Новый препарат от гепатита с нарлапревир

Обновлено: 18.04.2024

Противовирусное средство, ингибитор NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

При изучении противовирусной активности в клеточной культуре было показано, что константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0.7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC 50 и IC 90 составляют 20 нМ и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа 1a IC 90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC 50 нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ.

При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki= 12 нМ, IC 50 для репликона = 430 нМ, IC 90 = 940 нМ), V170A (Ki= 30 нМ, IC 50 = 300 нМ, IC 90 = 900 нМ) и Т54А (Ki= 40 нМ, IC 50 = 400 нМ, IC 90 = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Фармакокинетика

После приема внутрь после еды в дозах 300-1500 мг 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут у здоровых лиц средние значения Т max нарлапревира находились в диапазоне от 2.5 ч до 4.5 ч. Значения С max , C min и AUC, количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.

Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при приеме после еды средние общие значения AUC и С max увеличивались в 1.8 и 2.8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Т max после приема пищи по сравнению с приемом натощак.

Связывание нарлапревира с белками плазмы умеренное (от 86.5% до 91.4%), V d большой, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Нарлапревир интенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Метаболизм нарлапревира и его основного метаболита происходит главным образом при участии изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - 1 раз/сут.

Нарлапревир выводится преимущественно через кишечник (на 81.1%) и почками (3.14%). Применение ритонавира снижает клиренс и существенно увеличивает T 1/2 нарлапревира.

Показания активного вещества НАРЛАПРЕВИР

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Нарлапревир не применяется в качестве монотерапии.

Режим дозирования

Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином). Нарлапревир с ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином должны применяться по специальной схеме.

В составе комбинированной терапии разовая доза нарлапревира составляет 200 мг.

Частота приема и длительность применения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.

Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены нарлапревира по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Побочное действие

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция

Со стороны системы кроветворения: очень часто - снижение концентрации гемоглобина; часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела, гиперурикемия; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: нечасто - расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, дисгевзия; нечасто - сонливость, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - глазная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - тахипноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия, повышение активности ГГТ; нечасто - повышение активности АСТ, ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто - ксеродермия, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы : часто - миалгия, артралгия; нечасто - боль в спине, боль в конечности.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гемаглобинурия, протеинурия.

Со стороны половой системы: нечасто - бартолинит.

Общие реакции: очень часто - астения; часто - гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто - гипертермия.

Противопоказания к применению

Поскольку нарлапревир следует применять только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать соответствующие противопоказания к применению этих лекарственных средств.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Применение при нарушениях функции печени

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Особые указания

Поскольку нарлапревир применяется только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать предостережения к применению этих лекарственных средств.

Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии

Совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ.

С осторожностью следует применять при нейтропении, анемии.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

Лекарственное взаимодействие

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении совместно с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению интервала QTc. Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTc. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Поскольку нарлапревир применяется в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать возможное лекарственное взаимодействие сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением нарлапревира.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.

Цель исследования - изучение эффективности и безопасности препаратов прямого противовирусного действия нарлапревир/ритонавир и софосбувир у пациентов с хроническим гепатитом C без цирроза печени.

Материал и методы. В исследование были включены пациенты с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС) генотипа 1, ранее не получавшие противовирусную терапию (ClinicalTrials.gov ID: NCT04246723). Пациенты получали комбинацию препаратов: нарлапревир 200 мг 1 раз в сутки, ритонавир 100 мг 1 раз в сутки и софосбувир 400 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии составила 12 нед в группе А и 8 нед в группе В. Первичная конечная точка исследования - устойчивый вирусологический ответ через 12 нед после терапии (УВО12). Представлены результаты исследования для группы В.

Ключевые слова: хронический гепатит С, вирус гепатита С, нарлапревир, ритонавир, софосбувир

Финансирование. Проведение исследования спонсирует компания АО "Р-Фарм"; создание основных документов, проведение исследования, обработку полученных данных, статистический анализ, написание отчета осуществляет контрактная исследовательская организация "АЛМЕДИС".

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Гусев Д.А., Климова Е.А., Знойко О.О., Исаков В.А., Жданов К.В., Кижло С.Н., Козлов К.В., Сукачев В.С., Бацких С.Н., Тархова Е.П., Красавина Э.Н., Самсонов М.Ю., Ющук Н.Д.; сбор и обработка материала - Гусев Д.А., Климова Е.А., Знойко О.О., Исаков В.А., Кропочев В.С., Жданов К.В., Кижло С.Н., Козлов К.В., Сукачев В.С., Бацких С.Н.; статистическая обработка - контрактная исследовательская организация "АЛМЕДИС"; написание текста - Красавина Э.Н., Исаков В.А.; редактирование - Гусев Д.А., Климова Е.А., Знойко О.О., Исаков В.А., Кижло С.Н., Бацких С.Н.; утверждение окончательного варианта статьи - Красавина Э.Н., Самсонов М.Ю.; ответственность за целостность всех частей статьи - Красавина Э.Н.

В сложной эпидемиологической ситуации, обусловленной пандемией новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, завершилось исследование эффективности и безопасности комбинации препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) с отечественным ингибитором протеазы ВГС для лечения хронического гепатита С (ХГС). При анализе исходов COVID-19 к значимым факторам, связанным со смертностью пациентов в стационаре, исследователями были отнесены не только сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, сахарный диабет, но и хронические заболевания печени [1]. Таким образом, в свете последних событий, актуальность достижения высоких показателей излечивания у большего пула пациентов с ХГС приобретает особое значение. Поскольку в Российской Федерации у 75,5% больных ХГС выявлен фиброз слабой и умеренной степени выраженности (F0-F2) [2], важна доступность эффективной и безопасной противовирусной терапии, включающей препараты отечественной разработки. Наряду с удобством применения (таблетированные формы, однократный прием в сутки) значима также длительность терапии ХГС с тенденцией к ее сокращению до 8 нед без компромисса по отношению к достижению показателей излечивания 3.

Отечественный ингибитор NS3-протеазы ВГС нарлапревир, применяемый совместно с ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром и другими противовирусными препаратами, прошел обширную программу клинических исследований 9. Еще одной ступенью в создании новой оптимальной схемы противовирусной терапии ХГС стало исследование результатов лечения с использованием комбинации нарлапревира, бустированного ритонавиром, в сочетании с софосбувиром.

Цель работы - изучение эффективности и безопасности терапии ХГС, вызванного ВГС генотипа 1, с применением комбинации ПППД, включающей нарлапревир, ритонавир и нуклеотидный NS5В-ингибитор полимеразы ВГС софосбувир.

Материал и методы

В данном многоцентровом открытом клиническом исследовании II фазы изучали эффективность и безопасность терапии ПППД (нарлапревир/ритонавир и софосбувир) у пациентов с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1. Длительность лечения ХГС составил 12 нед в группе А и 8 нед в группе В соответственно.

Проведение исследования было разрешено Минздравом России, одобрено Советом по этике Минздрава России, независимыми этическими комитетами клинических центров, принимавших участие в исследовании.

Исследование проводили согласно действующему российскому законодательству, в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (QinicaLTriaLs.gov ID: NCT04246723). Набор пациентов в исследование осуществляли в 5 клинических центрах Москвы и Санкт-Петербурга.

В исследование включены пациенты с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, ранее не получавшие противовирусную терапию ХГС, без цирроза печени.

В исследовании участвовали пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 70 лет с соответствующими протоколу клинико-лабораторными показателями, с клиренсом креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥60 мл/мин и без клинически значимых отклонений электрокардиограммы.

Критерии исключения: сопутствующие инфекции вирусом гепатита В и ВИЧ, признаки декомпенсированного поражения печени.

Данное исследование состояло из нескольких периодов: скрининга, лечения исследуемой комбинацией ПППД, наблюдения.

В течение периода скрининга длительностью 2 нед проведено обследование пациентов согласно протоколу, подтверждено их соответствие критериям включения в исследование.

В период лечения пациенты получали терапию комбинацией ПППД: нарлапревир (НВР) 200 мг 1 раз в сутки, ритонавир (РТВ) 100 мг 1 раз в сутки и софосбувир (СОФ) 400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения у 60 пациентов в группе А составила 12 нед, у 25 пациентов в группе В - 8 нед соответственно.

После окончания терапии длительность периода наблюдения пациентов в обеих группах составила 24 нед. Первичная конечная точка по оценке эффективности лечения изучаемой комбинацией препаратов соответствовала количеству пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 нед после терапии (УВО12). Также в периоде наблюдения определяли вторичные конечные точки: доля пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа на неделе 4 после окончания терапии (УВО4), а также показатель устойчивого вирусологического ответа через 24 нед после лечения (УВО24).

Статистический анализ демографических и исходных характеристик пациентов, показателей эффективности терапии проведен в анализируемой когорте, включавшей всех пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу препаратов исследуемой схемы терапии. Описательная статистика для непрерывных переменных представлена с указанием среднего значения, медианы, стандартного отклонения, минимального и максимального значения, количества имеющихся наблюдений. Категориальные данные анализировали с использованием абсолютных и относительных частот для каждой категории. Анализ эффективности основан на измерениях уровня РНК ВГС (по отношению к пределу обнаружения).

Результаты исследования для всех пациентов группы А, включающие данные по УВО4, УВО12, по безопасности и переносимости исследуемой комбинации были опубликованы ранее [11].

Результаты и обсуждение

Анализ результатов проведен для всех пациентов, завершивших 8 нед терапии (группа В) и прошедших полный период наблюдения, включая первичную и вторичные конечные точки эффективности.

Информированное согласие на участие в исследовании подписали 49 пациентов из группы В, из них 24 пациента выбыли на этапе скрининга, в основном по причине несоответствия критериям отбора в исследование. По протоколу 25 пациентов, соответствующих критериям включения/ исключения, получили лечение исследуемой комбинацией препаратов в течение 8 нед (нарлапревир/ритонавир и софосбувир), завершили период наблюдения.

В группе В оцениваемую терапию получали пациенты обоего пола в возрасте от 20 до 59 лет, медиана возраста составила 43 года. Медиана времени до постановки диагноза ХГС у данных пациентов составила 8,71 года. До начала исследования у всех пациентов выявлен фиброз печени F0-F2 по шкале METAVIR (см. таблицу).

Исходные характеристики пациентов группы В

Примечание . * - все пациенты относились к европеоидной расе; ** - возраст определяли как число полных лет со дня рождения до даты подписания информированного согласия.

Большинство (72,7%) пациентов женского пола были способны к деторождению, все они использовали эффективные методы контрацепции для предупреждения беременности в ходе исследования. У 16 (64,0%) пациентов с низким уровнем исходной вирусной нагрузки отмечены сопутствующие заболевания. С наибольшей частотой (8,0%) выявлены хронический панкреатит и холелитиаз.

Известных факторов риска рецидива у этого пациента [женщина 1993 г.р. с выявленной в 2011 г. при диспансеризации инфекции ВГС генотипа 1 с нормальной активностью аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и фиброзом печени F1 - 4,6 кПа, IQR 0,9 по данным эластографии] не наблюдалось. Исходная вирусная нагрузка была низкой - 773 000 МЕ/мл, что соответствовало критериям включения протокола исследования. Ко 2-й неделе лечения вирусная нагрузка снизилась до 59 МЕ/мл, на 4-й неделе лечения РНК ВГС не обнаружена, на 6-й неделе лечения РНК ВГС

Через 24 нед наблюдения неопределяемый уровень РНК ВГС был выявлен у 23 (95,8%) пациентов (95% ДИ 78,9-99,9), с учетом 1 случая рецидива и 1 случая досрочного прекращения участия пациента в исследовании по причине неблагоприятной эпидемиологической ситуации, обусловленной распространением новой коронавирусной инфекции.

Доля пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВГС на различных сроках терапии и наблюдения, представлена на рисунке.

Доля пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК вируса гепатита С в различные сроки наблюдения

* - у 1 пациента развился рецидив: на 4-й неделе наблюдения вирусная нагрузка - 15 МЕ/мл, на 12-й неделе наблюдения - 697 000 МЕ/мл; ** - 1 пациент отказался от продолжения участия в исследовании; НТ - неделя терапии; УВО - устойчивый вирусологический ответ.

У 2 (8,0%) пациентов были диагностированы энтеровирусная инфекция и инфекция дыхательных путей. Другие НЯ: эндокринные нарушения (гипотиреоз), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (вздутие живота), травмы и интоксикации (перелом костей стопы с повреждением связки), нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани (полиартрит), нарушения со стороны нервной системы (сонливость), а также со стороны кожи и подкожной клетчатки (алопеция) были выявлены по 1 случаю (4,0% для каждого НЯ).

Результаты лабораторных исследований были систематизированы в соответствии с классификацией CTCAE (версия 4.03): НЯ были легкой или умеренной степени тяжести и соответствовали I или II степени по шкале токсичности CTCAE.

Заключение

Схема терапии ХГС с применение отечественного ингибитора протеазы ВГС нарлапревира в комбинации с ритонавиром и софосбувиром длительностью 8 нед продемонстрировала высокую эффективность при хорошем профиле безопасности.

Применение эффективных, безопасных и удобных схем терапии, в том числе с хорошо изученными лекарственными составляющими отечественного производства, такими как нарлапревир, увеличит охват терапией всех категорий больных ХГС и позволит снизить как риск развития осложнений, характерных для декомпенсированного заболевания печени, так и риск неблагоприятного исхода, связанного с коморбидным фоном, при таких заболеваниях, как COVID-19.

Литература

1. Docherty A.B., Harrison E.M., Green C.A., et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study // BMJ. 2020. Vol. 369, m1985. DOI:10.1136/bmj.m1985

3. WHO Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. WHO/HIV/2016.06. URL: who.int/hepatitis

4. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 // J. Hepatol. 2018. Vol. 69, N 2. P. 461-511. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.026

5. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017.

6. Arasappan A., Bennett F., Bogen S.L. et al. Discovery of narlaprevir (SCH 900518): a potent, second generation HCV NS3 serine protease inhibitor // ACS Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 1, N 2. P. 64-69. DOI: 10.1021/ml9000276

7. Климова Е.А., Бурневич Э.З., Чуланов В.П. и др. Эффективность и безопасность безинтерфероновой комбинации нарлапревир/ритонавир и даклатасвир в популяции российских пациентов с хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 8. С. 67-74. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000384

В мире более 150 миллионов человек хронически инфицированы РНК-содержащим вирусом гепатита C (ВГС) [1, 2]. Более чем в 80% случаев болезнь переходит в хроническую форму и приводит к развитию цирроза [2]. Хронический гепатит С (ХГС) служит основной причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы в мире и основным показанием к трансплантации печени в развитых странах [1, 3]. Показатели заболеваемости и смертности, связанные с ВГС, остаются высокими, ежегодно до 700 000 человек погибают от неблагоприятных исходов этого заболевания [4]. В России расчетное число пациентов с инфекцией ВГС составляет около 2 миллионов человек [1].На большинстве территорий Российской Федерации доминирует 1b генотип вирусного гепатита С, при этом наиболее высокие показатели заболеваемости ХГС отмечаются у лиц трудоспособного возраста [1]. Через 20–30 лет после инфицирования более чем у 30% пациентов с ХГС развивается цирроз печени [1]. По официальным данным в 2012 году на территории РФ было выявлено 55 900 новых случаев ХГС, в 2011 году лечение получили 5500 больных [1, 5]. Своевременная и успешная терапия ХГС снижает риск развития тяжелых осложнений. Так, по результатам ретроспективного исследования достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с ХГС приводило к снижению смертности в течение 5 лет на 62–84%, снижению риска развития ГЦК на 68–79%, при этом потребность в трансплантации печени снижалась на 90% [6].

Появление прямых противовирусных агентов кардинальным образом изменило взгляд на лечение ХГС: подавляющее большинство пациентов при их применении достигают УВО. Первыми среди прямых антивирусных агентов в клинической практике стали применяться ингибиторы NS3-протеазы. В настоящее время хорошо изучен профиль их безопасности, а также эффективность при их применении как в интерферон-содержащих, так и в безинтерфероновых схемах [7].

В исследовании PIONEER получены данные по применению нарлапревира в обширной российской популяции больных с преобладанием 1b генотипа ХГС. В данном исследовании комбинированная терапия с нарлапревиром характеризовалась высокой эффективностью, удобством применения и улучшенным профилем безопасности. В России интерферон-содержащие схемы остаются актуальными и сохранят свою роль в ближайшем будущем. Комбинированная терапия с Нарлапревиром, обеспечивающая УВО свыше 90% у ранее не леченых пациентов с низкими показателями фиброза и хорошие показатели эффективности у пациентов с рецидивом заболевания, займет достойное место в современных схемах терапии ХГС. В перспективе для лечения ХГС на основе нарлапревира будет разработана пероральная комбинация, которая позволит лечить пациентов с более высокой эффективностью без применения интерферонов.

2. Sebastiani G, Gkouvatsos K, Pantopoulos K. Chronic hepatitis C and liver fibrosis // World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014; 20(32):11033-11053.

3. Oliver M, Ortiz CC, Ortiz J. Challenging hepatitis C-infected liver transplant patients. Hepatic Medicine: Evidence and Research. 2016; 8:1-8.

4. Platt, Lucy et al. Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis. 2016 //The Lancet Infectious Diseases, Vol. 16 , Issue 7. P. 797-808.

5. Saraswat V et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in select countries. - // J. Viral. Hepat. - 2015. - Vol. 2, 22: Suppl. 1. - P. 6-25.

6. Htising A et al. Hepatitis C in Special Patient Cohorts: New Opportunities in Decompensated Liver Cirrhosis, End-Stage Renal Disease and Transplant Medicine. Kanda T, ed. // International Journal of Molecular Sciences. 2015;16(8):18033-18053.

7. Bakulin I., Pasechnikov V, Varlamicheva A., Sannikova I. NS3 protease inhibitors for treatment of chronic hepatitis C: efficacy and safety // World Journal of Hepatology - 2014. - Vol. 6, Issue 5. - P. 326-339.

8. de Bruijne J. et al. Antiviral activity of narlaprevir combined with ritonavir and pegylated interferon in chronic hepatitis С patients // Hepatology. - 2010; 52(5):1590-9.

Нарлапревир является сильным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (K_i) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (K_i=0,7; 3; 7 и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа lb показатели нарлапревира IC₅₀ и IC₉₀ (концентрация, вызывающая 90% ингибирование) составляют 20 и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа la IC₉₀ нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC₅₀ нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.

Резистентность

При проведении биохимических тестов и исследований репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (K_i=12 нМ, IC₅₀ для репликона = 430 нМ, IC₉₀=940 нМ), V170A (K_i=30 нМ, IC₅₀=300 нМ, IC₉₀=900 нМ) и Т54А (K_i=40 нМ, IC₅₀=400 нМ, IC₉₀=700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Фармакокинетика

После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300–1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения Т_mах нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 до 4,5 ч. Значения С_mах, C_min и AUC , количественно отражающие концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира. Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и С_mах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Т_mах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.

Распределение

Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 до 91,4%) и характеризуется большим V_d , что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом CYP3А4 цитохрома Р450. Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения — один раз в день.

Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14 С-нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1%), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14%) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает T_1/2 нарлапревира.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Резистентность

Фармакокинетика

Распределение

Показания к применению

Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания

Ограничения к применению

Совместный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT , требует тщательного контроля параметров ЭКГ . Назначение многократных терапевтических доз нарлапревира (300 мг/сут) в комбинации с ритонавиром (100 мг/сут) не приводит к значимому удлинению интервала QTс. При назначении нарлапревира в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.

Применение при беременности и кормлении грудью

Комбинация нарлапревира с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Нарлапревир в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичность, однако отмечались признаки токсичности для организма матери.

Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предупреждения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Побочные действия

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений); часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — фарингит, герпес-вирусная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита, гиперурикемия; нечасто — гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: нечасто — расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, дисгевзия; нечасто — сонливость, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто — глазная боль.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель; нечасто — тахипноэ.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея; нечасто — боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто — ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия; нечасто — боль в спине, боль в конечности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гемоглобинурия, протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — бартолинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения; часто — гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто — гипертермия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня Hb; часто — снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности ГГТ , снижение количества тромбоцитов; нечасто — снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности АСТ , повышение активности ЩФ в крови, повышение АД , повышение уровня триглицеридов в крови.

Взаимодействие

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Передозировка

Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности не наблюдались. Данные по передозировке нарлапревира отсутствуют.

Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии хронического гепатита С.

Внутрь, 200 мг 1 раз в день. Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии. Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавир, пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Меры предосторожности

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Отмена терапии. Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:

- при развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ≥1 lg 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения);

- при сывороточном уровне РНК вируса гепатита С >100 МЕ/мл на 12-й нед лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа;

- при наступлении беременности пациентки, получающей лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином;

- при развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроз печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).

Коррекция дозы или приостановление терапии. Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии нарлапревиром по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.

Снижение Hb ниже нормы отмечалось на 8–12 нед лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-й нед группы лечения по этому показателю не различались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами. В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Читайте также: