Можете вколоть мне вирус эбола
Обновлено: 24.04.2024
Для цитирования: Щелканов М.Ю., Zoumanigui N., Boiro M.Ye., Малеев В.В. Пять мифов о лихорадке Эбола: где кончается вымысел? РМЖ. Медицинское обозрение. 2015;23(2):58.
Эпидемия лихорадки Эбола, начавшаяся вконце 2013г., развивавшаяся без должной идентификации первые месяцы 2014г. ипревратившаяся всерьезную региональную проблему, прочно приковывает ксебе внимание специалистов, атакже политиков исредств массовой информации. Эта эпидемия еще раз показала, что встремительно глобализирующемся мире любое инфекционное заболевание, даже самое экзотическое, является .
Эпидемия лихорадки Эбола, начавшаяся в конце 2013 г., развивавшаяся без должной идентификации первые месяцы 2014 г. и превратившаяся в серьезную региональную проблему, прочно приковывает к себе внимание специалистов, а также политиков и средств массовой информации. Эта эпидемия еще раз показала, что в стремительно глобализирующемся мире любое инфекционное заболевание, даже самое экзотическое, является социально-значимым.
В данной работе в процессе разбора пяти наиболее часто встречающихся мифов о лихорадке Эбола излагаются научные данные о таксономическом статусе возбудителя, истории его открытия, этимологии терминов, причинах возникновения и ранних событиях современной эпидемии в Западной Африке, научно-практической помощи Гвинейской Республике со стороны Российской Федерации.
Миф 2. Современная эпидемия лихорадки Эбола в Западной Африке началась весной 2014 г.
Действительно, 23.03.2014 г. Африканское региональное бюро ВОЗ объявило об эпидемии лихорадки Эбола в Гвинейской Республике (в пределах лесистой части Северо-Гвинейской возвышенности); 29.03.2014 г. последовало подтверждение первого случая лихорадки Эбола в Республике Либерия, 25.05.2014 г. – в Республике Сьерра-Леоне. Однако это – официальные датировки. Результаты ретроспективного эпидемиологического расследования показывают, что современная эпидемия лихорадки Эбола в Западной Африке началась еще в декабре 2013 г. [1, 2].
Первым пациентом (П1) стал 2-летний Эмиль Уамунó (Emile Ouamouno), который остро заболел 24.12.2013 г. с симптомами лихорадки, рвоты, кровавого стула и умер 28.12.2013 г. Он жил со своей семьей на окраине небольшой (31 хижина) деревни Мельяндỳ (Meliando) (8° 37′ 21.36″ с.ш., 10° 3′ 51.12″ з.д.) в префектуре Гекедỳ (Gueckedou) провинции Нзерекорé (Nzerekore) (рис. 3).
В научной литературе приводятся различные даты смерти Эмиля Уамунó (06.12.2013 г. [1] vs. 28.12.2013 г. [2]) и первых 4-х пациентов (П1-4). Несмотря на то, что публикация S. Baize и соавт. [1] появилась раньше и именно ее данные широко цитируются средствами массовой информации, сведения A. Marí Saéz и соавт. [2] вызывают большее доверие, т. к. его авторы работали непосредственно в Мельянду, беседовали с очевидцами и проводили сверку с медицинскими записями в местном медицинском пункте. Кроме того, данные A. Marí Saéz и соавт. [2] по П1-4 лучше согласуются по срокам с последующими эпидемическими событиями.
На первом этапе (до начала марта 2014 г.) эпидемия развивалась по классическому сельскому типу (см. подробности у М.Ю. Щелканова и соавт. [3]): источником инфекции стали, по-видимому, выделения крыланов (Chiroptera, Megachiroptera), которые являются природным резервуаром эболавирусов [26–28], будучи способны переносить инфекцию бессимптомно. В лесном массиве, окружающем Мельяндỳ, были обнаружены несколько видов крыланов и летучих мышей. Возможно, источником инфекции стали заразившиеся от крыланов больные и ослабленные летучие мыши (Chiroptera, Microchiroptera), жившие в дуплистом дереве близ деревни, вокруг которого любили играть дети (см. Приложения в [2]).
Таким образом, к концу февраля 2014 г. вирус проник в крупные населенные пункты, и следующая стадия эпидемии начала развиваться по городскому типу [3], когда высокая плотность населения способствует быстрому распространению вируса контактным путем. В Западной Африке контактный путь распространения инфекционных заболеваний во многом связан с наличием специфических погребальных обрядов и невероятной скученностью в транспортных средствах. К 26.03.2014 г., когда ВОЗ объявила об идентификации этиологического агента эпидемии (EBOVZ), эпидемия городского типа уже вырвалась на вольный простор. В тот момент ее еще можно было остановить с помощью масштабных и слаженных противоэпидемических мероприятий, но осуществить их в сложнейших социально-экономических условиях современной Западной Африки оказалось невозможно. 27.03.2014 г. эпидемия достигла столицы Гвинейской Республики г. Конакри, и число заболевших стало нарастать лавинообразно.
Миф 3. Современная эпидемия лихорадки Эбола в Западной Африке – это результат применения биологического оружия: целенаправленно спланированного либо непреднамеренного (вышедших из-под контроля полевых испытаний)
Таким образом, эпидемия лихорадки Эбола в Западной Африке вспыхнула в декабре 2013 г. отнюдь не в результате преднамеренного или непреднамеренного использования биологического оружия, а в результате повышения активности циркуляции EBOVZ в его природных очагах на территории Северо-Гвинейской возвышенности. С учетом данных 2014 г. (табл. 1, рис. 1), необходимо внести изменения в классификацию природных очагов филовирусов: Африканская природно-очаговая область теперь подразделяется на две природно-очаговые провинции – Центральноафриканскую (ядро очага – Североконголезский природно-очаговый округ) и Западно-африканскую (ядро очага – Северогвинейский3 природно-очаговый округ) (рис. 1). Природным резервуаром являются крыланы (Chiroptera, Megachiroptera). Сравнительная характеристика циркуляции филовирусов в выделенных природно-очаговых провинциях должна стать предметом детальных исследований уже в ближайшем будущем. Молекулярно-генетический анализ полноразмерных генетических последовательностей штаммов EBOVZ, изолированных в 2014 г. в Западной Африке, не выявил у них принципиальных отличий от ранее известных вариантов этого вируса. Генетическая дистанция от штаммов, изолированных в 2008 г. в ДРК, составляет около 3% [1], что достаточно для выделения нового генотипа EBOVZ и полностью согласуется с концепцией наличия в Африке двух природно-очаговых провинций.
Миф 4. Население Западной Африки охвачено паникой, в т. ч. будучи напуганным искусственно завышенными показателями летальности
Население Западной Африки, к огромному сожалению, давно привыкло жить (и при этом – не паниковать) в условиях хронического эпидемического неблагополучия. Достаточно сказать, что детская смертность в странах Западной Африки превышает 60, в иные годы поднимаясь выше 100 (например, в 2008 г. в Республике Сьерра-Леоне и Республике Либерия). Средняя продолжительность жизни – 56 лет в Гвинейской Республике, 54 – в Республике Либерия, 45 – в Республике Сьерра-Леоне. В регионе отсутствуют или недостаточно масштабированы системы мониторинга социально-значимых инфекций: гриппа, вирусных гепатитов, заболеваний, передающихся половым путем. Территория Западной Африки включает сложнейшие в структурно-функциональном отношении сочетанные природные очаги инфекционных заболеваний, среди которых – помимо EBOVZ и TAFV (Filoviridae, Ebolavirus) (табл. 1, рис. 1) – следует отметить особо опасные вирусы Ласса (Arenaviridae, Arenavirus); Дугбе и Крымской-Конго геморрагической лихорадки (Bunyaviridae, Nairovirus); Бвамба, Буньямвера, Мпоко, Симбу, Татагине, Тягиня, Шамонда и Шуни (Bunyaviridae, Orthobunyavirus); Бханджа и лихорадки долины Рифт (Bunyaviridae, Phlebovirus); Вессельсброн, денге, желтой лихорадки, Западного Нила и Сабойя (Flaviviridae, Flavivirus); Кваранфил и озера Чад (Orthomyxoviridae, Quaranjavirus); Тогото (Orthomyxoviridae, Thogotovirus); Абадина, Киндия и синего языка овец (Reoviridae, Orbivirus); Синдбис и Чикунгунья (Togaviridae, Alphavirus); бактерии: Yersinia pestis, Salmonella enterica, S. bongori, S. subterranea (Enterobacteriaceae); Rickettsia spр., Coxiella spр., Rochalimaea spр. (Rickettsiae); Borrelia duttonii (Spirochaetaceae); Vibrio cholerae (Vibrionaceae); протозои: Entamoeba histolytica (Entamoebidae); Listeria monocytogenes (Listeriaceae); Plasmodium falciparum, P. malariae, P. ovale и P. vivax (Plasmodiidae); Leishmania donovani (Trypanosomatidae).
Однако перечень природно-очаговых патогенных микроорганизмов, распространенных в Западной Африке, далеко не исчерпывается приведенным перечнем. Ситуация серьезно осложняется отсутствием современных научных данных о таксономическом статусе, экологии и патогенности подавляющего большинства микроорганизмов, уже известных для данного региона, и которые могут быть открыты при развертывании соответствующих мониторинговых программ.
Основной причиной недостаточной развитости системы здравоохранения в Западной Африке является комплекс социально-экономических проблем, уходящих своими корнями в колониальное прошлое этого региона [22, 40]. Непродолжительный по историческим меркам период строительства социализма в Гвинейской Республике позволил при помощи СССР4 заложить основы современного здравоохранения и сформировать местные медицинские кадры. Распад СССР в начале 1990-х гг. существенно сократил масштабы этого сотрудничества.
В августе 2014 г. активные рабочие контакты между российскими и гвинейскими медицинскими специалистами были возобновлены: в Гвинейскую Республику прибыла экспертно-рекогносцировочная группа Роспотребнадзора и Минздрава России (рис. 4) [3]. В задачи группы входили обеспечение биологической безопасности посольства и российских граждан; научно-методическая поддержка местных специалистов; сбор аналитической информации непосредственно в очаге эпидемии; ознакомление с опытом гвинейских коллег по диагностике и лечению лихорадки Эбола, установление контактов с представителями ВОЗ и других международных организаций, осуществляющих деятельность по предотвращению распространения эпидемии, возобновление контактов со специалистами Гвинейского института им. Л. Пастера (г. Киндия), проведение переговоров с Министерством здравоохранения Гвинейской Республики с целью определения масштабов помощи со стороны Российской Федерации, а также получения приглашения на работу российских специализированных противоэпидемических бригад (СПЭБов).
Внедрение методов молекулярной диагностики лихорадки Эбола привело к закономерному снижению статистики летальности. И причина кроется совсем не в том, что прежде летальность сознательно завышалась. Благодаря молекулярной диагностике статистика стала учитывать все, а не только наиболее тяжелые случаи заболевания, что и привело к снижению летальности: 30.06.2014 г. – 73,4% (303/413); 30.07.2014 г. – 57,4% (826/1440); 26.08.2014 г. – 50,6% (1552/3069); 29.10.2014 г. – 35,9% (4910/13676); 26.11.2014 г. – 35,7% (5674/15901); 13.01.2015 г. – 39,5% (8386/21206). Снижение летальности после внедрения методов молекулярной диагностики было описано и при других вирусных инфекциях [11–14].
По поручению Президента Российской Федерации от 14.12.2014 г. российские военно-медицинские специалисты доставили в Гвинейскую Республику мобильный госпиталь, способный одновременно разместить на лечение 200 пациентов, в составе которого уже к 18.12.2014 г. были развернуты в г. Киндия (рис. 3), протестированы и штатно функционировали приемно-диагностическое отделение, диагностические лаборатории, три инфекционных отделения, отделение интенсивной терапии, стерилизационная, а также системы контроля за соблюдением санитарного режима. Российские медики организовали для гвинейских коллег курсы повышения квалификации по инфекционным болезням, организовали лечебный процесс, медицинскую логистику, разработали схемы действий при чрезвычайных ситуациях, санитарно-эпидемиологический мониторинг. 17.01.2014 г. на территории Гвинейского института им. Л. Пастера (г. Киндия) был открыт Российско-гвинейский центр микробиологических исследований, имеющий собственное клиническое отделение: инфекционный госпиталь, провизорный госпиталь, отделение переливания крови. В г. Киндия была перебазирована часть группировки мобильных лабораторий Роспотребнадзора. На открытии Центра присутствовал Президент Гвинейской Республики Альфа Конде (рис. 6). Предпринятые меры позволят не только улучшить ситуацию с диагностикой и лечением лихорадки Эбола, но и проводить плановый комплексный мониторинг природных очагов инфекционных заболеваний на территории Западной Африки.
Миф 5. Мир стоит перед лицом ужасной пандемии лихорадки Эбола, представляющей угрозу существованию человечества
Беспрецедентные масштабы современной эпидемии лихорадки Эбола в Западной Африке, впервые вышедшей на региональный уровень, могут быть объяснены 4 основными причинами: 1. наличие природных очагов EBOVZ на территории Западной Африки; 2. отсутствие научной информации о функционировании природных очагов EBOVZ в данном регионе (затруднило своевременную идентификацию возбудителя заболевания); 3. наличие своеобразных местных обрядов (в частности – обряда погребения, включающего многолюдные похороны и массовые омовения покойного), которые существенно способствуют распространению инфекционных агентов – включая EBOVZ – контактным путем; 4. сложнейшая социально-экономическая обстановка.
В Европе, Северной Евразии (включая Российскую Федерацию), Южной и Северной Америке отсутствуют природные очаги эболавируса Заир, поскольку ареал природного резервуара – крыланов (Chiroptera, Megachiroptera) – ограничивается субтропическими зонами Восточного полушария (рис. 1; [3]).
С высокой вероятностью, эпидемия лихорадки Эбола не выйдет за границы Западной Африки и закончится, хотя бы уже вследствие формирования достаточной иммунной прослойки среди местного населения этого региона. В остальных странах возможны завозные спорадические случаи заболевания, вероятность разрастания которых до эпидемических вспышек и эпидемий городского типа [3] определяется уровнем развития системы биологической безопасности конкретной страны.
Следует подчеркнуть, что проблема интродукции патогенных микроорганизмов появилась отнюдь не в связи с лихорадкой Эбола – острота этой проблемы неуклонно возрастает, начиная примерно с середины прошлого века, в связи с интенсификацией пассажирских потоков во всем мире. При этом, медицинский контроль в транспортных пунктах пропуска является необходимой, но недостаточной мерой, поскольку инфекционный больной в инкубационном периоде способен преодолеть самый строгий контроль и заболевает уже на новой территории. В частности, в Российской Федерации ежегодно регистрируют несколько сотен случаев завозных экзотических инфекционных заболеваний [41–43]. Все эти случаи быстро выявляются, грамотно идентифицируются, в результате проводимых оперативных мероприятий купируются возможные пути передачи возбудителя, и эпидемических вспышек удается избежать. Эффективность этих мероприятий и высокая степень настороженности системы биологической безопасности развитых стран мира (в т. ч. Российской Федерации) являются надежным барьером на пути распространения лихорадки Эбола.
Нет, это не первый отечественный фалоимитатор, это скипетр Трумана.
Эта мышь в темноте светится? Вот у мамы дома в темноте светились.
Дети сводят с ума, плита не работает, тараканы устроили здесь паломничество.
Четыре. Могу еще один. Только дайте мне чего-нибудь позабористее: сиамские близнецы-карлицы отсасывают у козла…
Я тебе еще бесплатно с жопы волосы накину.
Я просто хочу сказать: если ты на чем-то двинулся, придерживайся этого.
Это у тебя майонез на брюках или ты так рад меня видеть?
Говоря простым языком, ты не знаешь ни хрена.
— Вафлер! Он из твоей команды!
— У него была шайба, тренер!
— Продолжай!
Прямо в шоколадный глаз.
Знаешь ты кто? Кунцкамера ходячая!
Ты можешь не верить в судьбу, но она в тебя верит.
За 3000$ можете вколоть мне вирус Эбола. Да за 3000$ можете пересадить мне яйца шимпанзе!
Ну, побейте меня, пошлепайте, можете мне даже горячую кочергу в жопу засунуть.
— А, ты привет… Тогда все понятно.
— Нет, не в том смысле, что мне привет, а значит здравствуй.
Если ты не пьешь, можем распить по молочному коктейлю.
— Ты же не станешь называть свою страну Эй!
— После президента Буша ее как угодно можно назвать.
— Прошу прощения, но кто-то сегодня не мыл подмышки.
— Пошел на фиг, я мыла.
Дарек, когда ты последний раз психиатру показывался?
Эй, шизик, заканчивай припадок.
А ты, богатенькая — мы и так знаем, что у тебя денег — жопой жуй — спрячь свой дерьмовый бриллиант.
— Еще одно слово, и я выставлю вас вон из класса.
— Простите, профессор, у меня эпилепсический припадок. Посыпьте меня, я весь горю! Ой, колбасит меня! Майкл Джексон — пуэртериканец. Ой! Джи получает пособие. Я видел его в очереди. Не могу успокоиться. Он похож на Фредди Крюгера. Тенис Родман — гермафродит. Ничего не могу с собой поделать, ничего.
Я провалил контрольную, мои мечты накрылись медным тазом, а этот зуд в попе просто раздирает меня!
— Боже, как хочется убить вас!
— Это превосходно, превосходно, превосходно…
Боже мой, девочка, ты что, пустила себе в задницу суслика и дала ему сдохнуть?!
У меня такое чувство, что я родила, только через жопу.
— Кажется, на эти классы ходит мой сосед Тим. Такой белый парень, худощавый, весь в пирсинге.
— Похожий на подушечку для булавок.
Ты только не думай, что я очень хочу забраться к тебе под трусики. То есть, я думаю, что у тебя под трусиками очень здорово, но я не хочу торопить события.
Чтоб меня черти дрючили!
— Неужели тебе что-нибудь не под силу?
— Отвести от тебя глаза.
Поймаю тебя с сигаретами, зажму тебе губы плоскогубцами, понял?
На воротах ты был круче Третьяка!
Доктор, я думаю, все, что вы говорите имело б для меня больший смысл, если бы я мог слышать вас.
— Ты изменил мне с этой подстилкой?
— Детка, я ничего не делал. У меня даже не встал.
Обзор
Фотография жизнерадостного молотоголового крылана, потенциального переносчика вируса Эбола.
Автор
Редакторы
Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.
Рисунок 1. Информационный плакат о вирусе Эбола.
Геморрагическая лихорадка Эбола — острая вирусная болезнь с высокой заразностью, которая характеризуется развитием тромбогеморрагического синдрома. Он выражается в снижении числа лейкоцитов (белых кровяных тел, частично отвечающих за иммунитет) у больного и, как следствие, — в уменьшении сопротивляемости организма инфекции; а затем и в снижении количества тромбоцитов, что приводит к нарушению свертываемости крови и, нередко, нарушению целостности сосудистой стенки и кровоизлияниям.
Вирус Эболы (рис. 1, 2) вызывает тяжелое заболевание с острым течением, которое обладает близкой к абсолютной летальностью в отсутствие лечения и средней — порядка 60% от всех заболевших — для пациентов, получающих симптоматическое лечение [1]. Распространяясь через физиологические жидкости больных или умерших людей и животных, а также через загрязненные биологическим материалом предметы, болезнь быстро поражает членов одной семьи или деревни после проявления симптомов инфекции. Низкая плотность населения в Африке — один из немногих естественных барьеров для передачи болезни, но представьте только потенциальную активность этого потрясающего патогена в городских условиях развитых стран! Вирус также разносится естественными носителями, обитателями влажных тропических лесов — крыланами (рис. 3), очаровательными летучими мышами, употребляемыми местными жителями в пищу.
Рисунок 2. Схема структуры вируса Эбола с изображением вирусной РНК и относительным расположением участков, кодирующих его элементы.
Рисунок 3. Крылан молотоголовый, естественный носитель вируса Эболы.
На первом этапе, наступающем через 6–10 дней после контакта с зараженным материалом [2], заболевшие (рис. 4) испытывают симптомы, схожие с другими распространенными в тропических странах заболеваниями, такими как малярия, тифоидная лихорадка (брюшной тиф) и менингит. А именно, у больного наблюдаются повышенная утомляемость, слабость, лихорадка с повышением температуры свыше 38 о С и боли в теле. Спустя еще некоторое время проявляются симптомы обыкновенных кишечных инфекций — тошнота, боли в животе, рвота и диарея.
Рисунок 4. Две медсестры около кровати с больным лихорадкой Эбола. Позднее пациент скончался.
Настоящий ад для заболевших начинается примерно через неделю после проявления первых характерных симптомов. До этого момента, без возможности сделать ПЦР-тест, геморрагическую лихорадку Эбола невозможно обнаружить.
Q-ПЦР (или количественная полимеразная цепная реакция ) — метод молекулярной биологии, позволяющий создать копии определенного фрагмента ДНК из исходного образца, повысив его содержание в пробе на несколько порядков. Он применяется с целью увеличения количества РНК вирусных частиц в пробе и их последующего детектирования посредством взаимодействия с флуоресцентным красителем и регистрации излучения оптическими системами.
Через неделю после проявления первых симптомов лихорадки у больных начинается стадия обильных кровотечений. Вирус Эбола вызывает некоторое снижение свертываемости крови, что в условиях жизни африканских народов в естественном ареале распространения инфекции может провоцировать сильные кровотечения в желудочно-кишечном тракте из-за особенностей слизистых оболочек тонкого и толстого кишечника в десяти процентах случаев, а обильное кровотечение из прочих слизистых — практически в каждом втором. Это приводит к наличию крови в рвоте, кашле и стуле, что многократно повышает заразность заболевания [4].
Как же трактовать частоту появления кровоизлияний? С точки зрения чистой статистики, одна десятая численности — небольшое количество, однако это потенциальные три сотни человек при многотысячной вспышке, подобной той, что была последней в ДРК на текущий момент, которые могут истекать кровью на улице, загрязнять предметы зараженной кровью и разносить инфекцию по округе. Слоняясь в умирающих деревнях, они могут неумышленно распространить вирус на людей, остановившихся с целью помочь и облегчить страдания кажущегося раненным измученного африканца. Инкубационный период болезни вполне может позволить таким туристам покинуть очаг эпидемии.
Именно этот обзор привлек внимание и вызвал оправданное беспокойство нескольких групп эпидемиологов, в том числе американских, к опасности заболевания, возбудитель которого был быстро отнесен к первой группе патогенности.
Рисунок 5. Карта распространения вируса Эбола во время вспышки в 2013–2016 годах.
Текущая обстановка в регионах распространения заболевания остается напряженной: вспышка 2018–2019 годов окончилась при поддержке экспериментальных вакцин как на основе модифицированной ДНК, содержащей гены нуклеопротеинов и гликопротеинов вируса Эболы, так и посредством наиболее свежих на тот момент разработок — векторных вакцин на основе рекомбинантных вирусов .
Параллельно с этим больным оказывалась симптоматическая медицинская помощь в полевых госпиталях и предоставление гуманитарной помощи для находящихся на карантине пострадавших стран. К несчастью, испытания и лечение больных сопровождались вооруженными нападениями на госпитали из-за продолжающейся гражданской войны в ДРК, что неоднократно подрывало миссию медиков и поиск эффективного лечения заболевания и тестирования противовирусных препаратов [8].
Что же такое Инмазеб?
Данный трехкомпонентный препарат состоит из натуральных человеческих специфических антител, которые взаимодействует с гликопротеинами вируса Эбола и блокируют его внедрение в клетки человека, что способствует снижению скорости репликации вирусных частиц и уменьшает тяжесть течения заболевания [10]. В сочетании с имеющимися протоколами лечения болезни, вызываемой вирусом Эбола, это значительно увеличивает эффективность терапии.
Антитела — это крупные глобулярные белки плазмы крови, выделяемые плазматическими клетками иммунной системы и предназначенные для нейтрализации клеток патогенов (бактерий, грибов, многоклеточных паразитов) и вирусов, а также белковых ядов и некоторых других чужеродных веществ. Каждое антитело распознает уникальный элемент патогена, отсутствующий в самом организме, — антиген, а в пределах данного антигена — определенный его участок. Связываясь с антигенами на поверхности патогенов, антитела могут либо непосредственно нейтрализовать их, либо привлекать другие компоненты иммунной системы, чтобы уничтожить чужеродные клетки или вирусные частицы.
Для нейтрализации перечисленных выше патогенов организмом вырабатывается смесь антител, направленных на специфическое связывание с инородными веществами, однако в ряде случаев, а именно — при создании медицинских препаратов узкого спектра действия требуется выделить один компонент из настоящего сонма различных белков, продуцируемых клетками иммунной системы с весьма ограниченным сроком жизни.
Рисунок 6. Строение и типы антител с указанием структурно значимых участков.
О потенциально успешном применении моноклональных антител сообщалось во время ранних клинических препарата ZMapp для лечения лихорадки Эбола [16], и хотя его эффективность не была полностью подтверждена, именно усилия создателей данного лекарственного средства и несколько спасенных жизней показали один из возможных путей борьбы с данной инфекцией. Так начались поиски эффективного типа антител для подавления или ослабления вируса с целью облегчения течения болезни и ее лечения.
Впервые препарат REGN-EB3 был применен в качестве экспериментального лечения во время вспышки заирского эболавируса в 2018 году как на взрослых пациентах, так и на детях параллельно с проведением третьей части клинических испытаний препарата [17]. Согласно данным предварительных исследований, рекомендуемая дозировка для каждого компонента препарата составила 50 мг/кг, однако по завершении вспышки и сбора данных рекомендуемая дозировка была поднята до 100 мг/кг. Препарат разводят перед применением и однократно вводят пациенту внутривенно [18].
Научная сторона исследований
Препарат REGN-EB3, состоящий из антител атолтивимаб (REGN3470), мафтивимаб (REGN3479) и одесивимаб (REGN3471), показал высокое сродство к гликопротеинам вируса Эболы как in silico — при моделировании его активности путем молекулярного докинга, — так и in vivo — при испытании на животных и на людях. Данные электронной микроскопии показали, что при одновременном применении трех типов антител, их связывание с гликопротеином происходит на различных участках, что полностью изменяет свойства белка [18].
Антитела группы атолтивимабов и мафтивимабов успешно нейтрализовали псевдовирусные частицы (клетки, снабженные гликопротеинами вируса Эболы) при сравнительно небольших концентрациях в крови, однако применение одного одесивимаба имело несколько меньший эффект, несмотря на его наибольшее сродство к белковой структуре антигена. Одновременное применение препарата, содержащего все три группы антител, показало полную защиту подопытных животных от летального исхода на пятый, восьмой и одиннадцатый день течения болезни в сравнении с контрольной группой, которой препарат не вводили [18], [19]. Последовательное изучение влияния дозировок препарата на эффективность лечения показало, что минимальная эффективная доза в 100 мг/кг является наименьшей для лучшего контроля за симптомами инфекции [19].
В ходе клинических испытаний препарата, проведенных во время вспышки 2018–2019 годов в ДРК, было обнаружено снижение средней летальности с 50 до 27% и уменьшение общей вирулентности патогена в ходе мутаций в естественной среде обитания, что, несомненно, показывает эффективность препарата в лечении заболевания, однако все еще предполагает комбинированную терапию для достижения наилучшего результата с минимальным количеством летальных исходов.
Обнаруженные во время клинических испытаний побочные эффекты от применения препарата REGN-EB3 включали в себя лихорадку, озноб, тахикардию, учащенное дыхание и другие симптомы (рис. 6), характерные для геморрагической лихорадки Эбола средней тяжести. Полное описание свойств и особенностей представлено на странице 177 опубликованного отчета [9].
Дальнейшие планы
Согласно данным Национальной библиотеки медицины США, протокол клинических испытаний NCT03576690 был одобрен к проведению 14 октября 2020 года, и по настоящее время проводится проверка препарата для лечения болезни, вызываемой заирским эболавирусом, в рамках расширенных клинических испытаний. К исследованиям допускаются люди всех возрастов и полов, которые имеют положительный результат ПЦР-теста и не обладают противопоказаниями к применению представленного протокола лечения геморрагической лихорадки Эбола. Также стоит отметить разрешение от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на включение в перечень допущенных до тестирования субъектов беременных женщин, инфицированных вирусом Эбола.
Несмотря на наличие вакцины от болезни, вызываемой вирусом Эбола у многих стран мира, считается, что ей необходимы дополнительные клинические испытания на людях. Параллельно с этим проводятся расширенные клинические исследования препарата моноклональных антител для терапии больных людей. Всё вместе это отражает стремление ученых к созданию не только средств для предотвращения поражения людей этим смертельно опасным вирусом, но и способов лечения для лиц в зоне риска, а именно — жителей Западной Африки, находящихся далеко от пунктов медицинской помощи. Создание единого комплекса мер по противодействию лихорадке Эбола может стать одним из ключей, необходимых жителям африканских республик для дальнейшего развития в неблагоприятных условиях жизни.
Обзор
Автор
Редакторы
Обратите внимание!
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Эволюция и происхождение вирусов
В 2007 году сотрудники биологического факультета МГУ Л. Нефедова и А. Ким описали, как мог появиться один из видов вирусов — ретровирусы. Они провели сравнительный анализ геномов дрозофилы D. melanogaster и ее эндосимбионта (микроорганизма, живущего внутри дрозофилы) — бактерии Wolbachia pipientis. Полученные данные показали, что эндогенные ретровирусы группы gypsy могли произойти от мобильных элементов генома — ретротранспозонов. Причиной этому стало появление у ретротранспозонов одного нового гена — env, — который и превратил их в вирусы. Этот ген позволяет вирусам передаваться горизонтально, от клетки к клетке и от носителя к носителю, чего ретротранспозоны делать не могли. Именно так, как показал анализ, ретровирус gypsy передался из генома дрозофилы ее симбионту — вольбахии [7]. Это открытие упомянуто здесь не случайно. Оно нам понадобится для того, чтобы понять, чем вызваны трудности борьбы с вирусами.
Из давних письменных источников, оставленных историком Фукидидом и знахарем Галеном, нам известно о первых вирусных эпидемиях, возникших в Древней Греции в 430 году до н.э. и в Риме в 166 году. Часть вирусологов предполагает, что в Риме могла произойти первая зафиксированная в источниках эпидемия оспы. Тогда от неизвестного смертоносного вируса по всей Римской империи погибло несколько миллионов человек [8]. И с того времени европейский континент уже регулярно подвергался опустошающим нашествиям всевозможных эпидемий — в первую очередь, чумы, холеры и натуральной оспы. Эпидемии внезапно приходили одна за другой вместе с перемещавшимися на дальние расстояния людьми и опустошали целые города. И так же внезапно прекращались, ничем не проявляя себя сотни лет.
Вирус натуральной оспы стал первым инфекционным носителем, который представлял действительную угрозу для человечества и от которого погибало большое количество людей. Свирепствовавшая в средние века оспа буквально выкашивала целые города, оставляя после себя огромные кладбища погибших. В 2007 году в журнале Национальной академии наук США (PNAS) вышла работа группы американских ученых — И. Дэймона и его коллег, — которым на основе геномного анализа удалось установить предположительное время возникновения вируса натуральной оспы: более 16 тысяч лет назад. Интересно, что в этой же статье ученые недоумевают по поводу своего открытия: как так случилось, что, несмотря на древний возраст вируса, эпидемии оспы не упоминаются в Библии, а также в книгах древних римлян и греков [9]?
Строение вирусов и иммунный ответ организма
Рисунок 1. Первооткрыватель вирусов Д.И. Ивановский (1864–1920) (слева) и английский врач Эдвард Дженнер (справа).
Почти все известные науке вирусы имеют свою специфическую мишень в живом организме — определенный рецептор на поверхности клетки, к которому и прикрепляется вирус. Этот вирусный механизм и предопределяет, какие именно клетки пострадают от инфекции. К примеру, вирус полиомиелита может прикрепляться лишь к нейронам и потому поражает именно их, в то время как вирусы гепатита поражают только клетки печени. Некоторые вирусы — например, вирус гриппа А-типа и риновирус — прикрепляются к рецепторам гликофорин А и ICAM-1, которые характерны для нескольких видов клеток. Вирус иммунодефицита избирает в качестве мишеней целый ряд клеток: в первую очередь, клетки иммунной системы (Т-хелперы, макрофаги), а также эозинофилы, тимоциты, дендритные клетки, астроциты и другие, несущие на своей мембране специфический рецептор СD-4 и CXCR4-корецептор [13–15].
Одновременно с этим в организме реализуется еще один, молекулярный, защитный механизм: пораженные вирусом клетки начинают производить специальные белки — интерфероны, — о которых многие слышали в связи с гриппозной инфекцией. Существует три основных вида интерферонов. Синтез интерферона-альфа (ИФ-α) стимулируют лейкоциты. Он участвует в борьбе с вирусами и обладает противоопухолевым действием. Интерферон-бета (ИФ-β) производят клетки соединительной ткани, фибробласты. Он обладает таким же действием, как и ИФ-α, только с уклоном в противоопухолевый эффект. Интерферон-гамма (ИФ-γ) синтезируют Т-клетки (Т-хелперы и (СD8+) Т-лимфоциты), что придает ему свойства иммуномодулятора, усиливающего или ослабляющего иммунитет. Как именно интерфероны борются с вирусами? Они могут, в частности, блокировать работу чужеродных нуклеиновых кислот, не давая вирусу возможности реплицироваться (размножаться).
Причины поражений в борьбе с ВИЧ
Тем не менее нельзя сказать, что ничего не делается в борьбе с ВИЧ и нет никаких подвижек в этом вопросе. Сегодня уже определены перспективные направления в исследованиях, главные из которых: использование антисмысловых молекул (антисмысловых РНК), РНК-интерференция, аптамерная и химерная технологии [12]. Но пока эти антивирусные методы — дело научных институтов, а не широкой клинической практики*. И потому более миллиона человек, по официальным данным ВОЗ, погибают ежегодно от причин, связанных с ВИЧ и СПИДом.
Подобный вирусный механизм характерен не только для ВИЧ. Он описан и при инфицировании некоторыми другими опасными вирусами: такими, как вирусы Денге и Эбола. Но при ВИЧ антителозависимое усиление инфекции сопровождается еще несколькими факторами, делая его опасным и почти неуязвимым. Так, в 1991 году американские клеточные биологи из Мэриленда (Дж. Гудсмит с коллегами), изучая иммунный ответ на ВИЧ-вакцину, обнаружили так называемый феномен антигенного импринтинга [23]. Он был описан еще в далеком 1953 году при изучении вируса гриппа. Оказалось, что иммунная система запоминает самый первый вариант вируса ВИЧ и вырабатывает к нему специфические антитела. Когда вирус видоизменяется в результате точечных мутаций, а это происходит часто и быстро, иммунная система почему-то не реагирует на эти изменения, продолжая производить антитела к самому первому варианту вируса. Именно этот феномен, как считает ряд ученых, стоит препятствием перед созданием эффективной вакцины против ВИЧ.
Открытие биологов из МГУ — Нефёдовой и Кима, — о котором упоминалось в самом начале, также говорит в пользу этой, эволюционной, версии.
Сегодня не только ВИЧ представляет опасность для человечества, хотя он, конечно, самый главный наш вирусный враг. Так сложилось, что СМИ уделяют внимание, в основном, молниеносным инфекциям, вроде атипичной пневмонии или МЕRS, которыми быстро заражается сравнительно большое количество людей (и немало гибнет). Из-за этого в тени остаются медленно текущие инфекции, которые сегодня гораздо опаснее и коварнее коронавирусов* и даже вируса Эбола. К примеру, мало кто знает о мировой эпидемии гепатита С, вирус которого был открыт в 1989 году**. А ведь по всему миру сейчас насчитывается 150 млн человек — носителей вируса гепатита С! И, по данным ВОЗ, каждый год от этой инфекции умирает 350-500 тысяч человек [33]. Для сравнения — от лихорадки Эбола в 2014-2015 гг. (на состояние по июнь 2015 г.) погибли 11 184 человека [34].
* — Коронавирусы — РНК-содержащие вирусы, поверхность которых покрыта булавовидными отростками, придающими им форму короны. Коронавирусы поражают альвеолярный эпителий (выстилку легочных альвеол), повышая проницаемость клеток, что приводит к нарушению водно-электролитного баланса и развитию пневмонии.
Рисунок 8. Электронная микрофотография воссозданного вируса H1N1, вызвавшего эпидемию в 1918 г. Рисунок с сайта phil.cdc.gov.
Почему же вдруг сложилась такая ситуация, что буквально каждый год появляются новые, всё более опасные формы вирусов? По мнению ученых, главные причины — это сомкнутость популяции, когда происходит тесный контакт людей при их большом количестве, и снижение иммунитета вследствие загрязнения среды обитания и стрессов. Научный и технический прогресс создал такие возможности и средства передвижения, что носитель опасной инфекции уже через несколько суток может добраться с одного континента на другой, преодолев тысячи километров.
Новость
Автор
Редакторы
Куратор рубрики — Антон Гопка, основатель компании Atem Capital.
Сейчас прошел уже месяц с официального заявления правительства ДРК о новых случаях заражения вирусом Эбола.
С начала вспышки лихорадки Эбола на 7 июня зафиксировано 59 случаев заболевания: 38 подтверждено лабораторными анализами, 14 — возможные случаи, 8 — предполагаемые (используется такая классификация, поскольку не у всех лабораторно подтвердили наличие вируса, но симптоматика заболевания совпадала с вирусным заражением. Например, некоторые скончались до объявления вспышки инфекции, и причина смерти на тот момент не была установлена. 27 заражений из 59 закончились смертью пациента. Среди инфицированных есть и работники здравоохранительной системы, двое из которых скончались от вируса. За обновлением отчетности можно следить на сайте ВОЗ, последний отчет пока датируется 5 июня.
Рисунок 1. Географическое распространение лихорадки Эбола в Демократической Республике Конго на 30 мая, по данным ВОЗ. Красным выделена доля лабораторно подверженных случаев, оранжевым — возможные, желтым — предполагаемые (см. текст).
Что надо знать о геморрагической лихорадке Эбола?
Рисунок 2. Вирус Эбола
Текущая ситуация в Демократической Республике Конго
«Последняя вспышка лихорадки Эбола в ДРК 2017 года произошла в очень отдаленном районе, что уменьшило риск распространения вируса, — сравнивает Джессика Илунга нынешние и предпоследние случаи инфицирования вирусом. — Медицинские работники в Ликати сделали все возможное, чтобы не заразиться самим.
«В большинстве случаев люди, которые не затронуты непосредственно, склонны недооценивать значимость и опасность вируса, — продолжает рассказывать Джессика Илунга „Биомолекуле“ о своих наблюдениях. — Несмотря на то, что наша страна борется с лихорадкой Эбола с 1976 года, подавляющая часть населения совсем не обязательно знает, как передается вирус и как лучше защитить себя от него. Работая на местах, я заметила, что многие остаются немного равнодушны и продолжают жить своей обычной жизнью.
Начало использования вакцин сильно повлияло на пострадавшие общины: это дало надежду, что никто из них больше не умрет от вируса Эбола.
Джессика Илунга
Спасительная вакцина
Что же это за вакцина, которая стала лучом надежды для населения, и разумно ли давать ее людям, ведь она еще официально не одобрена?
Рисунок 3. Вакцинация от вируса Эбола в ДРК
Наконец, rVSV-ZEBOV необходимо хранить при температуре между −60 и −80 °C. Вакцинации проводят не в крупных городах, а в отдаленных от центров поселках, до которых вакцину еще надо довезти. Более того, как сообщает BBC, электроснабжение в стране не очень надежно. Оба эти фактора затрудняют хранение препарата в надлежащих условиях.
Действительно экспериментальное лечение
Помимо вакцины от Merck идет речь и об использовании действительно экспериментальных препаратов. Nature посвятила отдельную статью обсуждению применения антител ZMapp (коллаборация Mapp Biopharmaceutical, LeafBio (США), Defyrus (Канада), правительства США и Агентства общественного здравоохранения Канады PHAC) и двух антивирусных препаратов: T-705 (Toyama Chemical, Япония) и GS-5734 (Gilead Sciences, США). Ни для одного из них не удалось доказать снижения риска смерти от лихорадки Эбола — но не потому, что препараты плохие или опасные. Причина в том, что во время исследований ученые не успели набрать нужного количества добровольцев — предыдущая эпидемия закончилась раньше.
В итоге, как заявила ВОЗ 6 июня, Этический комитет ДРК одобрил использование пяти экспериментальных препаратов в стране, среди которых Zmapp, GS-5734, mAb114 и REGN (Regeneron Pharmaceuticals). Пациенты должны будут подписать информированное согласие на их прием, а врачи будут тщательно контролировать все последствия применения лекарств.
«В ДРК, как и в других странах, существует ряд строгих правил по применению экспериментальных препаратов, — комментирует Джессика Илунга, пресс-секретарь Министерства здравоохранения страны. — У нас есть научный и этический комитеты, которые одобряют использование любых экспериментальных препаратов. Наши собственные конголезские эксперты были первыми, кто открыл вирус Эбола, и они постоянно работают над созданием новых инновационных методов борьбы с ним.
Победа?
Несомненно, с сегодняшней вспышкой лихорадки Эбола удается справляться гораздо успешнее, чем в предыдущие разы. Это отмечают все, включая Тедроса Аданома Гебрейсуса из ВОЗ. Даже диагностировать вирус новейшими методами сейчас можно за несколько часов, а не дней, как раньше [15].
«За последние дни число новых предполагаемых случаев резко сократилось, а это положительный знак, — делится с „Биомолекулой“ Джессика Илунга. — Международное сообщество быстро мобилизовало силы вокруг ДРК, чтобы помочь как можно быстрее сдержать вспышку. Всего за два дня правительству удалось собрать все средства, необходимые для финансирования плана реагирования на заражение вирусом Эбола.
Джессика также отметила, что экономика страны не пострадала от всплеска заболевания.
Хотелось бы верить, что, как в классических преданиях о борьбе, история закольцуется, и первая важная победа над вирусом Эбола случится в той же стране, в которой он и был обнаружен. Тем не менее нельзя считать, что теперь с подобными масштабными эпидемиями покончено.
Как пишет ВОЗ, нужно повышать эффективность мер борьбы с вирусом, вовлекать в борьбу все общество, улучшать отслеживание потенциальных контактов заразившихся и активно выявлять новые случаи геморрагической лихорадки. Также, чтобы не допустить дальнейшего распространения инфекции, необходима координация усилий стран в центральной Африке [16].
Читайте также: