Немецкие ученые и гепатит б

Обновлено: 14.05.2024

Для цитирования: Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В. РМЖ. 1996;3:12.

После знакомства с лекцией Вы узнаете:

о специфических маркерах вирусов гепатита;
о патогенезе поражения печени при HBV-инфекции и роли эндогенного интерферона в этом процессе, а также о вирусах-мутантах;
о возможности одновременного инфицирования двумя и тремя вирусами гепатита;
о многосистемности поражения при HBV-и HCV-инфекции:

о принципах противовирусной терапии хронических вирусных заболеваний печени и причинах ее неэффективности.

а) при ХЗП, независимо от степени их активности;

б) в отсутствие ХЗП (для предупреждения развития патологии);

в) при внепеченочных заболеваниях, обусловленных вирусом гепатита (узелковый периартериит, гломерулонефрит, эссенциальная смешанная криоглобулинемия и др.), в том числе сочетающихся с ХЗП.

II. Предупреждение хронизации ОВГ, в частности гепатита С, которому свойственна высокая частота хронизации (60-75% и выше).
При отборе больных для лечения противовирусными препаратами используется ряд критериев. Предикаторами наиболее благоприятного ответа на лечение являются: низкий уровень ДНК HBV, РНК HCV и HDV; высокая активность АлАт; короткая продолжительность болезни; приобретение болезни в зрелом возрасте; отсутствие ЦП.
Противопоказания к лечению: декомпенсированный ЦП; развитие ГЦК; сопутствующие заболевания, в том числе алкоголизм. В последнее время перечень показаний увеличивается, в частности, предложена тактика лечения малыми дозами ИИ ) больных декомпенсированным ЦП.

При рассмотрении вопроса о противовирусной терапии рекомендуется биопсия печени, которая позволяет составить более точное представление о характере поражения печени (степени активности и стадии болезни) и возможном прогнозе, а также определить сроки начала лечения (например, немедленно начать лечение при выявлении признаков формирования ЦП и возможность отложить его на некоторое время при невысокой активности ХГ).
Таблица 1. Серологические маркеры вирусов гепатита.

Вирус	Серологические маркеры
HAV	HAV Ab lgG, HAV Ab lgM, HAV PHK
HBV	HBsAg, HBsAb, HbeAg, HBeAb, HbcAb lgG, HBcAb lgM, HBV ДНК *
HCV		HCV Ab lgG, HCV Ab lgM, HCV PHK
HDV	HDV Ab lgG, HDV Ab lgM, HDV РНК
HEV	HEV Ab lgG, HEV Ab lgM, HEV PHK
* Маркеры репликации.

На практике судят о наличии репликации HBV, как правило, по обнаружению в сыворотке крови HBeAg, HBcAb и lgM. Однако при выявлении этих маркеров исключить репликацию невозможно и в таких случаях целесообразно исследование сыворотки на ДНК HBV методом ПЦР, который позволяет выявить репликацию даже в отсутствие HBsAg.
Таблица 2. Лечение интерфероном : дозы препарата, длительность их применения, частота положительных результатов.

До нормализации активности трансаминаз

Полный ответ на лечение характеризуется клиническим улучшением, нормализацией активности аминотрансфераз, исчезновением сывороточных маркеров репликации вирусов, а также снижением степени активности печеночного процесса по данным гистологического исследования. После прекращения лечения через определенные сроки могут наступать обострения (почти у половины больных), однако их частота, по данным последних лет, снижается при более длительных курсах лечения с применением больших доз. По данным Perrillo, при ХГ-В после успешной терапии обострения наступали у 513% респондеров, как правило, в первый год после окончания лечения, У большинства респондеров наблюдалось устойчивая ремиссия, даже при продолжительности наблюдения более 5 лет, а лица, у которых наступали обострения, обычно отвечали на второй курс лечения. Наиболее часто обострения наблюдаются при ХГ-D и ХГ-В с преобладанием мутанта HBeAg. В последнем случае частота обострений достигает 85% , если содержание мутанта превышает 20% общей виремии. Таким образом, прогрессирование болезни и ответ на И(Р не регулируются не только наличием или отсутствием мутанта HBeAg, но и его пропорцией в общей вирусной популяции. Становится очевидной необходимость как можно более раннего лечения больных ХГВ, до того, как мутант HBeAg достигнет значительного уровня.
Лечение противовирусными препаратами ХЗП вирусной этиологии требует тщательного наблюдения за переносимостью препаратов и рядом лабораторных показателей, в том числе активностью аминотрансфераз. Установлено, что через 2-3 мес после начала лечения активность аминотрансфераз может нарастать, сопровождаясь исчезновением HBeAg и снижением уровня ДНК HBV. Этот феномен, отражающий цитолиз гепатоцитов и элиминацию вируса, наблюдается у 37% больных ХГ-В и рассматривается как признак благоприятно го ответа на лечение. Однако у некоторых больных это может сопровождаться резким ухудшением состояния, появлением желтухи, энцефалопатии, что требует временной отмены ИФ.
К побочным эффектам ИФ относятся: гриппоподобный синдром (лихорадка, ознобы, миалгии, артралгии), утомляемость, ухудшение настроения и депрессия, алопеция, цитопении, гипо- или гипертиреоидизм, образование нейтрализующих антител к ИФ. Выраженность и устойчивость этих явлений может потребовать снижения дозы, а иногда изменения ритма введения препарата, и, как правило, эти явления поддаются коррекции или исчезают самостоятельно.
Может иметь место появление аутоантител (антинуклеарных, к гладкой мускулатуре, тиреоидных микросомальных).
Для лечения внепеченочных заболеваний, обусловленных HBV и HCV, также используются противовирусные препараты: при узелковом периартериите (в сочетании с кортикостероидами и плазмоферезом), гломерулонефрите, эссенциальной смешанной криоглобулинемии и др.
Среди причин неэффективности лечения интерфероном HBVинфекции рассматриваются: ингибиция клеточного ответа на ИФ терминальным протеином (чем частично можно объяснить тот факт, что все больные отвечают на длительное лечение высокими дозами препарата); преобладание мутанта HBeAg в общей вирусной популяции; "недоступная" локализация вируса. Последняя обусловлена его внепеченочной репликацией: в мононуклеарных клетках периферической крови, лимфатических узлов, селезенки; в клетках костного мозга; в легких, миокарде, почках, экзокринных железах, сосудах различной локализации и др.
Существуют и другие факторы, с которыми связывают недостаточную эффективность ИФ при лечении ХЗП: холестаз (результаты улучшаются при одновременном назначении урсодезоксихолевой кислоты); избыточное отложение железа в ткани печени (удаление железа с помощью повторных кровопусканий повышает эффективность лечения); образование антител к ИФ. Для повышения эффективности ИФ у больных ХГ низкой степени активности рекомендуется предварительный короткий курс лечения кортикостероидами с их быстрой отменой, что ведет к так называемому иммунному "рикошету", т.е.
восстановлению иммунной компетенции, необходимой для гибели гепатоцитов и элиминации вируса.
С целью повышения эффективности лечения используют также комбинацию нативного ИФ и цитокинов, действующих как иммуномодуляторы, а также препаратов с различными противовирусными механизмами действия (ИФ и рибавирин). Изучается эффективность при HBV-инфекции новых аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения других вирусных инфекций, в частности ВИЧ.

Случаи острого гепатита у детей выявлены в Великобритании, Ирландии, Нидерландах, Дании и Испании, а также в США. Большинство заболевших, а их около сотни, – дети в возрасте от двух до пяти лет.

Что это за болезнь, никто не понимает. Происхождение острого гепатита до сих пор неизвестно. Специалисты Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний в настоящее время проводят различные тесты, чтобы установить причины вспышек.

Гепатит – воспаление печени, обычно вызванное вирусной инфекцией. Однако, например, в Мадриде при обследовании в Университетской больнице Ла-Паса лабораторные анализы не выявили у детей вирусов гепатита A, B, C, D или E. Болезнь также может развиться после отравления, пищевого или лекарственного. Но о токсической природе недуга можно говорить, когда вспышка локальна. В данном случае речь идет о совершенно разных регионах, разных странах. Отсюда рождается еще одна версия об аутоиммунных причинах заболевания.

"Что может повреждать печень? Это может быть либо что-то аутоиммунное, либо что-то фармакологическое, фармацевтическое. Как такая квинтэссенция – это смесь фармацевтики и аутоиммунного проявления – это тотальная вакцинация. И это может быть одним из побочных эффектов", – отметил Волчков.

Например, вакцины от коронавируса Pfizer содержат так называемые ПЭГ-оболочки. Недавние исследования показали, что к полиэтиленгликолю может вырабатываться иммунитет. В свою очередь, это может вызвать аллергические или аутоиммунные реакции ко всему, что содержит данное вещество.

Еще одна ниточка ведет расследователей к аденовирусам. Они были обнаружены у многих из заболевших гепатитом детей. Американские медики изучают связь с одним конкретным возбудителем – аденовирусом 41 серотипа, который обычно провоцирует воспаление кишечника – так называемый аденовирусный энтерит.

Загадочная болезнь протекает тяжело. Хирург из медицинского центра в нидерландском Гронингене сообщил, что трем из четырех детей, которые проходили у него лечение, пришлось делать трансплантацию печени.

Специалисты выдвигают несколько гипотез о происхождении инфекции. Возможно, осложнение на печень вызывает новый особо агрессивный вариант "Омикрона", либо неизвестный ранее мутант коронавируса SARS-CoV-2. О ситуации рассказала заведующая лабораторией эпидемиологии инфекционных и неинфекционных заболеваний Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, профессор Людмила Лялина.

"По результатам лабораторной диагностики, ни один случай заболевания не был вызван вирусами гепатитов A, B, C, D, E. Данные за аутоиммунный гепатит также отсутствуют - это редкая патология среди детей. При этом все случаи заболевания не являлись завозными. По информации Агентства по охране здоровья Великобритании описанные случаи не связаны с вакцинацией против COVID-19, так как ни один пациент с указанным диагнозом не был привит против этой инфекции", - говорит профессор Лялина.

Специалисты продолжают искать причину произошедшего. В Шотландии провели расследование 13 случаев среди детей от одного года до 10 лет. В большинстве болеют дети 3-4 лет (8 случаев). Из них семь девочек. В ряде случаев дети, по-видимому, заражали друг друга.

По ее словам, специалисты, проводившие расследование случаев острого гепатита у детей в Шотландии, считают, что заболевание, скорее всего, имеет инфекционную природу.

"Основные гипотезы сосредоточены вокруг аденовируса - либо нового варианта с отчетливым клиническим синдромом, либо обычно циркулирующего варианта, который более серьезно влияет на детей младшего возраста. При проведении лабораторных исследований в образцах материала у четырех детей был обнаружен аденовирус. При этом в публикации отмечается, что в США, штат Алабама в образцах девяти детей в возрасте от одного года до шести лет получены аналогичные результаты", - рассказала профессор.

Рассматриваются и другие версии: инфекционным агентом, по мнению специалистов, может выступать штамм "Омикрон" с тяжелым течением заболевания или ранее неизвестный вариант коронавируса SARS-CoV-2. "Аргументом в пользу данной гипотезы является наличие волны заражений COVID-19 с периодом подъема заболеваемости в Шотландии с 1 по 21 марта до уровня 443-536 случаев на 100 тыс. населения, что практически совпадает с периодом регистрации острых гепатитов с 4 марта по 7 апреля. Согласно данным органов здравоохранения Шотландии доминирующим циркулирующим штаммом SARS-CoV-2 в этот период являлся "Омикрон", - отметила профессор Лялина.

Расследование продолжается. Пока же врачам общей практики и педиатрам сообщили, что особенностью этих случаев является повышенный уровень трансаминаз (более 500 МЕ/л), а также рекомендовали обследовать пациентов на респираторные вирусы, кишечные вирусные и бактериальные инфекции. Это необходимо, чтобы все-таки найти причину такой острой формы гепатита.

Последние десятилетия ознаменовались огромным прогрессом как в диагностике, так и в создании новых препаратов для лечения хронического гепатита В (ХГВ), в частности аналогов нуклеозидов (АН). Однако остается много вопросов по их применению: как долго лечить, каков риск возникновения резистентности при длительной терапии, каковы критерии отмены АН без вероятности реактивации ХГВ, влияет ли терапия на предотвращение цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы?

В статье представлен клинический случай ХГВ без дельта-агента, фаза 2 (HbeAg+), с высокой биохимической и вирусной нагрузкой, фиброзом 2 стадии. Больная получала в течение 10 лет аналог нуклеозида, активность печеночных ферментов на фоне его приема быстро нормализовалась и была стабильной. После самостоятельной отмены АН произошла реактивация ХГВ. При назначении тенофовира активность АЛТ нормализовалась, вирусная нагрузка уменьшилась на 2 log — до 1,45×10 4 МЕ/мл и держится в этих пределах.

Приведенный клинический случай показывает, что пациенты с ХГВ должны постоянно принимать АН, чтобы остановить прогрессирование и трансформацию заболевания в цирроз печени или гепатоцеллюлярную карциному. Остаются актуальными выявление маркеров, которые позволят определить возможность отмены АН, и разработка новых препаратов, воздействующих на ДНК вируса, чем сейчас и занимаются многие исследователи.

Ключевые слова: хронический гепатит В, лечение, аналоги нуклеозидов, реактивация HBV.

Для цитирования: Макашова В.В., Омарова Х.Г. Реактивация хронического гепатита В после отмены терапии. РМЖ. 2019;10:50-52.

Chronic hepatitis B reactivation after treatment discontinuation

V.V. Makashova 1,2 , Kh.G. Omarova 1

1 Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow

2 Infectious Clinical Hospital No. 2, Moscow

The last decades have witnessed dramatic progress both in the diagnosis and development of novel drugs for chronic hepatitis B, in particular, nucleoside analogues. However, many aspects are still challenging, i.e., treatment duration, the risk of resistance in long-term treatment, criteria for drug discontinuation without any risk of chronic hepatitis B reactivation, the effect on the prevention of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma etc.

The paper addresses case history of chronic hepatitis B without delta agent, phase 2 (HbeAg+), characterized by high biochemical marker levels, high viral load, and liver fibrosis stage 2. This woman has received nucleoside analogue for 10 years. Liver enzyme levels have returned to normal quickly and were stable. However, after discontinuing the treatment, hepatitis B reactivation has occurred. The patient was prescribed with tenofovir. ALT has re turned to normal levels, viral load has reduced by 2 logs (to 1.45×10 4 IU/ml) and was stable.

This case history demonstrates that patients should not discontinue the treatment with nucleoside analogues to prevent disease progression and its transformation to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Identification of markers to assess the possibility of nucleoside analogue discontinuation and the development of novel drugs targeting viral DNA are still important.

Keywords: chronic hepatitis B, treatment, nucleoside analogues, hepatitis B reactivation.

For citation: Makashova V.V., Omarova Kh.G. Chronic hepatitis B reactivation after treatment discontinuation. RMJ. 2019;10:50–52.

Статья посвящена проблеме реактивации хронического гепатита В после отмены терапии. Представлен клинический случай хронического гепатита В без дельта-агента, фаза 2, с высокой биохимической и вирусной нагрузкой, фиброзом 2 стадии

Вирусный гепатит В (ВГВ) представляет собой важную проблему здравоохранения во всем мире в связи с широкой распространенностью (350 млн носителей ВГВ) и высоким риском развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В мире каждый год ВГВ заболевают около 50 млн человек, а умирают от него около 650 тыс. человек в год [1]. С 1999 по 2013 г. количество летальных исходов, связанных с ЦП и ГЦК в исходе хронического гепатита В (ХГВ), увеличилось на 33% [2]. В России приблизительно 3 млн носителей ВГВ и больных ХГВ [3].

Последние десятилетия ознаменовались огромным прогрессом как в диагностике, так и в создании новых препаратов для лечения ХГВ, в частности аналогов нуклеозидов (АН). Однако остается много вопросов по их применению: как долго лечить, каков риск возникновения резистентности при длительной терапии, каковы критерии отмены АН без вероятности реактивации ХГВ, влияет ли терапия на предотвращение ЦП и ГЦК — все это предстоит выяснить в ближайшее время.

В связи с этим представляется крайне важным рассмотреть клинический случай реактивации ХГВ у молодой женщины.

Пациентка К., 28 лет, обратилась в июле 2008 г. с жалобами на слабость, быструю утомляемость, сонливость в первой половине дня, снижение аппетита, периодическую тошноту, головные боли, нечастое повышение АД до 135/100 мм рт. ст.

Анамнез заболевания. В феврале — марте 2008 г. после сильного стресса стала беспокоить сильная слабость. Обратилась к врачу. Выявлено повышение печеночных ферментов в 2–3 раза, наличие HbsAg. При дополнительном обследовании выявлена ДНК HBV — 6,8×10 8 МЕ/мл.

Эпиданамнез. Удаляла зубы 1,5 года назад. У мужа однократно обнаруживали HbsAg, при повторном обследовании HbsAg не обнаружен.

Перенесенные заболевания. В детстве до 5 лет — корь, краснуха, ветряная оспа. Цистит с 21 года, пиелонефрит, кольпит после вторых родов, аутоиммунный тиреоидит.

Аллергоанамнез: не отягощен.

Наследственность: у бабушки по отцу — рак желудка, у матери — хронический пиелонефрит.

Объективно по результатам осмотра. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, чистые. Вторичных печеночных знаков нет. Печень пальпируется на 1,0–1,5 см ниже реберной дуги, селезенка не пальпируется. Рост 162 см, вес 53 кг.

Вредные привычки: не курит, алкоголь не употребляет.

Динамика основных показателей общего и биохимического анализов крови, данные ПЦР-диагностики, УЗИ органов брюшной полости и фиброэластометрии представлены в таблице 1.

Пациентке было проведено обследование на гормоны щитовидной железы: Т4 свободный, ТТГ, АТ ТПО, АТ ТГ — все в пределах нормы. УЗИ щитовидной железы.

Заключение: Диффузные изменения тиреоидной ткани по типу аутоиммунного тиреоидита; фокальные изменения по типу коллоидных в левой доле (в центральной части левой доли визуализируется 2 фокальных образования округлой формы, гипоэхогенные, 2,3×4,5, без повышения кровотока).

Для решения вопроса о назначении противовирусной терапии (ПВТ), в частности интерферонотерапии, было проведено тестирование по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS). Результат: 24 балла (в норме: до 11 баллов), что свидетельствовало о выраженном психоэмоциональном напряжении.

На основании вышеуказанных данных был поставлен диагноз: Хронический гепатит В (HbeAg позитивный), без дельта-агента, фаза 2 (высокая биохимическая и вирусная нагрузка). Сопутствующие диагнозы: аутоиммунный эутиреоидный тиреоидит; хронический пиелонефрит в стадии ремиссии; психовегетативный синдром.

В связи с последним сопутствующим диагнозом препараты интерферонов противопоказаны. Назначен аналог нуклеозида — энтекавир (0,5 мг/сут) длительно. С пациенткой была проведена подробная беседа о необходимости ежедневного приема препарата (без пропусков), своевременной сдачи анализов крови для контроля активности инфекционного процесса и коррекции терапии. Помимо ПВТ рекомендован прием следующих лекарственных средств: адеметионин в течение 1 мес., урсодезоксихолевая кислота 1 капс. (250 мг) × 2 р./день в течение 3 мес. Получено согласие на лечение и обследование.

Через 24 нед. приема энтекавира исчезли жалобы (см. табл. 1), активность АЛТ значительно снизилась — до 1,5 нормы, активность АСТ нормализовалась, уровень ДНК HBV уменьшился до 2,10* 3 МЕ/мл, HbeAg перестал определяться, но а-Hbe не появились, т. е. сероконверсии не произошло. На фоне ПВТ через 48 нед. (1 год) активность печеночных ферментов полностью нормализовалась, ДНК вируса гепатита В (ВГВ) определялась только ультрачувствительным методом (чувствительность 10–15 МЕ/мл). Однако сероконверсия HbeAg на а-Hbe не зафиксирована. Аналогичная клинико-лабораторная характеристика наблюдалась в течение 5 лет. Необходимо заметить, что периодически отмечалось повышение активности АЛТ до 1,5 нормы, титр HbsAg колебался от 58,960 до 2,017 МЕ/мл и вновь повышался до 15,362 МЕ/мл, фиброз печени, несмотря на противовирусную терапию в течение 2011–2013 гг., фиксировался на стадии F2, но к 5-му году лечения уменьшился до F1 (см. табл. 1).

В последующие 5 лет пациентка не наблюдалась (живет в другом городе). В марте 2019 г. по телефону с большой обеспокоенностью сообщила, что год назад (в мае 2018 г.) самостоятельно прекратила прием энтекавира, т. к. жалоб не было и они с мужем решили завести еще одного ребенка (двое детей у семейной пары уже есть). Дети и муж обследованы: маркеры ВГВ не обнаружены. Анализы не сдавала, а при сдаче в марте 2019 г. вновь обнаружено повышение активности АЛТ и АСТ в 4,5 раза, вирусная нагрузка — 9,8×10* 6 МЕ/мл, вновь появился HbeAg при отсутствии а-Hbe, фиброз печени — F2. Все эти данные свидетельствовали об активности патологического процесса: ХГВ, фаза 2. Назначен тенофовир 300 мг ежедневно постоянно. Повторно проведена беседа о необходимости постоянного приема. Объяснено, что в настоящее время гепатит излечить полностью невозможно, поэтому для подавления размножения ВГВ необходимо принимать противовирусный препарат. Через 12 нед. ПВТ активность ферментов нормализовалась (см. табл. 1), уровень ДНК ВГВ уменьшился на 2 логарифма, HbeAg перестал определяться, но без сероконверсии, a-cor, пробы на IgM стали отрицательными. Это свидетельствует о положительном результате лечения АН. Однако важно подчеркнуть, что эффективность терапии будет целиком зависеть от комплаентности пациентки.

Заключение

Лечение ХГВ остается сложной проблемой в связи с невозможностью полностью подавить вирусную репликацию, т. к. ДНК ВГВ внедрена в геном человека. Терапия интерфероном обладает огромным количеством побочных действий, многим больным она противопоказана, а эффективность ее очень мала (15–30%). Пациенты должны постоянно принимать АН, чтобы остановить прогрессирование и трансформацию заболевания в ЦП или ГЦК.

Поэтому в настоящее время основными целями, стоящими перед медицинским сообществом, являются: 1) выявление маркеров, которые позволят определить возможность отмены АН; 2) разработка и исследование новых препаратов, воздействующих на ДНК ВГВ. Исследования в этой области продолжаются.

Читайте также: