Особенности иммунного ответа при герпесе

Обновлено: 24.04.2024

В последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают герпес-вирусы (от греч. herpes — ползучий). Внимание, которое вирусологи и клиницисты проявляют в последние 25 лет к герпес-вирусным заболеваниям человека, связано с их значительной эпидемиологической ролью и социальной значимостью в современном мире. Неуклонный рост числа герпетических заболеваний у взрослых и детей обусловливает необходимость всестороннего изучения герпетической инфекции и разработки эффективных методов профилактики и лечения разнообразных форм этой инфекции. Среди вирусных инфекций герпес занимает одно из ведущих мест в силу повсеместного распространения вирусов, многообразия клинических проявлений, как правило, хронического течения, а также различных путей передачи вирусов.

Он входит в число наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека. Герпес-вирусы могут циркулировать в организме с нормальной иммунной системой бессимптомно, но у людей с иммуносупрессией вызывают тяжелые заболевания со смертельным исходом. По данным ВОЗ, смертность от герпетической инфекции среди вирусных заболеваний находится на втором месте (15,8%) после гепатита (35,8%).

Герпес-вирусы объединены в обширное семейство Herpesviridae и в настоящее время наиболее четко классифицированы. Семейство Herpesviridae включает в себя более 80 представителей, 8 из которых для человека наиболее патогенны (human herpes virus-HHV). Герпес-вирусы — филогенетически древнее семейство крупных ДНК-вирусов — подразделяются на 3 подсемейства в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс, характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-биологических и иммунологических особенностей: α, β и γ (табл. 1, по данным Н. Г. Перминова, И. В. Тимофеева и др., Государственный научный центр вирусологии и биотехнологий).

α-герпес-вирусы, включающие HSV-1, HSV-2 и VZV, характеризуются быстрой репликацией вируса и цитопатическим действием на культуры инфицированных клеток. Репродукция α-герпес-вирусов протекает в различных типах клеток, вирусы могут сохраняться в латентной форме, преимущественно в ганглиях.

β-герпес-вирусы видоспецифичны, поражают различные виды клеток, которые при этом увеличиваются в размерах (цитомегалия), могут вызывать иммуносупрессивные состояния. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, в культуре клеток легко возникает персистентная инфекция. К этой группе относятся CMV, HHV-6, HHV-7.

Герпес-вирусы ассоциированы с малигнизацией и способны (по крайней мере, EBV и HVS) трансформировать клетки in vitro. Все герпес-вирусы сходны по морфологическим признакам, размерам, типу нуклеиновой кислоты (двухцепочечная ДНК), икосадельтаэдрическому капсиду, сборка которого происходит в ядре инфицированной клетки, оболочке, типу репродукции, способности вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека.

В эпидемиологическом плане наиболее интересны следующие сведения о герпес-вирусах: вирионы чрезвычайно термолабильны — инактивируются при температуре 50–52°С в течение 30 мин, при температуре 37,5°С — в течение 20 ч, устойчивы при температуре 70°С; хорошо переносят лиофилизацию, длительно сохраняются в тканях в 50-процентном растворе глицерина. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) герпес-вирусы выживают в течение 2 ч, на пластике и дереве — до 3 ч, во влажных медицинских вате и марле — до их высыхания при комнатной температуре (до 6 ч).

Уникальными биологическими свойствами всех герпес-вирусов человека является тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой способность герпес-вирусов непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция герпес-вирусов — это пожизненное сохранение вирусов в морфологически и иммунохимически видоизмененной форме в нервных клетках регионарных (по отношению к месту внедрения герпес-вируса) ганглиев чувствительных нервов. Штаммы герпес-вирусов обладают неодинаковой способностью к персистенции и латенции и чувствительностью к противогерпетическим препаратам в связи с особенностями их ферментных систем. У каждого герпес-вируса свой темп персистенции и латенции. Среди изучаемых наиболее активны в этом отношении вирусы простого герпеса, наименее — вирус Эпштейна-Барр.

По данным многочисленных исследований, к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами по меньшей мере 7 клинически значимых герпес-вирусов (простого герпеса 1 и 2 типов, варицелла зостер, цитомегаловирусом, Эпштейна-Барр, герпеса человека 6 и 8 типов). В большинстве случаев первичное и повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путем, при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т. п.). Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции.

Герпес-вирусные инфекции широко распространены в мире и имеют тенденцию к неуклонному росту. Особенностью герпес-вирусной инфекции является возможность вовлечения в инфекционный процесс многих органов и систем, чем и обусловлено многообразие вызываемых герпес-вирусами заболеваний, варьирующих от простых кожно-слизистых до угрожающих жизни генерализованных инфекций. Важное свойство герпес-вирусов — это способность после первичного инфицирования в детском возрасте пожизненно персистировать в организме и реактивироваться под влиянием различных экзо- и эндогенных провоцирующих факторов.

Инфицирование человека указанными герпес-вирусами сопровождается клиническими симптомами соответствующего острого инфекционного заболевания в среднем не более чем у 50% людей, в основном у детей: внезапная эритема (вирус герпеса человека 6 типа), афтозный стоматит (вирусы простого герпеса 1 или 2 типов), ветряная оспа (вирус варицелла зостер), инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейна-Барр), мононуклеозоподобный синдром (цитомегаловирус). У остальных пациентов инфекция протекает бессимптомно, что особенно характерно для подростков и взрослых людей. Помимо биологических свойств штамма герпес-вируса, влияние на течение острых и рецидивирующих герпес-вирусных заболеваний оказывают индивидуальные (возрастные, половые, фило- и онкогенетические) особенности иммунного ответа инфицированного человека на многочисленные антигены вируса.

Часто, особенно при снижении иммунореактивности организма, герпес-вирусы выступают в качестве вирусов-оппортунистов, приводя к более тяжелому, с необычными клиническими проявлениями, течению основного заболевания. Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, а также ЦМВ входят в число возбудителей TORCH-инфекций. Они играют важную роль в нарушении репродуктивной функции человека, развитии серьезных заболеваний матери, плода, новорожденного и детей младшего возраста.

Вызываемые вирусами ВПГ, CMV, ВЭБ заболевания рассматриваются как СПИД-индикаторные в связи с их частым обнаружением при данной патологии. В 1988 г. они включены в расширенное определение случаев, подлежащих эпидемиологическому надзору по поводу СПИДа. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о роли некоторых герпес-вирусов (ВГЧ-8, ЦМВ, ВЭБ и др.) в развитии ряда злокачественных новообразований: назофарингеальной карциномы, лимфомы Беркитта, В-клеточной лимфомы, рака груди, аденокарциномы кишечника и простаты, карциномы цервикального канала шейки матки, саркомы Капоши, нейробластомы и др.

Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические нейроинфекции (летальность достигает 20%, а частота инвалидизации — 50%), офтальмогерпес (почти у половины больных приводит к развитию катаракты или глаукомы) и генитальный герпес.

Диагностика герпетической инфекции

Все методы индикации и идентификации вирусов основаны на следующих принципах:

выявление вируса per se (электронная микроскопия);
выявление и идентификация вирусов посредством взаимодействующих с ними клеток (накопление вирусов в чувствительных к ним клетках);
выявление и идентификация вирусов с помощью антител (МФА, ИФА, РАЛ, ИБ, РН, РСК);
выявление и идентификация нуклеиновых кислот (ПЦР, МГ).

Электронная микроскопия: быстрая диагностика позволяет обнаружить ГВ или их компоненты непосредственно в пробах, взятых от больного, и дать быстрый ответ через несколько часов. Возбудитель выявляют с помощью электронной микроскопии клинического материала при негативном контрастировании.

Серологические методы уступают по информативности и чувствительности другим способам лабораторной диагностики и не позволяют с достаточной степенью достоверности установить этиологию той или иной формы заболевания. Нарастание титров антител происходит

в поздние сроки (через несколько недель) после заражения или реактивации вируса, и в то же время оно может и не наблюдаться у иммунодефицитных лиц. Для установления 4-кратного нарастания титра антител к герпес-вирусной инфекции (показатель первичной инфекции) необходимо исследование парных сывороток. Серологические реакции (РСК, РН) обладают высокой специфичностью, но относительно низкой чувствительностью, а кроме того, сложны в постановке.

Широкое практическое применение получили иммунофлюоресцентный метод, ИФА, РАЛ, ИБ.

Наиболее точным методом диагностики герпес-вирусной инфекции является выделение вируса из различных клеточных культур.

Для обнаружения вируса герпеса используют молекулярно-биологические методы: полимеразную цепную реакцию и реакцию молекулярной гибридизации, которые позволяют выявить наличие вирусной нуклеиновой кислоты в исследуемом материале. ПЦР может считаться самой чувствительной и быстрой реакцией. Чувствительность метода дает возможность определить одну молекулу искомой ДНК в образцах, содержащих 10 клеток.

Лечение герпетической инфекции

Лечение герпетической инфекции до настоящего времени остается сложной задачей. Хроническое течение процесса приводит к иммунной перестройке организма: развитию вторичной иммунной недостаточности, угнетению реакции клеточного иммунитета, снижению неспецифической защиты организма. Несмотря на разнообразие лекарственных препаратов, использующихся для лечения герпетической инфекции, лекарственных средств, обеспечивающих полное излечение от герпеса, не существует. Герпес-вирусная инфекция относится к трудно контролируемым заболеваниям. Это связано, в первую очередь, с разнообразием клинических поражений, развитием резистентности вируса к лекарственным средствам, наличием у герпес-вирусов молекулярной мимикрии. Поэтому для успешного лечения герпетической инфекции необходимо правильно подобрать противовирусный препарат, его дозу и длительность лечения, использовать комбинацию различных лекарств. В схемы терапии для повышения эффективности лечения необходимо также включать иммунобиологические препараты, способствующие коррекции иммунного статуса, а также патогенетические средства, облегчающие состояние пациента.

В настоящее время все антигерпетические средства подразделяются на 3 основные группы антивирусных препаратов (табл. 3).

Механизм действия химиопрепаратов (аномальных нуклеозидов: валтрекса, вектавира, фамвира, цимевена) связан с угнетением синтеза вирусной ДНК и репликации вирусов путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы.

В препаратах-иммуномодуляторах (алпизарин, имунофан, ликопид, полиоксидоний) активно действующие вещества обладают иммуностимулирующими свойствами в отношении клеточного и гуморального иммунитетов, окислительно-восстановительных процессов, синтеза цитокинов.

Препараты-индукторы ИФН (амиксин, неовир, циклоферон) сочетают этиотропный и иммуномодулирующий эффекты действия. Препараты индуцируют образование эндогенных ИФН (α, β, γ) Т- и В-лимфоцитами, энтероцитами, гепатоцитами.

Особое место среди средств антигерпес-вирусной терапии занимает герпетическая вакцина для активации клеточного иммунитета, его иммунокоррекции в фазе ремиссии. Вакцинация преследует 2 цели: предупреждение первичной инфекции и возникновения состояния латентности, а также предупреждение или облегчение течения заболевания.

Однако, несмотря на наличие обширного списка антигерпетических препаратов, герпес остается до сих пор плохо контролируемой инфекцией. Это обусловлено и генотипическими особенностями возбудителя, и длительной персистенцией вируса в организме, и формированием штаммов, устойчивых к антивирусным препаратам. Максимальный клинический эффект может быть получен только при рациональной комплексной терапии лекарственных средств с различным механизмом действия.

Санкт-Петербургской группой ученых вирусологов и инфекционистов во главе с В. А. Исаковым предложена программа лечения и профилактики герпетической инфекции (табл. 4).

Преимущества комплексной терапии ГИ.

Сочетанное применение противогерпетических химиопрепаратов и иммунобиологических средств обеспечивает синергидный эффект.
Благодаря снижению дозы противовирусного ХПП уменьшается вероятность развития побочных эффектов, сокращается токсическое воздействие на организм больного.
Снижается вероятность возникновения устойчивых штаммов герпес-вирусов к данному препарату.
Достигается иммунокорригирующий эффект.
Сокращается продолжительность острого периода болезни и сроков лечения.

Таким образом, терапия ГИ является сложной и многокомпонентной задачей.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Т. К. Кускова, кандидат медицинских наук
Е. Г. Белова, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва

Вирусы герпеса поражают не только человека, но и других млекопитающих, а также птиц, рептилий, амфибий и рыб. В настоящее время открыто около 200 видов герпесвирусов. Отличительным признаком вирусов этого семейства является нахождение вируса в клетках латентно, персистируя, бесконечно длительное время, без клинических проявлений.

В настоящее время известно 8 антигенных серотипов вирусов герпеса: вирусы простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ1 и ВПГ2), ветряной оспы – опоясывающего герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирусы герпеса человека 6, 7 и 8 типов (табл. 1). Для этих вирусов характерна большая вариабельность, убиквитарность, высокая контагиозность, полиморфизм клинических проявлений и резистентность к проводимой антивирусной терапии.

тропность к эктодермальным тканям;
короткий репродуктивный цикл;
быстрое распространение;
литический цикл размножения;
латенция преимущественно в нервных ганглиях

вирус простого герпеса 1 типа (син.: ВПГ-1, herpes simplex virus 1, HSV-1)

врожденный и неонатальный герпес;
острый герпетический стомататит;
герпес кожи лица и верхних конечностей;
офтальмогерпес;
менингоэнцефалит

герпетический стоматит;
многоформная эксссудативная эритема;
офтальмогерпес;
менингоэнцефалит

вирус простого герпеса 2-типа (син.: ВПГ-2, herpes simplex virus 2, HSV-2)

врожденный и неонатальный герпес;
генитальный герпес;
герпес кожи нижних конечностей;
менингоэнцефалит

герпес гениталий;
герпес кожи бедер, ягодиц, нижних конечностей;
миелит, энцефалит

вирус ветряной оспы (син.: вирус герпеса человека 3-го типа, HHV-3, herpes zoster, varicella zoster virus, VZV)

тропность к лимфоидным и железистым тканям;
длительный репродуктивный цикл;
увеличение зараженных клеток;
длительная персистенция;
латенция

цитомегаловирус (син.: вирус герпеса человека 5-го типа, HHV-5, cytomegalovirus, CMV)

тератогенные эф фекты;
врожденная инфекция;
иммунодефицит;
патология органов дыхания;
язвенно- некротический гингивостоматит;
диссеминированная инфекция

ретинит;
колит;
стоматит;
энцефалит

лимфотропность (специфичность к Т- или В-лимфоцитам);
пролиферация тканей и онкогенез;
латенция

вирус герпеса человека 6-го типа (син.:HHV-6)

кофактор ВИЧ;
синдромом хронической усталости;
оральная карцинома;
цервикальная карцинома

системная патология при пересадке органов и тканей;
гистиоцитоз из клеток Лангерганса

вирус герпеса человека 7-го типа (син.: HHV-7)

инфекционный мононуклеоз;
В-лимфопролиферативные заболевания;
карцинома;
лимфоэпителиома слюнной железы

назофарингеальная карцинома;
лимфома Беркитта;
идиопатическая лимфоцитарная пневмония;
лейкоплакия

Герпесвирусы, наряду с прионами, ретровирусами (ВИЧ, Т-клеточной лимфомы -I, II), вирусами гепатитов В, С, D, G, TTV, полиомиелита и ЕСНО, клещевого энцефалита, кори, краснухи, некоторых форм гриппа, аденовирусами типа 7 и 32, рабдовирусом, вирусом лимфоцитарного хориоменингита, вирусами JC и OB-40 относят к возбудителям медленных вирусных инфекций человека для которых характерно:

необычно продолжительный (месяцы и годы) инкубационный период;
медленно прогрессирующий характер течения;
необычность поражения органов и тканей;
высокая летальность.

Особенную клиническую проблему представляют собой проявления герпес-вирусных заболеваний у больных с измененным иммунным ответом – иммунодефицитных больных, к числу которых следует относить пожилых людей, онкологических больных, ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, наркоманов с большим стажем и реципиентов трансплантации органов и тканей. После установления диагноза и проведенного курса специфической терапии эти больные нередко остаются под наблюдением только соответствующих специалистов амбулаторной службы, и в таком случае все проблемы диагностики и лечения их герпес-вирусных заболеваний становятся уделом их лечащих врачей.

Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические нейроинфекции (летальность достигает 20%, а частота инвалидизации – 50%), офтальмо герпес (почти у половины больных приводит к развитию катаракты или глаукомы) и генитальный герпес.

Особенности иммунного ответа на герпес-вирусы

При нормальной функции иммунной системы в результате инфицирования герпес-вирусами создается мощный долговременный или даже пожизненный иммунитет по отношению к конкретному типу герпес-вируса (примеры: пожизненный иммунитет против цитомегалии, ветряной оспы и инфекционного мононуклеоза, вызываемых соответственно ЦМВ, ВВЗ и ВЭБ). Многократное попадание новых штаммов герпес-вирусов в организм иммунологически полноценного (иммунокомпетентного) человека, как правило, не имеет какого-либо патологического значения, так как это – нормальное эпидемиологическое явление, которое обогащает репертуар его противогерпетического иммунитета.

Однако у всех людей, которые страдают рецидивирующими герпес-вирусными заболеваниями ( герпес кожи и слизистых оболочек, нейроинфекции и т.д.), имеется какой-либо изолированный или сочетанный дефект компонентов специфического противогерпетического иммунитета – специфический иммунодефицит (табл.2.).

Лишь недавно было доказано, что в основе специфического противогерпетического иммунодефицита лежит уникальная способность активных и реплицирующихся герпес-вирусов (в особенности ВПГ) вырабатывать белки, блокирующие рецепторы I и II классов системы гистосовместимости, что приводит к разрушению каскада передачи сигналов пролиферации и дифференцировки во всей системе специфического иммунного ответа, включая подсистемы антителогенеза, γ -интерферона и гаплотипоспецифических цитотоксических лимфоцитов с фенотипом CD8+ 4 . Так было показано, что Т-лимфоциты контролируют репликацию ВПГ, посредством выделения γ -интерферона как в активной фазе проявлений инфекции так и в скрытой фазе течения (без клинических проявлений) 5 . Причем CD4+ T-лимфоциты ответственны за контроль над ВПГ в коже и слизистых, а CD8+Т-лимфоциты – при поражении герпесом тканей ЦНС 6 . Была отмечена также четкая зависимость между уровнем CD8+Тлимфоцитов и фазами течения поражении гениталий ВПГ2 7 .

Кроме того, роль различных интерферонов в защите от ВПГ неравнозначна. Так, α - и β -интерфероны хотя и имеют специфические рецепторы практически на всех клетках, однако без γ -интерферона не способны эффективно подавлять ВПГ, а вот в присутствии γ -интерферона их активность возрастает в десятки раз 8 . α - и β -ИФ не эффективны по отношению к ВПГ в экспериментах in vitro, хотя их введение при лечении ВПГ ускоряет выздоровление. В тоже время, в отдельных случаях α - и β -ИФ неэффективны, например, при герпетическом поражении глаз у человека 9, 10 .

В то же время, предварительное сочетанное введение лабораторным мышам β - и γ -интерферонов предупреждает развертывание обширной картины гепетического поражения слизистых оболочек глаз и окружающих тканей, моделируемое последующим заражением ВПГ-1. Кроме того, совместное введение β - и γ -интерферонов по своей ингибируюещей активности сравнимо с высокими дозами ацикловира.

4 Nash A. A., and Lohr J. M. 1992. Pathogenesis and immunology of herpesvirus infections of the nervous system, p. 155–175. In S. Spector, M. Bendinelli, and H. Freidman (ed.), Neuropathogenic viruses and immunity. Plenum Press, New York.
5 Cantin E. M., Hinton D. R., Chen J., Openshaw H. Gamma Interferon Expression during Acute and Latent Nervous System Infection by Herpes Simplex Virus Type 1// Journal оf Virology , Aug. 1995, Vol. 69, No. 8, p. 4898–4905
6 Simmons, A., and D. C. Tscharke. 1992. Anti-CD8 impairs clearance of herpes simplex virus from the nervous system: implications for the fate of virally infected neurones. // J. Exp. Med. 175:1337–1344.
7 Smith, P. M., R. M. Wolcott, R. Chervenak, and S. R. Jennings. 1994. Control of acute cutaneous herpes simplex virus infection: T cell-mediated viral clearance is dependent upon interferon-gamma (IFN-γ). // Virology 202 :76–88.
8 Sainz, Jr. B., Halford W. P. Alpha/Beta Interferon and Gamma Interferon Synergize To Inhibit the Replication of Herpes Simplex Virus Type 1// Journal оf Virology, Nov. 2002, Vol. 76, No. 22, p. 11541–11550
9 Cantell, K. 1995. Development of antiviral therapy with alpha interferons:promises, false hopes, and accomplishments. Ann. Med. 27 :23–28.
10 Ho, M. 1990. Interferon as an agent against herpes simplex virus. J. Investig. Dermatol. 95 (Suppl. 6):158S–160S.

Таким, образом γ -интерферон является ключевым обязательным звеном противогерпетического иммунитета, без которого система α - и β -интерферонов при герпесе не эффективна.

Иммунотерапия герпеса

Все разнообразие методов профилактики и лечения герпес-вирусных инфекций в конечном счете сводится к трем главным подходам: иммунотерапии, химиотерапии, комбинация этих способов. Как следует из самого названия, целью иммунотерапии является воздействие на иммунитет. Теоретически мишенями иммунотерапии могут быть: системный иммунитет (т.е. вся совокупность механизмов иммунного ответа на генетически чужеродные антигены), но также и специфический противогерпетический иммунитет, а кроме того – типоспецифический иммунитет (т.е. отдельный, например, высокоселективный противо- ВПГ-, или ВВЗ-, или ЦМВ-иммунитет к конкретным штаммам герпес-вирусов).

Открытие ИФ оказало огромное влияние на борьбу со многими заболеваниями, однако интерфероны – это белковые препараты, которые вызывают значительное количество побочных эффектов при системном введении. Именно поэтому их назначают только, если потенциальный риск от их применения, гораздо меньше пользы, что далеко не всегда оправдано при поражении ВПГ. В большинстве случаев побочные эффекты возникают при парентеральном применении. Во время курса лечения интерферон вызывает побочные эффекты как со стороны центральной нервной и сердечнососудистой систем, так и со стороны желудочно-кишечного тракта, органов чувств, кроветворения и других. Со стороны органов чувств вполне возможно развитие таких побочных эффектов как: ишемическая ретинопатия, паралич нервов, которые отвечают за движение глаз, а также значительное нарушение зрения. Со стороны кожи возможны крапивница, зуд, жжение, сухость кожи, фурункулез, а также различные сыпи кожного покрова.

Эти обстоятельства способствовали поиску препаратов-индукторов эндогенных ИФ. Первый индуктор ИФ был синтезирован группой Тома Меригана (Tom Merigan) из Стенфордского Университета, на основе сополимеров малеиновой кислоты в 1967 году, который продемонстрировал способность индуцировать ИФ сначала в экспериментах на мышах 12 , а затем и у человека 13 . Эта работа стимулировала интерес к индукторам ИФ и способствовала появлению целого ряда изысканий в этой области, в частности поиску индукторов ИФ на основе синтетических полинуклеотидов с различными небиогенными сополимерами.

11 Pestka S (July 2007). “The interferons: 50 years after their discovery, there is much more to learn”. J. Biol. Chem. 282 (28): 20047–51.
12 Merigan TC. Induction of circulating interferon by synthetic anionic polymers of known composition. // Nature 1967 ; 214:416–7.
13 Merigan TC, Regelson W. Interferon induction in man by a synthetic polyanion of defined composition.// N Engl J Med 1967 ; 277:1283–7.
14 Mayer, G. D., and R. F. Krueger. 1970. Tilorone hydrochloride: Mode of action. Science 169:1214-1215.

В 1974 году по просьбе директора института проблем онкологии АН УССР Р.Е. Кавецкого в Физикохимическом институте АН УССР по инициативе его директора – академика АН УССР А.В. Богатского – были начаты работы по ресинтезу тилорона и получению его аналогов. Этот цикл исследований был поручен сотруднице института к.х.н. Литвиновой Людмиле Александровне с сотрудниками. К 1975 г амиксин был синтезирован, причем с улучшением методики получения 18, 19 . В 1980 году этим веществом заинтересовались д.б.н. Ф.И. Ершов (Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского АМН СССР, Москва) и д.м.н. Н.П. Чижов (Военно-медицинская академия МО СССР, Ленинград). Начатое ими широкомасштабное изучение тилорона как индуктора интерферона, обладающего противовирусной активностью, привело к осознанию целесообразности внедрения его в медицинскую практику. В связи с этим в ФХИ им. А.В. Богатского АН УССР в 1980 – 1985 годах начался процесс подготовки всего необходимого пакета НТД, разработки основных технологических схем получения и аналитических методов контроля качества. В рамках этой работы Л.А. Литвиновой было предложено новое название субстанции и лекарственной формы – АМИКСИН – 2,7-бис-[2(диэтиламино)этокси]флуоренона-9 дигидрохлорид.

Так как при ВПГ-1,2 ассоциированном поражении слизистых оболочек рта, носогубного треугольника, половых органов наблюдаются выраженные сдвиги системы ИФ (снижение продукции ИФ- α , - β , - γ ), то включение Амиксина ® ІС в терапию этого заболевания является оправданным 20 . Основными продуцентами интерферона в ответ на введение Амиксина ® ІС являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. После приема внутрь максимум продукции интерферона определяется в следующей последовательности: кишечник → печень → кровь (через 4-24 ч).

Недавние исследования Т.В. Чабан и соавторов показали, что назначение Амиксина ® ІС в сочетанной терапии с ацикловиром при терапии ВПГ-1,2 ассоциированных поражений слизистых оболочек, кожи и половых органов приводило к сокращению периода обострения заболевания (4,5±1,2) дня по сравнению группой пациентов, получавшей только ацикловир. Амиксин® ІС назначали по 125 мг 1 раз в день, 2 дня в неделю, в течение 4 недель. Также наблюдали более интенсивное уменьшение и исчезновение таких жалоб как общая слабость, зуд, боль в участках сыпи, ускорялся процесс элиминации элементов сыпи у больных. В сыворотки крови пациентов, получавших Амиксин® ІС наблюдали увеличение ИФ- α и ИФ- γ . Таким, образом, Амиксин® ІС обладает выраженными противовирусными свойствами и способен позитивно влиять на иммунопатогенез герпетической инфекции.

Следует помнить, что поражения слизистых и кожи, вызванные вирусами герпеса, являются проявлением системного инфекционного процесса, а поэтому требуют обязательной системной терапии. Причем, учитывая что Амиксин® ІС обладает как прямым ингибирующим влиянием на процесс размножения вирусов так и стимулирует систему интерферонов, его можно отнести как к этиотропным так и патогенетическим средствам терапии (табл. 3).

Противовирусные (аномальные нуклеозиды, препараты угнетающие вирусную ДНК- полимеразу - Амиксин® ІС )

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

ФГБУ "Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ"

Герпетическая инфекция: механизмы латентности и реактивации. Возможности управления

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(1): 75‑80

Касихина Е.И., Глазко И.И., Чекмарев А.С. Герпетическая инфекция: механизмы латентности и реактивации. Возможности управления. Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(1):75‑80.
Kasikhina EI, Glazko II, Chekmarev AS. Herpetic infection: mechanisms of latency and reactivation. Potential to control the infection. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2014;12(1):75‑80. (In Russ.).

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

Проанализированы возможные механизмы регуляции латентного состояния и ограничения реактивации герпес-вирусов. Описаны взаимоотношения между герпес-вирусами и иммунной системой хозяина. Факторы, способствующие поддержанию латентной инфекции и реактивации вирусной репликации, активно обсуждаются. Одной из стратегий контроля за вирусной репликацией является применение ациклических нуклеозидов, в том числе валацикловира. Под наблюдением находились 10 женщин с рецидивирующим генитальным герпесом с явлениями стойкого генитального зуда. При применении комплексной противовирусной терапии с включением препаратов Вирдел (валацикловир) и Лавомакс (тилорона гидрохлорид) в течение 12 нед клинический эффект (отсутствие зуда) достигнут у 8 пациенток.

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

ФГБУ "Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ"

В настоящее время для специалистов, занимающихся проблемами терапии инфекционных заболеваний, актуальными являются проблемы, связанные с персистенцией герпес-вирусных инфекций (ГВИ). Объясняется это широким распространением этой группы вирусов в человеческой популяции, несовершенством диагностики и неоднозначностью интерпретации лабораторных данных, внутриклеточной персистенцией возбудителей и их участием в процессах иммуногенеза.

Существуют разные формы взаимодействия ГВИ с организмом хозяина - острого периода с развитием характерных проявлений и последующим развитием инаппарантной (латентной) формы, отражающей хрупкий баланс между репликацией вируса и иммунным ответом хозяина. Механизмы, определяющие переход из острой фазы инфекции, когда вирус (вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов - ВПГ-1, ВПГ-2, ВВЗ) не удается обнаружить в гомогенатах ганглия, пока не выяснены. Становление латентной инфекции связано со структурными изменениями в вирусном геноме: в регионарных сенсорных ганглиях вирусная ДНК сохраняется в виде эписом и только один ген транскрибируется постоянно. Это принципиально важное положение было установлено методами рестрикционного анализа и блоттинг-гибридизации и меченными 32Р вирусными ДНК при сравнении вирионной ДНК эталонного ВПГ-1. Уровень реактивации зависит, скорее всего, от количества латентных форм вирусных ДНК, находящихся в ганглиях, а также типоспецифических последовательностей в геноме вируса, которые определяют частоту реактивации и рецидивов в конкретной анатомической области [1]. У инфицированных серопозитивных лиц контроль над вирусной реактивацией осуществляется с помощью пожизненно присутствующих противогерпетических гаплотипоспецифических антител IgG и цитотоксических Т-лимфоцитов 4. Считается, что уровень вируснейтрализующих антител у практически здоровых лиц - величина довольно устойчивая, однако при нарушении стабильности в иммунной системе и вирусной реактивации при серологических исследованиях определяется повышение титров IgG. Примером является возрастзависимое снижение клеточного иммунитета, ассоциируемое с повышением специфических антител к ВПГ, цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) и вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) [5, 6]. Кроме того, данные клинико-лабораторных исследований реактивации ГВИ у пожилых людей показали, что рост титра специфических антител сопровождался значительным усилением транскрипции вирусного гена и количественным увеличением вирусной ДНК. При аналогичном исследовании образцов, полученных от молодых пациентов, уровни показателей вирусной активности и специфических антител были значительно ниже, чем у пожилых лиц [7, 8]. Изменение функции цитотоксических CD8 + Т-лимфоцитов может происходить на фоне эмоционального стресса, следствием которого являются репликация вируса и повышение уровня специфических антител [9, 10]. При обследовании астронавтов выявлены повышенные показатели транскрипции вирусного гена, вирусной нагрузки и усиление синтеза противогерпетических антител как результат стресса на космический полет [11, 12]. Как физический, так и психический стресс оказывают влияние на активность CD8 + T-лимфоцитов через высвобождение нейроэндокринных пептидов, а данный механизм может быть связующим звеном, контролирующим реактивацию латентной ВПГ-инфекции в симпатической нервной системе [13].

В настоящее время неизвестно является ли дисрегуляция Т-клеточного иммунитета ключевым моментом взаимоотношения герпетической инфекции и хозяина или могут играть роль иные процессы. Например, любой воспалительный неспецифический процесс, являющийся результатом клеточного стресса - реактивация ЦМВ, инфекция бактериальной этиологии, травма (операция, гипоксия и др.), приводит к активизации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и, как следствие, репликации ВПГ и появлению симптомов жжения и зуда [14, 15].

Герпес-вирусы рассматриваются как пожизненная инфекция. Для реализации этой цели ими используются разные механизмы манипуляции иммунными механизмами хозяина. Один из типичных примеров - молекулярная мимикрия: кодировка вирусами соответствующих клеточных интерлейкинов, хемокинов или хемокиновых рецепторов [16]. Другая стратегия уклонения от иммунной защиты хозяина осуществляется путем встраивания вирусного антигена в главный комплекс гистосовместимости инфицированных клеток [17]. Герпес-вирусы супрессируют или полностью ингибируют активность молекул I и II классов HLA-системы. Так, кодирование ВЭБ гена BNLF2a ослабляет антигенную презентацию и, следовательно, узнавание CD8 + T-лимфоцитами новых инфицированных клеток [18].

Длительное бессимптомное течение характерно и для ЦМВИ, к которой в настоящее время проявляется живой научный интерес. Источником ЦМВИ является человек, который может инфицироваться в разные периоды жизни. Так, если в возрасте 9 лет приблизительно 36% лиц ЦМВ-серопозитивны, то к 40 годам их число приближается к 60% [19]. Согласно данным литературы [20], женщины наиболее подвержены заражению ЦМВ, при этом процент инфицированных может варьировать от 45 до 100% и зависит от региона, расовой принадлежности и социально-экономического статуса. Иммунопатологические реакции при ЦМВИ весьма разнообразны и во многом определяют течение и исход инфекции. ЦМВ влияет на спектр экспрессии клеточных белков и цитокинов, что позволяет ему оказывать общее иммуносупрессивное воздействие на весь организм. При активной репликации вируса в клетках экспрессия генов ЦМВ вызывает нарушение транспорта и быстрое разрушение HLA-1, тем самым затрудняя презентацию антигена. Снижение активности Т-клеточного пула, в первую очередь цитотоксических СD8 + Т-лимфоцитов, приводит к подавлению нормального иммунного ответа хозяина на антигенный вызов не только ЦМВ, но и других представителей герпес-группы 23. Так, N. Khan и соавт. [22] показано, что Т-клеточный ответ на ВЭБ был существенно хуже у субъектов, инфицированных ЦМВИ. Кроме того, антигенспецифические CD8 + Т-лимфоциты могут продуцировать фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и γ-интерферон (γ-ИФН), способствующие развитию персистенции ЦМВ в макрофагах [24]. Результаты проведенных в последние годы исследований свидетельствуют о том, что реактивация латентной ЦМВИ может ухудшать состояние здоровья в пожилом возрасте [8, 25]. В работах P. Trzonkowski и A. Wikby и соавт. 26 выявлено, что повышение титра антител у пожилых людей к ЦМВ может быть напрямую связано с увеличением продукции цитокинов интерлейкина-6 (ИЛ-6) и ФНО-α. Высокий уровень специфических антител к ЦМВ также был ассоциирован с повышением уровня С-реактивного белка и поражением коронарных артерий [25]. ЦМВ и в большей степени ВЭБ причастны к развитию нарушений коронарного кровотока [29]. В работах последних 10 лет выявлено, что ВПГ-1 и ЦМВ ассоциированы с болезнью Альцгеймера у пожилых людей с нарушениями коронарного кровотока, а также развитием цереброваскулярного атеросклероза и метаболических нарушений 31. A. Aiello и соавт. [33] подтверждена роль латентной ЦМВИ как предиктора когнитивных нарушений наряду с такими факторами, как возраст, образование и состояние здоровья.

Представители герпес-группы не только ухудшают качество жизни, но и серьезно вмешиваются в функционирование репродуктивной системы мужчин и женщин. Сочетанную инфекцию ВПГ-1, ВПГ-2 и ЦМВ рассматривают как один из этиологических факторов хронических вульвовагинитов, цервицитов, эндометритов 36. ГВИ способствуют формированию аутопроцессов в органах малого таза (эндометриоз, хронический эндометрит) [37]. В присутствии ВПГ-2 увеличивается вероятность развития диспластических процессов в многослойном плоском эпителии с формированием внутриэпителиальной цервикальной неоплазии [38].

Асимптоматическое течение чаще характерно для мужчин и людей, имеющих антитела к ВПГ-1. Это может указывать на тот факт, что предшествующее инфицирование ВПГ-1 может снижать вероятность развития симптоматических форм инфекции ВПГ-2. Считается, что в 70% случаев передачи ВПГ-2 связаны с заражением и реактивацией вируса при асимптоматических и субклинических формах заболевания [1]. Одним из вариантов течения генитальной герпетической инфекции у женщин является бессимптомное выделение вируса (ЦМВ, ВПГ-1, ВПГ-2), чередующееся с появлением минимальных клинических проявлений в виде симптомов упорного зуда и раздражения в области наружных половых органов. В настоящее время нет единых трактовки патогенеза и тактики терапии для купирования зуда и жжения, возникающего при вирусном микстинфицировании гениталий.

Лечение больных с рецидивирующим герпесом включает использование аналогов нуклеозидов, в том числе валацикловира в эпизодическом и превентивном (супрессивном) режиме. Эпизодическая терапия подразумевает пероральный прием препарата в момент обострения инфекции. Для большинства больных с частыми рецидивами превентивная профилактическая терапия более целесообразна, чем эпизодическое лечение. Ежедневный прием в непрерывном режиме иногда в течение нескольких лет предусматривает применение валацикловира в связи с самой удобной схемой дозирования. На фоне лечения валацикловиром предотвращаются рецидивы инфекции, вызываемой ВПГ, или задерживается их возникновение на 71-85% (анализ соотношения опасностей) по сравнению с плацебо 40. Валацикловир традиционно используется в мировой практике для лечения инфекций, вызванных ВПГ, ВВЗ и профилактики ЦМВИ, в том числе у иммуносупрессированных лиц [44, 45]. В 2013 г. на отечественном рынке появился новый препарат валацикловира - Вирдел таблетки 500 мг компании STADA. Анализ эффективности супрессивной терапии валацикловиром, проведенный О.И. Летяевой и соавт. [42], показал улучшение иммунологических показателей у 87,5% женщин с хронической рецидивирующей герпетической инфекцией.

Нами были обследованы 10 женщин 27-35 лет с жалобами на жжение и зуд в области гениталий. Большинство пациенток первоначально расценивали данную симптоматику как проявления аллергического контактного дерматита и безуспешно применяли топические глюкокортикостероидные средства. Кроме того, 80% женщин предъявляли жалобы на слабость, головную боль, быструю утомляемость. В анамнезе у 3 пациенток были привычное невынашивание беременности и циститы, у 50% - бактериальный вагиноз, у 1 - эндометриоз, у 2 - остроконечные кондиломы перианальной области.

Лечение включало комбинированное использование химиопрепаратов с разыми механизмами противовирусного действия: валацикловир (Вирдел) по 500 мг ежедневно в течение 12 нед и тилорон (Лавомакс 125 мг), согласно рекомендуемой схеме по 1 таблетке первые 2 сут, затем через 1 сут, на курс 20 таблеток. Комплексная терапия также включала препараты магния, растительные адаптогены и интравагинальное применение вагинальных суппозиториев, содержащих фиксированную комбинацию хлоргексидина и декспантенола (Депантол) в течение 10 сут во II фазу менструального цикла в течение 3 циклов.

Выводы

Деликатный баланс между латентностью и реактивацией - уникальное достижение эволюции.

У хозяина с нормальным иммунным ответом на присутствие вируса в организме формируются продолжительные взаимоотношения без волнообразного течения процесса. Тем не менее средовые провоцирующие факторы, нарушающие этот баланс, или любая причина, приводящая к иммуносупрессии, обусловливают развитие обострения вирусного заболевания.

Учитывая иммуносупрессивные свойства герпес-вирусов, экспансию штаммов, резистентных к противовирусным препаратам и ускользающих от адаптивных иммунных механизмов хозяина, а также высокую частоту встречаемости вирусных микстинфекций, актуальным становится поиск новых направлений терапии и профилактики герпетических инфекций. В этом отношнии комбинация Вирдела (валацикловир) и Лавомакса (тилорон) представляется средством выбора для достижения и контроля латентной формы заболевания.

Данная статья посвящена актуальной проблеме - обострениям герпетической инфекции (лабильный герпес) у детей. Лабиальный герпес — вирусное заболевание, характеризующееся высыпанием тесно сгруппированных пузырьков слизистой губ. была обследована группа детей (n=30) в возрасте от 3 до 9 лет с лабиальным герпесом. Также была обследована группа здоровых детей (n=20), сравниваемые группы детей сопоставимы по возрасту. У всех детей ( n=30) выявлен положительный ИФА на HSV - 1 IgM и HSV- 2 IgM, HSV - 1 IgG и HSV - 2 IgG сомнительные и положительные, а также обнаружен ДНК HSV в моче. Всем детям проведено обследование иммунного статуса (CD3+,CD4+, CD8+, CD16+, CD22+, IgA, IgG, IgM, IgE) на базе РБ №1-НЦМ РС (Я). Сравнение средних величин проводили однофакторным дисперсионным анализом с помощью Т-критерия Стьюдента для оценки равенства средних F-критерия Фишера. Связь между параметрами оценивали с помощью коэффициентов линейной и ранговой корреляции. Изменений в общем и биохимисеском анализе крови не выявлено.Выявлено, что у детей с лабиальным герпесом снижено содержание IgA, CD19+ лимфоцитов. Всем обследованным детям была проведена терапия препаратом гроприносин 500мг в возрастной дозе в течение 10 дней, затем препаратом ликопид 1мг в сутки в течение 10 дней. У всех детей с лабиальным герпесом выявлена иммунная дисфункция или недостаточность, затрагивающая клеточный и гуморальный иммунитет (снижение IgA, снижение CD19+ лимфоцитов). Выявлено, что терапия препаратами гроприносин и ликопид приводит к нормализации сниженных показателей иммунного статуса: повышение содержания СD19+, IgA увеличение концентрации IgA, а также снижению проявлений лабиального герпеса у детей.

1. Хрянин А. А., Решетников О. В., Кандрушина М. П. Многолетние тенденции в распространенности вируса простого герпеса в популяции Сибири // Вестник дерматологии и венерологии. 2010. № 5. С. 96–101.

2. Свиридова В.С., Кологривова Е.Н., Пронина Н.А., Елисеева Л.В., Читалкина А.А. Т-лимфоциты — ключевые иммунорегуляторные клетки // Бюл. сиб. мед. 2007. № 1. С. 83–88.

3. Хрянин А.А., Решетников О.В., Сафронов И.Д., Трунов А.Н. Эффективность ферровира в терапии больных с генитальным герпесом // Вестник НГУ (Серия: Биология, клиническая медицина). 2011.Вып. 3. С. 148–152.

4. Соколова Т.М., Урываев Л.В., Тазулахова Э.Б., Ершов Ф.И., Малышенкова И.К., Дидковский Н.А. Индивидуальные изменения экспрессии генов системы интерферона в клетках крови человека под влиянием амиксина и циклоферона // Вопросы вирусологии. 2005. Т. 50, № 2. С. 32–36.

5. Бабаченко И.В., Левина А.С., Ушакова Г.М., Копылова А.В., Власюк В.В., Осипова З.А., Птичникова Н.Н., Монахова Н.Е. Опыт применения амиксина в комплексной терапии хронических герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей // Детские инфекции. 2012. Т. 11. № 2. С. 34–37.

6. Nandakumar S., Woolard S.N., Yuan D., Rouse B.T., Kumaraguru U. Natural killer cells as novel helpers in anti-herpes simplex virus immune response // J. Virol. 2008. Vol. 82. Р. 10820–10831.

Возбудитель герпетической инфекции – фильтрующийся вирус, поражающий преимущественно кожу, слизистые оболочки, центральную нервную систему. На коже появляется группа пузырьков, с прозрачным содержимым, через 2-3 дня ссыхающаяся в корочку, после их отпадения – эрозия быстро эпителизируется. Излюбленная локализация вокруг рта, веках, щеках 2.

Вирусы простого герпеса инфицируют детей с раннего возраста (ВПГ-1), ВПГ-2 – подростков, в том числе инфицированных ВПГ-1[4].

У лиц с пониженным иммунным ответом возможны частые обострения герпетической инфекции[5,6].

Инкубационный период при простом герпесе — от 2 до 12 дней. Первичное инфицирование у 80—85 % больных протекает бессимптомно. Таким образом, исследования схем лечения герпетической инфекции представляет интерес для практикующих врачей педиатров, аллергологов-иммунологов.

Цель исследования: Изучить особенности иммунной системы у детей с лабиальным герпесом и эффективность проводимой терапии препаратами гроприносин и ликопид.

Материалы и методы исследования была обследована группа детей (n=30) в возрасте от 3 до 9 лет с лабиальным герпесом (основная группа). Всем детям проведен общий и биохимический анализ крови. Также представлена группа здоровых детей (n=20) (группа контроля), сравниваемые группы детей сопоставимы по возрасту. У детей основной группы ( n =30) выявлен положительный ИФА на HSV - 1 IgM и HS V - 2 IgM , HSV- 1 IgG и HSV - 2 IgG и положительные, а также обнаружен ДНК HSV в моче. Детям основной и контрольных групп проведено обследование иммунного статуса (CD3+,CD4+, CD 8+, CD 16+, CD 22+, IgA , IgG , IgM , IgE) на базе РБ №1-НЦМ РС (Я). Полученные данные обрабатывались методом вариационной статистики с помощью программы Microsoft E хс el с вычислением среднеарифметического отклонения с последующим расчетом критерия Стьюдента. Статистически доказанным считалось значение при возможности ошибки меньше 5% или P

У детей основной группы отмечалась пузырьки на слизистой оболочке губ в течение предыдущих шести месяцев. Как видно из таблицы 2 отмечено снижение содержания уровня эритроцитов, гемоглобина, умеренный лейкоцитоз и лимфоцитоз, палочкоядерный сдвиг у детей основной группы.

У детей основной группы ( n =30) выявлен положительный ИФА на HSV - 1 IgM и HSV -2 IgM , HSV Ig G- 1 и HSV - 2 IgG сомнительные и положительные, а также обнаружен ДНК HSV в моче (таблица1).

Интерпретация ИФА на антитела HSV

Анализ выявил наличие антител к вирусу, и что заболевание уже ранее было перенесено.

Вирусы герпеса широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы и системы организма-хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции. Вирусами герпеса инфицировано 65-90 % населения планеты. По данным ВОЗ, смертность, обусловленная герпесвирусами, занимает второе место после гриппа. Считается, что на территории России различными формами герпетической инфекции страдают около 20 млн человек. Особую актуальность герпетическая инфекция приобрела в связи с одновременной циркуляцией в организме человека нескольких серотипов вирусов одновременно. При герпесе, как и при других заболеваниях с персистенцией вируса, часто развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и её неспособностью полностью элиминировать вирус из организма. По данным ряда исследователей, у больных с хронической герпесвирусной инфекцией в сравнении с контролем обнаружено достоверное повышение цито-токсических клеток (CD8), лейкоцитарного индекса интоксикации, снижение содержание Т-хелперов (CD4), T-клеток (CD3), иммуно-регуляторного индекса в периоде обострения заболевания. Изменения клеточного иммунитета зависело от периода заболевания и степени тяжести патологического процесса, то есть чем тяжелее протекало заболевание, тем выраженнее были иммунологические изменения. При наличии микст-инфекции (герпес 1, 2 типов в комплексе с цитомегаловирусом) авторы отмечали увеличение количества активированных T-лимфоцитов и клеток T-хелпера, тогда как смешанная инфекция (цитомегаловирусная инфекция и ВЭБ-инфекция) сопровождалась острым уменьшением в лимфоцитах CD3+/CD95+. Спектр клинических проявлений герпесвирусных инфекций отличается значительным разнообразием, однако все более характерным для данных инфекций становится атипичное течение с преобладанием первично-хронических и рецидивирующих форм. Все чаще хронические герпесвирусные инфекции ассоциируются с формированием у больных синдрома хронической усталости. В последние годы при изучении патогенеза герпесвирусных инфекций были получены доказательства ключевой роли иммунной системы и неспецифической резистентности организма в развитии особенностей течения заболевания. Это связано с тем, что нарушения иммунного реагирования являются немаловажным фактором, определяющим течение болезни и ее исход. Знание особенностей иммунопатогенеза хронической формы герпесвирусных инфекций позволит предупредить развитие активного непрерывно-рецидивирующего варианта заболевания и позволит наиболее эффективно определить тактику терапии, особенно у пациентов с часто рецедивирующими формами.

1. Воробьев А.А. Иммунология и аллергология. / А.А. Воробьев, А.С. Быков, А.В. Караулов. – 2006. – 287 с.

2. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / В.А Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков / под ред. В.А. Исакова – СПб.: СпецЛит, 2006. – 303 с.

4. Камбачокова З.А. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных рецедивирующим генитальным герпесом // Медицинский вестник Башкорстана 2012. – № 1 (7). – С. 46–49.

5. Нагоев Б.С., Камбачокова З. А. Состояние клеточного иммунитета у больных герпесвирусными инфекциями // Вестник новых медицинских технологий. – 2011. – № 3 (18). – С. 325–327.

6. Синдром хронической усталости: диагностика и лечение / под ред. Ю.В. Лобзина. – СПб.: СпецЛит, 2005. – 79 с.

7. Соколова Т.Ф., Минакова Е.Ю., Долгих Т.И. Изучение иммунофенотипа лимфоцитов у пациентов с микст-инфекцией, вызванной вирусами семейства HERPESVIRIDAE // Медицинская иммунология. – 2010. – № 4–5 (12). – С. 433–436.

8. Черевко Н.А., Попова И.С., Климов В.В. и др. Особенности изменения популяционного иммунитета населения на фоне гепрес-инфицирования // Российский аллергологический журнал. – 2010. – № 1 (1). – С. 207–208.

9. Fatahzadeh M., Schwartz R.A. Human herpes simplex virus infections: epidemiology, pathogenesis, symptomatology, diagnosis, and management // J. Am. Acad. Dermatol. – 2007. – № 57 (5). – Р. 737–63; quiz 764–6.

10. Loutfy S.A., Alam El-Din H.M., Ibrahim M.F., Hafez M.M. Seroprevalence of herpes simplex virus types 1 and 2, Epstein-Barr virus, and cytomegalovirus in children with acute lymphoblastic leukemia in Egypt Kundi // Saudi Med J. – 2006. – № 27 (8). – Р. 1139–45.

11. Koelle D.M., Corey L. Herpes Simplex: Insights on Pathogenesis and Possible Vaccines // Annu Rev Med. – 2008. – № 59. – Р. 381–395.

12. Manchini, G. Immunochemical quantitation of antigens by single radical immunodiffusion / G. Manchini, A.O. Carbonara, J.F. Heremas // Immunochemistry. – 1965. – Vol. 2. – P. 235–254.

13. Wozniak M.A., Mee A.P., Itzhaki R.F. (January). Herpes simplex virus type 1 DNA is located within Alzheimer’s disease amyloid plaques // J Pathol. – 2009. – № 217 (1). – Р. 131–8.

Спектр клинических проявлений герпесвирусных инфекций отличается значительным разнообразием, однако все более характерным для данных инфекций становится атипичное течение с преобладанием первично-хронических и рецидивирующих форм [1, 9]. Все чаще хронические герпесвирусные инфекции ассоциируются с формированием у больных синдрома хронической усталости [6, 13].

В последние годы при изучении патогенеза герпесвирусных инфекций были получены доказательства ключевой роли иммунной системы и неспецифической резистентности организма в развитии особенностей течения заболевания. Это связано с тем, что нарушения иммунного реагирования являются немаловажным фактором, определяющим течение болезни и ее исход. Знание особенностей иммунопатогенеза хронической формы герпесвирусных инфекций позволит предупредить развитие активного непрерывно-рецидивирующего варианта заболевания и позволит наиболее эффективно определить тактику терапии, особенно у пациентов с часто рецедивирующими формами.

Целью настоящей работы явилось изучение особенностей иммунного ответа при хронической герпетической инфекции и оценка эффективности сочетанной противовирусной и иммуномодулирующей терапии (Панавир и Глутоксим).

Материалы и методы исследования

Основную группу составили 30 пациентов обоего пола с хронической рецидивирующей инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ), вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирусом (ЦМВ) или их сочетанием (микст-инфекция) возрастом от 20 до 50 лет. Отбор больных в группы осуществлялся методом сплошного наблюдения при обращении в консультативную поликлинику Красноярской краевой клинической больницы. Анализ результатов проводился при обострении заболевания.

Контрольную группу составили 36 практически здоровых на момент обследования человек, идентичных по полу и возрасту, без острых патологических процессов в течение 2-х месяцев, предшествующих обследованию, а также хронических заболеваний в анамнезе.

Для иммунологического исследования в утренние часы натощак согласно стандартной методике у всех пациентов проводилось взятие периферической крови из локтевой вены в вакуумные пробирки Green Vac-Tube (Южная Корея) с консервантом, содержащим раствор Li-гепарин и этилендитетрамин (ЭДТА).

Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов проводилось после инкубации сыворотки крови с раствором ПЭГ-6000 и последующим учетом результатов на фотоэлектроколориметре фильтр № 1 (длина волны 315 нм). Концентрация сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG измерялась методом Mancini [12]. Определение количественных показателей фагоцитарного звена производилась методом латексной агглютинации [7].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни (T) [8].

Результаты исследования и их обсуждение

Все пациенты с хронической формой герпесвирусной инфекции при осмотре предъявляли жалобы на наличие у них без видимых причин выраженной утомляемости, усталости и снижения работоспособности, которые отмечались в течение последних 1–3 лет. У 7 больных (23,33 %) на протяжении этого срока отмечалась постоянная температура до 37,2–37,5 °С с периодическими повышениями до 38 °С и ознобами. Значительная часть обследованных (21 человек; 70,00 %) предъявляли жалобы на эпизоды повышения температуры до 38°С, повторяющиеся 2–4 раза в год и продолжающиеся до 2–3 недель. Практически все пациенты (93,33 %) отмечали частые периодические боли в горле или повторные ОРВИ (5 и более раз в год). У большинства имели место разной степени выраженности головные боли, нарушения сна и ухудшение памяти (17 человек; 56,67 %), миалгия (66,67 %), артралгия (26,67 %) и мышечная слабость с быстрой утомляемостью (83,33 %). При осмотре у 22 больных (73,33 %) определялись увеличение и легкая болезненность лимфатических узлов, чаще – шейных, затылочных и нижнечелюстных, а у 7 человек (23,33 %) установлено наличие гепатоспленомегалии. Учитывая данную симптоматику, больным был выставлен диагноз СХУ (по МКБ 10 – G93.3).

В качестве стандартной терапии назначался Панавир – высокомолекулярный полисахарид, относящийся к классу гексозных гликозидов, обладающий противовирусным действием за счёт индукции интерферонов всех субклассов, а также Глутоксим, являющийся иммуномодулятором и системным цитопротектором за счёт влияния на внутриклеточные процессы тиолового обмена.

После лечения субфебрильная температура тела и боли в горле сохранялись лишь у 5 пациентов (16,7 %). Лимфаденопатия отмечалась всего у 8 пациентов (26,7 %), миалгии – у 7 (23,3 %), слабость, утомляемость – у 10 (33,3 %), а нарушения памяти и расстройства сна – у 9 (30 %).

Таким образом, после комбинированной противовирусной и иммуномодулирующей терапии отмечается значительная регрессия основных симптомов заболевания.

По сравнению с контрольной группой отмечалось уменьшение содержания IgА в сыворотке крови и увеличение уровня ЦИК, уровни же других классов иммуноглобулинов достоверно не различались. Также было отмечено уменьшение количества активно-фагоцитирующих клеток и подавление их поглотительной способности.

После лечения в группе больных с хронической герпесвирусной инфекцией наблюдалось стремление к нормализации иммунорегуляторного индекса за счёт роста процентного содержания CD4 и снижения уровня CD8, что связано с уменьшающейся вирусной нагрузкой. Отмечалась тенденция к увеличению уровня IgА в сыворотке крови и достоверное увеличение уровня IgG по сравнению с группой контроля, несколько уменьшался уровень ЦИК. По фагоцитарному звену отмечена нормализация показателей поглотительной активности (фагоцитарный индекс достоверно с контролем не различался).

По маркёрограмме герпесвирусных инфекций при сравнении групп между собой (табл. 2) значительно снижалось содержание Ig G EBNA к ВЭБ, практически не встречались маркёры активации ВЭБИ (Ig G EA к ВЭБ – у 3,33 %, Ig M VCA к ВЭБ – у 3,33 %), увеличивалась авидность Ig G VCA к ВЭБ. Отмечено снижение титра IgG к ВПГ и ЦМВ и увеличение авидности этих антител.

Показатели иммунного статуса больных хроническими герпесвирусными инфекциями до и после лечения (M ± m)

Читайте также: