Можно ли применять диклофенак при гепатите с

Обновлено: 19.04.2024

Кристаллический порошок от желтовато-белого до светло-бежевого цвета. Хорошо растворим в метаноле, растворим в этаноле, практически нерастворим в хлороформе, калиевая соль растворима в воде.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - анальгезирующее, антиагрегационное, жаропонижающее, противовоспалительное, противоревматическое.

Фармакология

Ингибирует циклооксигеназу, в результате чего блокируются реакции арахидонового каскада и нарушается синтез ПГE₂, ПГF_2альфа, тромбоксана A₂, простациклина, лейкотриенов и выброс лизосомальных ферментов; подавляет агрегацию тромбоцитов; при длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие; in vitro вызывает замедление биосинтеза протеогликана в хрящах в концентрациях, соответствующих тем, которые наблюдаются у человека.

После введения внутрь полностью резорбируется, пища может замедлять скорость всасывания, не влияя на его полноту. C_max в плазме достигается через 1–2 ч. В результате замедленного высвобождения активного вещества C_max диклофенака пролонгированного действия в плазме крови ниже той, которая образуется при введении препарата короткого действия; концентрация остается высокой в течение длительного времени после приема пролонгированной формы, C_max — 0,5–1 мкг/мл, время наступления C_max — 5 ч после приема 100 мг диклофенака пролонгированного действия. Концентрация в плазме находится в линейной зависимости от величины вводимой дозы. При в/м введении C_max в плазме достигается через 10–20 мин, при ректальном — через 30 мин. Биодоступность — 50%; интенсивно подвергается пресистемной элиминации. Связывание с белками плазмы крови — свыше 99%. Хорошо проникает в ткани и синовиальную жидкость, где его концентрация растет медленнее, через 4 ч достигает более высоких значений, чем в плазме. Примерно 35% выводится в виде метаболитов с фекалиями; около 65% метаболизируется в печени и выводится через почки в виде неактивных производных (в неизмененном виде выводится менее 1%). T_1/2 из плазмы — около 2 ч, синовиальной жидкости — 3–6 ч; при соблюдении рекомендуемого интервала между приемами не кумулирует.

При местном нанесении проникает через кожу. При закапывании в глаз время наступления C_max в роговице и в конъюнктиве — 30 мин после инстилляции, проникает в переднюю камеру глаза, в системное кровообращение в терапевтически значимых количествах не поступает.

Ослабляет боль в состоянии покоя и при движении, утреннюю скованность, припухлость суставов, улучшает их функциональную способность. При воспалительных процессах, возникающих после операций и травм, быстро облегчает как спонтанную боль, так и боль при движении, уменьшает воспалительный отек на месте раны. У пациентов с полиартритом, получавших курсовое лечение, концентрация в синовиальной жидкости и синовиальной ткани выше, чем в плазме крови. По противовоспалительной активности превосходит ацетилсалициловую кислоту, бутадион, ибупрофен; имеются данные о большей выраженности клинического эффекта и лучшей переносимости по сравнению с индометацином; при ревматизме и болезни Бехтерева эквивалентен преднизолону и индометацину.

Применение вещества Диклофенак

Воспалительные заболевания суставов (ревматоидный артрит, ревматизм, анкилозирующий спондилит, хронический подагрический артрит), дегенеративные заболевания (деформирующий остеоартроз, остеохондроз), люмбаго, ишиас, невралгия, миалгия, заболевания внесуставных тканей (тендовагинит, бурсит, ревматическое поражение мягких тканей), посттравматические болевые синдромы, сопровождающиеся воспалением, послеоперационные боли, острый приступ подагры, первичная дисальгоменорея, аднексит, приступы мигрени, почечная и печеночная колика, инфекции лор-органов, остаточные явления пневмонии. Местно — травмы сухожилий, связок, мышц и суставов (для снятия боли и воспаления при растяжениях, вывихах, ушибах), локализованные формы ревматизма мягких тканей (устранение боли и воспаления). В офтальмологии — неинфекционный конъюнктивит, посттравматическое воспаление после проникающих и непроникающих ранений глазного яблока, болевой синдром при применении эксимерного лазера, при проведении операции удаления и имплантации хрусталика (до- и послеоперационная профилактика миоза, цистоидного отека зрительного нерва).

Противопоказания

Ограничения к применению

Нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, порфирия, работа, требующая повышенного внимания, беременность, кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C (до 30 нед беременности).

Категория действия на плод по FDA — D (после 30 нед беременности).

Побочные действия вещества Диклофенак

Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, анорексия, метеоризм, запор, диарея), НПВС-гастропатия (поражение антрального отдела желудка в виде эритемы слизистой, кровоизлияний, эрозий и язв), острые медикаментозные эрозии и язвы др. отделов ЖКТ , желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции печени, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, лекарственный гепатит, панкреатит, интерстициальный нефрит (редко — нефротический синдром, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность), головная боль, пошатывание при ходьбе, головокружение, возбуждение, бессонница, раздражительность, утомляемость, отеки, асептический менингит, эозинофильная пневмония, местные аллергические реакции (экзантема, эрозии, эритема, экзема, изъязвление), многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, эритродермия, бронхоспазм, системные анафилактические реакции (включая шок), выпадение волос, фотосенсибилизация, пурпура, нарушения кроветворения (анемия — гемолитическая и апластическая, лейкопения вплоть до агранулоцитоза, тромбоцитопения), сердечно-сосудистые нарушения (повышение АД), нарушения чувствительности и зрения, судороги.

При в/м введении — жжение, образование инфильтрата, абсцесс, некроз жировой ткани.

При применении свечей — местное раздражение, слизистые выделения с примесью крови, боли при дефекации.

При местном применении — зуд, эритема, высыпания, жжение, также возможно развитие системных побочных эффектов.

Взаимодействие

Повышает концентрацию в крови лития, дигоксина, непрямых антикоагулянтов, пероральных противодиабетических препаратов (возможна как гипо-, так и гипергликемия), хинолоновых производных. Увеличивает токсичность метотрексата, циклоспорина, вероятность развития побочных эффектов глюкокортикоидов (желудочно-кишечные кровотечения), риск гиперкалиемии на фоне калийсберегающих диуретиков, уменьшает эффект диуретиков. Концентрация в плазме снижается при применении ацетилсалициловой кислоты.

Передозировка

Симптомы: головокружение, головная боль, гипервентиляция, помутнение сознания, у детей — миоклонические судороги, расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, боль в области живота, кровотечения), расстройства функций печени и почек.

Лечение: промывание желудка, введение активированного угля, симптоматическая терапия, направленная на устранение повышения АД , нарушения функции почек, судорог, раздражения ЖКТ , угнетения дыхания. Форсированный диурез, гемодиализ малоэффективны.

Способ применения и дозы

Режим дозирования устанавливают индивидуально с учетом показаний и тяжести состояния. Внутрь, в/м, в/в, ректально, местно (накожно, инстилляции в конъюнктивальный мешок). Максимальная разовая доза 100 мг.

Внутрь: взрослым — по 75–150 мг/сут в несколько приемов; ретард-формы — 1 раз в сутки (при необходимости — до 200 мг/сут). По достижении клинического эффекта дозу снижают до минимальной поддерживающей. Детям в возрасте 6 лет и старше и подросткам назначают только таблетки обычной продолжительности действия из расчета 2 мг/кг/сут.

В качестве начальной терапии (например в послеоперационный период, при острых состояниях) в/м или в/в. В/м — 75 мг/сут (в тяжелых случаях по 75 мг 2 раза в сутки с перерывом несколько часов) в течение 1–5 дней. В дальнейшем переходят на прием таблеток или суппозиториев.

Ректально: по 50 мг 1–2 раза в сутки.

Накожно: осторожно втирают в кожу 2–4 г геля или мази 2–4 раза в сутки; после нанесения необходимо вымыть руки.

Инстилляционно: закапывают в конъюнктивальный мешок по 1 капле 5 раз в течение 3 ч до операции, сразу после операции — по 1 капле 3 раза, далее — по 1 капле 3–5 раз в сутки в течение необходимого для лечения времени; другие показания — 1 капля 4–5 раз в сутки.

Меры предосторожности

При длительном лечении необходимо периодическое исследование формулы крови и функции печени, анализ кала на скрытую кровь. В первые 6 мес беременности должен применяться по строгим показаниям и в наименьшей дозировке. Из-за возможного снижения скорости реакции не рекомендуется вождение автотранспорта и работа с механизмами. Не следует наносить на поврежденные или открытые участки кожи, в сочетании с окклюзионной повязкой; нельзя допускать попадания в глаза и на слизистые.

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Диклофенак

Раствор для в/м введения прозрачный, от бесцветного до слабо-желтого цвета, со слабым характерным запахом бензилового спирта.

1 мл
диклофенак натрия	25 мг

Вспомогательные вещества: бензиловый спирт, натрия метабисульфит, маннитол, натрия гидроксид, пропиленгликоль, вода д/и.

3 мл - ампулы бесцветного стекла (5) - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

НПВС, производное фенилуксусной кислоты. Оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и умеренное жаропонижающее действие. Механизм действия связан с угнетением активности ЦОГ - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют важную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Анальгезирующее действие обусловлено двумя механизмами: периферическим (опосредованно, через подавление синтеза простагландинов) и центральным (за счет ингибирования синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе).

In vitro в концентрациях, эквивалентным тем, которые достигаются при лечении пациентов, не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани.

При ревматических заболеваниях уменьшает боли в суставах в покое и при движении, а также утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений. Уменьшает посттравматические и послеоперационные боли, а также воспалительный отек.

При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях быстро купирует боли (возникающие как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отек и отек послеоперационной раны.

Подавляет агрегацию тромбоцитов. При длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие.

Фармакокинетика

После в/м введения диклофенака в дозе 75 мг его всасывание начинается немедленно. С max в плазме составляет в среднем около 2.5 мкг/мл (8 мкмоль/л) и достигается примерно через 20 мин. Количество всасывающегося активного вещества находится в линейной зависимости от величины введенной дозы. AUC после в/м введения диклофенака примерно в 2 раза больше, чем после его перорального или ректального применения, поскольку в последних случаях около половины количества диклофенака метаболизируется при "первом прохождении" через печень. При последующих введениях фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемых интервалов между введениями диклофенака кумуляции не отмечается. Связывание с белками плазмы - 99.7%, преимущественно с альбумином (99.4%). Кажущийся V d составляет 0.12-0.17 л/кг. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его С max достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. Кажущийся T 1/2 из синовиальной жидкости составляет 3-6 ч. Через 2 ч после достижения С max в плазме крови концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме крови, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 часов. Диклофенак был обнаружен в низких концентрациях (100 нг/мл) в грудном молоке одной из кормящих матерей. Предполагаемое количество препарата, попадающего через грудное молоко в организм ребенка эквивалентно 0.03 мг/кг/сут.

Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронирования неизмененной молекулы, но преимущественно посредством однократного многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов, большинство из которых превращается в глюкуроновые конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак.

Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263±56 мл/мин. Конечный T 1/2 составляет 1-2 ч. T 1/2 4 метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 ч.

Около 60% дозы препарата выводится почками в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых тоже представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизмененном виде выводится менее 1% диклофенака. Оставшаяся часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью.

Концентрация диклофенака в плазме крови линейно зависит от величины применяемой дозы.

Показания активных веществ препарата Диклофенак

Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, в т.ч. ревматоидный, ювенильный, хронический артрит; анкилозирующий спондилит и другие спондилоартропатии; остеоартроз; подагрический артрит; бурсит, тендовагинит; болевой синдром со стороны позвоночника (люмбаго, ишиалгия, оссалгия, невралгия, миалгия, артралгия, радикулит); посттравматический послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением (например, в стоматологии и ортопедии). Почечная колика, желчная колика. Посттравматический и послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением. Тяжелые приступы мигрени.

Подробно рассмотрен случай развития токсического гепатита, вызванного применением диклофенака, с последующим нарушением функции печени, вызванным другим нестероидным противовоспалительным препаратом, нимесулидом, у больной ревматоидным артритом. Представлены современные данные о природе, частоте и тяжести гепатотоксических эффектов диклофенака и нимесулида. Подчеркивается важность своевременного распознавания вызываемого НПВП поражения печени.

Диагностика поражения печени, вызываемого нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), нередко вызывает затруднения, поскольку на легкое гепатотоксическое действие обычно не обращают внимания, а выраженные нарушения функции печени, как правило, связывают с другими факторами.

В качестве примера приводим историю болезни больной Г. 21 года, у которой 17.06.01 на фоне полного здоровья появилась боль в межфаланговом суставе 1-го пальца правой кисти, прошедшая самостоятельно. После двухнедельного активного отдыха (загорала) в Алуште одновременно с возобновлением боли в этом же суставе заболели лучезапястные и коленные суставы. С 5.08.01 присоединилась лихорадка с подъемами температуры дo 38–39 ‡С, сопровождавшаяся ознобами, выраженной потливостью. Была обследована в поликлинике по месту жительства; анализ крови: гемоглобин – 124 г/л, лейкоциты – 15,6 і 109/л, СОЭ 55 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) положительный; функциональные пробы печени и почек не изменены. Диагностирован ревматоидный артрит и назначены НПВП (кетопрофен, затем диклофенак). Заметного улучшения не было, поэтому больная была госпитализирована в ревматологическое отделение одной из городских больниц, где продолжила лечение диклофенаком по 150 мг/сут. Спустя три недели появились гастралгии, иктеричность склер, желтушность кожных покровов, сонливость. Уровень общего билирубина в 6 раз превысил верхнюю границу нормы, аспарагиновой трансаминазы (АсАТ) – в 3,5 раза. С подозрением на острый гепатит была переведена в инфекционную больницу, где диклофенак отменили, однако маркеры гепатита В, С, А не были обнаружены, посев крови на стерильность роста не дал. Сохранялись подъемы температуры до 38–39 ‡С с ознобами и потливостью. В анализе крови: гемоглобин – 93 г/л, лейкоциты – 16,7 і 109/л, тромбоциты – 356 і 109/л, СОЭ – 51 мм/ч. Показатели общего и прямого билирубина в 4 раза, а АсАТ и аланиновой трансаминазы (АлАТ) в 20 раз превышали верхнюю границу нормы. С 11.10.01 на коже туловища, рук и ног появились единичные папулезно-везикулярные высыпания. Для дальнейшего обследования переведена в терапевтическую клинику, где при поступлении предъявляла жалобы на боли в суставах рук и ног с резким ограничением подвижности в них, ознобы, выраженную слабость. Рост – 163 см, вес – 43 кг.

При осмотре отмечена иктеричность склер, желтушность кожных покровов, везикулезно-папулезная сыпь на коже рук, ног, туловища. Периферических отеков нет. Припухлость проксимальных межфаланговых суставов пальцев кистей, лучезапястных, коленных суставов, резкое ограничение подвижности в крупных суставах. Тоны сердца звучные, ритм правильный. Частота сердечных сокращений – 120 в минуту, артериальное давление – 120/80 мм рт. ст. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Пальпируется безболезненая печень, край которой выступает на 3 см из-под реберной дуги. Селезенка и почки не пальпируются. Подъемы температуры до 38–39 ‡С с ознобами. Со второго дня пребывания в клинике больной был назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут, что привело к уменьшению суставного синдрома и снижению температуры. С целью уточнения диагноза проведены дополнительные обследования: маркеры гепатита В и С не выявлены, РНК вируса гепатита А, Д, С не обнаружены. При многократных посевах крови на стерильность роста флоры не обнаружено. Ультразвуковое исследование брюшной полости – правая доля печени больше нормы (152 мм), левая доля увеличена в длину и выступает из-под реберной дуги на 50 мм. Селезенка не увеличена. В анализе крови: гемоглобин – 108 г/л, эритроциты – 3,35 і 1012/л, СОЭ – 20 мм/ч. Анализ мочи: уд. вес – 1025, белок – 0,08 г/л, лейкоциты – 1–3, эритроциты – 0–1. Общий белок – 8,8 г/л, альбумины – 3,4 г/л, общий билирубин – 2,7 мг/дл, прямой билирубин – 2,1 мг/дл, АлАТ – 320 МЕ/л, АсАТ – 84,4 МЕ/л, g-ГТП – 193,6 МЕ/л, СРБ – 2,45 мг/л, антинуклеарный фактор и LE-клетки не обнаружены.

Для уточнения характера патологии проведена биопсия печени: в гистологических препаратах фрагменты ткани печени; 4 портальных тракта небольшого размера; в III зоне ацинуса определены очаги средне- и крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, выраженный холестаз, некроз гепатоцитов с лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией и примесью значительного количества эозинофильных лейкоцитов с единичными плазматическими клетками; в одном из фрагментов в III зоне ацинуса наряду с холестазом определены мелкие очажки пролиферации купферовских клеток и фибробластов. В других зонах ацинуса отдельные гепатоциты некротизированы с очаговой лимфо-макрофагальной реакцией. В портальных трактах скудная инфильтрация с примесью эозинофилов. Заключение: токсическое поражение печени с холестазом, протекающее по типу острого гепатита, вероятно лекарственной этиологии.

Биопсия печени осложнилась паренхиматозным кровотечением с падением уровня гемоглобина до 75 г/л, эритроцитов – до 2,71 і 1012/л, для остановки которого потребовался перевод в хирургическое отделение с проведением лапоратомии. Во время операции отмечена повышенная диффузная кровоточивость тканей, генез которой остался неясным (обсуждалась возможность присоединения ДВС-синдрома [диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови], тромбоцитопатии потребления). Обнаружены тромбоцитопения, снижение функции тромбоцитов и высокие титры антител к тромбоцитам.

На фоне лечения преднизолоном в дозе 30 мг/сут проведена массивная инфузионная терапия (2 литра одногруппной эритромассы, 4 литра одногруппной плазмы, 5 доз тромбоконцентрата, 5 доз криопреципитата).

В связи с развившимся двусторонним гидротораксом проведены плевральные пункции с эвакуацией жидкости.

При ультразвуковом контрольном исследовании брюшной полости обнаружена гематома в подпеченочном пространстве размером 4,5 і 3 см неоднородной структуры.

Выписана с диагнозом: ревматоидный артрит типа Стилла–Шофара с системными проявлениями (поражение суставов, лихорадочная реакция, поражение серозных оболочек [плеврит], поражение системы крови [анемия, аутоиммунная тромбоцитопения и тромбоцитопатия]). Острый токсико-аллергический гепатит (лекарственный – непереносимость диклофенака) тяжелого течения. Состояние после паренхиматозного кровотечения, осложнившего биопсию печени, с развитием ДВС, массивной кровезаместительной терапии.

В дальнейшем пациентка переведена на метилпреднизолон, состояние улучшилось; в 2002 г. к терапии добавлен Плаквенил (гидроксихлорохин) по 200 мг/сут, постепенно доза метилпреднизолона уменьшена до 6 мг/сут, а с апреля 2003 г. – до 2 мг/сут. В августе усилились боли в суставах и появилась припухлость локтевых, голеностопных и правого коленного суставов. Анализ крови от 13.08.03: гемоглобин – 116 г/л, лейкоциты – 10,3 і 109/л, СОЭ – 4 мм/ч, общий белок – 90 г/л, альбумин – 35,2 г/л, билирубин общий – 15,0 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,3 мкмоль/л, АлАТ – 10,8 МЕ/л, АсАТ – 22,0 МЕ/л. С 20.08.03 доза метилпреднизолона увеличена до 6 мг/сут и добавлен нимесулид по 200 мг/сут (в два приема). В анализе крови от 28.08.03: АлАТ – 75 МЕ/мл (превышение верхней границы нормы в 2,5 раза), АсАТ – 27 МЕ/мл, общий билирубин – 6 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,6 мкмоль/л.

В анализе крови от 29.09.03: АлАТ – 117 МЕ/мл (почти в 4 раза выше верхней границы нормы). Нимесулид отменен; продолжено лечение метилпреднизолоном по 6 мг/сут и Плаквенилом по 200 мг/сут.

В анализе крови от 15.12.03: АлАТ – 35 МЕ/л, АсАТ – 15 МЕ/мл, общий билирубин – 12 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,7 мкмоль/л, общий белок – 85 г/л, альбумин – 38,3 г/л. Продолжена терапия Плаквенилом 200 мг/сут и метилпреднизолоном 6 мг/сут.

Таком образом, у больной вначале развился диклофенаковый острый гепатит, диагностика которого вызвала определенные затруднения, назначение в последующем нимесулида также сопровождалось нарушением функции печени.

Диклофенак – натриевая соль 2-[2,6-дихлорфенил-амино]-фенилуксусной кислоты, широко применяется для лечения ревматических заболеваний в течение 30 лет. В информационном листке, вкладываемом в каждую упаковку диклофенака, одобренном Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России 16.09.1999 (протокол № 86) и, как правило, внимательно изучаемом больным, принимающим этот препарат, указано: побочные действия со стороны печени – транзиторное повышение активности трансаминаз в крови, редко – гепатит, в отдельных случаях – фульминантный гепатит. В Регистре лекарственных средств в разделе побочных действий диклофенака можно прочесть: “нарушение функции печени, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, лекарственный гепатит” [19].Однако в недавнем прошлом считалось, что этот НПВП не вызывает серьезных неблагоприятных реакций и при необходимости может применяться практически постоянно. Среди очень редко встречающихся неблагоприятных реакций отмечены: нерезкие головная боль, тошнота, боли в животе, крапивница, появление эритроцитов в моче [1].

Позже были подробно описаны клинические признаки [7–9], данные гистологии и ультраструктура гепатита, вызванного диклофенаком. Симптомы могут появиться в промежутке от недели до 11 месяцев после начала лечения и включают желтуху, кожный зуд, лихорадку, гастралгии, тошноту, рвоту и кожную сыпь; уровни билирубина и щелочной фосфатазы умеренно повышаются; уровни трансаминаз часто заметно повышены. В большинстве случаев это происходит в результате токсического воздействия метаболитов препарата, редко – связано с реакциями гиперчувствительности. При обычной микроскопии биоптатов печени отмечены признаки неспецифического гепатита, при электронной микроскопии – повреждения, типичные для лекарств или токсинов. Последнее важно, поскольку позволяет отличить гепатит лекарственного генеза от других его форм [10].

Австралийские исследователи сообщили о повреждениях печени, связанных с применением диклофенака у 26 больных, длительность лечения препаратом при этом варьировалась от 6 до 417 дней (в среднем – 76 дней). Наиболее частыми симптомами были желтуха, гепатомегалия, анорексия, тошнота. Из биохимических параметров наиболее показательными оказались сывороточные АлАТ и АсАТ, активность которых превышала верхнюю границу нормы в 30–40 раз. Отмена препарата приводила к выздоровлению [11].

Канадские гастроэнтерологи также считают, что гепатотоксичность диклофенака встречается чаще, нежели прежде считалось, поскольку только один врач в течение года диагностировал три подобных случая [12]. При возобновлении терапии диклофенаком у двух больных появились аналогичные предшествовавшим изменения со стороны функциональных проб печени. Индийскими авторами описан случай диклофенакового гепатита у 53-летней больной, подтвержденный биопсией печени и быстрым выздоровлением после отмены препарата [13].

Гепатотоксичность при применении диклофенака колеблется от бессимптомной, проявляющейся лишь повышением активности сывороточных трансаминаз, до характеризующейся значительными повреждениями печени с соответствующей симптоматикой. В английской, французской и испанской литературе опубликована информация о 31 случае вызванных диклофенаком гепатитов с 5 смертельными исходами и сделано заключение об обязательном исключении этиологической роли диклофенака при проведении дифференциальной диагностики острых холестатических гепатитов [14]. При этом подчеркивается необходимость хорошей информированности медицинских работников и больных относительно этого редкого, но потенциально опасного неблагоприятного эффекта диклофенака [15, 16].

Недавно проведенные исследования показывают, что из-за отсутствия дозовой взаимосвязи и невозможности воспроизведения диклофенакового гепатита на существующих экспериментальных моделях для определения повышенного его риска должны приниматься в расчет факторы индивидуальной специфической чувствительности больных к диклофенаку [18]. Речь, в частности, идет о метаболических факторах, влияющих на гидроксилирование и конъюгирование диклофенака с глюкуроновой кислотой (биоактивация цитохромов и CYP3A4 и CYP2С9). Очевидно, что в реализации гепатотоксического действия диклофенака участвуют как окислительный стресс (предположительно вызываемый радикалами катионов препарата), так и повреждение митохондрий (фотофоретическая активность и открытие переходных пор) – отдельно или в комбинации. В некоторых случаях в процесс вовлекаются иммунные механизмы. Идентификации специфических факторов риска позволяют выделить группу пациентов повышенного риска и улучшить прогнозирование диклофенаковой гепатотоксичности.

Вторым НПВП, оказавшим гепатотоксическое действие в нашем наблюдении, был нимесулид.

Этот препарат, разработанный в 1985 г., стал одним из первых НПВП, оказывающих преимущественное действие на циклооксигеназу типа 2 (ЦОГ-2). Первые контролируемые исследования показали, что частота неблагоприятных реакций на фоне лечения нимесулидом не отличается от таковой при приеме плацебо [20]. Среди 22 939 больных артрозом, получавших нимесулид по 100–400 мг/сут в течение 5–21 дня, из-за неблагоприятных реакций лечение было прекращено только в 0,2 % случаев, причем ни у одного их пациентов не наблюдалось повышения уровня печеночных ферментов [21]. В информационном листке, вкладываемом в каждую упаковку нимесулида, одобренном Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России 24.09.1998, указано, что препарат обычно не вызывает побочных эффектов. В редких случаях могут наблюдаться тошнота, рвота, боль в желудке, диарея, зуд, крапивница, бронхоспазм. Даже в 10-м выпуске Регистра лекарственных средств России нет никаких указаний на возможное гепатотоксическое действие препарата. О том, что нимесулид повышает активность “печеночных” трансаминаз, можно узнать только из Руководства по рациональной фармакотерапии ревматических заболеваний [22] и инструкции по медицинскому применению препарата Апонил (нимесулид), одобренной ФГК МЗ РФ.

Испанские исследователи, описав очередной случай гепатита, вызванного приемом нимесулида, с учетом тяжести патологии рекомендуют отменять препарат при появлении лабораторных признаков нарушения функции печени и в дальнейшем тщательно ее контролировать [26]. В другой публикации из Испании сообщается о 66-летней больной гонартрозом, у которой через шесть недель лечения нимесулидом в дозе 200 мг/сут развился лекарственный гепатит, а при эндоскопии обнаружены 4 острые язвы: 3 – в желудке и 1 – в пилорическом канале [27].

Нимесулид относится к производным сульфонамида, активные метаболиты которого могут вызвать повреждения митохондрий у чувствительных людей, а генетические и негенетические факторы способствуют их клиническому проявлению [32]. В настоящее время контролирующие органы Финляндии, Испании, Израиля, Португалии, Турции приняли решение о приостановке продаж нимесулида в аптечной сети своих стран до выяснения реального состояния проблемы его гепатотоксичности. Странам – членам ЕС по этой же причине было предложено приостановить использование нимесулида в клинической практике [33]. Напомним, что в опубликованных менее 10 лет назад данных о 4945 больных, лечившихся нимесулидом, особое внимание обращалось на отсутствие неблагоприятных реакций со стороны печени и почек [34].

Следует отметить, что гепатотоксичность НПВП достаточно сложно изучать, поскольку отсутствуют характерные клинические симптомы, а оцениваемые биохимические показатели функционального состояния печени не специфичны и могут отражать цитолиз, холестаз или смешанные нарушения. Поэтому вызываемые НПВП изменения лабораторных показателей схожи с наблюдающимися при обычных заболеваниях печени. Кроме того, для большинства больных, получающих НПВП, остается неясным значение контроля рутинных печеночных функциональных тестов, поскольку нет данных о том, что в отсутствие соответствующих клинических симптомов их изменения могут быть связаны с серьезной гепатотоксичностью НПВП [35].

В настоящее время в МКБ 10-го пересмотра [36] лекарственные поражения печени – идиосинкратическая (непредсказуемая) болезнь печени и токсическая (предсказуемая) болезнь печени – включены в раздел К71 “Токсическое поражение печени”, который имеет следующие рубрики:

К71.0. Токсическое поражение печени с холестазом:

холестаз с поражением гепатоцитов;
“чистый” холестаз.

печеночная недостаточность (острая) (хроническая);
обусловленная лекарственными средствами.

с очаговой узелковой инфильтрацией;
с печеночными гранулемами;
пелиоз печени.

При необходимости классифицировать НПВП, вызвавший поражение печени, дополнительно используется код внешних причин, класс ХХ-Y45 – анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства [37]. Пользуясь этими кодами, можно установить частоту гепатотоксичности применяемых нами лекарственных препаратов, что имеет существенное значение для разработки профилактических мероприятий.

Следует помнить, что риск возникновения вызываемого НПВП поражения печени возрастает у больных:

более старшего возраста;
со сниженной функцией почек;
при полипрагмазии;
при применении высоких доз;
при длительном и бесконтрольном применении лекарств;
при наличии гипоальбуминемии, способствующей повышению в крови концентрации несвязанного препарата.

Таким образом, вышеописанный случай показал, что своевременное распознавание вызываемого НПВП поражения печени имеет очень важное клиническое значение, поскольку повышение уровней АлАТ и АсАТ, наблюдаемое при применении НПВП, в частности нимесулида и диклофенака, особенно сопровождающееся повышением уровня билирубина, может прогрессировать вплоть до развития некроза гепатоцитов.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Диклофенак

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

1 таб.
диклофенак натрия	100 мг

Вспомогательные вещества: сахароза, цетиловый спирт, кремния диоксид коллоидный, тальк, повидон К25, магния стеарат.

Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (E171, CI 77891), тальк, полисорбат 80, макрогол 6000, краситель пунцовый [Понсо 4R] (E124), краситель коричневый [краситель солнечный закат желтый (E110), краситель азорубин (E122), краситель бриллиантовый черный (E151), алюминия гидроксид, вода], лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (E110).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Подавляет агрегацию тромбоцитов. При длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие.

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи замедляет скорость всасывания, степень абсорбции при этом не меняется. Около 50% активного вещества метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Время достижения С max в плазме после приема внутрь составляет 2-4 ч в зависимости от применяемой лекарственной формы. Концентрация активного вещества в плазме находится в линейной зависимости от величины применяемой дозы.

Не кумулирует. Связывание с белками плазмы составляет 99.7% (преимущественно с альбумином). Проникает в синовиальную жидкость, C max достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме.

В значительной степени метаболизируется с образованием нескольких метаболитов, среди которых два фармакологически активны, но в меньшей степени, чем диклофенак.

Системный клиренс активного вещества составляет примерно 263 мл/мин. T 1/2 из плазмы составляет 1-2 ч, из синовиальной жидкости - 3-6 ч. Приблизительно 60% дозы выводится в виде метаболитов почками, менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть выводится в виде метаболитов с желчью.

Показания активных веществ препарата Диклофенак

Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, в т.ч. ревматоидный, ювенильный, хронический артрит; анкилозирующий спондилит и другие спондилоартропатии; остеоартроз; подагрический артрит; бурсит, тендовагинит; болевой синдром со стороны позвоночника (люмбаго, ишиалгия, оссалгия, невралгия, миалгия, артралгия, радикулит); посттравматический послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением (например, в стоматологии и ортопедии); альгодисменорея; воспалительные процессы в малом тазу (в т.ч. аднексит); инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом (в составе комплексной терапии): фарингит, тонзиллит, отит.

Изолированная лихорадка не является показанием к применению препарата.

Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
H66	Гнойный и неуточненный средний отит
H92.0	Оталгия
J02	Острый фарингит
J03	Острый тонзиллит
J31.2	Хронический фарингит
J35.0	Хронический тонзиллит
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит
M08	Юношеский [ювенильный] артрит
M10	Подагра
M13.9	Артрит неуточненный
M15	Полиартроз
M19.9	Артроз неуточненный
M25.5	Боль в суставе
M42	Остеохондроз позвоночника
M45	Анкилозирующий спондилит
M47	Спондилез
M54	Дорсалгия
M54.1	Радикулопатия
M54.3	Ишиас
M54.4	Люмбаго с ишиасом
M65	Синовиты и теносиновиты
M70	Болезни мягких тканей, связанные с нагрузкой, перегрузкой и давлением
M71	Другие бурсопатии
M79.1	Миалгия
M79.2	Невралгия и неврит неуточненные
N70	Сальпингит и оофорит
N94.4	Первичная дисменорея
N94.5	Вторичная дисменорея
R07.0	Боль в горле
R52.0	Острая боль
R52.2	Другая постоянная боль (хроническая)
T14.3	Вывих, растяжение и перенапряжение капсульно-связочного аппарата сустава неуточненной области тела

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Дозу подбирают индивидуально, рекомендуется применение в минимальной эффективной дозе, по возможности с максимально коротким периодом лечения.

Для взрослых суточная доза составляет 75-150 мг. В зависимости от применяемой лекарственной формы суточную дозу можно разделить на 2 приема.

При применении диклофенака в различных лекарственных формах суммарная суточная доза не должна превышать 150 мг.

Для детей старше 6 лет и подростков (в соответствующей лекарственной форме) - 2 мг/кг/сут, но не более 150 мг/сут. При лечении ювенильного ревматоидного артрита суточная доза может быть увеличена до 3 мг/кг (в несколько приемов), но не более 150 мг/сут.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита, анорексия, повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови; редко - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью, мелена, диарея с примесью крови, язвы желудка и кишечника (с или без кровотечения или перфорации), гепатит, желтуха, нарушения функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, повреждения пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур в кишечнике, колит (неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона), запоры, панкреатит, молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушения чувствительности, включая парестезии, расстройства памяти, тремор, судороги, ощущение тревоги, острые нарушения мозгового кровообращения, асептический менингит; очень редко - дезориентация, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, раздражительность, психические нарушения.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; очень редко - нарушения зрения (затуманивание зрения), диплопия, нарушения слуха, шум в ушах, дисгевзия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; редко - крапивница; очень редко - буллезные высыпания, экзема, эритема, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, реакции фоточувствительности; пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: редко - гиперчувствительность, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая снижение АД и шок; очень редко - ангионевротический отек (включая отек лица).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - ощущение сердцебиения, боли в груди, повышение АД, васкулиты, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда. Имеются данные о небольшом увеличении риска развития сердечно-сосудистых тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда), особенно при длительном применении диклофенака в высоких дозах (суточная доза более 150 мг).

Со стороны дыхательной системы: редко - астма (включая одышку); очень редко - пневмониты.

Общие реакции: редко - отеки.

Противопоказания к применению

Подозрение на заболевание ЖКТ; указания в анамнезе на кровотечения из ЖКТ и перфорацию язвы (особенно у пациентов пожилого возраста), инфекции Helicobacter pylori, язвенный колит, болезнь Крона; легкие и умеренные нарушения функции печени, печеночная порфирия (диклофенак может провоцировать приступы порфирии); у пациентов с анастомозом в ЖКТ (риск нарушения целостности анастомоза), после оперативного вмешательства на ЖКТ (требуется контролировать состояние пациентов); у пациентов с бронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, отеком слизистой оболочки носовой полости (в т.ч. с полипами в полости носа), ХОБЛ, хроническими инфекционными заболеваниями дыхательных путей (особенно ассоциированные с аллергическими ринитоподобными симптомами); сердечно-сосудистые заболевания (включая ИБС, цереброваскулярные заболевания, компенсированная сердечная недостаточность, заболевания периферических сосудов); нарушения функции почек, включая хроническую почечную недостаточность (КК 30-60 мл/мин); дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; артериальная гипертензия; значительное уменьшение ОЦК любой этиологии (например, в периоды до и после массивных хирургических вмешательств); риск развития тромбозов (в т.ч. инфаркта миокарда и инсульта); системные заболевания соединительной ткани; пациенты пожилого возраста, особенно ослабленные или имеющие низкую массу тела (диклофенак следует применять в минимальной эффективной дозе); одновременное применение с препаратами, увеличивающими риск желудочно-кишечных кровотечений, включая системные ГКС (в т.ч. преднизолон), антикоагулянты (в т.ч. варфарин), антиагреганты (в т.ч. клопидогрел, ацетилсалициловая кислота), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин); одновременное лечение диуретиками или другими препаратами, которые способны нарушать функцию почек; при лечении курящих пациентов или больных, злоупотребляющих алкоголем.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение в I и II триместрах беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Диклофенак (как другие ингибиторы синтеза простагландинов), противопоказан в III триместре беременности (возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).

Несмотря на то, что диклофенак выделяется с грудным молоком в малом количестве, применение в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Поскольку диклофенак (как и другие НПВС), может оказывать отрицательное действие на фертильность, не рекомендуется применение у женщин, планирующих беременность.

Пациенткам, проходящим обследование и лечение по поводу бесплодия, препарат следует отменить.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Диклофенак

Раствор для в/м введения прозрачный, бесцветный или слегка окрашенный, со слабым характерным запахом.

1 мл
диклофенак натрия	25 мг

Вспомогательные вещества: бензиловый спирт, пропиленгликоль, маннитол, натрия дисульфит, натрия гидроксида раствор 1М, вода д/и.

3 мл - ампулы (3) - картонная пачка.
3 мл - ампулы (5) - картонная пачка.
3 мл - ампулы (6) - картонная пачка.
3 мл - ампулы (10) - картонная пачка.

Фармакологическое действие

Подавляет агрегацию тромбоцитов. При длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие.

Фармакокинетика

Концентрация диклофенака в плазме крови линейно зависит от величины применяемой дозы.

Показания активных веществ препарата Диклофенак

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
G43	Мигрень
K80	Желчнокаменная болезнь [холелитиаз] (в т.ч. печеночная колика)
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит
M08	Юношеский [ювенильный] артрит
M10	Подагра
M13.9	Артрит неуточненный
M15	Полиартроз
M19.9	Артроз неуточненный
M25.5	Боль в суставе
M42	Остеохондроз позвоночника
M45	Анкилозирующий спондилит
M47	Спондилез
M54	Дорсалгия
M54.1	Радикулопатия
M54.3	Ишиас
M54.4	Люмбаго с ишиасом
M65	Синовиты и теносиновиты
M70	Болезни мягких тканей, связанные с нагрузкой, перегрузкой и давлением
M71	Другие бурсопатии
M79.1	Миалгия
M79.2	Невралгия и неврит неуточненные
N23	Почечная колика неуточненная
R52.0	Острая боль
R52.2	Другая постоянная боль (хроническая)
T14.3	Вывих, растяжение и перенапряжение капсульно-связочного аппарата сустава неуточненной области тела
T14.9	Травма неуточненная

Режим дозирования

Вводят глубоко в/м. Разовая доза - 75 мг. При необходимости возможно повторное введение, но не ранее, чем через 12 ч.

Длительность применения не более 2 дней, при необходимости далее переходят на пероральное, либо ректальное применение диклофенака.

В тяжелых случаях (например, при коликах) в виде исключения, могут быть проведены 2 инъекции по 75 мг, с интервалом в несколько часов (вторую инъекцию следует проводить в противоположную ягодичную область). В качестве альтернативы, в/м введение 1 раз/сут (75 мг) можно комбинировать с приемом диклофенака в других лекарственных формах (таблетки, ректальные суппозитории), при этом суммарная суточная доза не должна превышать 150 мг.

При приступах мигрени диклофенак рекомендуется вводить как можно раньше после начала приступа, в/м в дозе 75 мг, с последующим применением суппозиториев в дозе до 100 мг в этот же день, если требуется. Суммарная суточная доза не должна превышать 175 мг в первый день.

Побочное действие

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; редко - крапивница; очень редко - буллезные высыпания, экзема, эритема, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, реакции фоточувствительности; пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха.

Со стороны дыхательной системы: редко - астма (включая одышку); очень редко - пневмониты.

Общие реакции и нарушения в месте введения: часто - боль, уплотнение в месте инъекции; редко - отеки, некроз в месте введения.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Недостаточно данных о безопасности применения диклофенака у беременных женщин. Поэтому назначение в I и II триместрах беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Диклофенак (как другие ингибиторы синтеза простагландинов), противопоказан в III триместре беременности (возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).

Читайте также: