Можно ли циклофероном вылечить гепатит с

Обновлено: 05.05.2024

Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2021 года.

Владелец регистрационного удостоверения:

Контакты для обращений:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Циклоферон ®

Раствор для в/в и в/м введения прозрачный, желтого цвета.

1 мл
меглюмина акридонацетат* (в пересчете на акридонуксусную кислоту)	125 мг

* полученный по следующей прописи: акридонуксусная кислота - 125 мг, меглюмин (N-метилглюкамин) - 96.3 мг.

Вспомогательные вещества: вода д/и - до 1 мл.

2 мл - ампулы коричневого стекла (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные × .

× Для контроля первого вскрытия боковые клапаны пачки могут быть заклеены с двух сторон этикетками или термосклеены.

Фармакологическое действие

Меглюмина акридонацетат является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной).

Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. В зависимости от типа инфекции имеет место преобладание активности того или иного звена иммунитета. Препарат индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезенка, печень, легкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов. Циклоферон ® активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Усиливает активность α-интерферонов.

Циклоферон ® эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, гриппа, гепатита, герпеса, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека, вируса папилломы и других вирусов. При острых вирусных гепатитах Циклоферон ® препятствует переходу заболеваний в хроническую форму.

На стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции способствует стабилизации показателей иммунитета.

Установлена высокая эффективность препарата в комплексной терапии острых и хронических бактериальных инфекций (нейроинфекции, хламидиозы, бронхиты, пневмонии, послеоперационные осложнения, урогенитальные инфекции, язвенная болезнь) в качестве компонента иммунотерапии.

Циклоферон ® проявляет высокую эффективность при ревматических и системных заболеваниях соединительной ткани, подавляя аутоиммунные реакции и оказывая противовоспалительное и обезболивающее действие.

Фармакокинетика

При введении в максимально допустимой дозе C max в плазме крови достигается через 1-2 ч. Через 24 ч активное вещество обнаруживается в следовых количествах.

Проникает через ГЭБ.

Т 1/2 составляет 4-5 ч. При длительном применении кумуляции в организме не наблюдается.

Показания препарата Циклоферон ®

В составе комплексной терапии у взрослых:

ВИЧ-инфекция (стадии 2А-2В);
нейроинфекции: серозные менингиты и энцефалиты, клещевой бореллиоз (болезнь Лайма);
вирусные гепатиты А, В, С, D;
герпетическая инфекция;
цитомегаловирусная инфекция;
вторичные иммунодефициты, ассоциированные с острыми и хроническими бактериальными и грибковыми инфекциями;
хламидийные инфекции;
болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, деформирующий остеоартроз).

В составе комплексной терапии у детей в возрасте 4 лет и старше:

вирусные гепатиты А, В, С, D;
герпетическая инфекция;
ВИЧ-инфекция (стадии 2А-2В).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
A56.0	Хламидийные инфекции нижних отделов мочеполового тракта
A56.1	Хламидийные инфекции органов малого таза и других мочеполовых органов
A60	Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция [herpes simplex]
A69.2	Болезнь Лайма
A86	Вирусный энцефалит неуточненный
A87	Вирусный менингит
B00	Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса [herpes simplex]
B02	Опоясывающий лишай [herpes zoster]
B15	Острый гепатит А
B16	Острый гепатит В
B17.1	Острый гепатит С
B18.0	Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом
B18.1	Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента
B18.2	Хронический вирусный гепатит С
B18.8	Другой хронический вирусный гепатит
B24	Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная
B25	Цитомегаловирусная болезнь
D84.8	Другие уточненные иммунодефицитные нарушения
D84.9	Иммунодефицит неуточненный
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит
M15	Полиартроз
M19.9	Артроз неуточненный
M32	Системная красная волчанка

Режим дозирования

Взрослым Циклоферон ® вводят в/м или в/в 1 раз/сут по базовой схеме: через день. Продолжительность лечения зависит от заболевания.

При герпетических и цитомегаловирусных инфекциях препарат назначают по базовой схеме - 10 инъекций по 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Лечение наиболее эффективно в начале обострения заболевания.

При нейроинфекциях препарат вводят по базовой схеме. Курс лечения - 12 инъекций по 250-500 мг в сочетании с этиотропной терапией. Суммарная доза 3-6 г. Повторные курсы проводят по мере необходимости.

При хламидийной инфекции лечение проводят по базовой схеме. Курс лечения 10 инъекций по 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Повторный курс - через 10-14 дней. Целесообразно сочетание Циклоферона с антибиотиками.

При острых вирусных гепатитах А, В, С, D и смешанных формах препарат вводится по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг. Суммарная доза - 5 г. При затяжном течении повторный курс проводят через 10-14 дней.

При хронических вирусных гепатитах В, С, D и смешанных формах препарат вводят по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг, далее по поддерживающей схеме 3 раза в нед. в течение 3 мес в составе комплексной терапии. Рекомендуется в сочетании с интерферонами и химиотерапией. Повторение курса проводят через 10-14 дней.

При ВИЧ-инфекции (стадия 2А-2В) препарат назначают по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг и далее по поддерживающей схеме один раз в три дня в течение 2.5 мес. Повторение курса проводят через 10 дней.

При иммунодефицитных состояниях курс лечения состоит из 10 инъекций в/м по базовой схеме в разовой дозе 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Повторный курс проводится через 6-12 месяцев.

При ревматоидном артрите, системной красной волчанке назначают 4 курса по 5 инъекций по базовой схеме, по 250 мг с перерывом 10-14 дней. Необходимость проведения повторного курса врач определяет индивидуально.

При деформирующем остеоартрозе назначают 2 курса по 5 инъекций по 250 мг с перерывом в 10-14 дней по базовой схеме. Необходимость проведения повторного курса врач определяет индивидуально.

Детям Циклоферон ® назначают в/м или в/в 1 раз/сут по базовой схеме: через день. Суточная терапевтическая доза составляет 6-10 мг/кг массы тела.

При острых вирусных гепатитах А, В, С, D и смешанных формах проводят 15 инъекций препарата по базовой схеме. При затяжном течении инфекции курс повторяют через 10-14 дней.

При хронических вирусных гепатитах В, С, D препарат вводят по базовой схеме 10 инъекций и далее по поддерживающей схеме 3 раза в неделю в течение 3 мес в составе комплексной терапии. Рекомендуется применение в сочетании с интерферонами и химиотерапией.

При ВИЧ-инфекции (стадии 2А-2В) назначают курс из 10 инъекций по базовой схеме и далее по поддерживающей схеме 1 раз в 3 дня в течение 3 мес. Повторный курс проводят через 10 дней.

При герпетической инфекции проводят курс из 10 инъекций по базовой схеме. При сохранении репликативной активности вируса курс лечения продолжают по поддерживающей схеме с введением препарата 1 раз в 3 дня в течение 4 недель.

Побочное действие

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - озноб, повышение температуры тела, боль и покраснение в месте введения.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Противопоказания к применению

цирроз печени в стадии декомпенсации;
детский возраст до 4 лет;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 4 лет.

Особые указания

При заболеваниях щитовидной железы перед применением препарата Циклоферон ® необходима консультация врача-эндокринолога.

Возможно окрашивание мочи в фиолетово-синий цвет (люминесценция).

При изменении цвета раствора и образовании осадка применение препарата недопустимо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Циклоферон ® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Циклоферон ® совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении указанных заболеваний (в т.ч. с интерферонами и химиотерапевтическими средствами).

Циклоферон ® усиливает действие интерферонов и аналогов нуклеозидов.

При совместном применении Циклоферон ® уменьшает побочные эффекты химиотерапии и интерферонотерапии.

Условия хранения препарата Циклоферон ®

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 0° до 25°C.

Ключевые слова: индукторы интерферона, меглюмина акридонацетат, Циклоферон ® , схемы лечения, инфекционные заболевания
Keywords: inducers of interferon, meglumine acridonacetates Cycloferon ® , treatment regimens, infectious diseases
Резюме. Обзор содержит сведения о фармакологических свойствах меглюмина акридонацетата (Циклоферона) и его применении в клинической практике. Описаны различные по продолжительности схемы лечения, приводятся данные об эффективности меглюмина акридонацетата при тяжелых формах пневмоний, обусловленных инфицированием SARS-CoV и MERS-CoV (2002-2012), при различных моно- и смешанных острых респираторных инфекциях. Обобщены результаты экспериментальных исследований меглюмина акридонацетата. Положительные результаты получены при использовании этого препарата в терапии длительно текущих, тяжелых форм боррелиоза, смешанных герпетических инфекций, а также в лечении часто болеющих детей. Практика показала, что меглюмина акридонацетат может применяться в комплексной терапии в сочетании с антибактериальными, противовирусными препаратами.
Summary. This review contains information about Cycloferon ® and its use in clinical practice. The pharmacological properties of the drug, different in duration of treatment regimens, are presented. There are data on the use of Cycloferon ® in severe forms of pneumonia caused by SARS-CoV and MERS-CoV (2002-2012), in various mono- and mixed acute respiratory infections. The review contains experimental data on Cycloferon ® . Positive results of treatment were obtained for long-term, severe forms of tuberculosis, borreliosis, mixed herpetic infections, in often-ill children. Practice has shown that Cycloferon ® can be simultaneously used in complex therapy with antibacterial and antiviral drugs.

Введение

Среди современных отечественных препаратов для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и других инфекционных заболеваний привлекают особое внимание индукторы эндогенного интерферона (ИИ). Повышенный интерес к интерферонам и ИИ объясняется универсально широким спектром антивирусной активности, которая не вызывает при этом формирования резистентных форм вирусов.

Исследователи разных стран сходятся во мнении, что инфекция COVID-19 может приводить к чрезмерной продукции провоспалительных цитокинов, которые нарушают регуляцию интерферонов I типа. Несбалансированный синтез интерферонов может способствовать развитию COVID-19 3. Поскольку в международном сообществе мнения по вопросу необходимости применения интерферона разделились, недавно был опубликован систематический обзор и метаанализ, целью которого стала оценка безопасности, переносимости интерферонов I типа при инфицировании человека новым коронавирусом и исходов такого заболевания. Метаанализ обобщил данные 1081 статьи, из которых заявленным критериям отбора соответствовали лишь 15. Авторы этой работы сделали вывод о том, что интерфероны могут быть адаптированы для лечения SARS-CoV-2 [5]. Изучение эффективных методов лечения разных коронавирусных инфекций, особенно тяжелых, позволяет заключить, что эффект от применения интерферона при COVID-19 положительный.

Семейство ИИ включает высокомолекулярные природные и синтетические соединения, выделенные отечественными исследователями. Ранее проведенные исследования в области экзогенных интерферонов были успешно продолжены изучением эндогенных интерферонов. Все известные ИИ (за исключением Амплигена) были разработаны отечественными учеными (см. таблицу).

Индукторы интерферонов, применяемые в медицинской практике [6]

Химическая природа	Препарат (коммерческое название)
Синтетические соединения
Низкомолекулярные: флуореноны, акриданоны	тилорон (Амиксин) меглюмина акридонацетат (Циклоферон ® ) оксодигидроакридинилацетат натрия (Неовир)
Полимеры (дсРНК)	Полудан
Природные соединения
Полифенолы	Мегосин, Кагоцел, Гозалидон
Полимеры (дсРНК)	Ларифан, рибонуклеат натрия (Ридостин)

Основными требованиями при создании пригодных для клинического использования ИИ были специфическая активность, низкая токсичность, отсутствие мутагенности, канцерогенности, эмбриотоксичности [6].

Данная группа препаратов широко используется при ОРВИ, гриппе, герпесвирусной инфекции, энцефалите, бешенстве, туберкулезе, вирусных гепатитах и др.

Главная особенность системы интерферона – способность быстро активироваться и мгновенно реагировать на чужеродные патогены (вирусы и бактерии). Именно от своевременности активации системы интерферона зависит исход заболевания. При патологических состояниях изменяется соотношение уровней циркулирующего и индуцированного интерферона, а также способность лейкоцитов периферической крови продуцировать интерфероны-α и -β (ранние интерфероны, обладающие противовирусной активностью) и интерферон-γ (поздний, иммунный интерферон).

Проведенное нами ранее исследование в группе часто болеющих детей продемонстрировало недостаточность выработки интерферона-α у 66% из них, а снижение гуморального иммунитета – у 34%, что требует как этиотропной терапии, так и применения ИИ [7].

Фармакологические свойства циклоферона

Акридонуксусная кислота (АУК) активна в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов, что обусловлено индукцией эндогенного интерферона. В эксперименте на мышах соли АУК вызывали прямую индукцию 3 типов сывороточных интерферонов. Меглюминовая соль АУК в оптимальных дозах (2,0-3,5 мг на 1 мышь) опосредует индукцию интерферона I типа и его циркуляцию в крови в течение 46 ч после введения, III типа – в течение 36 ч, II типа – в течение 60 ч [9]. В эксперименте на мышах установлено, что пероральное введение меглюминовой или натриевой соли АУК вызывало прямую дозозависимую индукцию-продукцию сывороточных интерферонов 3 типов. Однако меглюминовая соль АУК вызывает индукцию интерферона I типа продолжительностью 46 ч, тогда как натриевая – продолжительностью 18 ч. Аналогичные данные о длительности описанного эффекта были получены при внутрижелудочном введении меглюминовой соли АУК и натриевой соли [10]. Опыт применения Циклоферона – более 20 лет.

Циклоферон ® выпускается в 2 формах:

таблетки с дозировкой 150 мг (в упаковке 10, или 20, или 50 табл.);
раствор для внутривенного и внутримышечного введения с дозировкой 125 мг/мл (в упаковке 5 ампул по 2 мл).

Циклоферон ® в таблетках, согласно инструкции, принимают внутрь 1 раз в сутки за 30 мин до еды, не разжевывая, запивая 1/2 стакана воды. Доза препарата зависит от возраста пациента:

взрослым и детям старше 12 лет назначают по 450-600 мг (3-4 табл.) на прием;
детям в возрасте 7-11 лет назначают по 300-450 мг (2-3 табл.) на прием;
детям в возрасте 4-6 лет назначают по 150 мг (1 табл.) на прием.

Парентеральное введение у детей возможно с 4 лет по тем же схемам, что и применение таблетированной формы.

Повторный курс целесообразно проводить через 2-3 нед после окончания первого курса.

Циклоферон ® совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении вирусных инфекций (с интерферонами, химиотерапевтическими лекарственными средствами и др.). Он усиливает действие интерферонов и аналогов нуклеозидов, уменьшает побочные эффекты химиотерапии, интерферонотерапии. Это важное свойство Циклоферона используется для лечения различных острых и хронических заболеваний, в частности герпесвирусных.

Схемы лечения и профилактики

Н.К. Мазина и соавт. выполнили систематический обзор и метаанализ исследований клинической эффективности Циклоферона и сделали заключение о том, что его применение в качестве профилактического и лечебного средства при ОРВИ и гриппе у детей и взрослых более чем в 5 раз повышает шансы избежать заболевания или перенести его в более легкой форме [11].

Результаты лечения респираторных инфекций

Большинство публикаций описывают эффективность применения Циклоферона у детей и взрослых с вирусной респираторной инфекцией. Так, В.А. Терешин и соавт. назначили Циклоферон ® 108 детям в возрасте от 4 до 18 лет в период повышенной заболеваемости гриппом и ОРВИ (4-5 курсов по 10-дневной схеме). У детей, получавших Циклоферон ® с профилактической целью, отмечено снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ в 5,44 раза, коэффициент защищенности составил 81,6%. При использовании Циклоферона в качестве лечебного средства в комплексной терапии авторы наблюдали более легкое течение заболевания, сокращение сроков клинической манифестации гриппа и респираторной вирусной инфекции, снижение частоты осложнений [12].

Х.М. Вахитова и соавт. поставили цель оценить динамику клинических симптомов ОРВИ у детей на фоне приема меглюмина акридонацетата, для чего амбулаторно обследовали 87 детей. В 1-ю группу вошли 48 детей, которые принимали Циклоферон ® , во 2-ю – 39 детей, в лечении которых использованы только симптоматические средства. Результаты этого исследования свидетельствуют о целесообразности включения Циклоферона в комплексное лечение ОРВИ у детей; отмечен высокий профиль его безопасности [13].

Как известно, инфекции у часто болеющих детей (или детей с рекуррентными заболеваниями) достаточно разнородны по этиологии и вызывают определенные сложности при подборе терапии. Л.А. Харитонова и соавт. сравнили 3 схемы лечения соответственно в 3 группах больных детей. Включение Циклоферона в схемы лечения респираторных инфекций у часто болеющих детей в сочетании с антибиотиками оказало иммуномодулирующее действие, выражавшееся в сбалансированной положительной динамике иммунных показателей [14]. В аналогичной работе этих же авторов оценена эффективность монотерапии Циклофероном у часто болеющих детей в сравнении с комбинированной терапией Деринатом и Циклофероном. Циклоферон ® был более эффективен, чем Деринат, который изменял процессы на уровне носо- и ротоглотки, но практически не влиял на разрешение пневмонии [15].

С.А. Кособуцкая, С.Н. Золотарева изучили клинико-иммунологические и микробиологические параметры у 38 часто болеющих детей с острыми респираторными заболеваниями и нарушениями функций кишечника (дисбиозом). Работа проводилась на базе детских садов г. Воронежа. Часто болеющие дети в возрасте 4-6 лет с 12-15 эпизодами ОРВИ в год в организованных коллективах одновременно получали Циклоферон ® в таблетках и пробиотический препарат Биовестин-лакто. Далее профилактическая эффективность комплекса препаратов оценивалась при диспансерном наблюдении через 3 мес после окончания курса лечения. Установлено, что комплекс Циклоферона и Биовестина-лакто стимулирует гуморальный и клеточный иммунный ответ, нормализуя состав субпопуляций CD8, иммунорегуляторный индекс, повышая содержание иммуноглобулина А, эффективно влияя на нарушенный микробиоценоз кишечника, что уменьшало частоту острых респираторных заболеваний и их осложнений соответственно в 2 и 1,5 раза по сравнению с контрольной группой [16].

Результаты лечения и профилактики пневмоний

Циклоферон ® в комплексной терапии пневмоний, вызванных вирусом гриппа, также дал явный положительный эффект. При этом не только улучшались клинические показатели, но и восстанавливался иммунный гомеостаз, усиливалась микроциркуляция, сокращались сроки госпитализации [8].

Крайне актуальные для современной медицинской повестки исследования были проведены в 20032005 гг. в Санкт-Петербурге: они были направлены на лечение тяжелого острого респираторного синдрома (severe acute respiratory syndrome, SARS), вызванного коронавирусом SARS-CoV. Использование Циклоферона в таблетках или внутривенное/внутримышечное его введение одновременно с 1,5%-ным инфузионным раствором Реамберина (300-400 мл) и ингибиторами протеазы, антибиотиками принесло положительные результаты. Известен опыт применения Циклоферона при гриппе, вызванном вирусами H5N1 и H7N9, которые за последние годы значительно изменили свои биологические свойства, приобрели способность непосредственно инфицировать людей, минуя промежуточного хозяина, и вызывать очень тяжелые клинические формы инфекций, большая часть которых заканчивается летальным исходом. Специальных вакцин против этих типов вируса гриппа не создано [8].

Результаты лечения кашля

Одной из важных проблем педиатрии считается лечение длительно кашляющих детей. Причины затяжного кашля могут быть как инфекционного характера, так и неинфекционного. Конечно, детям с данной проблемой необходимо углубленное обследование, которое требует микробиологических, серологических исследований, исключения гастроэзофагеального рефлюкса, хронических заболеваний лор-органов. В работе Е.В. Мелехиной и соавт. продемонстрировано, что длительный кашель в 62,8% случаев вызван сочетанием инфекционной и неинфекционной патологии. Из инфекционных агентов часто выявляется микоплазма (43,9%), герпесвирусы (42,2%), пневмоцисты (21,4%). Ввиду большой роли данных инфекций в развитии затяжного кашля у детей рекомендован Циклоферон ® [18].

Применение циклоферона при бронхиальной астме

Еще одна группа больных – это дети с аллергическими заболеваниями, которые проходили лечение Циклофероном в условиях детского санатория (в Витебской области). К.А. Афанасенко и соавт. разработали методику лечения детей с бронхиальной астмой, которая включала комбинированное применение ингаляционных глюкокортикостероидов, Циклоферона и аутосеротерапии. В результате такого лечения наблюдалось статистически значимое повышение содержания иммуноглобулина A. Включение Циклоферона в схему лечения и реабилитации детей с инфекционной бронхиальной астмой способствовало снижению тяжести эпизодов, частоты их рецидивов и достижению более длительной ремиссии [19].

Применение циклоферона при герпесвирусных инфекциях

Применение циклоферона при боррелиозе

Циклоферон ® успешно применялся в комплексной терапии клещевого боррелиоза: снижалась температура тела, быстро регрессировала эритема. Длительно сохранялась положительная динамика и после лечения [22]. Назначение стандартной эрадикационной терапии и Циклоферона больным хроническим эрозивным гастритом, ассоциированным с Helicobacterpylori и герпесвирусной инфекцией, снижало частоту обострений, обусловленных данным возбудителем [23].

Заключение

Результаты анализа научных данных подтверждают актуальность включения Циклоферона в схемы лечения и профилактики различных инфекционных заболеваний: ОРВИ, герпесвирусных инфекций, тяжелых форм пневмоний. Следует подчеркнуть, что ранее проведенные исследования применения Циклоферона в лечении пневмоний, вызванных вирусами SARS-CoV и MERS-CoV, а также вирусами гриппа H5N1 и H7N9, свидетельствуют о его эффективности. Этот опыт следует иметь в виду в период распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19 и возможной циркуляции новых вирусов гриппа. Циклоферон ® применяется при моно- и микст-инфекциях, причем схемы лечения могут быть разными по продолжительности – короткими и более длинными. Возможно повторение курсов лечения в течение года. Кроме этого, препарат хорошо комбинируется с антибиотиками, антигерпетиками и другими препаратами.

На основании проведённого комплексного клинико-лабораторного обследования больных c HCV-инфекцией выявлено, что при применении циклоферона быстрее происходит нормализация клинико-биохимических показателей, а также уменьшение иммунологического дисбаланса по сравнению с применением только базисной терапии. Показан высокий противовирусный эффект препарата. Выявлено положительное влияние циклоферонотерапии на отдалённые последствия гепатита С, что проявляется в увеличении частоты перехода в стадию ремиссии у больных хроническим гепатитом С и уменьшении частоты трансформации острой формы гепатита в хроническую. Доказано усиленное интерфероиндуцирующее и противовирусное действие циклоферона у больных ОГС, а также возможное уменьшение частоты неблагоприятных последствий при назначении препарата в дозе 500 мг.

Ключевые слова

Раскрытие информации о конфликте интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о статье:

Депонировано (дата): 13.05.2020

Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись статьи.

Информация о рецензировании:

"Антибиотики и Химиотерапия" благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы.

Комментарий редакции:

В случае возникновения разночтений в тексте или расхождений в форматировании между pdf-версией статьи и её html-версией приоритет отдаётся pdf-версии.

Об авторах

Харьковская медицинская академия последипломного образования; Харьковская областная клиническая инфекционная больница
Россия

Список литературы

1. Голубовская О.А. Возможности применения человеческого лейкоцитарного интерферона в лечении хронического гепатита С. Клин. инфектол. паразитол. 2012; 2: 02: 24-30.

2. Жданов К.В., Козлов К.В., Сукачев B.C. Эволюция противовирусной терапии хронических гепатитов В, С и D. Журнал инфектологии 2009; 1: 4: 23-35.

3. Вовк А.Д. Проблема лікування хворих на хронічні гепатити. Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. Киев, 2001; 244-248.

4. Голубовская O.A. Вирусные гепатиты: проблемы и перспективы. Туберкульоз. Легененеві хвороби. ВІЛ-інфекція 2011; 4: 07: 83-87.

5. Малый В.П., Звягинцева Т.Д., Титовский С.П. HCV-инфекция (острая и хроническая) клинико-патогенетические и терапевтические аспекты. Киев, 2005; 291.

6. Sу T., Jamal M.M. Epidemiology of hepatitis C virus (HCV) infection. Int J Med Sci 2006; 3: 41-46.

7. Федорченко C.B. Хроническая HCV-инфекция. Киев: ВСИ Медицина, 2010; 272.

8. Balan V. et al. A phase I/II study evaluating escalating doses of recombinant human albumin-interferon-alpha fusion protein in chronic hepatitis C patients who have failed previous interferon-alpha-based therapy. Antivir Ther 2006; 11: 35-45.

9. Nomura H. et al. Short-term interferon-alpha therapy for acute hepatitis C: a randomized controlled trial. Hepatol 2004; 39: 1213-1219.

10. Balint E. et al. Therapy-induced antibodies against the antiviral and antiproliferative effects of interferons in patients with chronic hepatitis C virus infection. Acta Microbiol Immunol Hung 2004; 51: 359-369.

12. Блохина П.П. Нові стратегії інтерферонотерапії хворих на хронічний гепатит С. Інфекційні хвороби. 2000; 2: 5-13.

13. Halota W., Pawlowska M., Andrejczyn M. Interferony alfa w leczeniu przewleklych zakazen HCV. Przegl Epidemiol 2004; 58: 405-411.

14. Benci A., Caremani M., Tacconi D. Thrombocytopenia in patients with HCV-positive chronic hepatitis: efficacy of leukocyte interferon-alpha treatment. Int J Clin Pract 2003; 57: 17-19.

15. Malaguarnera M. et al. Intravenous immunoglobulin plus interferonalpha in autoimmune hepatitis C. Biodrugs 2004; 18: 63-70.

16. Андрейчин М.А. Вірусні гепатити: Лекція. Тернопіль: Укрмедкнига, 2001; 52.

17. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона - новое поколение иммуномодуляторов. Вестник РАМН 1999; 4: 52-56.

18. Руденко A.A., Вовк А.Д., Боброва И.А. и др. Циклоферон в лечении заболеваний инфекционной природы. Метод рекомендации. Киев, 2000; 24.

19. Сологуб Т.В., Горячева Л.Г. и др. Эколого-эпидемиологические, патогенетические аспекты вирусных гепатитов и принципы эффективной безопасной терапии. Пособие для врачей. М.: 2004; 56.

Проблема вирусного гепатита С (HCV), особенно в последние годы, стала одной из самых актуальных в современной медицине. В настоящее время уже ясно, что гепатит С является важнейшей проблемой современной инфектологии, так как эпидемиологическая ситуация в мире, обусловленная быстрым его распространением, становится все более тревожной. Согласно последним данным, в мире насчитывается свыше 500 млн человек, инфицированных вирусом гепатита C.

Инфекционный процесс протекает в двух вариантах:

манифестная форма HCV-инфекции — острый гепатит в желтушной или безжелтушной форме, но обязательно с симптомами гепатита (интоксикация, астеновегетативный, диспептический синдром, увеличение печени и селезенки и т. д.);
бессимптомная (субклиническая) форма HCV-инфекции, когда отсутствуют жалобы и симптомы гепатита.

Острые манифестные формы HCV-инфекции (желтушная и безжелтушная) протекают как острый гепатит С с различной степенью тяжести заболевания (легкой, среднетяжелой, тяжелой и злокачественной). В ряде случаев наблюдается затяжное течение с длительной гиперферментемией и/или с затяжной желтухой (холестатический вариант).

В дальнейшем заболевание приводит либо к выздоровлению (15–25% случаев), либо к формированию хронической инфекции, протекающей по типу хронического гепатита с различной степенью активности.

Бессимптомная (субклиническая) форма HCV-инфекции является наиболее распространенной (до 70% всех случаев инфицирования), однако практически не диагностируется в период острой фазы. В дальнейшем субклинические формы (как и острые манифестные) завершаются выздоровлением или формированием хронического гепатита с различной степенью активности.

Таким образом, основной процент всех хронических поражений печени приходится на хроническую HCV-инфекцию, т. е. более чем у 50–75% инфицированных HCV людей в конечном итоге возникает хронический гепатит С (ХГС). При этом у каждого пятого развивается цирроз печени, а у каждого двадцатого — гепатоцеллюлярная карцинома.

Патогенез HCV-инфекции связан с прямым цитотоксическим действием вируса и нарушениями иммунологических реакций, что приводит к повреждению печени и других органов. Выявлена репликация HCV вне печени — в первую очередь, в иммунокомпетентных клетках (лимфоцитах), что снижает эффективность клеточного иммунитета и приводит к постепенному усилению вирусной инфекции.

Альфа-интерферон (α-ИФН) является базовым препаратом в лечении гепатита С с тех пор, как был открыт вирус гепатита С. В течение следующих 10 лет исследователи сфокусировали внимание на поиске оптимальных доз и длительности применения α-ИФН и подборе его комбинаций с другими препаратами.

Основное внимание было уделено синтетическим аналогам нуклеозидов. В настоящее время установлено, что наиболее эффективным из них в лечении гепатита С является рибавирин, вдвое увеличивающий эффективность монотерапии α-ИНФ.

Наибольшие успехи в лечении ХГС были достигнуты при проведении комплексной терапии с использованием пегинтерферона и рибавирина. При этом частота устойчивого вирусологического ответа увеличивается до 60–70% [1, 2, 3, 4].

В то же время число побочных эффектов существенно выше, поэтому больных, которым приходилось отменять противовирусную комплексную терапию с пегинтерфероном, в 3 раза больше, чем при аналогичной терапии с обычным α-ИФН [1].

Интерфероны обладают достаточно большим количеством побочных эффектов, в связи с чем нередко требуется снижение дозы или отмена назначенной терапии.

К числу побочных эффектов интерферонов относятся:

гриппоподобный синдром;
тромбоцитопения, лейкопения, анемия.

со стороны нервной системы;
со стороны сердечно-сосудистой системы;
со стороны желудочно-кишечного тракта и печени;
аллергические реакции.

В последние годы выяснилось, что недостаточная эффективность лечения гепатита С интерферонами и аналогами нуклеозидов обусловлена неспособностью организма реализовать полноценную иммунную реакцию — в первую очередь Т-клеточного типа в ответ на их введение [1, 5]. По данным исследований, у больных ХГС до лечения активность Т-хелперов CD4+(Th1) была низкой или вовсе отсутствовала. В ответ на монотерапию α-ИФН специфическая активность Th1 возрастала, но оставалась низкой, непостоянной и постепенно нивелировалась.

При этом в ответ на комбинированную терапию пегинтерфероном (пег-ИФН альфа-2а) и рибавирином у больных с полным, устойчивым ответом на нее отмечалась выраженная, непрерывная и длительная мультиспецифическая реакция специфических CD4+-клеток, сопровождающаяся существенным повышением продукции γ-ИФН.

Однако у больных, не ответивших на лечение или имевших рецидивы, отмечалась сначала такая же выраженная реакция CD4+-специфических клеток, которая затем уменьшалась или вообще исчезала.

Эти новые данные подчеркивают необходимость поиска и внедрения в инфектологию биологически активных препаратов, с одной стороны, способных к длительной активации специфических реакций Т-клеточного иммунитета, усилению активности В-лимфоцитов и макрофагов, с другой — обладающих собственной противовирусной активностью. При этом одним из важнейших требований к таким препаратам является отсутствие значимых побочных эффектов при длительном и, возможно, многолетнем применении.

В связи с этим постоянно предпринимаются попытки поиска альтернативных препаратов для лечения больных гепатитом С.

Одно из таких направлений терапии — применение препаратов, обладающих гепатопротекторным действием. В большинстве случаев в их состав входят эссенциальные фосфолипиды, которые выполняют следующие функции:

восстанавливают целостность наружной и внутриклеточных мембран;
восстанавливают текучесть мембран и поляризацию фосфолипидов;
восстанавливают антигенную структуру мембран;
нормализуют метаболизм и транспорт липидов.

Другое альтернативное направление лечения — применение глицирризиновой кислоты (ГК), получаемой из корня солодки обыкновенной [6, 7, 8, 9, 10, 11, 18].

Первые препараты на основе ГК были получены и применяются в странах Юго-Восточной Азии. Биологические эффекты ГК многочисленны:

противовоспалительный;
противоаллергический;
противовирусный;
гепатопротекторный;
иммуномодулирующий;
антиоксидантный.

Уже более 20 лет ГК с успехом применяется в Японии и других странах при лечении вирусных гепатитов в составе инъекционного препарата Неоминофаген С (SNMC), включающего также аминокислоты, которые усиливают действие ГК и снижают побочные эффекты α-ИНФ при совместном применении.

Выявлено гепатопротекторное действие ГК при вирусных гепатитах — как при монотерапии [12, 13], так и в комбинации с урсодеоксихолевой кислотой [14] и эссенциальными фосфолипидами [15]. При этом у больных отмечали быструю нормализацию аминотрансфераз и улучшение гистологических маркеров гепатита.

В отдельном исследовании показано, что применение ГК непрерывно в течение 10 лет более чем в 2 раза снижало частоту возникновения гепатоцеллюлярной карциномы у больных ХГС [10]. Особый интерес представляют клинические исследования по комбинированной терапии гепатита С с применением ГК и α-ИНФ у больных, не ответивших на предшествующую монотерапию α-ИНФ. В этих исследованиях было показано, что уже после 12 нед лечения элиминацию рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV в 3 раза чаще наблюдали в группе больных, применявших ГК и α-ИНФ, чем в группе больных, продолжавших монотерапию α-ИНФ [16, 17].

Показано, что иммуномодулирующий и противовирусный эффект ГК обусловлен активацией Т-лимфоцитов, усилением их пролиферации, продукции интерлейкина (IL2), экспрессией IL-2R специфических рецепторов и опосредованным усилением выработки γ-ИФН [9, 11].

Следует отметить, что большинство эффектов при лечении вирусных гепатитов было получено при использовании инъекционной формы ГК. Эффективность терапии вирусных гепатитов при пероральном применении ГК показана лишь в ограниченном числе работ [19, 20].

Наибольшее распространение в нашей стране получили препараты, в состав которых входят эссенциальные фосфолипиды: Эссенциале, Эссенциале Н, Лецитин, Фосфолип, Липостабил, Фосфоглив.

Сейчас в терапию больных гепатитом С включают препараты, в состав которых входит ГК (они представлены ниже):

Фосфоглив — капсулы (0,5 г), 65 мг фосфатидилхолина и 35 мг ГК, флаконы (2,5 г), 500 мг фосфолипида и 200 мг глицирризина;
Виусид — пакеты (3,2 г), 40 мг ГК;
Неоминофаген С (SNMC) — ампулы (20 мл), 40 мг глицирризина.

И только один препарат включает в себя эссенциальные фосфолипиды и ГК — это отечественный гепатопротектор с противовирусной активностью — Фосфоглив.

Фосфоглив, сочетая свойства гепатопротектора (за счет эссенциальных фосфолипидов), обладает противовирусной активностью (за счет ГК) и, в отличие от препаратов, разработанных ранее, является принципиально новым. Проведенные ранее исследования показали его эффективность при лечении больных вирусными гепатитами [14, 15, 19, 20, 21].

В данном исследовании сравнивалась эффективность монотерапии различными препаратами на основе глицирризиновой кислоты у больных ХГС.

Все наблюдаемые были мужского пола в возрасте от 20 до 38 лет; длительность заболевания составляла от 2 до 5 лет у 64% обследованных, у остальных больных достоверно не установлена (антитела к HCV у них выявлены в результате скрининговых обследований).

У всех больных уровень аланиновой трансаминазы (АЛТ) в крови превышал две и более нормы, а по данным УЗИ определялись диффузные изменения в печени. Вирусная нагрузка, определенная методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), была более 2 млн копий (5+ в разведении 1 : 10000). Биопсия не проводилась. В исследование включались пациенты с различными генотипами вируса. Назначались Виусид и Фосфоглив.

Контрольную группу составили больные в количестве 15 человек, не получавшие противовирусного лечения — им назначалась базисная терапия.

В состав Виусида входят антивирусные компоненты (ГК — 40 мг, глюкозамин — 700 мг, яблочная кислота — 400 мг), а также аминокислоты, витамины, вспомогательные вещества.

Виусид назначали по 3,2 г 3 раза в сутки; общая продолжительность курса лечения составляла 12 нед. Суммарно больные принимали по 840 мг ГК в неделю. Виусид перорально получали 12 человек.

У 12 пациентов в течение 12 нед проводилась монотерапия Фосфогливом внутривенно.

В состав Фосфоглива входят: ГК — 200 мг, фосфатидилхолин — 500 мг, вспомогательные вещества (мальтоза) — 1800 мг.

Фосфоглив назначали по 5,0 г (2 флакона) 3 раза в неделю; предварительно растворив содержимое каждого флакона в 10 мл воды для инъекций, вводили препарат внутривенно медленно. Таким образом, больные получали по 1200 мг ГК в неделю.

Анализ клинической симптоматики показал, что у больных, которым проводилась монотерапия Фосфогливом или Виусидом, достоверно быстрее — по сравнению с контрольной группой (12 ± 2) — исчезала тошнота: 1,3 ± 0,2 и 4 ± 0,5 дня соответственно. При монотерапии Виусидом пациенты отмечали улучшение аппетита через 3 ± 0,4 дня после начала приема препарата. У больных, принимавших Фосфоглив, аппетит нормализовался через 3,6 ± 1 день. У пациентов контрольной группы анорексия исчезала лишь через 9 ± 1 день. Слабость и снижение работоспособности у больных, находящихся на базисной терапии, продолжались до 12 ± 2 дня, в группах, где применяли Фосфоглив и Виусид, достоверно короче — соответственно 4 ± 1 и 3 ± 1 день.

Более быстрая и достоверная нормализация трансаминаз по сравнению с контрольной группой отмечена у больных, получавших лечение препаратами ГК.

Так, при применении Виусида снижение АЛТ до верхней границы нормы наблюдалось уже через 15 ± 1,2 дня, Фосфоглива — 16 ± 2 дня от начала лечения; на базисной терапии снижение ферментов заняло более 60 дней (рис. 1).

Однако при отмене Фосфоглива через 6–8 нед уровень вирусной РНК вновь повышался, повышались и уровни ферментов — до 1,5–2 норм. Возможно, это связано с непродолжительным (12 нед) курсом лечения. Для достижения стойкой ремиссии сроки лечения должны быть продлены (по аналогии с применением ИФН) — возможно, до года и более. Для усиления противовирусной эффективности лечения следует добавлять к терапии аналоги нуклеозидов [21].

Таким образом, применение препаратов ГК эффективно у больных ХГС, что выражается в достижении первичной ремиссии.

Наряду с более быстрым исчезновением симптомов интоксикации на фоне лечения препаратами, содержащими в своем составе ГК, у больных быстрее нормализуются ферменты (АЛТ).

Отечественный препарат Фосфоглив снижает уровень вирусной нагрузки у больных ХГС, что подтверждается при определении РНК методом ПЦР.

Литература

Kamal S. M., Fehr J., Roesler B., Peters T., Rasenack. Peginterferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper 1 responses in patients with chronic hepatitis C // Gastroenterology, 2002; 123(4): 1070–83.
Pockros S., Heathcote E. J., Shiffman M. L. et al. Efficacy of pegylated (40 kDa) interferon — alpha 2a (PEGASYSTM) in randomized trials of patients with chronic hepatitis C with and without cirrhosis: correlations of virologic responses with baseline liver histology and genotype. Hepatology, 2000; 32 (suppl): 442A.
Ершов Ф. И., Касъянова Н. В. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. Т. 3. № 1. С. 17–24.
Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Российский государственный медицинский университет. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3 С. 7–11.
Botarelli P., Brunetto M. R., Minutello M. A. et al. T-lymphocyte response to hepatitis C in different clinical courses of infection // Gastroenterology. 1993; 104: 58–67.
Kroes B. H., Beukelman C. J., van den Berg A. J., Wolbink G.J., van Dijk H., Labadie R. P. Inhibition of human complement by beta-glycyrrhetinic acid // In: Immunology. 1997; 90(1): 115–20.
Yang G., Yu Y. Immunopotentiating effect of traditional drugs-ginsenoside and glycyrrhiza polysaccharide // In: Proc. Chin. Acad. Med. Sci. Peking, Union Med. Coll 1990; 5(4): 188–93.
Shibata S. A drug over the millenia: pharmacognosy, chemistry, and pharmacology of licorice // Yakugaku Zasshi. 2000; 120(10): 849–62.
Yoshicava M., Matsui Y., Kavamoto H. et al. Effects of glycyrrhisin on immune-mediated cytotoxicity // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997; 12(3): 243–48.
Arase Y. et al. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis C patients // Cancer. 1997; 79: 1494–1500.
Miyaji C., Miyakawa R., Watanabe H., Kawamura H., Abo T. Mechanisms underlying the activation of cytotoxic function mediated by hepatic lymphocytes following the administration of glycyrrhizin // Int. Immunopharmacol. 2002; 2(8): 1079–86.
Okamoto Toshihiro, Kajino Kazunori, Hino Okio. Hepatoprotective Drugs for the Treatment of Virus-Induced Chronic Hepatitis: From Hypercarcinogenic State to Hypocarcinogenic State. // The Japanese Journal of Pharmacology. 2001; 87(3): 177–180.
Acharya S. K., Dasarathy S., Tandon A., Joshi Y. K., Tandon B. N. A preliminary open trial on interferon stimulator (SNMC) derived from Glycyrrhiza glabra in the treatment of subacute hepatic failure // Indian. J. Med. Res. 1993; 98: 69–74.
Tsubota A., Kumada H., Arase Y. et al. Combined ursodeoxycholic acid and glycyrrhizin Therapy for chronic hepatitis C virus infection: a randomizeed controlled trial in 170 patients // Eur. J. Gastroenterol Hepatol, 1999; 11.
Арчаков А. И. Фосфоглив — новый отечественный гепатопротектор. Актуальные вопросы клинической медицины. М., 2001. С. 60–68.
Fujisawa K. Interferon therapy in hepatitis C virus (HCV) induced chronic hepatitis: clinical significance of pretreatment with glycyrhizine // Trop. Gastroenterol. 1991; 12(4): 176.
Abe F. Effectiveness of interferon, glycyrrhizin combination therapy in patients with chronic hepatitis // C. Nippon. Rinsho. 1994; 52(7): 1817–1822.
Van Rossum T. G.; Vulto A. G.; de Man R. A.; Brouwer J. T.; Schalm S. W. Review article: glycyrrhizin as a potential treatment for chronic hepatitis C. // Aliment. Pharmacol. Ther. (England). 1998; 12(3): 199–205.
Ипатова О. М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике. М.: ГУ НИИ Биомедхим. РАМН, 2005. 318 с.
Учайкин В. Ф., Лучшев В. Жаров С. Н. и др. Новый отечественный фосфолипидный препарат Фосфоглив как эффективное средство при лечении больных острыми вирусными гепатитами // Клин. мед. 2000. № 5. С. 39–42.
Учайкин В. Ф., Арчаков А. И., Ипатова О. М. и др. Фосфоглив. Лечение и защита печени. Пособие для врачей. М.: ГУ НИИ БМХ РАМН, 2004.

С. Н. Жаров, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва

Читайте также: