О внедрении регистра лиц больных хроническими вирусными гепатитами
Обновлено: 22.04.2024
УВО — устойчивый вирусологический ответ
ХГС — хронический гепатит С
ЦП — цирроз печени
anti-HCV — антитела к вирусу гепатита С
HCV — вирус гепатита С
HВV — вирус гепатита В
Глобальная значимость вирусных гепатитов как проблемы общественного здравоохранения впервые признана в 2010 г. на 63-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения [1]. Согласно современным оценкам ВОЗ общее число больных хроническим гепатитом С (ХГС) в мире составляет 130—150 млн и ежегодно от 350 до 500 тыс. умирают от неблагоприятных исходов этого заболевания [2].
ХГС служит основной причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в мире и основным показанием к трансплантации печени в западных странах [3]. Через 20—30 лет после инфицирования у 20—30% пациентов с ХГС развивается цирроз печени (ЦП) [4]. ГЦК ежегодно диагностируется у 1—4% пациентов с ЦП [5].
В России, как и в большинстве стран мира, ХГС является одной из главных причин тяжелого поражения печени, доля которого в этиологической структуре ЦП составляет около 26% [6]. Трансплантация печени в исходе этого заболевания выполняется в 32% случаев [7, 8]. Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV), выявляется во всех субъектах Российской Федерации, а более 60% заболевших отмечается среди лиц в возрасте 20—40 лет [9]. Ведущее место в структуре путей передачи вируса с момента начала официальной регистрации заболеваемости и до настоящего времени занимает употребление инъекционных наркотиков [9—13].
Высокие заболеваемость и распространенность ХГС в России, а также большая доля лиц трудоспособного возраста среди больных обусловливают значительный социально-экономический ущерб. В 2010 г. суммарные прямые медицинские затраты и социальные потери, связанные с гепатитом С и его последствиями, составили более 48 млрд рублей. При этом более 60% потерь связаны с временной нетрудоспособностью, потерей трудоспособности в результате инвалидности и преждевременной смерти [15].
Противовирусная терапия (ПВТ) ХГС имеет своей целью полную элиминацию вируса, что останавливает развитие болезни и снижает риск смерти от ЦП и ГЦК. В настоящее время стандартный подход к лечению больных ХГС предполагает использование комбинации интерферона и рибавирина и позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) в 50—90% случаев. Современные противовирусные препараты имеют более высокую эффективность (>90%), обусловливают необходимость меньшей продолжительности лечения (12—24 нед), характеризуются меньшим количеством побочных эффектов и противопоказаний по сравнению со стандартной ПВТ, а также не требуют инъекционного введения.
Вместе с тем доступность ПВТ ХГС остается крайне низкой, что в значительной степени определяется высокой стоимостью препаратов. По данным анализа региональных регистров больных хроническими вирусными гепатитами, в 2011 г. лечение получили 5500 больных [16]. В условиях ограниченного финансирования программа профилактики и лечения должна разрабатываться на основе наиболее эффективной стратегии борьбы с гепатитом С в стране. В связи с этим особую актуальность приобретает оценка влияния различных стратегий оказания медицинской помощи больным ХГС на распространенность заболевания, частоту возникновения неблагоприятных исходов и смертности от них.
Использование математической модели для расчета численности больных ХГС в соответствии с клиническими стадиями заболевания, а также числа случаев смерти в исходе заболевания в России и ряде других стран в период с 1950 по 2030 г. проведено в работе A. Hatzakis и соавт. [17]. В модель включены ранее опубликованные эпидемиологические данные, полученные из различных источников литературы и при обсуждении с экспертными группами [18]. По мнению экспертов, доля лиц с anti-HCV в России в 2010 г. составила 4,1% [10, 16, 19]. Учитывая вероятность хронизации инфекции, принимаемой в данной работе за 71% [20], число больных ХГС в 2010 г. оценивается в 4,2 млн, что соответствует 2,9% от общей численности населения. Распределение по генотипам * рассчитано с помощью данных региональных регистров, содержащих сведения более чем о 40 тыс. пациентах с ХГС [16]. По данным Российского трансплантологического общества, в 2011 г. в России проведены 204 трансплантации печени [21, 22]. Известно, что 32% всех случаев этого вмешательства проводится пациентам с тяжелыми поражениями печени в исходе ХГС [7, 8]. В соответствии с данными Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора к 2012 г. выявлено около 43% инфицированных лиц от предполагаемого числа больных ХГС в России. В этом же году по данным официальной статистики выявлено 55 900 новых случаев ХГС. Общее число всех новых случаев ХГС остается неизвестным и оценивалось расчетным путем.
Анализируемая стратегия предполагала сохранение текущих эпидемиологических показателей инфекции: ежегодное выявление 55 900 новых случаев и ежегодное лечение 5500 пациентов с ХГС в возрасте от 15 до 64 лет, имеющих стадию фиброза печени (F) 1 или выше. Предполагаемая частота УВО для больных, инфицированных HCV генотипа 1, принималась равной 50%, генотипа 2 — 75%, генотипа 3 — 60%.
В соответствии с полученными данными число больных ХГС в России увеличится к 2030 г. на 36% (до 6 164 000) по сравнению с 2013 г. (4 525 000). Доля пациентов с ГЦК, декомпенсированным ЦП и умерших вследствие заболеваний печени, увеличится на 220, 205 и 215% соответственно. Число ежегодно возникающих новых случаев ХГС составит 236 000. Расчетные характеристики популяции в 2013 г., использованные в модели, представлены в таблице. Среди включенных в анализ стран увеличение числа новых случаев ХГС вплоть до 2030 г. прогнозируется лишь в России, тогда как в остальных странах первоначальное увеличение к этому периоду сменится стабилизацией или снижением числа случаев инфекции. Это объясняется сочетанием высокой заболеваемости ХГС в Российской Федерации и относительно малым числом больных, ежегодно получающих ПВТ (см. рисунок). Снижение заболеваемости и смертности от исходов ХГС уже с 2013 г. прогнозируется лишь в Нидерландах, где высокая доступность лечения (ежегодно лечение получают 4,5% всех инфицированных) сочетается с использованием современной высокоэффективной ПВТ.
Расчетные показатели и официальные статистические данные 2013 г. и предыдущих лет
Применение данной математической модели для оценки бремени исходов ХГС в России при реализации стратегии повышения эффективности ПВТ без увеличения охвата и с увеличением охвата населения лечением описано E. Gane и соавт. [23]. Для повышения эффективности лечения предложено существенно увеличить частоту УВО в 2016 г. за счет использования высокоэффективных препаратов (до 90%). Результаты моделирования показали, что стратегия, предполагающая лишь использование высокоэффективных препаратов (повышение УВО) без увеличения доли пациентов, получающих лечение, не позволит добиться значительного снижения бремени исходов ХГС в Российской Федерации, поскольку число пациентов с ГЦК, декомпенсированным ЦП и умерших вследствие заболеваний печени к 2030 г. уменьшится лишь на 1%. Аналогичные результаты получены и для ряда других стран, включенных в исследование, в которых уровень охвата населения лечением также был низким: Южная Африка, Монголия, Аргентина, Индия. В странах с более высоким уровнем охвата (Финляндия, Греция, Словакия, Мексика, Израиль, Ирландия) доля больных ХГС к 2030 г. уменьшится на 2—5%. Наиболее значительное снижение распространенности ХГС (на 10% и более) и бремени его исходов наблюдалось в странах с самым высоким уровнем охвата лечением (Новая Зеландия, Норвегия, Польша, Люксембург, Нидерланды).
Наиболее перспективной является стратегия, сочетающая в себе как постепенное увеличение доли пациентов, получающих лечение на основе высокоэффективных прямых противовирусных препаратов, так и усиление мер по предупреждению дальнейшего распространения заболевания [24]. С учетом того, что одним из ведущих путей передачи HCV является употребление инъекционных наркотиков, реализация такой стратегии должна включать комплекс мер, направленных на борьбу с незаконным распространением психотропных препаратов, снижение риска передачи инфекции среди потребителей наркотиков (программы снижения вреда) [25], а также более активное их включение в программу лечения [26]. Большое значение имеет повышение качества эпидемиологического расследования случаев заражения с целью определения путей и факторов передачи инфекции, так как в настоящее время более чем в 40% случаев они остаются неустановленными [16].
Согласно данным модели стратегия повышения эффективности, охвата и профилактики, предполагающая снижение числа ежегодно возникающих новых случаев ХГС в сочетании с ежегодным увеличением популяции пациентов, получивших ПВТ высокоэффективными препаратами, до 123 800 человек к 2019 г. приведет к уменьшению числа пациентов с ХГС на 40%. Кроме того, число пациентов с ГЦК, декомпенсированным ЦП и умерших вследствие заболеваний печени уменьшится на 65, 74 и 68% соответственно. Задержка в реализации такой стратегии на 2 года выразится в уменьшении числа пациентов с ХГС, ГЦК, декомпенсированным ЦП и умерших вследствие заболеваний печени на 34, 54, 64 и 57% соответственно. Кроме того, эта стратегия приведет к увеличению количества смертей вследствие заболеваний печени более чем на 20 тыс. [24].
Следует отметить, что описанная модель имеет некоторые ограничения. Прогноз строился исходя из предположения, что характеристики когорты не выявленных больных ХГС аналогичны таковым когорты ранее выявленных больных. Однако нельзя исключить, что среди еще не выявленных пациентов доля таковых с тяжелым поражением печени меньше, а возрастное распределение и распределение генотипов HCV значительно различаются. Кроме того, модель не учитывает, что эффективность лечения со временем будет несколько снижаться ввиду увеличения доли больных, ранее не ответивших на лечение, возможного появления и распространения в популяции резистентных штаммов вируса [27], а также увеличения охвата ПВТ потребителей инъекционных наркотиков, у которых мотивация к лечению, как правило, ниже.
Модель не принимает во внимание остаточный риск прогрессирования болезни у пациентов с ЦП, достигших УВО [28], что может привести к некоторой недооценке бремени ГЦК. Ряд сопутствующих заболеваний, таких как алкогольная болезнь печени, сахарный диабет, смешанная инфекция вирусом иммунодефицита человека и вирусом гепатита В (HВV), могут оказывать значительное влияние на скорость прогрессирования ХГС. По данным А.И. Хазанова и соавт. [6], в России среди пациентов с ЦП в исходе ХГС у 32,6% выявлялось сопутствующее алкогольное поражение печени и у 11% — смешанная инфекция HВV. Таким образом, более чем у 40% больных ХГС скорость прогрессирования поражения печени может быть выше, чем у лиц без сопутствующих заболеваний.
Результаты моделирования социально-экономического бремени ХГС, полученные российскими исследователями, позволили установить, что наиболее значительное снижение бремени исходов ХГС будет достигнуто при первоочередном включении в программу лечения пациентов с ЦП и тяжелым фиброзом печени (F3—F4) [29]. Однако при повышении доступности лечения чрезвычайно важным является расширение рамок программы с включением пациентов, находящихся на ранних стадиях болезни. Известно, что ПВТ у таких больных более эффективная и менее затратная. Кроме того, это позволит снизить коллективный риск дальнейшего распространения инфекции среди населения страны [30].
Анализ современных особенностей и тенденций развития эпидемического процесса гепатита С в России позволяет сделать вывод, что для существенного снижения инвалидности и смертности от неблагоприятных исходов этого заболевания требуется дальнейшее совершенствование государственной программы оказания медицинской помощи. Опыт использования математических моделей для оценки влияния различных стратегий оказания медицинской помощи больным ХГС на распространенность заболевания, частоту возникновения неблагоприятных исходов и смертность от них показал, что значительное снижение социально-экономического бремени возможно при повышении охвата больных лечением с использованием современных высокоэффективных препаратов. При этом отсрочка в реализации данной стратегии неминуемо влечет снижение ее эффективности.
* Распространенность генотипов ВГС в России: генотип 1а — 2,1% генотип 1b — 52,8%, генотип 2 — 8,1%, генотип 3 — 36,3%, генотипы 4—6 — 0, другие генотипы — 0,7%.
Одним из основных пожеланий участвовавших в обсуждении экспертов стал тезис о неотложной необходимости наладить персонифицированный учет пациентов с ВГВ и ВГС с возможностью мониторинга регистра в режиме онлайн и отслеживания эффективности терапии.
Также необходимо пересмотреть стандарты оказания медицинской помощи пациентам с ВГВ и ВГС, привести их в соответствие с действующими российскими клиническими рекомендациями и мировыми гайдлайнами, а особое внимание уделить диагностике гепатитов и критериям приемлемости интерфероновых схем терапии. За 2018 год только на интерфероны (без учета сопутствующих препаратов) было потрачено 972,5 млн рублей.
Существующие меры медицинской помощи пациентам с ВГВ и ВГС в регионах РФ за счет средств ОМС, по мнению участников встречи, также нуждаются в пересмотре. В программе госгарантий необходимо разработать отдельный тариф на диагностику гепатита С, в том числе с уточнением генотипа вируса и состояния печени. Помимо этого, тестирование на антитела к гепатиту должно быть включено в программу диспансеризации населения.
Отдельное внимание было уделено включению в программу госгарантий безинтерфероновой терапии и разработке справочника клинико-статистических групп (на примере онкозаболеваний). В 2018 году, еще до появления новых безинтерфероновых препаратов Мавирет (глекапревир+пибрентасвир) и Зепатир (элбасвир+гразопревир), наиболее закупаемыми были препараты Совальди (софосбувир) и Даклинза (даклатасвир), применяемые в комбинации. Совокупно на два эти препарата из федерального и региональных бюджетов было потрачено 1,09 млрд рублей.
Для реализации этих мероприятий, по мнению участников круглого стола, необходимо не только усовершенствовать подготовку профильных специалистов, но и пересмотреть подходы к информированию населения о гепатитах, мерах профилактики, диагностики и возможностях лечения, в том числе с помощью компетентных некоммерческих организаций.
По состоянию на 2019 год эпидемическая статистика по гепатиту С в России не ведется, за исключением общего показателя смертности от гепатитов В и С. Будучи главным внештатным инфекционистом Минздрава РФ Ирина Шестакова ранее говорила, что в России проживают 1,7 млн больных гепатитом С, а чтобы элиминировать заболевание, необходимо лечить как минимум 120 тысяч пациентов в год.
БВО — быстрый вирусологический ответ
ВГ — вирусные гепатиты
ВГС — вирусный гепатит С
ВН — вирусная нагрузка
ДИ — доверительный интервал
ИМТ — индекс массы тела
МВО — медленный вирусологический ответ
ОВГС — острый ВГС
ОР — относительный риск
ПВТ — противовирусная терапия
пег-ИФН — пегилированный интерферон
РВО — ранний вирусологический ответ
СД — сахарный диабет
УВО — устойчивый вирусологический ответ
ХВГ — хронические вирусные гепатиты
ХВГС — хронический ВГС
ЦП — цирроз печени
HCV — вирус гепатита С
В настоящее время Министерством здравоохранения Российской Федерации проводится масштабная работа по созданию единых клинических протоколов и регистров пациентов с наиболее социально значимыми заболеваниями. Единообразие методологии проведения диагностических и лечебных мероприятий, основанных на современных достижениях медицины, позволит обеспечить проведение качественной медицинской помощи больным. В свою очередь создание региональных и федеральных регистров больных относится к важнейшим инструментам планирования экономических затрат на лекарственное обеспечение, оценки реальной эпидемической ситуации, организации преемственности в оказании медицинской помощи от скрининговых процедур до реабилитационного периода. В 2012 г. впервые выполнен поперечный анализ бремени вирусного гепатита С (ВГС) в Российской Федерации за 2010 г. с учетом прямых медицинских и непрямых (социальных) затрат [1]. В силу того что в эпидемический процесс вовлечены преимущественно молодые, трудоспособные люди в возрасте 18—59 лет, лечение дорогостоящее и возможна вертикальная передача вирусов — вирусные гепатиты (ВГ) с парентеральной передачей возбудителя представляют собой реальную угрозу здоровью нации. Это определяет необходимость создания и внедрения в практику отечественных регистров и стандартов по диагностике и лечению больных хроническими гепатитами [2]. Аналогично опыту зарубежных стран [3, 4] необходима преемственность между скринингом ВГ в поликлиническом, госпитальном, лабораторном звене и специализированной помощью.
Рис. 1. Заболеваемость ОВГС (а) и ХВГС (б) в Российской Федерации и Ставропольском крае. СК — Ставропольский край; РФ — Российская Федерация.
Вместе с тем, по данным официальной статистики с 2000 по 2013 г., оценочное число инфицированных вирусом гепатита С (HCV) в крае составляет 11 403 человека (хронические формы заболевания) [5, 6].
Оптимизация экономических затрат на противовирусную терапию (ПВТ) и ее проведение невозможны без анализа общей характеристики больных ХВГС, которым планируется лечение. На основании изложенного изучение общей характеристики больных ХВГС — жителей Ставропольского края, факторов прогноза ответа на ПВТ, значение ранней диагностики и своевременной коррекции факторов, влияющих на эффективность ПВТ, является обоснованным и актуальным.
Цель исследования: по данным краевого регистра изучить общую характеристику больных ХВГС, определить значения предикторов неэффективности ПВТ для оптимизации лечения.
Материалы и методы
Вычисляли индекс массы тела (ИМТ) методом Кетле (кг/м 2 ) с последующим распределением по группам согласно критериям ожирения ВОЗ (1997 г.).
Наличие инсулинорезистентности (ИР) оценивали по критериям Европейской группы по изучению ИР — EGIR, 2002 г. с вычислением индекса НОМА (Homeostasis Model of Assessment — Insulin Resistance (HOMA-IR)) (Matthews D., 1985): [(глюкоза в крови натощак, ммоль/л) · инсулин натощак, мкЕД/мл)/22,5]. Наличие И.Р. подтверждали при индексе НОМА-ИР 2,77 и более.
Оценку эффективности ПВТ проводили на основании определения уровня РНК HCV после 4, 12 и 24 нед терапии, а также 24 нед после ее окончания. Варианты вирусологического ответа на лечение определяли в соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных ВГС (2013 г.).
Таблица 1. Основные характеристики пациентов в зависимости от ответа на ПВТ Примечание. Здесь и в табл. 2—4: данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для статистического анализа количественных признаков использован критерий Манна—Уитни. АлАТ — аланинаминотрансфераза. * — норма АлАТ у мужчин 30 МЕ/л; у женщин —19 МЕ/л. p для различий между долями получены на основании расчета критерия z.
Результаты
Всего за 5 лет (2008—2013 гг.) обследованы и включены в краевой регистр 1811 больных ХВГС. Соотношение мужчин и женщин было примерно одинаковым (53,5 и 46,5% соответственно). В структуре генотипов ВГС доминировал генотип 1b — 64% (у 1159 из 1811); 3-й генотип составляли 30% (у 543 из 1811), 2-й генотип — 6% (у 109 из 1811).
Пациенты с фиброзом печени F0−1 составляли 46,6%; стадия F2 выявлена у 553 (30,5%), ЦП — у 244 (13,5%), фиброз F3 METAVIR — у 171 (9,4%).
Медиана возраста пациентов ВГС с интерквартильным размахом составляла 44 (34; 51) года. При этом 92,6% больных были в трудоспособном возрасте — от 18 до 59 лет (рис. 2). Медиана возраста пациентов с ЦП составляла 49 (44; 55) лет, без ЦП — 43 (33; 51) года (р<0,001). Среди больных ЦП преобладали мужчины (66,7%) и пациенты в возрасте от 40—59 лет (77,3%) (рис. 3). В структуре больных ЦП доминировал 1-й генотип ВГС — 67,6% (у 165 из 244), 3-й генотип составлял 27,9% (у 68 из 244), 2-й генотип — 4,5% (у 11 из 244).
Рис. 2. Распределение включенных в регистр 1811 больных по полу и возрасту.
Рис. 3. Распределение 244 больных ЦП по полу и возрасту.
Течение хронической HCV-инфекции на фоне алкогольного поражения печени диагностировано у 13 (5,3%) пациентов с ЦП, у 4 выявлена смешанная инфекция с вирусом гепатита В. ЦП класса, А по Child—Рugh (5—6 баллов) констатирован у 95 (38,9%) пациентов, у 50,4% — ЦП класса В по Child—Рugh (7—9 баллов), у остальных 26 — класс С по Child—Рugh (>9 баллов). У большинства больных ЦП выявлена умеренная (40,2%) и высокая (31,5%) биохимическая активность. У 13 (5,3%) пациентов клиническая и биохимическая активность отсутствовала, у остальных 56 (23%) была низкой.
У 76% больных ХВГС выявлена сопутствующая патология. При анализе сопутствующих заболеваний (рис. 4) у 34% (у 615 из 1811) выявлены нарушения углеводного и жирового обмена (ожирение, ИР, СД), у каждого 3-го — патология желудочно-кишечного тракта. Только у 435 (24%) человек сопутствующие заболевания отсутствовали. СД 2-го типа достоверно чаще регистрировался у пациентов с ЦП — 11,1% (у 27 из 244); без ЦП — у 83 (5,3%) (z=3,58; р<0,001). На фоне ЦП достоверно чаще отмечалось ожирение — 17,2%, среди пациентов без ЦП ожирение выявлено у 10% (z=3,15; р=0,002). ИР встречалась одинаково часто у пациентов с ЦП (6,96%) и без ЦП (4,98%; р=0,25).
Рис. 4. Сопутствующая патология у больных ХВГС. СД — сахарный диабет, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, АИТ — аутоиммунный тиреоидит.
За 5-летний период комбинированную ПВТ получили 857 человек. При этом 47,3% больных пролечены за счет средств федерального бюджета по программе дополнительного лекарственного обеспечения, за счет средств краевого бюджета обеспечены ПВТ только 98 (11,4%) пациентов, остальные 335 (39,1%) — за счет собственных средств. Нуждаются в лечении 954 (52,7%) больных. Из них у 50% пациентов определяется фиброз печени ≥F2 METAVIR. Медиана возраста пациентов составляла 47,5 (39,0; 56,0) года. Только 18% (172 из 954) из этой группы больных не имеют сопутствующих заболеваний.
Возможность исследования полиморфизма участка 19-й хромосомы, расположенного рядом с геном IL-28B, позволила совершенствовать прогноз ответа на ПВТ у больных ХВГС [8]. Для определения полиморфизма гена IL-28B обследованы 100 человек. Наиболее сильный фактор, влияющий до начала ПВТ на вероятность получения устойчивого вирусологического ответа (УВО), — полиморфизм IL-28B (генотип С/С против не-С/С rs12979860) — выявлен у 36% пациентов. Неблагоприятный фактор, влияющий на достижение УВО — генотип Т/Т rs12979860, выявлен у 22% больных. Наличие только одного аллеля C (генотип C/Т rs12979860), которое мало влияет на эффективность терапии, выявлено у 42% больных.
Результаты лечения проанализированы у 493 больных ХВГС с генотипом 1b, получавших комбинированную ПВТ пегилированным интерфероном (пег-ИФН) α-2а в дозе 180 мкг/нед и пег-ИФН-α-2β в дозе 1,5 мкг на 1 кг массы тела подкожно 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином. Доза рибавирина в обеих группах назначалась с учетом массы тела больного (15 мг/кг). Средний возраст пациентов составлял 43,8±2,2 года, медиана с интерквартильным размахом — 42 (32; 53) года. Преобладали пациенты в возрасте от 25 до 55 лет (85,4%). Половых отличий не выявлено. Больные с ЦП составляли 11,9% (59 из 493) и с фиброзом F3 — 15% (74 из 493). Большинство — 449 (91,1%) составляли пациенты с исходно низкой (до начала ПВТ) и умеренной вирусной нагрузкой (ВН), у остальных ВН достигала 6 Log10 (ME/мл) и более. Избыточная масса тела (ИМТ 25—30 кг/м 2 ) имелась у 233 (47,3%) человек, ожирение — у 48 (9,7%), из них у 23 (47,9%) НОМА-ИР соответствовал И.Р. Она (НОМА-ИР ≥2,77) диагностирована у 183 (37,1%) пациентов, при этом у 87,6% из них отсутствовало абдоминальное ожирение.
УВО получен у 243 (49%) больных; 250 (51%) пациентов не достигли УВО, при этом у 29 определялась РНК HCV на 24-й неделе лечения, у 107 возник вирусологический прорыв на фоне лечения, а у 114 — рецидив виремии в течение первых месяцев после терапии.
Таблица 2. Сопряженность ответа на комбинированную ПВТ в различных половых и возрастных группах
При анализе зависимости ответа на лечение от индекса фиброза (табл. 3) отмечена тенденция к ухудшению ответа при увеличении фиброза до 2 баллов по шкале METAVIR (р=0,071). Неэффективность терапии сопряжена с индексом фиброза ≥F3 METAVIR, при этом риск отсутствия ответа на лечение у этой категории увеличивался в 1,3 раза (при 95% ДИ от 1,27 до 1,99), а на фоне ЦП (F4 METAVIR) по сравнению с F2 METAVIR ОР составлял 1,79 (при 95% ДИ от 1,4 до 2,2; р<0,001). С увеличением НОМА-ИР как >2, так и >3 по сравнению с НОМА-ИР р<0,001) ухудшался. Высокая В.Н. >6 log10 ME/мл также сопряжена с отсутствием ответа на ПВТ (р<0,001); при этом ОР составлял 1,9 (при 95% ДИ от 1,5 до 2,3). Исход лечения не зависел от ИМТ.
Таблица 3. Сопряженность ответа на комбинированную ПВТ в зависимости от индекса НОМА, индекса фиброза, ВН и ИМТ
В группах ответивших и не ответивших на лечение были больные с метаболическими нарушениями: ИР (НОМА-ИР ≥2,77), СД 2-го типа и ожирение (в отсутствие ИР и других параметров метаболического синдрома) (табл. 4). Отсутствие ответа на лечение сопряжено с ИР, СД 2-го типа и ожирением в сочетании с И.Р. Наличие ожирения (ИМТ ≥30 кг/м 2 ) без ИП не влияло на достижение УВО.
Таблица 4. Ответ на комбинированную терапию в зависимости от метаболических параметров
Проанализирована частота достижения УВО в зависимости от вирусологического ответа в процессе лечения. Быстрый вирусологический ответ (БВО) (неопределяемая РНК HCV через 4 нед от начала терапии) получен у 195 (39,6%) пациентов, из них УВО достигнут у 70,8% (138 из 195). Ранний вирусологический ответ (РВО) получен у 269 (54,6%) пациентов, из них у 102 (37,9%) удалось достичь УВО (ОР 2,2 при 95% ДИ от 1,5 до 2,99; р<0,001). На 12-й неделе лечения РНК HCV определялась у 29 (5,8%) (медленный вирусологический ответ — МВО) и только 3 (10,3%) из них достигли УВО; ОР отсутствия УВО по сравнению с РВО составлял 1,4 (при 95% ДИ от 1,2 до 1,7; р<0,001). При сравнении эффективности терапии на фоне БВО и МВО ОР отсутствия ответа на лечение составил 3,1 (при 95% ДИ от 2,2 до 4,2; р<0,001). У пациентов с БВО, не ответивших на лечение, индекс НОМА и фиброз по шкале METAVIR составили более 3 баллов.
По краевому бюджету получили комбинированную ПВТ 98 человек с ХВГС 1-го генотипа. Учитывая опыт предыдущих исследований [9], у данной категории больных учли возможные предикторы неэффективности лечения и провели коррекцию выявленных нарушений до начала терапии (снижение массы тела, коррекция ИР метформином), УВО достигнут у 85,7% человек.
В краевой регистр пациентов ХВГ включены 1811 человек, что составляет 15,9% от оценочного числа инфицированных HCV. У всех пациентов определяли стадию фиброза, наличие РНК HCV с определением генотипа.
В лечении нуждаются 954 человека. В отсутствие своевременно начатой ПВТ у 30,6% (292 из 954) пациентов с фиброзом печени F2—3 МETAVIR в ближайшие 10 лет может развиться ЦП.
В отличие от предыдущих исследований [12—14] нарушение углеводного и липидного обменов выявлено только у 34% (у 616 из 1811) пациентов с ХВГС: ИР и СД 2-го типа — у 14% больных, ожирение — у 20%. Тем не менее на фоне ЦП в 1,72 раза (р=0,002) чаще встречались пациенты с ожирением и в 2,1 раза (р<0,001) чаще — с СД 2-го типа.
При анализе факторов риска отсутствия УВО на фоне комбинированной ПВТ наиболее значимыми оказались возраст пациентов старше 45 лет, НОМА-ИР >2, высокая ВН (>6 log10 ME/мл) МВО на лечение (рис. 5).
Рис. 5. Факторы риска отсутствия ответа на лечение у больных ХВГС с 1-м генотипом.
Как и у H. Van Vliergerghe и соавт. [16], достоверных различий в достижении УВО на фоне ожирения не выявлено. Однако пациенты этой категории заслуживают более пристального внимания, так как на фоне присоединения ИР в условиях окислительного стресса включаются реакции фиброгенеза в печени, усугубляется ИР [17], что приводит к риску снижения ответа на лечение. ИР и/или СД 2-го типа являются значительными и независимыми факторами развития фиброза печени у пациентов различных категорий, а у пациентов с ХВГС приводят к достоверно более быстрому, чем у пациентами без ИР или СД, прогрессированию фиброза [18—22]. В связи с этим необходимы взаимодействие с эндокринологами, коррекция выявленных нарушений и возможный обмен регистрами.
Заключение
Анализ общей характеристики больных ВГ в крае, создание регистра больных ХВВГ, наличия в нем граф, отражающих ИР, ИМТ, динамику вирусологического ответа в процессе лечения, позволило уточнить истинную потребность нуждающихся в ПВТ, совершенствовать работу по диспансеризации и оптимизации терапии у больных этой категории в районах края.
Хронический вирусный гепатит С (ХГС) относится к разряду социально значимых заболеваний и является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения в мире. Это обусловлено прежде всего тяжелыми исходами этой инфекции в виде цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Тяжелые последствия, развивающиеся вследствие вирусных гепатитов, приводят к потере трудоспособности, инвалидизации и смерти. В среднем цирроз печени формируется у каждого пятого больного через 20—25 лет, а на фоне цирроза у 5—10% больных развивается рак печени. Важно подчеркнуть, что наибольший удельный вес среди больных с ХГС приходится на возрастную группу 20—39 лет, т. е. на молодое трудоспособное население.
ХГС ассоциируется с тяжелым экономическим бременем для систем здравоохранения во всем мире. По данным группы отечественных авторов [1], этот показатель для России в 2015 г. составил 29 млрд руб. В 2012 г. группой американских исследователей были получены данные по оценке стоимости оказания медицинской помощи пациенту с ХГС в зависимости от стадии поражения печени (рис. 1). Рис. 1. Затраты здравоохранения возрастают с увеличением степени тяжести заболевания. В то время стоимость лечения больного, заболевание которого не достигло стадии цирроза, составляла 17 277 долл. США. По мере прогрессирования процесса стоимость медицинской помощи существенно увеличивается и для больных, прошедших трансплантацию печени по поводу декомпенсированного цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), возрастает в 8,5 раза до 145 045 долл. США [2].
Согласно одной из прогностических моделей, при сохраняющихся объемах медицинской помощи частота тяжелых исходов ХГС в виде цирроза печени, смерти от причин, связанных с заболеванием печени и случаев трансплантации, будет неуклонно нарастать с достижением пика к 2030 г. [3]. К указанному моменту времени в США в популяции пациентов с ХГС ожидается 38 600 случаев цирроза печени, 3200 случаев трансплантации печени и 36 100 случаев смерти от причин, связанных с поражением печени.
Необходимо также отметить, что в настоящее время работа по созданию вакцины от вируса гепатита С (ВГС) не увенчалась успехом в силу высокой изменчивости вируса и, следовательно, возможности специфической профилактики этого заболевания отсутствуют во всем мире.
С учетом вышесказанного высокоэффективное противовирусное лечение пациентов, страдающих ХГС, имеет ключевое значение как для предотвращения тяжелых исходов заболевания, облегчения экономического бремени, связанного с ним, так и для профилактики дальнейшего распространения ВГС среди населения различных стран мира.
С учетом значительных успехов, которые были достигнуты в лечении ХГС в последние годы, ВОЗ сформулирована задача — к 2030 г. практически элиминировать гепатит С в качестве актуальной проблемы мирового здравоохранения [12]. Целевыми показателями при этом служат снижение к 2030 г. заболеваемости на 90% (с 6—10 млн в 2015 г. до 900 тыс. в 2030 г.), смертности от ХГС — на 65%. Однако для достижения указанных целей принципиальное значение имеет максимально полный охват инфицированных лиц диагностической и лечебной помощью. В настоящее время вопросы выявления инфицированных лиц и охвата их терапией не решены во многих странах мира. В частности, американскими авторами была проведена работа по анализу уровня обследования и лечения инфицированных ВГС лиц. Анализ проводился отдельно по двум группам пациентов в зависимости от возраста: 1-я группу составило послевоенное поколение (48 лет —71 год) и 2-ю — молодые взрослые (до 48 лет). Были получены результаты, согласно которым в 2016 г. среди выявленных путем определения специфических антител инфицированных лиц определение РНК ВГС (ПЦР-диагностика) было проведено в 82,4 и 78,1% случаев, к специалисту обратились 23,4 и 9,2% больных с активной вирусной репликацией, лечение получили 32 и 22,6% из обратившихся за помощью пациентов 1-й и 2-й групп соответственно [13].
Столь невысокие показатели охвата диагностической и лечебной помощью объясняются как недостаточной мотивированностью пациентов, особенно среди лиц молодого возраста, так и ограниченными возможностями лекарственного обеспечения. С этой точки зрения очень показательны данные по США Z. Yanuossi и соавт., представленные на AASLD в 2018 г. В зависимости от штата доступ к терапии ХГС в рамках программы MEDICAID колеблется от 9% (штат Алабама) до 96% пациентов, нуждающихся в таком лечении. MEDICAID — это американская государственная программа медицинской помощи нуждающимся; осуществляется на уровне штатов при поддержке федеральных властей. Медицинская помощь оказывается лицам, имеющим доход ниже официальной черты бедности.
В Российской Федерации в настоящее время нет единой программы и стратегии по выявлению и лечению пациентов с ХГС, при том что Россия занимает пятое место в мире по числу инфицированных лиц [12]. Сравнение данных по заболеваемости ХГС по стране в целом, Центральному федеральному округу (ЦФО) и Москве свидетельствует о том, что в столице в течение многих лет отмечаются наиболее высокие показатели (рис. 5). Рис. 5. Динамика заболеваемости хроническим гепатитом С в 2010—2017 гг. (на 100 тыс. населения). В частности, в 2017 г. заболеваемость ХГС составила 34,59, 35,06 и 60,57 случая на 100 тыс. населения в РФ, ЦФО и Москве соответственно. При этом пик заболеваемости пришелся на 2015 г. (77,95 случая на 100 тыс. населения) с последующим снижением примерно на 10% в год. Анализ структуры смертности взрослого населения в Москве при инфекционных и паразитарных заболеваниях за вычетом гриппа и ОРВИ за 2017 г. показал, что вирусные гепатиты входят в число пяти наиболее частых причин, приводящих к смерти от инфекционных заболеваний (8,3% в общей структуре смертности). Более высокие показатели ассоциируются только с туберкулезом (10,4%), ВИЧ-инфекцией (21,8%) и внебольничными пневмониями (44,8%).
Общее количество больных, обеспеченных противовирусным лечением в рамках программы по лекарственному обеспечению за период 2016—2018 гг., составило 6735 человек. Во всех случаях терапии были использованы дозы и схемы лекарственных препаратов, рекомендованные официальными инструкциями.
Распределение терапевтических схем в зависимости от субтипа ВГС и стадии фиброза представлено в табл. 1. Таблица 1. Исходные характеристики пациентов, получающих различные схемы лечения Согласно представленным данным, наиболее часто при субтипе 1а и при неустановленном субтипе применялась комбинация викейра пак + рибавирин (25,4 и 17,4% соответственно). В случае стадии фиброза печени F4 также чаще использовалась указанная комбинация (58,7%) или же сочетание даклатасвир + асунапревир (40,5%). ИФН-содержащая схема в абсолютном большинстве случаев применялась при субтипе 1b и у больных без цирроза печени (89,2 и 84,8% соответственно). Необходимо подчеркнуть, что все больные с F4, получавшие любую из представленных схем, имели компенсированную форму цирроза печени.
Эффективность лечения (стойкий вирусологический ответ через 12 нед после окончания курса) пациентов с ХГС различными противовирусными препаратами представлена на рис. 6. Рис. 6. Эффективность лечения пациентов с ХГС в Москве (2016—2017 гг.). Как видно, она колебалась от 88,6 до 97%, что соответствует результатам клинических исследований и мировой рутинной практики [14—16].
Эффективность лечения в различных группах пациентов зависела от их базовых характеристик, в частности наличия или отсутствия цирроза печени, а также ранее проведенной противовирусной терапии. Этот показатель превышал 90% у пациентов, получавших викейра пак (в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином) или комбинацию даклатасвир с асунапревиром. При отсутствии цирроза и у наивных, т. е. прежде не получавших противовирусной терапии больных схема викейра пак ± рибавирин позволила достигнуть СВО более чем в 95% случаев. Эффективность тройной терапии была максимальной у наивных пациентов (90,2%). Наиболее низкий показатель СВО (67,2%) был зафиксирован при использовании этой схемы у больных, прежде получавших противовирусное лечение.
Основные данные по переносимости противовирусного лечения представлены в табл. 2. Таблица 2. Клинические и лабораторные побочные эффекты лечения С частотой более 5% отмечались диспепсия (на противовирусных схемах, в состав которых входил рибавирин) и слабость. Последний симптом был распространен во всех группах, но чаще встречался также при приеме рибавирина (34,1 и 39,86% при использовании схемы викейра пак + рибавирин и тройной терапии соответственно). В 6,28% случаев на фоне тройной терапии у пациентов возникала сыпь; с другими противовирусными схемами этот симптом не ассоциировался вовсе. Вероятнее всего, снижение гемоглобина менее 100 г/л в 13% случаев на тройной терапии и нарастание билирубина выше 3 нормальных значений в 6,23% случаев на схеме викейра пак + рибавирин также являются результатом побочного действия рибавирина [17].
Отмена терапии в целом была редким событием. В частности, такая серьезная причина прекращения лечения, как декомпенсация цирроза печени, развившаяся на его фоне, отмечалась с частотой 0,3% при применении викейра пак ± рибавирин и тройной терапии. Наиболее часто (4,1%) в качестве причины отмены лечения выступало субъективно плохое самочувствие пациентов, развивавшееся на фоне тройной терапии. Какие-либо изменения в анализах крови (анемия, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов) приводили к отмене тройной терапии в 1,1% случаев.
Как указано выше, за период с 2016 г. по настоящее время отмечается снижение заболеваемости ХГС примерно на 10% ежегодно. Следует полагать, что ключевым фактором, определяющим такую динамику показателей заболеваемости, является реализация программы лекарственного обеспечения москвичей, страдающих ХГС.
Ближайшие перспективы работы в этой области связаны с регистрацией в РФ и внедрением в клиническую практику новых схем и комбинаций противовирусных препаратов [18—20]. Это позволит обеспечить дальнейшее повышение эффективности лечения больных ХГС.
Читайте также: