Можно ли лечит гепатит с при ревматоидном артрите

Обновлено: 24.04.2024

В настоящее время одной из глобальных проблем медицины и биологии в целом является нарушение баланса и взаимоотношений в системе микро- и макроорганизмов (по отношению к человеку прежде всего). В основе данных нарушений лежат изменения окружающей среды, во многом вызванные массовым применением препаратов антибактериальной направленности, что в свою очередь вызывает изменения эндоэкологического равновесия в пользу вирусного микроокружения [1].

В частности, в последнее время все чаще указывается на выраженную связь между вирусами и развитием хронических воспалительных процессов, в том числе и аутоиммунных заболеваний соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата [4].

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — это хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей [4, 5]. Известно, что при ЮРА чаще всего отмечаются сочетанные и генетически обусловленные нарушения в основных звеньях специфического иммунитета (клеточном и гуморальном) [6].

Следует отметить, что супрессивное влияние вирусов и фармакотерапии вызывает нарушения не только в системе иммунитета, но и в системе интерферонов (ИФН), что является дополнительной предпосылкой к персистированию вирусной инфекции при ЮРА.

Таким образом, с одной стороны, в отношении детей, больных ЮРА, имеются все предпосылки для использования противовирусных препаратов, а также препаратов, действующих через систему ИФН, для профилактики и лечения ОРИ. Вместе с тем возможности широкого использования подобных препаратов и прежде всего коммерческих ИФН и индукторов ИФН при аутоиммунных заболеваниях могут быть ограничены. Основным ограничением для применения данных препаратов является риск обострения аутоиммунного процесса [10].

Все выше сказанное определяет актуальность поиска новых возможностей проводить профилактику и лечение ОРИ у детей, больных ЮРА. С этой целью нами в стационаре был использован препарат Анаферон детский (регистрационное удостоверение № 000372/01). Наш выбор определялся наличием у данного препарата следующих свойств и качеств. Анаферон детский обладает противовирусным действием широкого спектра. Препарат действует за счет регуляции системы ИФН, влияя прежде всего на индуцированную вирусом продукцию ИФН (ИФНα и γ) [11, 12]. Являясь индуктором смешанного Th1- и Th2-типа иммунного ответа, Анаферон нормализует (модулирует) баланс Th1/Th2-активностей [11–13]. Основными показаниями к применению Анаферона являются профилактика и лечение гриппа и других ОРИ. Кроме того, препарат рекомендован для лечения вторичных иммунодефицитных состояний различной этиологии, в том числе возникающих в результате частых (рецидивирущих) инфекционных заболеваний (грипп, ОРИ, другие вирусные инфекции).

Анаферон привлек наше внимание еще и потому, что он один из немногих иммунотропных препаратов, которые не противопоказаны больным с системными, аутоиммунными и аллергическими заболеваниями. За последнее время появился ряд публикаций, отражающих успешный опыт применения Анаферона у детей с заболеваниями, оказывающими специфическое отрицательное влияние на иммунную систему (аллергические заболевания, туберкулез и др.). Нами был получен опыт применения Анаферона для профилактики и лечения ОРИ у детей, находящихся на санаторно-курортном лечении [15], а также у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза. Из литературы известно, что безопасность и эффективность препарата, применяемого для профилактики и лечения ОРИ, подтверждены также у детей, больных туберкулезом [16], у детей с аллергопатологией (атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма) [17–19] и у детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей [20]. Кроме того, мы изучили опыт ревматологов по применению Анаферона у взрослых больных для комбинированной терапии ревматоидного артрита [21, 22].

Всего в исследование было включено 77 детей, соответствующих данным критериям. С помощью рандомизации дети были разделены на 2 группы.

Дети, вошедшие в основную группу (n=50), получали Анаферон по стандартной профилактической схеме (1 табл. в сутки сублингвально) в течение 40 дней. Дети, включенные в группу сравнения (n=27), получали поливитаминные препараты и не получали исследуемый препарат. Согласно протоколу, в случае развившегося ОРИ дети основной группы переводились на лечебную схему приема Анаферона (в первые сутки от начала заболевания — 8 приемов по 1 табл., в последующие — до выздоровления — 3 приема в сутки по 1 табл.) Дети из обеих групп получали для лечения ОРИ необходимую симптоматическую и патогенетическую терапию, однако не получали другие противовирусные и иммуномодулирующие препараты, а также ИФН и их индукторы.

Период наблюдения за больными составил 40 дней.

В качестве основных критериев эффективности мы использовали долю детей, заболевших ОРИ в группе за период наблюдения, а также среднюю продолжительность одного ОРИ в группе и долю случаев развития обострения основного заболевания на фоне ОРИ среди всех случаев ОРИ в группах. Безопасность проводимых профилактических и лечебных курсов оценивали по частоте возникновения нежелательных явлений в группе. Математическую обработку полученных данных проводили с использованием методов вариационной статистики (пакет Statistica 6.1). Определяли средние показатели в группах для параметрических критериев; доли — для непараметрических. Тестировали гипотезу об отличии средних показателей и долей в основной группе и группе сравнения. Средние показатели в группах для независимых переменных сравнивали с использованием двустороннего t-критерия Стьюдента, а в случае отклонения распределения от нормального использовали критерий Манна–Уитни. Сравнение долей осуществляли с использованием теста χ2. Различия считали достоверными при рОсновная группа характеризовалась преобладанием девочек (72%). Средний возраст детей в группе составил 6,6±0,4 лет. В группе сравнения данные показатели были сравнимы и не имели статистически значимых отличий: средний возраст составил 6,4±0,5 лет, а доля девочек — 70,4%. Из сопутствующих заболеваний в обеих группах имели место проявления аллергических реакций — в 6–7% случаев, наличие аденоидных вегетаций и (или) хронического тонзиллита — в 18–20%. В обеих группах преобладала манифестация болезни в возрасте до 6-летнего возраста (4,3±0,8 года в основной группе и 3,9±0,6 года в группе сравнения).

Параметры	Основная группа (n=50)	Группа сравнения (n=27)	p (t Стьюдента, для долей — х2)
Не болели (абс / %)	42/84%	9/33%
Заболевшие 1 раз (абс / %)*	6/12%	11/41%	=0,005
Заболевшие 2 раза (абс / %)	2/4%	6/22%	=0,02
Заболевшие 3 раза (абс / %)	—	1/4%	—
Среднее число ОРИ в группе	0,2±0,07	0,96±0,16
Средняя продолжительность одного ОРИ, сут	5,1±0,31	7,24±0,33
Средняя продолжительность повышения температуры тела, сут	1,7±0,21	3,72±0,17

* среди численности всей группы.

При обсуждении полученных результатов можно отметить, что проведение курсов неспецифической профилактики ОРИ у детей с ЮРА в эпидемически неблагоприятный период оказывается достаточно эффективным, чтобы предотвратить значительное число ОРИ. При этом полученные данные показали, что поливитаминные препараты, применяемые для этих целей, переносятся хорошо, однако не обладают выраженным профилактическим действием по отношению к вирусным инфекциям и тем более не могут применяться в качестве основного средства для лечения возникших ОРИ. Вместе с тем Анаферон детский оказался способен предотвращать более 70% ОРИ, которые потенциально могут развиться без проведения их неспецифической профилактики у детей, больных ЮРА. Анаферон не только снижал долю детей, у которых развивались ОРИ, но и сокращал их кратность, причем данный показатель статистически значимо был меньше, чем в группе сравнения. Применяемый для лечения развившихся ОРИ Анаферон обеспечивал более быструю нормализацию температуры тела больного ребенка (на 2 дня) и достоверно сокращал общую продолжительность заболевания также на 2 суток. Кроме того, в группе детей, получавших Анаферон, была отмечена тенденция к уменьшению частоты и кратности развития обострений основного заболевания на фоне развившихся ОРИ — в основной группе обострение развивалось при каждом десятом ОРИ, в то время как в группе сравнения практически каждое второе ОРИ завершалось развитием обострения основного заболевания.

Авторы: Чичасова Н.В. 1, 2 , Лила А.М. 1, 3 , Верткин А.Л. 4
1 ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия
2 ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, Москва, Россия
3 ФГБНУ НИИ Ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия
4 ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

В статье обсуждается роль врача первичного звена (терапевта) в улучшении непосредственных и отдаленных исходов ревматоидного артрита (РА). Перечислены современные классификационные критерии РА 2010 г., созданные для ранней диагностики заболевания. Обсуждаются патогенетические стадии развития РА — от фазы индукции аутоиммунных нарушений до клинической стадии, соответствующей классификационным критериям. В соответствии с национальными рекомендациями по этапам диагностики РА для врачей общей практики приведены упрощенные критерии диагностики раннего РА, при наличии которых больной должен немедленно направляться к ревматологу. Описаны варианты дебюта РА, приводятся рекомендации по необходимому лабораторному и инструментальному обследованию больного с выявленным артритом. Дано определение артралгий, подозрительных на развитие РА, сформулированное экспертами Европейской антиревматической лиги, что ориентирует врача общей практики на выявление больных РА на очень ранней (доклинической) стадии. Представлены принципы терапии РА, место симптоматической и базисной терапии заболевания, необходимость раннего назначения адекватной терапии для улучшения исходов заболевания. Обсуждаются: возможности метотрексата как якорного препарата в лечении РА; условия, необходимые для достижения максимального и длительного эффекта метотрексата с использованием подкожной формы препарата, и роль врача общей практики в проведении контролируемого лечения больных РА. Представлены рекомендации по профилактике и лечению нежелательных реакций во время применения метотрексата, по скрининговому обследованию при планировании назначения генно-инженерных биологических препаратов и ингибиторов янус-киназ. Обсуждается недопустимость необоснованной отмены базисного лечения.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, диагностика, тактика лечения, метотрексат, эффективность, безопасность.

Для цитирования: Чичасова Н.В., Лила А.М., Верткин А.Л. Ревматоидный артрит: роль врача общей практики в улучшении исходов заболевания. РМЖ. 2020;9:51-58.

Rheumatoid arthritis: the role of a general practitioner in improving disease outcomes

N.V. Chichasova 1,2 , A.M. Lila 1,2 , A.L. Vertkin 3

1 Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova, Moscow

2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

3 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow

The article discusses the role of a primary care physician (therapist) in improving the immediate and long-term outcomes of rheumatoid arthritis (RA). 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria, created for early diagnosis of the disease are presented in this aticle. These classification criteria describe the RA pathogenetic stages from the phase of autoimmune disorders induction to the clinical stage. According to the National Guidelines on the RA stages diagnosis for general practitioners, there are simplified criteria for early RA diagnosis, in the presence of which the patient should immediately be referred to a rheumatologist. The RA onset variants and recommendations for the necessary laboratory and instrumental examination of a patient with detected arthritis are also given. The European League Against Rheumatism presents the arthralgia definition suspected of developing RA, which directs the general practitioners to identify RA in patients at a very early (preclinical) stage. It also brings up the principles of RA therapy, the place of symptomatic and baseline therapy and the need for early prescription of adequate therapy to improve the diseases outcomes. At present, the possibilities of methotrexate as an anchor drug in the RA treatment are being discussed: the conditions necessary to achieve the maximum and long-term methotrexate effect by using the subcutaneous form of the drug and the role of the general practitioner in conducting controlled treatment of patients with RA. Recommendations for the prevention and treatment of adverse reactions during the methotrexate use, for screening during planning the prescription of genetically engineered biological drugs and Janus kinase inhibitors are presented. The article also discusses the infeasibility concerning the unjustified discontinuation of baseline treatment.

Keywords: rheumatoid arthritis, diagnostics, treatment tactics, methotrexate, efficacy, safety.

For citation: Chichasova N.V., Lila A.M., Vertkin A.L. Rheumatoid arthritis: the role of a general practitioner in improving disease outcomes. RMJ. 2020;9:51–58.

Введение

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением синовиальных суставов и постепенной деструкцией структур сустава. В национальных рекомендациях с 2014 г., а в европейских — с 2016 г. постулируется, что ведение больных РА должно осуществляться ревматологами [1–3]. Однако надо учитывать, что максимальный эффект противовоспалительной терапии при РА развивается на ранних стадиях заболевания. Поэтому вопрос о раннем выявлении больных с РА или с подозрением на развитие РА во многом зависит от знания врачами первичного звена симптомов, характерных для ранней стадии заболевания.

Роль терапевта в ранней диагностике и проведении адекватного лечения ревматоидного артрита

Возможности ранней диагностики ревматоидного артрита

Наиболее частые варианты дебюта РА — развитие симметричного полиартрита мелких суставов кистей и/или стоп, что сопровождается наличием утренней скованности в суставах, ухудшением общего самочувствия, иногда появлением субфебрилитета. Но РА может дебютировать с развития артрита плечевого или коленного сустава. В национальных рекомендациях по ревматологии [2] четко указано, что каждому больному с ранним артритом (любой локализации) нужно назначить лабораторное обследование, которое включает клинический анализ крови, определение уровня С-реактивного белка, ревматоидного фактора (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) или к цитруллинированному виментину (анти-MCV) и антинуклеарного фактора, и провести рентгенографию суставов кистей и стоп (в прямой проекции).

5 параметров врач выясняет при сборе анамнеза:

недавнее начало симптомов (

локализация симптомов в мелких суставах;

длительность утренней скованности ≥60 мин;

наибольшая выраженность симптомов в утренние часы;

наличие 1 (рентгенологической) стадии относительно РА.

2 параметра выявляются при осмотре больного (это занимает менее 1 мин):

больной испытывает затруднения при сжатии кулака;

Чувствительность и специфичность этих критериев приведены в таблице 2. Как следует из ее данных, выявление у пациента 4 параметров говорит о том, что у больного дебют РА (в 93,6% случаев), а 5 и более параметров — о необходимости срочного направления больного к ревматологу для верификации диагноза РА. Необходимый объем лабораторного дообследования указан выше.

Принципы лечения ревматоидного артрита

Основные принципы лечения РА хорошо известны клиницистам. В соответствии с разработанной в настоящее время стратегией лечения РА [7] основной целью является достижение ремиссии (или низкой активности заболевания) у всех больных. Для достижения этой цели необходимо раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). При раннем начале лечения (первые 3–6 мес.) у большинства пациентов возможно добиться ремиссии или течения РА с низкой активностью, что и является критерием эффективного лечения РА. Задержка с назначением БПВП приводит к уменьшению эффекта лечения. Был проведен анализ данных 14 рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивалась частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА. Учитывались демографические факторы (пол, возраст), функциональные возможности больных, клинико-лабораторные параметры активности болезни (боль, число болезненных и припухших суставов, СОЭ и др.) [8]. При любой длительности РА различие в частоте развития эффекта между активным лечением и плацебо было примерно одинаково — около 30%. Но по мере увеличения длительности РА эффективность БПВП снижалась с 52% (начало терапии при длительности РА 10 лет).

Первым БПВП, который назначается больным РА, является метотрексат (МТ), который также называют якорным препаратом. Он эффективен у большинства больных РА и обладает хорошей переносимостью доз, используемых в ревматологии [9, 10]. МТ имеет ограниченные противопоказания (острая инфекция, алкоголизм, беременность). Успех лечения зависит от ряда моментов: использование оптимальных терапевтических доз — 15–25 мг/нед.; контроль за эффективностью терапии с коррекцией дозы и формы МТ при недостаточном эффекте; клинический и лабораторный контроль переносимости МТ. Следует подчеркнуть, что с учетом антифолатного действия МТ показано его применение в комбинации с фолиевой кислотой в дозе 1–2 мг в те дни, когда МТ не принимается, что позволяет уменьшить частоту нежелательных реакций (НР) [11]. Перед назначением МТ следует оценить факторы риска НР: прием алкоголя, ожирение, нарушение функции печени, почек; исследовать лабораторные параметры (АСТ, АЛТ, альбумин, общий анализ крови, креатинин, глюкоза, липидный профиль), выполнить тест на беременность, оценить маркеры вирусных инфекций (ВИЧ, гепатит В/С), провести рентгенографию органов грудной клетки.

При отсутствии противопоказаний к назначению МТ после установки диагноза назначается 15 мг/нед. МТ + 5 мг/нед. фолиевой кислоты. Поскольку эффект МТ развивается обычно через 8–12 нед., на этот период к лечению добавляют НПВП с учетом факторов риска развития побочных эффектов (ПЭ) (табл. 3) [12]. При назначении НПВП следует учитывать несколько правил: назначать НПВП в наименьших, но достаточных дозах; предпочитать препараты с короткой продолжительностью жизни; при поражении ЖКТ избегать высокоселективных ингибиторов ЦОГ-1 (индометацин, пироксикам); при поражении сердечно-сосудистой системы избегать высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2; назначать ацетилсалициловую кислоту не менее чем за 2 ч до приема НПВП.

Необходимость в использовании ГК должна определяться только ревматологами; данная терапия не является рутинной в связи с большим количеством НЯ по мере нарастания кумулятивной дозы ГК. И в международных, и в национальных рекомендациях [2, 3] указывается, что используемые дозы должны быть невысокими (в дебюте лечения — обычно 7,5–10 мг/сут). В последнем систематическом обзоре с метаанализом, посвященным месту ГК и БПВП в терапии РА [13], указывается, что применение высоких доз ГК не имеет преимуществ перед низкими дозами. В настоящий момент пульс-терапия мегадозами ГК (1000 мг преднизолона в течение 3 дней внутривенно) для лечения РА практически не используется. Но и использование низких доз ГК с учетом необходимой многомесячной терапии неизбежно приводит к развитию вторичного остеопороза, профилактику которого начинают сразу после назначения ГК, к значительному увеличению частоты деструкции крупных суставов, чаще тазобедренных, что приводит к инвалидности и увеличивает частоту проведения тотального эндопротезирования, а также к развитию хорошо знакомых клиницистам осложнений стероидной терапии (сахарный диабет, катаракта, ожирение, кушингоид, нарастание частоты инфекционных заболеваний, увеличение риска развития кардиоваскулярных заболеваний и пр.) [14, 15]. ГК назначаются в начале применения БПВП и должны быть отменены так быстро, как позволяет клиническая ситуация, в идеале в течение 6 мес. Но изменение дозы ГК осуществляется только лечащим врачом, о чем необходимо предупредить больного.

Другими составляющими успешного лечения РА являются длительное контролируемое лечение, предупреждение ятрогении, обучение больных и активное вовлечение их в процесс лечения. Роль терапевта в ведении больных РА важна. Терапевт должен понимать и уметь объяснить пациенту, какова цель лечения РА, что представляют собой синтетические БПВП, цитостатики (отличие доз в ревматологии и онкологии), генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), их достоинства и недостатки. Терапевт, как и ревматолог, контролирует переносимость терапии и течение коморбидных состояний.

Контроль эффективности терапии осуществляется каждые 3 мес., пока не будет достигнута цель лечения (ремиссия или низкая активность болезни), далее контрольное обследование проводится 1 раз в 6–12 мес. При недостаточной эффективности и переносимости (нетяжелые НР, такие как гастралгии, тошнота, диспепсия) перорального МТ целесообразно назначение парентеральной (подкожной) формы препарата [1, 2]. Биодоступность подкожной формы МТ выше, чем пероральной. Кроме того, концентрация МТ в сыворотке при приеме его per os нарастает только до недельной дозы в 15 мг, а дальнейшее увеличение дозы не приводит к значимому нарастанию концентрации препарата в сыворотке крови (рис. 3) [16].

Неоднократно приходится сталкиваться с необоснованной отменой терапии МТ, в т. ч. врачами общей практики. Отсутствие значимого эффекта в первые 3–4 мес. не является основанием для отмены терапии — проводится коррекция дозы, перевод больного с оральной формы на парентеральную, возможна коррекция симптоматической терапии (нестероидной и стероидной). Вопрос о смене БПВП решается положительно только в том случае, когда, несмотря на применение МТ, активность заболевания нарастает, т. е. имеет место не недостаточный эффект, а отсутствие эффекта терапии МТ при приеме в максимальной терапевтической дозе (25 мг/нед.) в течение не менее 8–12 нед.

Наиболее часто необоснованная отмена МТ связана с неправильной трактовкой изменений в лабораторных показателях либо с развитием нетяжелых НР. Мониторинг переносимости МТ в начале лечения или при увеличении дозы МТ включает определение уровня АЛТ/АСТ, креатинина, проведение общего анализа крови, что необходимо повторять каждые 1–1,5 мес. до достижения стабильной дозы МТ, затем — каждые 3 мес.; клиническую оценку НР следует проводить во время каждого визита пациентов. Наиболее частые НР при терапии МТ и рекомендации по их купированию приведены в таблице 4.

Внедрение в практику клиницистов подкожной формы МТ позволило повысить эффективность терапии. По нашим данным, назначение подкожного МТ больным РА в первые 6 мес. позволяет у всех больных в течение 6–12 мес. достичь ремиссии (в ряде случаев без лекарственной ремиссии) или минимальной активности заболевания, предотвратить разрушение суставов, сохранить функциональные способности больного [17]. Также применение подкожной формы МТ позволяет в среднем на 50% уменьшить частоту развития НР со стороны ЖКТ. По данным метаанализа 7 исследований (n=1335 пациентов с РА, получавших метотрексат в дозе ≥15 мг/нед. перорально или подкожно), при подкожном введении данного препарата на 45% уменьшалась частота развития НР со стороны ЖКТ в целом (p=0,0005), а также частота тошноты и рвоты (на 47 и 57% соответственно, p=0,04 в обоих случаях) [18].

Актуальной проблемой как для пациентов, длительно получающих иммуносупрессивную терапию, так и для медицинского персонала, обеспечивающего инъекции МТ, являются удобство и безопасность инъекции. По результатам финансируемого ВОЗ исследования, проведенного в 2014 г., до 1,7 млн человек были инфицированы вирусом гепатита С, а 33 800 человек были инфицированы ВИЧ в результате небезопасных инъекций. От 10 до 51% больных РА и спондилоартропатиями являются носителями гепатита В [20]. С целью снижения риска внутрибольничных заражений, а также повышения удобства самостоятельной инъекции для пациентов с деформацией суставов кисти ВОЗ рекомендует к 2020 г. полностью перейти от приготовления растворов для инъекции к предварительно наполненным шприцам с системой автоматической защиты иглы. Наличие такой системы снижает риск заражения в результате укола по неосторожности: механизм сконструирован таким образом, что игла взаимодействует с тканями непосредственно во время инъекции, а после ее проведения мгновенно закрывается защитным колпачком [21]. Таким образом, наличие МТ в предварительно наполненных шприцах для подкожной инъекции позволяет не только улучшить эффективность, переносимость терапии и удобство для пациента, но и существенно снизить риски, ассоциированные с инъекцией.

Заключение

Терапевт должен быть ориентирован в стратегических целях лечения РА, в арсенале терапевтических средств, особенно тех, которые используются в первую очередь, — синтетических классических БПВП. Более сложная терапия с применением ГИБП или так называемых таргетных синтетических БПВП (ингибиторы янус-киназ, прерывающие внутриклеточный путь проведения воспалительного сигнала) применяется на втором этапе лечения РА, когда исчерпаны возможности классических БПВП. Как правило, на этом этапе больные уже находятся под наблюдением ревматологов в специализированных учреждениях. Поскольку это дорогостоящая терапия, то значение раннего выявления больных РА и раннего начала лечения МТ (или другим БПВП) трудно переоценить, т. к. это позволяет избежать применения дорогих препаратов или отсрочить его.

Для цитирования: Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ. 2002;6:294.

Институт ревматологии РАМН, Москва

Р евматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных (системных) проявлений. РА – чрезвычайно распространенное заболевание, поражающее примерно 1% населения земного шара. К кардинальным признакам РА относится неуклонно прогрессирующее поражение суставов (хронические боли, деформация, нарушение функции), приводящее к инвалидности и даже снижению продолжительности жизни пациентов (рис. 1).

Рис. 1. Ревматоидный артрит: варианты течения

Рис. 2. Роль цитокинов в развитии ревматоидного артрита

Рис. 3. Современная фармакотерапия ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита

Рис. 4. Задачи терапии ревматоидного артрита

Рис. 5. Важность ранней агрессивной терапии ревматоидного артрита

Рис. 6. Клинические признаки, позволяющие заподозрить ревматоидный артрит

Рис. 7. Критерии диагноза ревматоидного артрита

Рис. 8. Клиническое обследование пациентов с ревматоидным артритом

Рис. 9. Лабораторное и инструментальное обследование пациентов с ревматоидным артритом

Рис. 10. Оценка активности ревматоидного артрита

Рис. 11. Критерии эффективности лечения (ACR20 / ACR50 / ACR70)

Рис. 12. Модифицированный метод Sharp

Нестероидные противовоспалительные препараты

Рис. 13. Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом

Глюкокортикоиды

Пульс–терапия ГКС (метилпреднизолон, дексаметазон) позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3–12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульс–терапии на рентгенологическое прогрессирование поражения суставов не доказано.

Хотя у пациентов РА наблюдается склонность к развитию остеопороза независимо от глюкокортикоидной терапии, у пациентов, получающих даже низкие дозы ГКС перорально, отмечается увеличение риска остеопоретических переломов. Это диктует необходимость периодического определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью методов костной денситометрии (примерно раз в 12 мес) и обязательного назначения препаратов кальция (1500 мг) и колекальциферола (400–800 МЕ в сутки) с момента назначения ГКС. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоретических препаратов, таких как бисфосфонаты и кальцитонин.

Базисная терапия

Рис. 14. Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом при неэффективности метотрексата

Экстракорпоральные процедуры

Комбинированная терапия

Нефармакологические методы лечения

Для профилактики прогрессирования деформации суставов следует изменить стереотип двигательной активности. Например, для недопущения развития ульнарной девиации кисть должна выполнять не локтевое, а лучевое сгибание: открывать кран и поворачивать ключ в замке не правой, а левой рукой и др. Важный компонент лечения РА – лечебная физкультура. При небольшой или умеренной активности показаны различные методы физиотерапии, особенно лазерное облучение пораженных суставов. Санаторно–курортное лечение показано только у больных с минимальной активностью РА или в стадии ремиссии. В качестве ортопедического пособия применяют ортезы – особые приспособления из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении. Широко используют протезирование тазобедренных и коленных суставов и хирургическое лечение деформаций кистей и стоп.

3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения РМЖ, 2001; 9, 7–8;265–270.

4. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7–9, 280–284

7. Harris E,D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N. Engl. J. Med., 1990;322:1277–1289

8. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996;39:713–722.

9. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996;39:723–731.

10. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. 2002 Update. Arthritis Rheumatism.2002;46:328–346.

Описаны два случая аутоиммунного гепатита. В первом случае наличие симметричных артритов, высокого ревматоидного фактора послужило основанием для ошибочного диагноза ревматоидного артрита (РА). Гепатомегалия, повышение уровней аминотрансфераз и острофазовых показателей расценивались как системные проявления РА. Морфологическое исследование биоптата печени позволили верифицировать аутоиммунный гепатит. Во втором случае полиморфизм клинических проявлений привел к ошибочной диагностике смешанного заболевания соединительной ткани. Смерть больной наступила от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. На аутопсии печени выявлена картина микро- и макронодуллярного цирроза печени.

Ключевые слова: аутоиммунный гепатит, ревматоидный артрит, смешанное заболевание соединительной ткани

Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) любой этиологии часто сопровождаются внепеченочными (системными) проявлениями. Системные проявления иногда возникают задолго до клинически выраженного поражения печени, в то время как печеночные признаки впервые выявляются на стадии цирроза печени. ХДЗП в течение нескольких лет могут протекать под маской различных аутоиммунных заболеваний. Наибольшее разнообразие системных проявлений характерно для хронического аутоиммунного гепатита (ХАГ). В клинической практике ревматолога нередко встречаются "ревматологические" синдромы ХДЗП. Обсуждая эту проблему, считаем интересным привести следующие клинические наблюдения:

1. У больной К., 54 лет, в 44 года появились рецидивирующие нестойкие артриты мелких суставов кистей с ускорением СОЭ до 47 мм в час. На протяжении нескольких лет отмечались полинейропатии, слабость. Больная наблюдалась эндокринологом с диагнозом аутоиммунный тиреоидит. В дальнейшем развилась картина ревматоидоподобного артрита с выраженными экссудативными проявлениями со стороны мелких суставов кистей, коленных и голеностопных суставов. Полиартрит сопровождался лихорадкой до 38°С и кожным васкулитом с геморрагической петехиальной сыпью на голенях, эритематозными высыпаниями на туловище, ревматоидными узелками в затылочной области головы, а также увеличением печени (+ 4 см) и селезенки (+ 2 см). При лабораторном исследовании: СОЭ 62 мм в час, умеренная анемия (эритроциты 3,4х10 12 , гемоглобин 109 г/л), РФ 1:80 в реакции Ваалер-Роузе. Белковые фракции: общий белок 101,0 г/л, альбумины 15,2 г/л, глобулины 85,8 г/л (гамма-глобулины 56,5 г/л). В анализах мочи - изолированная протеинурия 0,066-0,165 г/л.

Увеличение печени и селезенки было расценено как гепатолиенальный синдром у больной с ревматоидным артритом (РА). Через месяц от начала лечения (нестероидными противовоспалительными и глюкокортикостероидными препаратами) полиартрит и васкулит купированы, сохранялись незначительные артралгии. В последующие годы наблюдалось несколько эпизодов лихорадки до 39°С по 7-10 дней, один из них сопровождался пневмонитом, прогрессировало похудание (потеря веса составила 25 кг), появился умеренный синдром Рейно, ксеростомия. Лабораторные данные: СОЭ до 56 мм в час, гипоальбуминемия до 14,9 г/л, гиперглобулинемия 79,5 г/л, гипер-гамма-глобулинемия 56,9 г/л, снижение протромбинового индекса до 50%. Трансаминазы: АлАТ 91,2, АсАТ 58,3 ед (N 40); билирубин 8,1 мкм/л, прямой - отр., непрямой - 8,1 мкм/л; щелочная фосфатаза 0,95-2,35, тимоловая проба 17,4-43,3 ед, HBsAg отр. Отмечалась высокая иммунологическая активность заболевания: ЦИК 440-542 ед.; РФ 1:640, положительный LE-тест.

Появление признаков печеночной недостаточности явилось основанием для детального обследования печени и верификации диагноза РА, тем более, что за 4 года признаки эрозивного артрита не прогрессировали. На ультразвуковом исследовании выявлено увеличение печени и селезенки, структура печени диффузно неоднородна; диаметр воротной вены 15 мм, селезеночной 8 мм. На сканограмме печени размеры ее увеличены, контуры неровные, накопление радионуклида неравномерное, в селезенке - резко повышено. При лапароскопическом исследовании: печень значительно увеличена, правая доля достигает уровня пупка, фиброз капсулы, селезенка занимает все левое подреберье. Париетальная брюшина с усиленным сосудистым рисунком. Проведенная биопсия печени выявила картину хронического аутоиммунного гепатита с начальными признаками цирроза. Гистологическое исследование: множество ступенчатых некрозов, обилие лимфоплазмоцитарных инфильтратов с преобладанием плазматических клеток, образующих на отдельных участках розетки. В портальных трактах сформированные лимфоидные фолликулы, макрофаги и фибробласты с развитием соединительной ткани, врастающей на отдельных участках в дольки, начало формирования "ложных долек".

Таким образом, ХАГ диагностирован у больной через 10 лет с момента появления первых признаков болезни. Длительное время заболевание печени протекало под маской различных ревматологических синдромов. Стало очевидным, что многочисленные системные проявления в виде ревматоидоподобного артрита, васкулита, полинейропатии, лихорадки, пневмонита, нефрита, тиреоидита, синдромов Рейно и Шегрена были аутоиммунными проявлениями хронического гепатита.

Клиническая картина указывала на системное заболевание соединительной ткани (СЗСТ), однако полиморфизм признаков не укладывался в рамки одной нозологической формы: отмечался нефрит с нефротическим синдромом и почечной недостаточностью, резко положительный LE-тест, "волчаночная" эритема, имелись проявления полимиозита, кожного и дигитального ангиита, явления склеродермо-подобного поражения кожи. Это явилось основанием для постановки диагноза смешанного заболевания соединительной ткани с признаками СКВ, ССД и дерматомиозита.

На проведение интенсивной терапии, включающей: 3 плазмафереза, 2 пульс-терапии (ПТ) метипредом в дозе 1000 и 750 мг, и пероральный прием преднизолона 60 мг/сут. больная отреагировала положительно: через 4 недели исчезли отеки, темная окраска кожи, кожный васкулит, прошли явления полимиозита и плевропневмонии, купирована лихорадка, нормализовалась СОЭ. На фоне удовлетворительного состояния у больной развился тубуло-интерстициальный компонент нефрита с полиурией (диурез 3-4,5 л в сутки) и полидипсией, депрессией удельного веса мочи (1001-1010). На фоне лечения преднизолоном через 2 недели диурез и удельный вес мочи восстановились, исчезла протеинурия. Больная была переведена на амбулаторное лечение. Через 3 месяца она прекратила прием преднизолона. Через год больная поступила в ревматологическое отделение с выраженной кахексией и гипотрофией мышц, иктеричностью кожи, асцитом, расширенной венозной сетью на коже живота и передней грудной стенке, увеличением печени (печень плотная, с острым краем выступала на 2 см ниже края реберной дуги). При обследовании: гемоглобин 101 г/л, эритроциты 2,8х10 12 ; билирубин 64,8 мкм/л, прямой - 35,1, непрямой - 29,7; АсАТ 0,85, АлАТ 0,40 мккат/л (N 0,06-0,14). HBsAg отр.; холестерин 6,6 ммоль/л, b-липопротеина 28 ед; белковые фракции: альбумины 12,8 г/л, глобулины 87,2 г/л, гамма-глобулины 59,5 г/л; протромбиновое время 50%; креатинин крови 0,15 ммоль/л. Анализ мочи без патологии.

При данной госпитализации не вызывало никаких сомнений наличие у больной цирроза печени с явлениями портальной гипертензии. Проведенная лапароскопия подтвердила данный диагноз: в брюшной полости определялась жидкость с желтовато-зеленым оттенком, печень у края реберной дуги серо-бурого цвета, поверхность неровная, множественные белесоватые образования от 0,5 до 1,0 см в диаметре. Глиссонова капсула с фиброзом по краю, спаечный процесс между диафрагмальной поверхностью печени и париетальной брюшиной. Серозный покров желудка, кишечника, большого сальника, париетальной брюшины с выраженным сосудистым рисунком.

Через полгода наступила смерть от кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода. Морфологические изменения печени на аутопсии соответствовали микро- и макронодуллярному циррозу печени умеренной степени активности: в печени наличие мелких и крупных "ложных долек", узлов-регенератов, выраженная диффузная крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, в портальных трактах лимфоцитарная инфильтрация с умеренной плазматизацией и формированием фолликулов, диффузная нейтрофильная инфильтрация. Имелось интенсивное разрастание грубо-волокнистой соединительной ткани со значительным утолщением серозных листков (брюшины в верхнем этаже брюшной полости, плевры и перикарда) с формированием множественных спаек.

Как выяснилось позже, больная более 10 лет страдала алкоголизмом, который привел к развитию алкогольного (мелкоузлового) цирроза печени, осложненного варикозным расширением вен пищевода и желудка, кровотечением и острой постгеморрагической анемией, явившейся непосредственной причиной смерти. Наличие на вскрытии смешанного микро-макронодуллярного цирроза печени с характерными морфологическими проявлениями указывает на аутоиммунный фактор в механизме повреждения печени.

Особенностью случая является поздняя диагностика ХДЗП, клинические проявления которого при первой госпитализации были вытеснены яркими внепеченочными аутоиммунными проявлениями, протекающими под маской ревматологических синдромов, что послужило основанием для постановки первичного диагноза СЗСТ.

ЛИТЕРАТУРА.

1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М., Медицина, 1981.
2. Радченко В.Г., Шабров Л.В., Нечаев В.В. Аутоиммунный гепатит. Хр. заболевания печени. - С-Петербург, 2000, 66-68.
3. Подымова С.Д. Хр. аутоиммунный гепатит. Болезни печени. М., Медицина, 1993, 229-240.
4. Уэндс Дж. P., Кофф P.С., Иссельбахер К. Дж. Хр. гепатит. Вн. болезни под редакцией Е. Браунвальда и др., книга 7, 237-243.
5. Апросина З.Г. Аутоиммуиный гепатит. Рос. журн. гастроэнтерологии. 1998, VIII, 47-55.
6. Апросина З.Г. Аутоиммунный гепатит. Информационный бюллетень. 1998, 3-4 (4), 12-20.

Summary

Two case of autoimmune hepatitis are described. In the 1st case the presence of symmetrical arthritis, high rheumatoid factor led to erroneous diagnosis of rheumatoid arthritis (RA). Hepatomegalia, increasing of aminotransferase levels and acute phase indices were interpreted as systemic manifestations of RA. Morphologic studies of hepatic bioptates allowed us to verificate autoimmunic hepatitis. In the 2nd case polymorphism of clinical manifestations led to diagnosis of diffuse connective tissue disease. Lethal outcome in this patient was due to intestinal hemorrhage from varicose dilated essophageal veins. During autopsy of the liver the picture of micro- and macronodular hepatic cirrhosis was revealed.

Key words: autoimmunic hepatitis, rheumatoid arthritis, diffuse disease of connective tissue

Р. М. Балабанова, профессор, доктор медицинских наук, руководитель отдела изучения и коррекции аутоиммунных нарушений ГУ Института ревматологии РАМН
Е. В. Шекшина, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник

Хроническое системное иммуноопосредованное воспалительное заболевание с преимущественным поражением периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного эрозивнодеструктивного полиартрита, сопровождающегося пролиферацией синовиоцитов и ангиогенезом (что сближает его с онкологическими заболеваниями), называют РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ (РА).

Распространенность РА среди взрослого населения различных климато-географичеcких зон – в среднем 0,6–1,3%. Ежегодная заболеваемость за последние годы сохраняется на высоком уровне – 0,02%. Для РА характерен половой диморфизм: женщины болеют в 3–4 раза чаще, чем мужчины. Во время беременности нередко развивается ремиссия. У женщин пик заболеваемости РА приходится на 35–55 лет, у мужчин – на 40–60 лет.

Этиология и патогенез заболевания

До настоящего времени причина возникновения РА не уточнена. В его развитии равнозначна роль как генетических, так и внешнесредовых факторов, среди которых предполагается участие инфекции, иммунизации, питания, переливания крови, курения, УФО-облучения и др.

О генетической предрасположенности к заболеванию свидетельствует его высокая агрегация в семьях больных РА. Заболеваемость им в раннем возрастезначительно чаще встречается в семьях, где были родственники с РА. Роль генетической предрасположенности к этому заболеванию подтверждена и его более высокой частотой среди монозиготных близнецов (12–32%) по сравнению с дизиготными (3,5–9%).

Из эндогенных факторов в развитии РА определенную роль играют половые гормоны, что подтверждается большой частотой заболевания среди женщин, а также положительным влиянием беременности на течение РА и его обострением после родоразрешения или ее прерывания. У женщин, больных РА, выявлен дефицит андрогенов – тестостерона и дегидроэпиандростерона, у мужчин также низок уровень тестостерона.

Участие половых гормонов в развитии РА подтверждает влияние экзогенных эстрогенов (оральных контрацептивов), снижающих риск развития РА.

Среди внешнесредовых факторов возникновения этого заболевания в первую очередь предполагается роль инфекции. Классических эпидемиологических доказательств инфекционной этиологии РА нет, но это не исключает ее участия в генетически предрасположенном организме, о чем свидетельствуют результаты исследований на животных.

Специфический (инфекционный) триггер РА не установлен, но есть много претендентов: микоплазма, парвовирус В19, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус простого герпеса 6-го типа, Эпстайна – Барр вирус (ЭБВ). Один из механизмов развития так называемых аутоиммунных заболеваний, к которым относится и РА, – “молекулярная мимикрия”. Микробы и вирусы могут содержать белковые структуры (аминокислотные последовательности), сходные с белками хозяина. Иммунный ответ на патоген с целью его элиминации может “изменить направление”, в результате чего возникает перекрестная реакция с собственными антигенами, структурно схожими с чужеродными.

В сыворотке больных РА содержатся в повышенных титрах антитела к латентному или репликативному антигену ЭБВ. Тлимфоциты периферической крови больных РА не способны контролировать ЭБВ-позитивные В-лимфобластоподобные линии, и это объясняет частоту ЭБВ-инфицированных периферических В-лимфоцитов при РА в сравнении с контролем. Длительная экспозиция одного или нескольких вирусов, что нередко имеет место при РА, может играть триггерную роль в инициации иммунного воспаления, так как антигены вируса не только перекрестно реагируют с антигенами хозяина, но и выполняют адъювантный эффект.

Патогенез

ЭФ РА(?) > Трансформация IgG в АутоАГ > IgM,A,G-ревматоидные факторы + АутоАГ = ЦИК > синовиальная ткань > повышение активности медиаторов воспаления, проницаемости микрососудов, хемотаксис лейкоцитов, фагоцитоз ЦИК > повреждение лизосом лейкоцитов и макрофагов > высвобождение лизосомальных ферментов > повреждение клеточных структур > образование новых АутоАГ > цепная реакция

Неизвестный этиологический фактор ревматоидного артрита вызывает первичную иммунную реакцию в виде образования антител в виде IgG. По неизвестной причине они трансформируются и превращаются в аутоантигены, которые в условиях иммунодефицита по Тсупрессорам инициируют выработку В-лимфоцитами антител групп Ig M, A, G (ревматоидные факторы). Они образуют с аутоантигеном циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), оседающие главным образом в синовиальной оболочке суставов и вызывающие повышение активности медиаторов воспаления, нарушение микроциркуляции, активацию хемотаксиса лейкоцитов.

В процессе фагоцитоза повреждаются лизосомы нейтрофилов и макрофагов, высвобождаются лизосомальные ферменты, повреждающие клеточные структуры. Образуются новые аутоантигены, новые аутоантитела, и патологический процесс приобретает характер цепной реакции. На какое-то время она может затихать, но затем вновь возобновляется под влиянием специфических и неспецифических факторов.

Исход воспалительного процесса характеризуется редукцией, а затем и прекращением миграции клеток в воспаленную ткань с последующим повышением апоптоза клеток и восстановлением тканей. Постоянная активация моноцитов и макрофагов приводит к неспособности их блокировать эти процессы, что способствует переходу острого воспаления в хроническое.

Важную роль в патогенезе РА играют простагландины.

Другой механизм, участвующий в воспалении и деструкции хряща, – усиление новообразования сосудов. Этот ангиогенез в синовии связывают с действием провоспалительных цитокинов, который приводит к усилению проникновения воспалительных клеток в ткани сустава, что обеспечивает поступление питательных веществ, необходимых для нормального функционирования воспалительных и пролиферирующих клеток. Важная роль отводится нейтрофилам, увеличение количества которых в синовиальной жидкости приводит к гиперпродукции хемоаттрактантов. Дегрануляция нейтрофилов сопровождается высвобождением протеиназ, реактивных форм кислорода, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты.

Процессы, происходящие в синовии при РА, напоминают локальное злокачественное новообразование. Масса вновь образованных клеток и соединительной ткани во много раз превышает массу нормальной синовиальной оболочки. Образующийся при РА паннус обладает способностью к инвазии и деструкции хряща, субхондральной кости и связочного аппарата. Синовиоциты больных РА обладают фенотипическими свойствами трансформированных опухолевых клеток. В синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня факторов роста – тромбоцитарного и фибробластного. Сходство ревматоидного синовита и локализованного злокачественного новообразования проявляется и на молекулярном уровне. Ряд цитокинов обладает способностью вызвать длительно сохраняющиеся фенотипические изменения клеток.

Патологический процесс при РА в первую очередь развивается в суставах и околосуставных тканях и имеет свои особенности в зависимости от стадии заболевания.

Синовит выявляется рано, даже в клинически неизмененном суставе. Нарушения в синовиальной мембране обусловлены иммунологическими процессами. В начальных стадиях процесса строма скудно инфильтрирована лимфоцитами, плазматическими клетками, лаброцитами (тучными клетками) и макрофагами. Т-лимфоциты имеют морфологические и иммунологические характеристики антигензависимых клеток. В-лимфоциты как предшественники плазматических клеток и сами плазматические клетки синтезируют иммуноглобулины in situ.

На ранней стадии имеет место пролиферация кроющих синовиоцитов типа В, имеющих морфологическое сходство с фибробластами. Клетки формируют несколько слоев с очаговым “частоколом”. Встречаются капилляриты и продуктивные васкулиты. На этой стадии выявляется преобладание экссудативных и альтернативных процессов в синовиальной мембране – отек, полнокровие и очаги фибриноидных изменений.

Для развернутой стадии характерна картина хронического пролиферативного процесса. При этом отмечаются выраженная гиперплазия и гипертрофия ворсинок. Становится более очевидной пролиферация кроющих синовиоцитов с формированием нескольких слоев и наличием гигантских клеток.

В морфогенезе ревматоидного синовита важное место занимает поражение сосудов микроциркуляторного русла – васкулиты и ангиоматоз. В стенках сосудов выявляются отложения иммуноглобулинов. На этой стадии в синовиальной мембране могут формироваться ревматоидные узелки, а в случае присоединения амилоидоза – амилоидные массы.

Особенность позднего периода – выраженный ангиоматоз, сочетающийся с продуктивными васкулитами и тромбозами. Волнообразное течение болезни находит отражение и в морфологии синовиальной мембраны.

Под ней в перихондральной ее части формируется синовиальный паннус – сосудистая и фиброзная ткань. В процессе развития он врастает в хрящ, разрушая его.

Специфический морфологический признак при РА – ревматоидный узелок. Его можно увидеть в различных органах и тканях, но наиболее частая локализация – кожа и синовиальная мембрана. Узелок представлен очагом фибриноидного некроза, окруженного палисадообразно расположенными макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Нередко в нем видны гигантские многоядерные клетки. С помощью моноклональных антител удалось подтвердить участие иммунопатологических реакций в развитии ревматоидных узелков.

Особое место в прогрессировании ревматоидного процесса занимают васкулиты, которые выявляютсяво всех органах, но не имеют специфических морфологических признаков. Исследование сосудов кожи у больных РА с признаками кожного васкулита показало, что изменения микроциркуляторного русла носят генерализованный характер.

При этом заболевании обнаруживают продуктивные, деструктивные и деструктивно-продуктивные васкулиты. Сосуды поражены генерализованно и полиморфно – от умеренной пролиферации эндотелия и инфильтрации наружной оболочки до некроза средней оболочки стенки сосуда. Преобладают поражения сосудов мелкого калибра – кожи, скелетной мускулатуры, внутренних органов. Наиболее типичны продуктивные васкулиты и тромбоваскулиты, реже встречается панваскулит типа узелкового полиартериита с очаговым или тотальным некрозом средней оболочки.

Изменения в сосудах крупного и среднего калибра могут быть обусловлены поражением vasa vasorum и развивающейся в связи с этим ишемией сосудистой стенки. Иногда наблюдается картина аортита с последующим склерозом и расширением устья аорты.

Поражение серозных оболочек проявляется чаще всего сухим плевритом с незначительным фибринозным выпотом, что ведет к образованию спаек. В легочной ткани процесс развивается по типу хронической межуточной пневмонии, очагового или диффузного пневмосклероза с образованием ревматоидных узелков.

Поражение почек обусловлено гломерулонефритом (мембранозным или мембранозно-пролиферативным), нефроангиосклерозом, хроническим интерстициальным нефритом, ангиитом. Часто нефропатия обусловлена отложением амилоидных масс. В латентной стадии амилоид обнаруживают периваскулярно в ткани пирамид и некоторых артериолах клубочков, в нефротической стадии в большинстве клубочков, стенках сосудов, пирамидах отложения амилоида массивные.

В желудочно-кишечном тракте выявляют признаки гастрита, энтерита, колита, которые достаточно часто обусловлены иммунокомплексным процессом, что подтверждается обнаружением в подслизистой основе иммуноглобулинов, фибрина. Наиболее тяжелые изменения желудочно-кишечного тракта связаны с отложением амилоидных масс в слизистой оболочке, стенке сосудов с развитием лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации, атрофией слизистой оболочки и подслизистой основы.

В биоптатах печени отмечают изменения в портальной соединительной ткани с продуктивными васкулитами, лимфоидно-гистиоцитарной или плазмоцитарной инфильтрацией, склеротические изменения, а также дистрофию, некроз гепатоцитов. При амилоидном поражении отложения амилоида наблюдают в ретикулярной строме долек печени по ходу внутридольковых капилляров, в стенке сосудов. Амилоид нередко замещает большую часть паренхимы.

В селезенке выявляют гиперплазию и плазматизацию лимфоидной ткани, пролиферацию эндотелия синусов, отложения белковых преципитатов.

При РА поражаются различные отделы нервной системы и ее элементы (сосуды, соединительная ткань, нервные волокна). Периферическая система в основном поражена за счет vasa nervorum. В соединительной ткани нервной системы выявляют фибриноидные изменения, лимфоидные и плазмоклеточные инфильтраты, а также отложения амилоида, микронекрозы.

Клиническая картина РА

Суставной синдром – ведущий в клинической картине РА. Начало заболевания чаще всего подострое (55–70%), как правило, спровоцированное перенесенной острой инфекцией или обострением хронической, охлаждением, травмой, стрессовой ситуацией.

Развитию артрита за несколько недель или месяцев предшествует продромальный период, признаки которого – усталость, похудание, периодически возникающая боль в суставах (часто на изменение атмосферного давления), снижение аппетита, повышенная потливость, субфебрильная температура, небольшая анемия, увеличение СОЭ.

По данным В. А. Насоновой и М. Г. Астапенко (1989), в продромальном периоде у 32% больных развивается утренняя скованность, особенно в суставах конечностей, которая при активном движении проходит. Среди причин возникновения этого симптома – нарушение нормального ритма выработки гормонов надпочечниками со смещением на более поздний период суток, а также аккумуляция цитокинов в отечной жидкости воспаленных суставов во время сна.

В начальном периоде РА у 1/3 больных отмечают артралгии, усиливающиеся при движении, у 2/3 – симметричный артрит мелких суставов кистей и стоп. Боль и скованность наибольшие в утренние часы, постепенно убывающие к вечеру. Интенсивность и длительность этих проявлений коррелирует с прогрессивностью болезни, сохраняясь при выраженной активности до обеда, а у отдельных больных проходит только к вечеру.

У 8–15% страдающих РА заболевание начинается остро в течение нескольких дней. При этом пациент может указать время и движение, спровоцировавшее боль. Артралгии могут сопровождаться такой же резкой болью в мышцах, длительной утренней скованностью, лихорадкой, что приводит больного к обездвиженности.

В 15–20% случаев РА начинается незаметно с медленным прогрессированием артрита без повышения температуры тела, ограничения движений.

Поражение суставов в ранней стадии РА может быть нестойким и самопроизвольно исчезать на несколько месяцев и даже лет. Стойкий полиартрит с прогрессированием воспалительного процесса отмечен у 70% больных. Первыми, как правило, при РА вовлекаются вторые-третьи пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые и суставы запястья, реже – плюсне-фаланговые. Затем по частоте поражения следуют коленные, локтевые, голеностопные. Позднее вовлечение крупных суставов некоторые авторы объясняют более высоким соотношением поверхности синовиальной мембраны к суставному хрящу. По нашим данным, у 87% заболевших все началось с поражения мелких суставов кистей, у 9,7% – крупных (коленные, плечевые). Стойкий прогрессирующий полиартрит имел место у 43%, у 57% больных он носил волнообразное течение с периодами ремиссии. У 20,4% пациентов развился ишемический некроз головок бедренных костей.

Некоторые суставы в дебюте болезни остаются интактными (“суставы исключения”) – дистальные межфаланговые, первый пястнофаланговый сустав большого пальца кисти, проксимальный межфаланговый мизинца.

Ранняя фаза РА характеризуется преобладанием экссудативных явлений симметрично пораженных суставов кистей с наличием выпота, определяемого по симптому флюктуации, воспалительному отеку периартикулярных тканей, резкой болезненности при пальпации, положительному симптому сжатиякисти.

Над мелкими суставами может быть слегка гиперемирована кожа, а над крупными – повышенная температура. Вследствие воспаления суставных тканей и рефлекторного спазма мышц резко ограничивается движение в пораженных суставах, что ведет к развитию мышечной атрофии. Артрит сопровождается воспалительным поражением влагалищ сухожилий, чаще разгибателей, реже – сгибателей кисти и стопы.

У 15–20% заболевших в первый год болезни может произойти спонтанное затухание симптомов артрита и развиться ремиссия болезни. Но у большей части больных процесс принимает прогрессирующий характер с переходом в экссудативно-пролиферативную фазу.

Наряду с общими симптомами (слабость, астения, похудание, ухудшение сна, аппетита, субфебрильная температура) прогрессирует суставной синдром. Преобладание пролиферативных процессов в суставных тканях приводит к их утолщению, стойкой плотной или пружинящей припухлости периартикулярных тканей, что вызывает изменение конфигурации суставов, в первую очередь мелких – кистей и стоп, запястья, лучезапястных, коленных, локтевых. Плечевые, тазобедренные суставы поражаются при РА редко, еще реже вовлекаются суставы позвоночника.

Классификация РА

Первая была предложена А. И. Нестеровым в 1961 году, после чего неоднократно уточнялась в связи с появлением новых данных о клинике и вариантах течения РА. Последний был одобрен на I Всероссийском конгрессе ревматологов в 2003 году.

Выделено 2 клинико-иммунологических варианта: серопозитивный и серонегативный РА. Полиартрит как основное проявление этого заболевания включает в себя оба варианта. Внесуставные проявления в основном отнесены к серопозитивному варианту и представлены лишь там, где ревматоидная принадлежность не вызывает сомнений. Сюда же отнесена особая форма РА – синдром Фелти. Серонегативный вариант РА имеет свои клинико-лабораторные особенности, к нему отнесен и синдром Стилла взрослых.

Характеризуя активность заболевания, выделяют 4 степени: 0 – ремиссия, 1 – низкая, 2 – средняя, 3 – высокая. Определение активности базируется на наиболее лабильных клинических и лабораторных признаках:

выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где ее отсутствие приравнивается к нулевой отметке, а максимальное значение – к 10 см
длительность утренней скованности в минутах
показатели СОЭ и СРБ

Определение СРБ в нашей стране не стандартизировано, поэтому мы взяли за исходное значение норму, а далее – ее 2–3- и более кратное превышение.

Зарубежными ревматологами предложено для оценки активности РА применять DAS (счет активности болезни).

По МКБ Х принята такая классификация РА: Воспалительные полиартропатии

Читайте также: