхит, фиброзирующий бронхиолит, альвеолит), нервная система (энцефаловентрикулит, миелит, полирадикулопатия, полинейропатия), почки, глаза, миокард [1–3].
У иммунокомпетентных взрослых ЦМВ не поражает лимфоидную ткань, а его локальная реактивация проявляется репликацией в клетках эпителия слюнных желез, поэтому, вероятнее всего, он не играет какой-либо роли в развитии хронических воспалительных заболеваний ВДП у взрослых, характеризующихся в первую очередь поражением лимфоидных структур ротоглотки.

Вирус герпеса человека 6 типа

Еще один представитель семейства β-герпесвирусов — ВГЧ-6. Ведущий путь передачи герпесвирусной инфекции, вызванной ВГЧ-6, — воздушно-капельный. В таких случаях первичная репликация происходит в слюнных железах, лимфоидной ткани ротоглотки и шейных лимфатических узлах. Генерализация инфекции может происходить гематогенным или лимфогенным путем. Около 90% инфицированных клеток представлено Т-лимфоцитами (преимущественно CD4+), оставшаяся часть включает В-лимфоциты, моноцитарно-макрофагальные, глиальные клетки и мегакариоциты. Первичная ВГЧ-6-инфекция может протекать бессимптомно, в виде внезапной экзантемы, фебрильных или нефебрильных судорог.
На сегодняшний день считается доказанной роль ВГЧ-6 в формировании инфекционного мононуклеоза (или мононуклеозоподобного синдрома), который характеризуется непродолжительной фебрильной лихорадкой, умеренно выраженными симптомами интоксикации, умеренной лимфоаденопатией, поражением лимфоидной ткани ротоглотки (острый тонзиллит), умеренной гепатомегалией и, в половине случаев, спленомегалией, розеолоподобными высыпаниями (внезапная экзантема). В дальнейшем ВГЧ-6 переходит в латентную или персистирующую форму. Системная реактивация ВГЧ-6 чаще наблюдается у иммунокомпрометированных лиц и может приводить к развитию тяжелых органных поражений (энцефалит, пневмонит, миокардит и др.) и потенциально летальных системных поражений (вирусный сепсис) [1–3, 5].
К числу основных зон персистенции ВГЧ-6 относятся моноциты слюнных желез и лимфоидная ткань ротоглотки [2, 3, 5], поэтому реактивация хронической инфекции у иммунокомпетентных взрослых может происходить по типу мононуклеозоподобного синдрома, с воспалением слизистых оболочек и лимфоидных структур ротоглотки (тонзиллит, фарингиты). Не исключено также, что ВГЧ-6 играет определенную роль в снижении мукозального иммунитета ротоглотки и поддержании хронического воспалительного процесса на местном уровне.

Лечение герпесвирусных инфекций

Материал и методы

Результаты

Первичная герпесвирусная инфекция, обусловленная ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6, протекает в большинстве случаев в виде инфекционного мононуклеоза. В дальнейшем герпесвирусы пожизненно персистируют в макроорганизме, в т. ч. и в области входных ворот инфекции (лимфоидная ткань ротоглотки). При неблагоприятных условиях и снижении местного или системного иммунитета может происходить локальная реактивация герпесвирусов, провоцируя развитие воспаления на местном уровне.
Микробный пейзаж ротоглотки у часто болеющих взрослых вне периода обострения представлен преимущественно нормальной или условно-патогенной микрофлорой.
В смешанной слюне часто болеющих взрослых вне периода обострения с высокой частотой достоверности обнаруживается ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, и не обнаруживается ДНК ЦМВ. При этом в образцах крови указанных пациентов ДНК вирусов герпесгруппы не выявлена, что свидетельствует не о системной, а о преимущественно местной реактивации герпесвирусной инфекции. Учитывая, что титры вирусной нагрузки ВЭБ при микст-инфекции выше (4,47 Lg, копий/10 5 клеток), чем при моноинфекции
(3,99 Lg, копий/105 клеток), можно предположить стимулирующее влияние ВГЧ-6 на активность ВЭБ.
Стандартная антибактериальная терапия без учета вирусной репликации зачастую неэффективна или недостаточно эффективна. Применение противовирусной терапии ациклическими нуклеозидами в комплексном лечении пациентов с частыми рецидивами хронических воспалительных заболеваний ВДП позволяет повысить целенаправленность этиотропной терапии текущего воспалительного процесса.
Из ациклических нуклеозидов наиболее оптимальным и исследованным в лечении герпесвирусов является валацикловир, обладающий высокой биодоступностью и хорошим профилем безопасности. В нашей работе мы применяли дозу валацикловира в 2 раза меньшую, чем та, которая ранее апробировалась разными исследователями, главным образом потому, что мы воздействовали не на острый системный процесс, а на локальную реактивацию герпесвирусной инфекции. Выяснилось, что применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут достоверно снижает репликацию ВЭБ в ротоглотке у пациентов с микст-инфекцией (ВЭБ + ВГЧ-6) — на 75%, в большей степени у пациентов с моноинфекцией (ДНК ВЭБ) — на 86%. В отношении инфекции, вызванной ВГЧ-6, не получено достоверных данных о снижении вирусной нагрузки.

Выводы

У часто болеющих взрослых микробный пейзаж вне периода обострения представлен сочетанной бактериально-вирусной микрофлорой: нормальной и/или условно-патогенной бактериальной флорой и представителями герпесгруппы (ВЭБ, ВГЧ-6), что может играть роль в хронизации воспаления в ротоглотке, способствовать снижению местного иммунитета и приводить к частым обострениям патологии ВДП.
Применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут в течение 14 дней оказалось эффективным в отношении ВЭБ — на фоне терапии вирусная нагрузка снижалась до нулевых или клинически незначимых титров.
Валацикловир обладает хорошей переносимостью и безопасностью как у молодых пациентов, так и у пациентов старшего возраста.
Дальнейшие исследования должны быть направлены на оценку клинической эффективности валацикловира в лечении реактивации ВЭБ-инфекции у часто болеющих взрослых.

1. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / Eds A. Arvin, G. Campadelli-Fiume et al. Cambridge: Cambridge University Press, 2007. 1432 p.
2. Исаков В. А., Архипова Е. И., Исаков Д. В. Герпесвирусные инфекции человека. СПб.: СпецЛит., 2013. 670 с. [Isakov V.A., Arkhipova Ye.I., Isakov D. V. Gerpesvirusnyye infektsii cheloveka. SPb.: SpetsLit., 2013. 670 s. (in Russian)].
3. Иммунотерапия: Руководство для врачей / под ред. Хаитова Р. М., Атауллаханова Р. И., Шульженко А. Е. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 768 с. [Immunoterapiya: Rukovodstvo dlya vrachey / pod red. Khaitova R. M., Ataullakhanova R. I., Shul’zhenko A. Ye. 2-ye izd., pererab. i dop. M.: GEOTAR-Media, 2018. 768 s. (in Russian)].
4. Lennon P., Crotty M., Fenton J. E. Infectious mononucleosis // British Medical Journal. 2015. Vol. 350. P. 1–7.
5. Agut H., Bonnafous P., Gautheret-Dejean A. Laboratory and Clinical Aspects of Human Herpesvirus 6 Infection // Clinical Microbiology Reviews. 2015. Vol. 28 (2).
P. 313–335. doi: 10.1128/CMR.00122–14.
6. Andersson J., Britton S., Ernberg I. et al. Effect of acyclovir on infectious mononucleosis: a double-blind, placebo-controlled study // J Infect Dis. 1986. Vol. 153. P. 283–290.
7. Andersson J., Sköldenberg B., Henle W. et al. Acyclovir treatment in infectious mononucleosis: a clinical and virological study // Infection. 1987. Vol. 15. P. 14–20.
8. Pagano J. S., Sixbey J. W., Lin J. C. Acyclovir and Epstein-Barr virus infection // J Antimicrob Chemother. 1983. Vol. 12 (Suppl B). P. 113–121.
9. Tynell E., Aurelius E., Brandell A. et al. Acyclovir and prednisolone treatment of acute infectious mononucleosis: a multicenter, double-blind, placebo-controlled study // J Infect Dis. 1996. Vol. 174. P. 324–331.
10. Van der Horst C., Joncas J., Ahronheim G. et al. Lack of effect of peroral acyclovir for the treatment of acute infectious mononucleosis // J Infect Dis. 1991. Vol. 164. P. 788–792.
11. Vouloumanou E. K., Rafailidis P. I., Falagas M. E. Current diagnosis and management of infectious mononucleosis // Current Opinion in Hematology. 2012. Vol. 19 (1). P. 14–20. doi: 10.1097/MOH.0b013e32834daa08.
12. Balfour Jr.H., Hokanson K. M., Schacherer R. M. et al. A virologic pilot study of valacyclovir in infectious mononucleosis // Journal of Clinical Virology. 2007. Vol. 39. P. 16–21.
13. Walling D. M., Flaitz C. M., Nichols C. M. Epstein-Barr Virus Replication in Oral Hairy Leukoplakia: Response, Persistence, and Resistance to Treatment with Valacyclovir // Journal of Infectious Diseases. 2003. Vol. 188. P. 883–890.
14. Cox A. J., Gleeson M., Pyne D. B. et al. Valtrex therapy for Epstein-Barr virus reactivation and upper respiratory symptoms in elite runners // Med. Sci. Sports Exerc. 2004. Vol. 36 (7). P. 1104–1110.
15. Vezina H. E., Balfour Jr. H., Weller D. R. et al. Valacyclovir pharmacokinetics and exploratory pharmacodynamics in young adults with Epstein-Barr virus infectious mononucleosis // J Clin Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 734–742.
16. Hoshino Y., Katano H., Zou P. et al. Long-Term Administration of Valacyclovir Reduces the Number of Epstein-Barr Virus (EBV) -Infected B Cells but Not the Number of EBV DNA Copies per B Cell in Healthy Volunteers // Journal of virology. 2009. Vol. 83 (22). P. 11857–11861.
17. De Paor M., O’Brien K., Fahey T., Smith S. M. Antiviral agents for infectious mononucleosis (glandular fever) // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. Issue 12. CD011487. doi: 10.1002/14651858.

Читайте также: