Нежелательные явления противовирусной терапии

Обновлено: 19.04.2024

Прогноз HCV-инфекции у детей в целом более благоприятный, чем у взрослых, однако у 4-6% детей с хронической HCV-инфекцией имеются признаки выраженного фиброза или цирроза при биопсии печени. Эффективное раннее лечение гепатита С у детей может предупредить последствия хронической инфекции. В настоящее время в лечении детей с ХГС применяется комбинация препаратов — пегилированного интерферона-α (Пег-ИФН-α) с рибавирином. Одним из факторов, влияющих на эффективность лечения, являются нежелательные явления. Наблюдаемые нежелательные явления у детей идентичны таковым у взрослых, в большинстве случаев они носили умеренный и преходящий характер и не потребовали коррекции дозы/отмены лечения.

Of antiviral therapy and their correction in children with chronic hepatitis C

Forecast HCV-infected children are generally more favorable than in adults, but at 4-6% of children with a chronic HCV infection has signs advanced fibrosis or cirrhosis at a liver biopsy. Effective early treatment of hepatitis C at children can warn consequences of a chronic infection. Now in treatment of children of HGC the combination of medications – pegylated interferon-α (Peg-Inf-α) with ribavirin is applied. One of the factors that influence the effectiveness of treatment, adverse events are. The observable adverse events at children are identical to that at adults, in most cases they had moderate and passing character and correction of dose/cancellation of treatment didn’t demand.

Инфекции, вызванные вирусами гепатитов В (HBV) и С (HCV), являются наиболее частой причиной формирования хронических заболеваний печени, в том числе у детей. По сравнению со взрослыми, у детей чаще наблюдается спонтанный клиренс виремии и ниже вероятность развития фульминантного гепатита и прогрессирования инфекции с развитием выраженного фиброза и цирроза печени [1, 2]. Хотя прогноз в целом более благоприятный, чем у взрослых, тем не менее, у 4-6% детей с хронической HCV-инфекцией имеются признаки выраженного фиброза или цирроза при биопсии печени [5]. Эффективное раннее лечение гепатита С у детей может предупредить последствия хронической инфекции, улучшить прогноз и качество жизни и, кроме того, снизить затраты системы здравоохранения на противовирусную терапию (ПВТ) в будущем, во взрослой практике, а также на лечение осложнений – цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы.

Наиболее значимыми предикторами эффективности ПВТ – достижения стойкого вирусологического ответа у детей, также как и у взрослых, являются: генотип, уровень вирусной нагрузки, наличие быстрого и раннего вирусологического ответа. Не менее важным фактором, влияющим на эффективность лечения, являются нежелательные явления (НЯ). Появление и выраженность одних НЯ, таких как гриппоподобный синдром, депрессия, снижают приверженность пациента к лечению. Развитие других НЯ, чаще всего гематологических – лейкопении, нейтропении, анемии, требуют модификации доз противовирусных препаратов или досрочного завершения терапии [2, 3, 4, 8].

Цель: изучение переносимости ПВТ детей больных ХГС препаратами Пег-ИФН-α и рибавирина.

В исследование включены ранее не получавшие ПВТ 29 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. Всем пациентам проводились следующие исследования:

— ПЦР на РНК ВГС, генотипирование;

— биохимические и гематологические исследования;

— определение тиреоидного статуса (гормональный профиль – ТТГ, АТПО, Т₃, Т₄ и УЗИ);

Лечение больных проводилось препаратами Пег-ИФН-α 2b и рибавирина в течение 24 или 48 недель в зависимости от генотипа и наличия вирусологического ответа на 4, 12 неделях терапии. При проведении ПВТ мы руководствовались следующими правилами:

— подбор доз противовирусных препаратов исходя из МТ/поверхности тела – 40 мкг/кг/нед./60 мкг/м 2 /нед;

Расчет дозы ПегИнтрона на основании площади поверхности тела для детей с 3 лет проводится по следующей формуле:

140 смх 30 кг/3600 = 1,166666

Корень квадратный из 1,166666 = 1,08 м 2

1,08 м 2 х 60 мкг = 65 мкг/нед

— поддержание доз противовирусных препаратов в ходе всего курса лечения, особенно в течение первых 12 недель;

-ранняя диагностика и коррекция нежелательных явлений (при регулярном наблюдении с проведением контрольных лабораторных исследований).

С целью профилактики НЯ осуществлялось тщательное обследование пациента на предмет выявления противопоказаний к ПВТ, сопутствующей патологии, особое внимание обращая на заболевания с аутоиммунным компонентом.

Результаты и их обсуждение

В проведенном нами исследовании во время ПВТ детей ХГС выявлены разнообразные нежелательные явления. Наиболее часто наблюдались гриппоподобный синдром, головная боль, анорексия, гематологические НЯ, ИФН-индуцированная депрессия/субдепрессия. Нами отмечено, что характер и выраженность НЯ среди детей зависят от сроков проведения ПВТ.

На 1-2-й неделях лечения наблюдались:

— Гриппоподобный синдром у 89,6% больных проявлялся в виде повышения температуры до фебрильных цифр (в основном в первые сутки-двое после инъекции Пег-ИФН-α). Для коррекции этого синдрома использовали парацетамол, НПВС. В последующем температурнаяреакция снижалась, но начинали нарастать астенический и диспепсический синдромы. В рамках гриппоподобного синдрома следует выделить головную боль, как правило, беспокоившую 20,6% детей после первых инъекций Пег-ИФН-α.

— Миалгия, артралгия у 13,8% детей. Коррекция проводилась приемом НПВС (1-2 кратно в суточной дозе, при отсутствии противопоказаний).

На 4-12 недели ПВТ регистрировались:

— Кожный зуд и сыпь, гиперемия в местах инъекций — в 6,8% случаев. Для уменьшения, купирования этих симптомов использовали антигистаминные препараты, кортикостероидные мази. В качестве профилактики появления эритемы в местах инъекций Пег-ИФН-α рекомендовали чередование участков введения препарата.

— Анорексия — на снижение аппетита жаловались 13,8% родителей, дети которых получали ПВТ. В данных случаях основными рекомендациями были кормление детей по аппетиту, приготовление любимых блюд.

— Общая слабость, как проявление астенического синдрома, было у 13,8% детей. Увеличение физической активности, либо объёма принимаемой жидкости помогали уменьшить астенические явления.

— Интерферон-индуцированная депрессия у 20,6% детей проявлялась в виде раздражительности, плаксивости, беспокойства, бессонницы. Бессонница, кроме того, может быть обусловлена и неправильным — поздним приемом вечерней дозы рибавирина. Коррекция депрессии осуществлялась при активном участии психотерапевта, в редких случаях – назначением антидепрессантов.

На 12-24-й неделе лечения отмечались:

— Усиление выпадения волос – у 6,8% детей. Следует отметить, что данное состояние сопровождалось психологическим дискомфортом. Позитивное воздействие оказывала разъяснительная беседа с детьми и родителями о транзиторности данного явления. В качестве лечебных мероприятий рекомендовали использование цинк- или миноксидил содержащих средств для укрепления волос.

— Снижение веса – у 3,4% детей, как правило, старшей возрастной группы. Исходя из других исследований и собственного опыта, у всех детей наблюдается задержка роста, которая после завершения терапии прекращается. Отдаленные результаты показывают, что эти дети не отстают в развитии от сверстников, не получавших ПВТ.

— Гематологические нежелательные явления. Среди всех НЯ по своей важности они стоят на первом месте. В зависимости от степени их выраженности проводится уменьшение доз препаратов или прекращение терапии (табл. 1).

Рекомендации по коррекции дозы ПВТ при гематологических НЯ

Актуальность. Проблема этиотропного лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС), несмотря на большое количество исследований, по-прежнему остается актуальной и до конца не решена.

Эффективность лечения по данным разных исследователей не превышает 46-51% у больных ХВГС с 1-м генотипом и 70-80% у больных ХВГС с не 1-м генотипом 3. Так же ограничивают их применение высокая стоимость препаратов и большое количество побочных эффектов от проводимой терапии. Целью проведения этиотропной терапии ХВГС является подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и, соответственно, прекращение инфекционного процесса. Даже отсутствие вирусологического эффекта при специфической терапии приводит к замедлению прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждению формирования цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышению качества жизни.

Оценку эффективности специфического лечения осуществляют на основании нескольких критериев: вирусологического (исчезновение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса из сыворотки крови), биохимического (стойкая нормализация уровня ферментов печени) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза).

В целом около 5% больных [1,5] вынуждены отказаться от специфического противовирусного лечения в начале курса из-за многочисленных побочных эффектов, а 20% не доводят его до конца.

Побочные эффекты интерферона (ИФН) и рибавирина иногда вынуждают временно или постоянно снижать их дозы или отменять препараты. Некоторыми исследователями [5] показано, что для достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) необходимо получение не менее 2/3 дозы ИФН и рибавирина, поэтому эффективность комбинированной противовирусной терапии (КПВТ) напрямую зависит от наличия побочных эффектов и возможностью их коррекции.

Некоторые побочные эффекты не требуют медикаментозной терапии, так как носят легкий или среднетяжелый характер, другие - тяжелый и угрожающий жизни характер, при этом необходима специфическая коррекция. Как правило, после окончания терапии большинство побочных эффектов полностью исчезает без применения симптоматической терапии.

Проблема побочных эффектов на фоне проводимой КПВТ остается до конца не изученной, несмотря на проведенные многочисленные исследования.

Основными побочными явлениями, описанными в литературе, являются: гематологические изменения; гриппоподобный, диспепсический, неврологический и астеновегетативный синдромы; аутоиммунные поражения; снижение массы тела; выпадение волос; огрубение кожи; аллергические реакции различной степени выраженности; местная реакция в области введения интерферонов.

Таким образом, проблема побочного действия комбинированного противовирусного лечения ХВГС, его влияние на достижение УВО является актуальной в настоящее время.

Целью данного исследования было изучение побочных явлений КПВТ в зависимости от схемы лечения, сопутствующих заболеваний, влияние на достижение УВО. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: оценить переносимость КПВТ пациентами с различными схемами терапии, выявить частоту побочных эффектов КПВТ и взаимосвязь их с достижением УВО.

Материалы и методы. В исследование были включены 50 пациентов с установленным диагнозом ХВГС, которые получали КПВТ. Диагноз был подтвержден согласно общепринятым методикам.

Из исследования исключались пациенты с микст-инфекцией (вирусный гепатит В, ВИЧ-инфекция) а так же наличием сопутствующей патологии печени (первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона-Коновалова, синдром Бадда-Киари, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, дефицит альфа-1 антитрипсина) и предшествующего специфического противовирусного лечения по поводу ХВГС, больные с наличием любого из общепринятых противопоказаний для проведения КПВТ.

Продолжительность лечения составила 48 недель для пациентов, инфицированных генотипом 1в вирусного гепатита С или при наличии у больного цирроза печени; 24 недели для пациентов, инфицированных генотипом 2 и 3а. Согласно рекомендациям по ведению пациентов с ХВГС, КПВП включала комбинацию стандартного (Интрон или Альтевир 3 млн МЕ 3 раза в неделю) или пегилированного (ПегИнтрон 120 мкг или Пегасис 180 мкг в неделю) ИФН и рибавирина в дозировке 800-1200 мг в зависимости от массы тела.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как отсутствие РНК вируса в сыворотке крови спустя 24 недели после окончания КПВТ. Больные находились под наблюдение в течение терапии на базе Воронежской областной клинической инфекционной больницы и поликлиник Воронежа. Все пациенты были разделены на 2 группы: получающие в составе КПВТ стандартные ИФН – 52,0% (26 человек) или пегилированные ИФН – 48,0% (24 человек). Пациенты были сопоставимы по возрасту и полу: средний возраст составил 40,3 ±10,4, количество мужчин - 57,1%, женщин 42,9%. Распределение по группам показано в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов в исследуемых группах

При анализе полученных результатов использовались описательные методы математической статистики с применением пакета программ Microsoft Excel 2010. Достоверность различий оценивалась методами непараметрической статистики, статистически значимыми считались различия результатов при р≤0,05.

Результаты. При анализе эпидемиологических данных выяснено, что в большинстве случаев (34% случаев) ХВГС выявлен случайно, без клинических проявлений. Одинаковое количество пациентов (по 8 человек - 19,2%) обследовались по поводу диспепсических жалоб и длительного повышения печеночных ферментов. У 30 % пациентов в анамнезе отмечались неоднократные операции или переливание крови; употребление внутривенных наркотиков - у 16% человек. Длительность заболевания до начала противовирусной терапии составила в 1 группе 3±1,4 лет, во 2 группе 5±3,4лет. Степень фиброза по Metavir в среднем составил в 1 группе 1±0,85 балла, во второй группе выше - 1,9±1,5 баллов.

Соотношение генотипов вируса гепатита С, определенных до начала КПВТ, показано в табл. 2.

Таблица 2. Соотношение генотипов вирусного гепатита С

Среди всех пациентов УВО определялся в большинстве случаев - 80,0%, при применении обоих видов терапии, но при этом достоверных различий между группами по этому признаку не выявлено. Эффективность терапии в 1 группе составила 75,1%, во 2 группе - 78,2%. Отсутствие вирусологического ответа в половине случаев связано с отменой препаратов из-за развития выраженных побочных эффектов (прогрессирование неврологической симптоматики с развитием энцефалопатии в 1 группе, длительная некупируемая лихорадка во 2 группе).

Частота побочных эффектов в общей выборке была достаточно высокой - 72,3% среди всех пациентов, при этом в 1 и 2 группе нежелательные явления встречались с одинаковой частотой (69,1% и 73% соответственно).

На протяжении всей терапии у большинства пациентов встречался астеновегетативный синдром в виде выраженной слабости, усталости, нарушения сна, при этом значительно чаще эти проявления отмечали пациенты 2 группы - принимающие пегилированные ИФН (30,7%), что в 2,1 раза чаще, чем во 1 группе (66,6%). Снижение настроения, появление раздражительности, неконтролируемой агрессии при опросе отмечали 23,0% пациентов 1 группы и 25,0% пациентов 2 группы. Данные жалобы чаще встречались на 24±2 неделе терапии. Описанная в литературе депрессия, индуцированная КПВТ, среди данной выборки не встречалась. Для выявления депрессии у всех пациентов применялся опросник Цунга в начале и при завершении КПВТ.

Гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой до 38±0,85?С, миалгией, артралгией, выявлен достоверно чаще в у пациентов 1 группы (38,4%), чем у 2 группы (30,1%). Длительность лихорадки составляла в среднем 14±2 недель, первый подъем температуры всегда сопровождал начало КПВТ. Лихорадка купировалась применением препаратов НПВС в стандартных дозировках.

Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта в виде снижения аппетита, тошноты, периодической диареи, боли, вздутия в животе отмечались у 34,6% пациентов 1 группы, что в 2,08 раза чаще, чем во 2 группе (16,6%) .Желтуха на фоне КПВТ встречалась у 2 человек в каждой группе (по 8,3% и 7,6% соответственно).

Снижение веса в среднем на 10,5±5,1 кг, регистрируемое к концу КПВТ, встречалась в 2,3 раза чаще у пациентов 1 группы (19,2%) чем у пациентов среди пациентов 2 группы (8,3%).

Выпадение волос, жалобы на сухость кожи, зуд кожи регистрировались редко: в 1 группе у 2 человек (7,6%среди группы), во 2 группе чаще - у 3 человек(12,5%).

Обострение имеющихся сопутствующих соматических заболеваний встречались в обеих группах приблизительно с одинаковой частотой (30,1% и 27,6% соответственно). Чаще всего встречались обострения хронического панкреатита, язвенной болезни желудка, сахарного диабета.

Частота манифестации впервые выявленных соматических заболеваний на фоне проведения КПВТ имеет прямую корреляционную связь с используемыми препаратами, то есть значительно чаще выявляется при применении ИФН короткого действия, чем пролонгированных форм. При этом в 1 группе на фоне КПВТ манифестировали псориаз (7,6%), аутоиммунный тиреодит (15,3%). А во 2 группе выявлялись гипотиреоз и сахарный диабет (по 4,1% пациентов).

Гематологические осложнения встречались в обеих группах. Анемия, регистрируемая в виде снижения гемоглобина ниже 110г/л, встречалась чаще всего в середине терапии (24±3недели КПВТ). Во второй группе анемия выявлена достоверно чаще – в 2,4раза чаще (38,4%случаев), чем в 1 группе (16% случаев). Эритропоэтин для коррекции анемии применялся в 4 случаях (8%), у остальных коррекции анемии не требовалось.

Среди пациентов обеих групп при наличии анемии УВО встречается в 49,7% случаев, при отсутствии анемии достоверно реже (в 1,35 раз) - у 36,6% пациентов. Таким образом, наличие анемии, в сочетании с другими факторами можно считать предиктором эффективности КПВТ.

Напротив, частота тромбоцитопении на фоне КПВТ коррелировала с отсутствием УВО. Пациенты со снижением уровня тромбоцитов в 1,8 раз реже достигали УВО. Среди всех пациентов тромбоцитопения встречалась только у 8,0% пациентов, что реже, чем по литературным данным. В обеих группах частота данного побочного действия была одинаковой.

Выводы

1. Эффективность терапии с применением препаратов пегилированных или стандартных интерферонов оказалась сходной.

2. Гематологические нежелательные эффекты выявлены достоверно чаще при использовании пегилированных ИФН в составе противовирусной терапии.

3. Гриппоподобный на фоне КПВТ встречались достоверно чаще у пациентов, получающих стандартные ИФН.

5. Выявлена зависимость между достижением устойчивого вирусологического ответа и величиной снижения уровня гемоглобина.

Список использованных источников:

1. Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Рабинович Э.З. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном: Пособие для врачей. - М.: РМАПО. – 2002.

2. Громова Н.И. и Богомолов Б.П. Клиническая эффективность этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С// Клин. мед. - 2003.-№1. - С.48.

3. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. №5. С. 57-60.

4. Ferenci P., Fried M., Shiffman M. et al. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a// J. Hepatol. – 2005. – Vol. 43. – P. 425–433.

5. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology. 2002. - P.237-244

6. Князькина О.В., Каган Ю.Д., Скачков М.В. Микробиоценоз кишечника у больных хроническим вирусным гепатитом С и его лечение// Врач-аспирант, №3.4(52), 2012. – С.579-586.

7. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Неинвазивная диагностика стадии фиброза у пациентов с хроническими гепатитами В и С// Врач-аспирант, №2(45), 2011. – С. 21-27.

8. Попов С.С., Попов С.Ф. Динамика биохимических показателей гепато-билиарной системы рабочих основных цехов металлургического завода, инфицированных вирусами гемоконтактных гепатитов В и С// Врач-аспирант, №6(55), 2012. – С.55-61.

9. Рихсиева Г.М. Особенности клинико-иммунологических показателей детей, больных острыми вирусными гепатитами А и В, родившихся от матерей, злоупотребляющих алкоголем// Врач-аспирант, №4.4(47), 2011. – С. 675-681.

10. Рюмин А.М., Корочкина О.В., Соболевская О.Л. Закономерности естественного течения хронического гепатита В// Врач-аспирант, №4.1(53), 2012. – С. 214-223.

Подписано в печать: 01.02.2013

Практически каждое лекарственное средство, вне зависимости от класса и принципа действия, обладает теми или иными побочными эффектами. Противовирусные препараты — не исключение. В этой статье мы расскажем, каковы наиболее распространенные побочные действия противовирусных средств вообще и Кагоцела в частности, как часто они проявляются и насколько опасны.

Побочное действие — любое непреднамеренное действие препарата, проявляющееся при применении средства в обычных дозах 1 . Другими словами, это может быть не только вредоносное, но и благоприятное, хотя и не обусловленное основным лечебным эффектом, воздействие препарата на организм пациента.

Причина возникновения неблагоприятных побочных эффектов заключается в том, что при введении препарат взаимодействует не только с конкретной мишенью (рецептором, ферментом, белком - для этого разрабатываются препараты с селективным действием), но и с другими тканями и органами, где присутствуют эта мишень. И эти взаимодействия могут проявляться в виде нежелательных побочных реакций— как незначительных, так и весьма серьезных.

Характер и выраженность такой реакции в большинстве случаев зависит от состояния организма пациента — одни и те же побочные эффекты у разных людей могут как отсутствовать вообще или проявляться незначительно, так и становиться крайне опасными 3 . Именно поэтому назначать прием лекарственных препаратов может только практикующий специалист, обладающий достаточной квалификацией для того, чтобы соотнести лечебный эффект препарата и возможный вред от его применения.

Каким образом определяются побочные действия лекарственного средства

Определение нежелательных эффектов препарата — один из ключевых этапов его доклинических и клинических испытаний 3 . Однако после выпуска лекарственного средства на рынок мониторинг его безопасности продолжается — и проводится в течение всего жизненного цикла препарата 4 . Распространенные методы мониторинга:

Наиболее распространенные побочные действия противовирусных средств

Согласно статистике 5 , при приеме противовирусных лекарственных средств чаще всего возникают следующие побочные эффекты:

Астенический синдром: общая слабость, быстрая утомляемость, повышенное потоотделение, головокружения, резкие перепады настроения.
Диспепсический синдром: тошнота, рвота, нарушения работы органов ЖКТ, метеоризм, снижение аппетита, непереносимость некоторых видов пищи.
Гриппоподобный синдром: повышение температуры тела, повышенная утомляемость, дискомфортные и болезненные ощущения в мышцах и суставах, озноб.
Кожные реакции: зуд, покраснения, высыпания, аллергические реакции
Ипохондрический и депрессивный синдромы: апатия, раздражительность, перепады настроения, понижение настроения, нарушения сна.

Факторы риска

Основными факторами риска развития нежелательных побочных эффектов при приеме противовирусных препаратов являются 6 :

Сопутствующие заболевания, при которых прием препарата противопоказан.
Беременность.
Грудное вскармливание.
Ранний детский возраст.
Период новорожденности.
Пожилой и старческий возраст.
Отягощенный аллергологический анамнез.
Сопутствующие заболевания ЖКТ, печени, почек и нервной системы.

Побочные действия Кагоцела

Доклинические, клинические и пострегистрационные исследования выявили следующие побочные действия Кагоцел® 8 :

Аллергические реакции (частота неизвестна): сыпь, крапивница, зуд кожи, отек Квинке.
Со стороны пищеварительной системы (частота неизвестна): тошнота, диарея, гастралгия.

Однако абсолютное большинство пациентов переносит препарат без каких бы то ни было побочных эффектов 7 .

Что делать при возникновении побочных эффектов?

Литература

1. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (с изменениями и дополнениями). Глава 1. Общие положения (ст.ст. 1 - 4) Статья 4

2. ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ. НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ. ГОСТ Р 52379-2005 (Надлежащая клиническая практика). Москва 2005

3. Клиническая фармакология.: учебник для вузов под ред. В.Г. Кукеса.- 4-е издание., перераб. и доп. // - 2009. - 1056 с. Главы 4, 7, 9

4. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 22.12.2020) "Об обращении лекарственных средств" (с изм. и доп., вступ. в силу с 01.01.2021). Статья 64

Доступность и широкое использование в клинической практике антиретровирусной терапии (АРВТ) для борьбы с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) снизили частоту развития синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) и оппортунистических инфекций [1, 2, 3, 4]. Сдерживание этих заболеваний продлило жизнь ВИЧ-инфицированных, и они стали доживать до срока развития печеночной недостаточности в исходе хронического гепатита С (ХГС) [5, 6]. Есть сведения, что после внедрения АРВТ, смертность от болезней печени у ВИЧ-инфицированных увеличилась с 5-12% до 35-50% [7].

В Росийской Федерации по данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом в структуре летальных исходов среди больных ВИЧ-инфекцией терминальная стадия поражений печени в исходе хронических вирусных гепатитов до 2009 г. уже составляла существенную долю - 13,5-14,5%. В 2009 г. этот показатель вырос до 15,7%, хотя общая смертность среди ВИЧ-инфицированных снизилась с 3,4% (2008 г.) до 3% (2009 г.) [8].

Неблагоприятное течение гепатита С при наличии ВИЧ-инфекции, увеличение смертности от заболеваний печени, повышение риска гепатотоксического действия лекарственных препаратов - аргументы, указывающие на необходимость лечения гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией [10, 11, 12].

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) ХГС при моно- и коинфекции с ВИЧ.

Курс противовирусной терапии соответствовал рекомендуемым стандартам: при коинфекции ВИЧ/ХГС – 48 недель, независимо от генотипа вируса гепатита С (ВГС), при моноинфекции ХГС – 24-48 недель в зависимости от генотипа. У 5 (4,6%) больных коинфекцией ВИЧ/ХГС, в связи с поздней элиминацией РНК ВГС из сыворотки крови (к 24 неделе лечения), продолжительность терапии составила 72 недели. В исследование не были включены пациенты: ранее получавшие ПВТ, с микст-гепатитами, c серьезными хроническими сопутствующими заболеваниями, с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени, принимающие алкоголь и наркотики, с уровнем СД4+ лимфоцитов менее 350 клеток/мкл.

Вирусологический мониторинг РНК ВГС методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводился согласно рекомендациям Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом (2007 г.) на сроках 4 недели и в последующем каждые 12 недель. После завершения ПВТ больные обследовались в течение 2–х лет (1 раз в 6 месяцев). У всех больных коинфекцией определяли уровень CD4+лимфоцитов каждые 12/24 недели на протяжении курса наблюдения.

Высокую вирусную нагрузку РНК ВГС (более 2 млн. копий/мкл) имели 69 больных (63,3%) с коинфекцией ВИЧ/ХГС и 9 больных (36,0%) с моноинфекцией ХГС. Генотип 1 ВГС был обнаружен у 55 пациентов (50,5%) с коинфекцией и у 17 (68,0%) с моноинфекцией ХГС.

В соответствии с клинической классификацией ВИЧ-инфекции В.И. Покровского (2002г.) 48 больных (44,0%) коинфекцией ВИЧ/ХГС находились на субклинической стадии (3 стадия) ВИЧ-инфекции, 60 (55,0%) – на стадии 4А и 1 больной на стадии 4Б в фазах ремиссии. На момент начала противовирусной терапии 32 (29,4%) пациента получали антиретровирусную терапию.

Схемы АРВТ у 31 (96,9%) пациента включали бустированные ритонавиром ингибиторы протеазы (ИП): у 19 – лопинавир, у 6 – дарунавир, у 4-х – реатаз, по одному пациенту получали – телзир и саквинавир. Схему с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) – эфавирензом принимал один пациент (3,1%). Из нуклеозидных/нуклеотидных аналогов (НИОТ) пациенты получали ламивудин в сочетании с абакавиром - 90,6% (29 пациентов), либо с фосфазидом – 9,4% (3 пациента).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программного обеспечения Microsoft Excel и STATISTICA. При этом использовались параметрические методы оценки результатов – вычисление средней арифметической, среднеквадратического отклонения, средней ошибки средней арифметической. Оценка различий между сопоставляемыми группами по избранным критериям осуществлялась по критерию Стьюдента. Достоверность изменений признавалась при вероятности ошибки ρ меньшей или равной 0,05.

В группе больных моноинфекцией ХГС БВО наблюдался у 11 (44 %) больных: с 1-м генотипом у 5-ти (29,4%), с генотипом 2 и 3 – у 6-ти пациентов (75%). РВО был отмечен у 21 (84%) больного: с 1-м генотипом - у 13 (76,5%), с генотипом 2 и 3 – у 8 (100%) больных.

Из 109 коинфицированных ВИЧ/ХГС пациентов 63 (57,8%) человека прошли полный курс терапии. У 16 (14,7%) пациентов отсутствовал вирусологический ответа на фоне ПВТ, поэтому 11 человек из их завершили лечение в 24 недели, остальные 5 пациентов, в ввиду высокой приверженности, прошли 48–ми недельный курс. ПВТ была прекращена у 4 (3,7%) пациентов из-за вирусологического прорыва на сроках 24-36 недель и у 6 (5,5%) - из-за осложнений на сроках 22-47 недель. Отказались от продолжения лечения на сроках 33-38 недель 20 (19,2%) пациентов (все имели отрицательные результаты ПЦР-детекции РНК-ВГС на момент завершения ПВТ). Из них 17 пациентов сохранили устойчивый вирусологический ответ (УВО), у 3-х - через 6 месяцев после лечения наблюдался рецидив заболевания.

В группе больных ХГС моноинфекцией полный курс прошел 21(84,0%) пациент. Из 4-х пациентов (16,0%), у которых не снижалась вирусная нагрузка до 24 недель ПВТ, 2 - завершили лечение в 24 недели; 2 - продолжили курс до 48 недель.

Таким образом, завершили лечение с получением непосредственного вирусологического ответа 89 пациентов (81,7%) с коинфекцией ВИЧ/ХГС и 21 пациент (84,0%) с моноинфекцией ХГС. Не получен вирусологический ответ у 20 пациентов (18,3%) с ВИЧ/ХГС и у 4 (16,0%) - с моноинфекцией ХГС. Все пациенты, не ответившие на терапию, были инфицированы генотипом 1 ВГС.

В ходе исследования выявлено, что частота УВО у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией составила 67,0%/73: с генотипом 1 – у 43,6%/24, с генотипом 2 и 3 – у 90,7%/49. Среди больных с моноинфекцией ХГС частота УВО составила 76,0%/19: с генотипом 1 – у 64,7%/11, с генотипом 2 и 3 в 100% случаев (n=8).

Рецидив заболевания (через 6 месяцев после окончания терапии) возник у 16 (14,7%) пациентов с ВИЧ/ХГС (с генотипом 1 – 11 человек и генотипом 2,3 – 5 человек) и у 2 (8,0%) с моноинфекцией (с 1 генотипом).

Таким образом, БВО у больных инфицированных ВГС генотипом 2, 3 прогнозировал более высокий процент УВО как при ко-, так и при моноинфекции. При генотипе 1 ВГС в обеих группах была низкая частота БВО – 23,6% и 29,4% соответственно, и частота УВО в этих группах была ниже. Лучший результат в достижении УВО при генотипе 1 наблюдался у больных моноинфекцией - 64,7% относительно 43,6% больных при коинфекции.

Как известно, при составлении прогноза эффективности лечения ХГС, традиционно, учитываются следующие факторы: возраст, стаж инфицирования ВГС и наличие фиброза, генотип ВГС и уровень вирусной нагрузки, а так же наличие быстрого клиренса РНК ВГС в ответ на ПВТ (БВО) [13, 14, 15]. Мы проанализировали данные критерии при сравнении групп больных в зависимости от достижения УВО. У больных коинфекцией дополнительно рассматривались показатели по ВИЧ-инфекции: уровень СД4+ лимфоцитов и прием антиретровирусных препаратов (табл. 1).

На рис. 1 представлены результаты по достижению УВО в зависимости от генотипа ВГС и проведения АРВТ.

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных ВИЧ/ХГС в зависимости от достижения УВО (%).

Рис. 1. Устойчивый вирусологический ответ в зависимости от генотипа у пациентов, получавших и не получавших АРВТ: *р

Рис. 2. Динамика активности АлАТ у больных коинфекцией ВИЧ/ХГС в зависимости от результата УВО (ЕД/л)

Как известно, ПЕГ-ИФН и рибавирину свойственны разнообразные нежелательные явления. Нами проводился сравнительный анализ частоты выявления нежелательных явлений у пациентов с ВИЧ/ХГС коинфекцией и ХГС моноинфекцией. Выявлено, что нежелательные явления в обеих группах были однотипными и не отличались от ранее описанных в литературе [21, 23-25]. Кроме того, нами было замечено, что характер и выраженность нежелательных явлений зависят от сроков проведения ПВТ. Гриппоподобный синдром (подъем температуры до фебрильных цифр, озноб, головная боль, миалгия, артралгия) наблюдался на 1-2–й неделе лечения у 75,2% больных с ВИЧ/ХГС коинфекцией и был более выражен у больных ХГС моноинфекцией - 92% (р<0,02). В последующем температурная реакция снижалась, но начинали нарастать астенический синдром (слабость, недомогание, повышенная утомляемость, снижение работоспособности), чаще наблюдавшийся у больных коинфекцией - 89% против 60% больных с моноинфекцией, и диспепсический синдром (тошнота, сухость во рту, снижение аппетита).

На 4-12 неделе ПВТ в обеих группах регистрировались кожный зуд, сухость, гиперемия в местах инъекций. На 12-24-й неделе лечения отмечались усиление выпадения волос у 52 (47,7%) больных ВИЧ/ХГС и 11 (44,0%) - в группе ХГС и нейропсихические расстройства (раздражительность, снижение памяти и внимания, плаксивость, беспокойство, бессонница, апатия, плохое настроение) - у 47,7% больных ВИЧ/ХГС коинфекцией и 40% - ХГС. Коррекция депрессивных состояний осуществлялась при активном участии психиатра и психолога, в редких случаях назначались антидепрессанты. По литературным данным около 20% больных не доводят лечение до конца из-за непереносимости побочных реакций [26]. В нашем исследовании 18,3% больных ВИЧ/ХГС коинфекцией досрочно прекратили терапию на сроке 33-38 недель. Однако, несмотря на укорочение курса лечения, большинство из них - 85% имели УВО.

Как известно, терапия α-интерфероном и рибавирином часто вызывает гематологические нарушения. Среди наблюдаемых нами пациентов – 51,5 % имели снижение гематологических показателей (анемия, тромбоцитопения, нейтропения). Отмены противовирусной терапии не было ни в одном случае, что позволило закончить терапию с УВО у 37,6% больных с ВИЧ/ХГС коинфекцией и у 32% больных ХГС.

Нами проанализирован уровень СД4+ лимфоцитов у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией во время проведения ПВТ в зависимости от наличия УВО (рис. 3).

Как видно из рис. 3, ни на одном этапе наблюдения нами не выявлено достоверных различий между исследуемыми группами.

В обеих группах в ходе терапии происходило снижение абсолютного количества СД4+ лимфоцитов: число больных с уровнем ниже 350 клеток/мкл составило 40,4%/44. Из них больше половины - 68,2%/30 достигли УВО. Среди 65 пациентов, у которых на фоне лечения уровень СД4+ сохранялся выше 350 клеток/мкл частота УВО составила 63,1%/41 (р>0,65).

Рис. 3. Динамика уровня СД4 лимфоцитов в зависимости от результата УВО на разных этапах ПВТ (кл/мкл)

Несмотря на то, что снижение СД4-лимфоцитов у большинства не сопровождалось развитием клинической симптоматики вторичных заболеваний, у 6 (5,5%) пациентов терапия была прекращена в связи с развитием осложнений (табл. 2). У всех был получен УВО: 4 пациента с 1 генотипом, 3 – с 3 генотипом.

Таким образом, укорочение курса ПВТ даже при наличии осложнений, явившихся причиной ее отмены, не повлияло на эффективность ПВТ.

Таблица 2. Осложнения на фоне ПВТ у больных ВИЧ/ХГС коинфекцией (n=6)

В группе больных моноинфекцией осложнений не наблюдалось.

Заключение

1. Противовирусная терапия ВГС-инфекции показывает высокую эффективность в плане достижения УВО у больных коинфекцией ВИЧ/ХГС преимущественно при генотипах 2,3 вируса.

2. Частота нежелательных явлений при проведении ПВТ у больных коинфекцией ВИЧ/ХГС не является критерием отмены лечения.

3. Сочетание антиретровирусной и противовирусной терапии ХГС снижает частоту УВО у больных коинфекцией преимущественно с 1 генотипом ВГС.

4. Снижение уровня СД4+ лимфоцитов на фоне проведения ПВТ не влияет на частоту УВО.

Список использованных источников:

1. Блохина Н.П. Клинические аспекты гепатита С у ВИЧ-инфицированных// Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информ.- 2001.- № 2 (12). – С. 3-7.

2. Покровский В.В. и др. ВИЧ-инфекция и СПИД. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 192 с.

3. Murphy E., Collier A., Kalish L. et al. Highly active antiretroviral therapy decreases mortality and morbidity in patients with advanced HIV disease// Ann Intern Med. – 2001.- Vol. 135. – Р. 17–26.

4. Kakinami L., Block R.C., Adams M.J. et al. Risk of cardiovascular disease in HIV, hepatitis C, or HIV/hepatitis C patients compared to the general population// Int J Clin Pract. – 2013. - Vol. 67(1). – Р. 6-13.

5. Хоффман К., Рокштро Ю.К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009.- М.: Р.Валент. - 2010.- С. 476-486.

6. George S., Gebhardt J., Klinzman D. et al. Hepatitis C viremia in HIV-infected individuals with negative ВГС antibody tests//J. Acquir Immun Defic Syndr. – 2002. - Vol. 31. – Р. 154–162.

7. Scott J., Kitahata M., van Rompaey S. et al. Hepatitis C virus co-infection is associated with higher risk of death due to HIV and liver-related diasease among an HIV-infected cohort// Program and abstracts of the 13th Conference on retroviruses and opportunistic infections; Febr. 5-8, 2006; Denver, Colorado.- Denver. - 2006. - Abstract 865.

8. Голиусов А.Т., Дементьева Л.А. Эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции в Российской Федерации в 2009 г.// Журн. микробиол.- 2010. - №6. - С.31-34.

9. Бобкова М.Р., Самохвалов Е.И., Кравченко А.В. и др. Генетические варианты вируса гепатита С у ВИЧ-инфицированных наркоманов// Вопр. вирусол. - 2002. - Т. 47, №3.- С. 15-20.

10. Soriano V., Barreiro P. and Nunez M. Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients// Journal of Antimicrobial Chemotherapy.- 2006.- Vol. 57. – Р. 815–818.

11. Bambha K., Pierce C., Cox C. et al. Assessing mortality in women with hepatitis C virus and HIV using indirect markers of fibrosis// AIDS. – 2012. - Vol. 26(5). – Р. 599-607.

12. Bani-Sadr F., Krastinova E., Fromentin D. et al. Severe transaminitis after interferon-ribavirin therapy in HIV/ВГС-coinfected patients: influence of a sustained ВГС response// J Viral Hepat. – 2012. - Vol. 19(6). – Р. 431-435.

13. Лопаткина Т.Н. Возможности противовирусной терапии хронического гепатита С у больных, злоупотребляющих алкоголем// Гепатологический форум. - 2005. - №4. - С. 28.

14. Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., Созинов А.С. Хронические вирусные гепатиты В и С. Что нужно знать о болезни? – М.: МЕДпресс-Информ, 2003. - 144 с.

15. Kenneth E Sherman et al. Sustained long-term antiviral maintenance therapy in ВГС/HIV сoinfected рatients (SLAM-C)// J. Acquir Immune Defic Syndr. – 2010. - Vol. 55(5). – Р. 597–605.

16. Solmone M., Girardi E., Lalle E. et al.. Evolution of HVR-1 quasispecies after 1-year treatment in HIV/ВГС-coinfected patients according to the pattern of response to highly active antiretroviral therapy// Antivir Ther. – 2006. - Vol. 11(1). – Р. 87-94.

17. Abbate I., Lo Iacono O., Di Stefano R. et al. J. HVR-1 quasispecies modifications occur early and are correlated to initial but not sustained response in ВГС-infected patients treated with pegylated- or standard-interferon and ribavirin// Hepatol. – 2004. - Vol. 40(5). – Р. 831-836.

18. Poizot-Martin I., Marimoutou C., Benhaim S. et al. Efficacy and tolerance of ВГС treatment in HIV-ВГС coinfected patients: the potential interaction of PI treatment// HIV Clin. Trials. – 2003. – Vol. 4(4). – Р. 262-268.

19. Кравченко А.В., Канестри В.Г., Ганкина Н.Ю. и др. Усиленные ритонавиром нгибиторы протеазы ВИЧ в составе схем первой линии АРВТ// Эпидемиология и инфекционные болезни, 2010.- №3.- С.22-27.

20. Poordad F.F., Flamm S.L. Virological relapse in chronic hepatitis C// Antivir Ther. - 2009. - Vol.14(3). – Р. 303-313.

21. Soriano V., Vispo E., Labarga P. et al. Uptate on HIV and ВГС coinfection// Hot Topics Viral Hep. – 2010. - Vol. 6(17). – Р. 17-22.

22. Канестри В.Г., Кравченко А.В. Особенности вирусного гепатита у больных ВИЧ-инфекцией.// Медицинская помощь. - 2001. - № 2. - С. 21-24.

23. Максимов С.Л. Клиническое течение, исходы и лечение вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2010. - 46 с.

24. Ивашкин В.Т. Диагностика, лечение и ведение пациентов с гепатитом С// Клин. микробиол. антимикроб. химиотер.- 2006, т. 8, №2. – С. 102-129.

25. Soriano V., Barreiro P. and Nunez M. Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients// Journal of Antimicrobial Chemotherapy.- 2006.- Vol. 57. – Р. 815–818.

26. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. Хронический вирусный гепатит/ Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. - М.: Медицина, 2004.- 384 с.

Подписано в печать: 02.07.2013

Побочные эффекты противовирусных препаратов зависят от дозы и часто обратимы. Нервная система может поражаться под воздействием этих лекарств , и на сегодняшний день опубликовано множество исследований, касающихся токсичности противовирусных средств для центральной нервной системы. Они могут вызывать серьезные нейропсихиатрические осложнения, которые варьируются от легких симптомов, таких как раздражительность и трудности со сном, до тяжелых осложнений, таких как депрессия, психоз и болезненная периферическая невропатия, причем эти побочные эффекты, которые могут потребовать прекращения лечения. Другие противовирусные препараты с выраженным действием на нервную систему включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, которые связаны с развитием периферической нейропатии после длительного использования (эффект, сильно связанный со старыми препаратами, которые с тех пор попали в немилость, такими как ставудин) и интерфероны, которые могут вызывать депрессию. Правда, трудно определить, можно ли объяснить нейропсихиатрические расстройства самим вирусным заболеванием, иммунным ответом на него или лекарствами, используемыми для его лечения.

Осельтамавир

Ацикловир

Ацикловир, валацикловир, фамцикловир - лекарства, используемые для лечения герпетических инфекций. С момента появления ацикловира в начале 80-х годов прошлого века с его использованием были связаны нейропсихиатрические побочные эффекты. Наиболее частыми психоневрологическими побочными эффектами, о которых сообщалось в литературе , являются тремор, зрительные и слуховые галлюцинации, спутанность сознания и кома. Большинство случаев были связаны с острой и хронической почечной недостаточностью, тяжелым заболеванием и одновременным применением других нейротоксических препаратов. Однако есть случаи нейропсихиатрических побочных эффектов, связанных с ацикловиром с нормальной функцией почек. Нейротоксичность ацикловира обычно описывается в течение первых 24-72 часов лечения, а полное выздоровление наступает в течение 2-7 дней после прекращения лечения.

Валацикловир

Валацикловир представляет собой L-валиловый эфир и пероральное пролекарство ацикловира, превращенное в ацикловир и L-валин путем первого прохождения кишечного и / или печеночного метаболизма. Самый высокий уровень (89%) ацикловира выводится с мочой. Валацикловир абсорбируется более эффективно и быстрее увеличивает сывороточные концентрации, чем ацикловир, и эффективен при менее частом применении. Нейропсихиатрические побочные эффекты, связанные с валацикловиром, включают спутанность сознания, галлюцинации, нарушения сознания, атаксию, дизартрию, психоз и манию. Токсичность валацикловира наступает в течение 72 часов после лечения, а выздоровление - через 4 дня после прекращения лечения.

Ганцикловир

Сообщалось об остром психозе у пациента со СПИДом с легким нарушением функции почек, которому внутривенно вводили ганцикловир. Психоз развился через 15 дней приема этого препарата . Прекращение приема ганцикловира и назначение галоперидола привело к выздоровлению. Большинство пациентов с психозом, вызванным структурными аналогами валацикловира, ацикловиром и ганцикловиром, встречаются у пожилых пациентов с ослабленным иммунитетом и плохой функцией почек, которые получают лекарство внутривенно.

Фамцикловир

Что касается использования фамцикловира, серьезных нейропсихиатрических побочных эффектов не описано. Иногда сообщается о головной боли (9-23%), мигрени (<3%) и парестезии (<3%).

Фоскарнет

Фоскарнет (тринатрийфосфоноформиат) - исследуемый аналог пирофосфата, все чаще используется для лечения рефрактерного цитомегаловирусного ретинита и инфекций, вызванных вирусом простого герпеса на слизистой оболочке, у пациентов с ослабленным иммунитетом. Сообщалось, что фоскарнет вызывает отклонения в уровне кальция и фосфата в сыворотке крови, включая случаи фатальной гипокальциемии. Неврологические нежелательные явления, связанные с применением фоскарнета, в основном связывают с гипокальциемией

Лечение вирусного непатита В

Ламивудин и телбивудин связаны с миопатией и периферической невропатией, причем частота этих эффектов была одинаковой для всех возрастных групп и обоих полов . Предлагаемый механизм, лежащий в основе этой реакции, - истощение митохондриальной ДНК . Сообщается о двух случаях дистонии, индуцированной ламивудином, которые реагировали на быстрое введение холинолитиков и не рецидивировали после отмены ламивудина. В другом исследовании трое из шести пациентов с миопатией, ассоциированной с ламивудином или телбивудином, жаловались на онемение в дистальном конце конечностей, что указывает на периферическую невропатию. Наличие невропатии было подтверждено электрофизиологическими исследованиями и биопсией нервов, проведенными исследовательской группой. Из 3500 пациентов, получавших монотерапию телбивудином в клинических испытаниях, 10 (0,28%) имели периферическую невропатию по сравнению с 9 из 48 (18,75%) пациентов, получавших комбинированную терапию пегилированным интерфероном и телбивудином. Кроме того, пациенты, получающие телбивудин, страдают слабостью в верхних и нижних конечностях. Миопатия характеризуется повышением уровня креатинкиназы (КК) наряду с мышечной болью и слабостью. Повышение уровня КК относится к хорошо описанным побочным эффектам аналогов нуклеозидов (НА), но они не специфичны для миопатии и могут быть связаны с физическими нагрузками и многими другими заболеваниями. Кроме того, наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением телбивудина, были утомляемость и головная боль.

Энтекавир - это высокоселективный аналог гуанозиновых нуклеозидов, одобренный FDA в 2005 г. в дозе 0,5 мг для пациентов, ранее не получавших лечения, и 1 мг / сут для пациентов с резистентным к ламивудину хроническогогепатита В . В опубликованных отчетах нежелательные явления психиатрического характера встречаются редко. Наиболее частыми нейропсихиатрическими побочными эффектами в клинических испытаниях были головная боль (17–23%), усталость (10–13%) и головокружение (9%), в то время как 1–10% пациентов, получавших энтекавир, страдали бессонницей. О случаях энтекавир-ассоциированной миопатии и периферической невропатии в литературе сообщалось очень редко. Пациенты, получающие энтекавир с тяжелым лактоацидозом, жалуются на слабость, снижение общего физического состояния и нарушение сознания

Лечение вирусного гепатита С

Ведение пациентов с гепатитом С очень сложное. Психопатологические симптомы во время противовирусной терапии наблюдаются у 30-40% пациентов с хроническим гепатитом , получавших лечение в течение 6-12 месяцев, и вызывают гораздо большее беспокойство из-за их незаметного начала, непредсказуемого характера и потенциально серьезных последствий.

Комбинация пегилированного интерферона и рибавирина была основой лечения инфекции гепатита С до утверждения противовирусных препаратов прямого действия. Лекарства плохо переносились, а психические расстройства были частым нежелательным явлением во время лечения. Интерферон известен своим депрессогенным потенциалом, и пациенты, получавшие его, обычно испытывали апатию, ангедонию, потерю мотивации и подавленное настроение . Использование рибавирина в сочетании с интерфероном или противовирусными препаратами прямого действия может быть связано с большей частотой психических расстройств по сравнению с монотерапией.

Volpato et al. сообщили, что некоторая степень нейропсихиатрических нарушений наблюдалась в отношении лечения схемами на основе софосбувира у пациентов с циррозом, но не у пациентов после трансплантации печени, предполагая, что первые могут быть более чувствительны к легкой нейротоксичности схемы на основе софосбувира. В частности, испытания симепревира / софосбувира демонстрируют более низкие показатели бессонницы и утомляемости по сравнению с показателями боцепревира и телапревира и предполагают, что эти новые препараты могут лучше переноситься.

Противовирусное лечение ВИЧ

Зидовудин - первое лекарство, одобренное для лечения ВИЧ, и с 1990-х годов он был жизненно важным компонентом терапии первой линии. Это было связано с периферической невропатией, связанной с истощением митохондриальной ДНК по механизму, общему для всех подобных препаратов . Риск невропатии, по-видимому, зависит от общего кумулятивного воздействия препарата, при этом люди, проходящие длительный курс лечения высокими дозами, подвергаются большему риску. Эффект, по-видимому, обратимый, с постепенным улучшением симптомов после отмены зидовудина. В современных клинических условиях частота возникновения периферической нейропатии или миопатии во время лечения зидовудином может контролироваться путем отмены препарата при наличии альтернативных вариантов лечения.

Диданозин и ставудин сильнее связаны с периферической невропатией, тогда как зидовудин чаще связан с миопатией и миелотоксичностью. Пролекарство тенофовира алафенамид, которое приводит к более высоким концентрациям активного соединения в лимфоидной ткани по сравнению с другими клетками, может переноситься лучше, чем первоначальная композиция тенофовира дисипроксил фумарата.

Патогенез

Патогенетические механизмы могут включать молекулярные мишени, общие для других центрально активных препаратов, включая моноаминоксидазу-A (MAO-A), серотониновые рецепторы, гамма-аминомасляную кислоту (GABA), рецепторы GABA-A, рецепторы 5-HT2A и 5-HT2C и другие. Известные примеры включают осельтамивир, который может действовать как ингибитор МАО, и эфавиренц, имеющий сродство к рецепторам серотонина 5-HT2 и GABA-A, транспортера серотонина, ферменту МАО и транспортеру везикулярных моноаминов, с субъективными эффектами, которые могут быть аналогичны эффектам психоделического галлюциногена диэтиламида лизергиновой кислоты

Во многих случаях наряду с нейропсихиатрическими побочными эффектами, связанными с применением ацикловира и валацикловира, были описаны высокие концентрации 9-карбоксиметоксиметилгуанина (CMMG) в сыворотке крови и спинномозговой жидкости (CSF) . CMMG - метаболит ацикловира. При почечной недостаточности большая часть ацикловира метаболизируется до 9-карбоксиметоксиметилгуанина (CMMG), вероятно, под действием алкогольдегидрогеназы (ADH) и альдегиддегидрогеназы (ALDH).

Читайте также: