Открытие онкогенного вируса принадлежит

Обновлено: 24.04.2024

ДНК-вирусы как причина развития рака - вирусный канцерогенез

В канцерогенезе также могут участвовать ДНК-содержащие вирусы. Наиболее крупные ДНК-содержащие вирусы принадлежат к группе герпесвирусов. Первым вирусом, выделенным из культуры опухолевых клеток, был вирус Эпштейна-Баррра (ЭБВ).

Вирус был получен из культуры опухолевых клеток больных лимфомой Беркита. В культуре in vitro ЭБВ вызывает бесконечную пролиферацию человеческих В-лимфоцитов. Вирусные гены, встраиваясь в геном этих клеток, инициируют пролиферацию путем активации клеточных генов-регуляторов роста (онкогенов).

В крови больных лимфомой Беркита обнаруживается более высокий, чем у здоровых людей, титр антител к антигенам вирусной оболочки и к мембранным антигенам. В то же время в африканских странах среди множества детей, инфицированных этим вирусом, лимфома развивается только в единичных случаях.

Механизм онкогенеза этого заболевания не может быть объяснен только вирусным заражением. К тому же, за пределами африканского континента регистрируются случаи заболевания лимфомой Беркита, абсолютно не связанные с инфицированием вирусом ЭБВ. По-видимому, ЭБВ также может принимать участие в патогенезе карциномы носоглотки, так как клетки этой опухоли экспрессируют вирусные антигены EBNA-1.

При исследованиях саркомы Капоши, развивающейся у больных СПИДом, в 1994 г. из ее клеток был выделен новый герпесвирус. Первоначально вирус получил название герпес-вируса саркомы Капоши (ГСК), впоследствии он был переименован в герпесвирус человека серотип 8 (ГВЧ 8). Вирус обнаруживается в веретеновидных клетках саркомы Капоши практически при всех случаях заболевания.

ГВЧ 8 был также найден в опухолевых клетках первичной эффузионной лимфомы и в клетках многоочаговой болезни Кастлемана. Данный вирус кодирует синтез циклина, который является промотором клеточного деления, чем и объясняется высокая пролиферативная активность инфицированных клеток.

Человеческие папилломавирусы (ПВЧ) вызывают кожные бородавки и ряд доброкачественных папиллом. Это весьма обширный класс вирусов, и некоторые его представители могут в той или иной степени участвовать в развитии злокачественных опухолей. Большинство вирусов вызывает лишь ограниченную пролиферацию клеток, но ряд серотипов может вызвать и развитие злокачественных новообразований.

Наибольшую опасность с точки зрения онкологии представляют серотипы 16, 18, 31 и 33. Более 90% опухолей карциномы шейки матки in situ обнаруживают в своих клетках генные последовательности вирусов ПВЧ. Эти вирусы также играют значительную роль в возникновении инвазивных и многоочаговых плоскоклеточных раков кожи, которые часто развиваются у больных после долгосрочных курсов иммуносупрессивной терапии.

Механизмы вирусного канцерогенеза в этом случае изучены недостаточно. В исследованиях доказано, что существует вероятность включения вирусной ДНК в клетки базального эпителия. Обычно в клеточную ДНК внедряются восемь ранних и два поздних гена. Ранние гены Е6 и Е7 вызывают пролиферацию клеток.

Вирус гепатита В четко связывают с развитием печеночно-клеточного рака. Риск развития этого заболевания у инфицированных вирусом в 200 раз превышает таковой у неинфицированных людей. Механизмы зарождения рака не до конца понятны: считается, что вирус вызывает бесконечную пролиферацию клеток, хотя зараженные вирусом клетки уничтожаются иммунной системой организма. Возможно, что пролиферирующие клетки становятся чувствительными к другим канцерогенам, например к афлатоксину.

Подытоживая вышесказанное, можно заключить, что основным механизмом канцерогенного воздействия является повреждение молекул ДНК и нарушения процессов ее репарации. Если не происходит исправления первичных повреждений ДНК, ошибки со временем начинают накапливаться, что ведет к дестабилизации структуры хромосом и к соматическим мутациям. Большинство таких мутаций летальны для клетки.

Однако, если часть клеток выживает, происходит постепенное накопление клеточной массы с опухолевым фенотипом, что в итоге приводит к клиническим проявлениям. Большой вклад в понимание этого процесса внесли современные исследования механизмов регулировки клеточного цикла и недавнее открытие регуляторных белков, которые запрещают клетке делиться, если ее геном сильно поврежден.

Для развития опухоли может быть недостаточно единичных мутаций в генах-регуляторах деления, но накопление массы ошибок в регуляторных генах может привести к фатальным последствиям. Особенно критичны мутации в генах, регулирующих клеточное деление, так называемых онкогенах. Очень опасны также мутационная инактивация генов, подавляющих клеточное деление — генов-подавителей опухоли, и мутации в генах, кодирующих белки, запрещающие деление при повреждении клеточного генотипа.

Накопление числа жизнеспособных мутаций по одному или нескольким из этих генов приводит к общей клеточной дезорганизации и к потере контроля над клеточным делением. В следующем разделе мы рассмотрим механизмы действия онкогенов и наиболее важные моменты контроля над клеточным циклом.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

РНК-вирусы как причина развития рака - вирусный канцерогенез

Открытие вирусов, вызывающих злокачественные опухоли у животных, произошло еще на рубеже XIX и XX веков. В 1910 г. Пейтон Рауш обнаружил, что бесклеточный фильтрат из тканей птичьей саркомы может вызывать развитие аналогичной саркомы у цыплят. Примерно в это же время была доказана вирусная природа птичьего миелобластоза. Позднее было обнаружено, что часто проходит весьма значительный латентный период между инфицированием вирусом и развитием рака.

Тем не менее вплоть до 1960-х годов не существовало четких доказательств того, что инкорпорация вирусной ДНК в геном клетки является необходимым условием развития злокачественной трансформации, как не было и случаев выделения вирусной ДНК из раковых клеток.

РНК-содержащие вирусы вызывают развитие целого ряда различных опухолей у животных, при этом наиболее распространена индукция этими вирусами лимфом, лейкемий и сарком. Типичная структура таких вирусов - это две идентичные цепочки молекул РНК в сочетании с ферментом обратная транскриптаза, одетых в гликопротеиновую оболочку. При инфицировании вирусом его обратная транскриптаза заставляет клетки синтезировать ДНК, комплементарную вирусной РНК.

Эта ДНК затем встраивается в клеточные хромосомы, и на ее основе клетка уже сама начинает синтез новых вирусных белков, вирусных обратных транскриптаз и элементов гликопротеиновой оболочки. Из-за механизма их действия этот тип вирусов получил название ретровирусы. Все они имеют весьма схожий внешний вид на электронных микрофотографиях и являются самыми маленькими из известных вирусов.

Некоторые из ретровирусов (например, вирусы птичьего лейкоза, кошачьей и мышиной лейкемии) содержат в себе только три гена и обладают очень длительным инкубационным периодом с момента заражения до возникновения опухоли. Другие вирусы (например, вирус саркомы Рауса (ВСР)) вызывают очень быструю злокачественную трансформацию и могут быть выделены из культуры опухолевых клеток.

Показано, что вирус ВСР содержит особый ген (v-src), способный вызывать трансформацию фибробластов in vitro. Этот ген кодирует наработку протеинкиназы, которая фосфорилирует тирозин. К сожалению, действие этой протеинкиназы запускает целый каскад различных метаболических процессов, и очень сложно оценить, какой именно из них ведет к злокачественной трансформации.

В настоящее время известно, что и нормальные, и злокачественные клетки содержат в своем генотипе участки ДНК, сходные или идентичные ряду последовательностей онкогенных РНК-содержащих вирусов. Такие участки получили название клеточных прото-онкогенов (чтобы отличать их от вирусных онкогенов). Постулируется, что активация этих участков, возникающая в результате канцерогенного воздействия, запускает целую цепочку событий, ведущую в итоге к злокачественной трансформации клетки. Считается также, что ретровирусы инкорпорировали эти клеточные участки в свой геном в процессе эволюции.

В настоящее время мы лучше понимаем механизмы действия продуктов вирусной активации. Примером такого продукта является протеинкиназа, активируемая геном sre, а также целый ряд других вирус-индуцированных канцерогенов. Это и рецепторы к эпидермальному фактору роста, продуцируемые геном v-erb, и тромбоцитарный фактор роста (ТФР), кодируемый фрагментами гена v-sis, и целый ряд связывающихся с ядром клетки белков, продукцию которых вызывает вирус птичьей лейкемии.

Как нормальные, так и раковые клетки содержат в себе участки последовательностей ДНК, гомологичные РНК онкогенных вирусов. Если происходит экспрессия или активация под действием канцерогенов этих клеточных онкогенов, это ведет к злокачественной трансформации клеток.

Онкогенная и злокачественная трансформация.
На стадии А нормальная клетка, которая характеризуется низкой протоонкогенной активностью, продуцирует фактор роста (х) или белки дифференцировки или рецепторы (у).
Канцерогены повышают активность протоонкогенов, что дает начало неопластической трансформации.
По другому механизму: при заражении ретровирусом происходит внедрение в ДНК клетки вирусных промоторов или онкогенов (Б), что также ведет к увеличению онкогенной активности и последующей злокачественной трансформации.

Первым ретровирусом, для которого была однозначно доказана связь со злокачественными новообразованиями, был вирус Т-клеточной лейкемии человека (ВТКЛ-1), выделенный из клеток хронической кожной Т-лимфомы. Этот вирус довольно широко распространен, может передаваться половым путем, через кровь, особенно в среде наркоманов, и от беременной женщины к плоду. Первоначально эндемический ареал циркуляции данного вируса был в основном представлен тропическими странами, однако в настоящее время в США серопозитивная реакция на вирус обнаруживается у каждого из 4000 человек населения. Кроме Т-клеточной лейкемии вирус вызывает тропический спастический паралич.

После 20 лет наблюдения за серопозитивными пациентами оценено, что риск развития последнего заболевания составляет около 5%. Один из вирусных генов, а именно tax-ген, вызывает увеличение продукции клеточного интерлейкина-2 (ИЛ-2) и его рецепторов, что является основным фактором, стимулирующим деление Т-клеток.

Ретровирусы могут вызывать опухолевые заболевания не напрямую, а опосредованно, как это было показано для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1), вызывающего развитие СПИДа. Случаи развития рака у ВИЧ-инфицированных рассмотрены в одном из обзоров. Отмечается, что у ВИЧ-инфицированных наиболее часто развиваются три типа опухолей: мгновенная или высокозлокачественная В-клеточная лимфома; саркома Капоши (СК, которую вызывает другой вирус — герпесвирус ГСК, или герпесвирус 8); карцинома шейки матки.

До разработки эффективных методов терапии ВИЧ-инфицированных более 40% из них заболевали тем или иным видом рака. Тем не менее связь этого вируса с развитием онкологических заболеваний скорее всего косвенная и опосредована развитием общей хронической иммунодепрессии организма, которая и позволяет другим канцерогенным вирусам вызывать рак. В-клеточные лимфомы также характеризуются довольно сложным патогенезом. Хотя В-клетки не поражаются вирусом ВИЧ-1, они могут быть мишенью для других типов вирусов, например для вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ). Рак шейки матки у женщин также развивается на основе вторичной вирусной инфекции — вируса папилломы человека (ВПЧ), на фоне общей иммунодепрессии, вызванной ВИЧ-1. По причине общего снижения иммунных реакций организма все эти опухоли развиваются особенно быстро и агрессивно.

Показано, что РНК-содержащий вирус гепатита С значительно увеличивает риск заболевания гепатоклеточной карциномой. У больных, инфицированных этим вирусом, риск развития раковой опухоли возрастает в 100 раз, но механизмы его канцерогенного действия в настоящее время почти не изучены. Если больной заражен еще и вирусом гепатита В, риск развития рака печени возрастает многократно. На земном шаре одним или обоими из этих вирусов заражено около миллиарда человек.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Рак. Онкогенные вирусы. История изучения онкогенных вирусов.

Способность вирусов вызывать развитие опухолей впервые доказал американский вирусолог П. Раус в 1911 г., а в 1946 г. отечественный вирусолог Л.А. Зильбер сформулировал теорию вирусного канцерогенеза.

Согласно ей геномы вирусов в виде провируса встраиваются в хромосомный аппарат клетки, вызывая его трансформацию и создавая опухолевый фенотип. Вирусы, проявляющие подобные свойства, известны как онкогенные [от греч. onkos, объёмная масса].

Основное свойство онкогенных вирусов — способность вызывать развитие опухолей у лабораторных животных, у природных хозяев и трансформировать клетки в культуре тканей.

В настоящее время выявлено более 200 видов онкогенных вирусов, входящих в состав различных семейств. Они вызывают развитие опухолей у самых различных теплокровных животных — птиц, грызунов, травоядных и плотоядных.

Сложнее обстоит дело с вирусами в развитии опухолей у человека, так как среди множества причин, приводящих практически ко всем известным болезням злокачественного роста у человека, роль вирусов остаётся предметом дискуссии.

Возможно, от многих вирусиндуцированных опухолей человека защищает иммунная система, разрушающая инфицированные вирусами клетки, которые могли бы стать источником опухолей.

Тем не менее на настоящий момент получены веские доказательства того, что причиной возникновения некоторых типов опухолей человека выступают вирусы. Большую их часть составляют ДНК-геномные вирусы, среди РНК-геномных вирусов эти свойства установлены только у ретровирусов.

- Вернуться в оглавление раздела "Микробиология."

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Обзор

Автор

Редактор

Обратите внимание!

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Исследования в области происхождения злокачественных опухолей, ежегодно уносящих миллионы человеческих жизней, ведутся с XIX века. Работая в области молекулярной вирусологии, Вармус совместно с Дж. М. Бишопом в исследованиях 1970-х гг. сделали открытие, которое по-новому осветило долго остававшуюся дискуссионной проблему этиологии опухолей у человека и животных. Согласно полученным результатам, неконтролируемый рост клеток, образующих опухоль, вызывается не только проникающим в клетку извне онковирусом, но и внутренними процессами в самой клетке. Вармус доказал, что нормальные гены роста клетки вследствие случайных спонтанных мутаций под воздействием химических канцерогенов или, порой, процесса старения могут изменять свою молекулярную структуру и таким образом превращаться в протовирусы онкогенной природы. За открытие клеточного происхождения онкогенных протовирусов Вармус совместно с Дж. М. Бишопом в 1989 г. были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине [1].

Один из самых распространённых вирусов в человеческой популяции — вирус Эпштейна-Барр (рис. 1) — был открыт и описан в 1964 году двумя английскими вирусологами: Майклом Эпштейном и Ивонной Барр. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) — член семейства герпесвирусов [6, 7]. В инфицированных клетках вирусная ДНК, как правило, не встроена в клеточный геном, а находится в ядре в виде замкнутого кольца (эписомы). Биологическое значение интеграции ВЭБ в геном клетки остается неясным. Высказываются предположения, что эписомная ДНК необходима для реализации полноценной репликации ВЭБ, завершающейся формированием вирусных частиц [8].

В отличие от многих других герпесвирусов, вирус Эпштейна-Барр поражает в первую очередь эпителиальные клетки ротовой полости, глотки, миндалин. Здесь он размножается наиболее активно, и поэтому главным путём заражения вирусом являются поцелуи (вот и приехали). Наибольшее количество вирусных частиц находится в клетках эпителия около слюнных желез, и со слюной выделяется большое количество их. Не удивительно, что инфекционный мононуклеоз — самое распространённое заболевание, вызываемое вирусом Эпштейна-Барр, — называют ещё болезнью поцелуев [9].

После первой встречи человека с ВЭБ вирус в незначительном количестве сохраняется в организме хозяина в течение всей жизни. Однако если любой элемент иммунного ответа нарушен, даже незначительное количество ВЭБ-инфицированных клеток может преумножиться колоссально [12].

Инфицированные В-клетки могут значительное время находиться в миндалинах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной. С зараженными клетками ВЭБ распространяется по другим органам. В пораженных вирусом клетках возможно два вида развития: литический, приводящий к разрушению клетки-хозяина, и латентный (клетка заражена, но ничего не выдает нахождения вируса), когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах, эпителии носоглотки и слюнных железах. Кроме того, он способен проникать и в другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов (рис. 2а, 2б) [13].

Злокачественные лимфомы (например, увеличение лимфоузлов), согласно данным Международного агентства по изучению рака, составляют 3–4% среди всех регистрируемых в мире злокачественных новообразований [14]. Лимфомы делят на две основные группы: лимфома Ходжкина (20–30 % всех лимфом) и неходжкинские лимфомы (около 70%) [14, 15].

Неходжикинские лимфомы — это совокупность новообразований, в возникновении которых принимают участие различные агенты [18]. Первая группа — это вирусы, трансформирующие лимфоциты и другие клетки (ВЭБ, HHV-8). Вторая группа представлена факторами различной природы, вызывающими иммунодефицитные состояния. К таким факторам в первую очередь относится ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вызывающий у инфицированного лица подавление иммунитета в результате истощения пула Т-лимфоцитов CD4+ и возникновение СПИДа. В третью группу входят некоторые инфекции, (например, H. pylori), которые увеличивают риск возникновения лимфом на фоне вызываемой ими хронической стимуляции иммунной системы и постоянной активации лимфоцитов [17].

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что в патогенезе ВЭБ-ассоциированных патологий чрезвычайно важную роль играет вредный LMP1 — латентный мембранный белок 1, кодируемый одноименным геном (LMP1). Он обладает свойствами онкобелка и функционирует как постоянно активный псевдорецептор. Он способен изменять В-лимфоциты человека [19].

Есть предположение, что аминокислотные замены, накапливающиеся в LMP1, по-видимому, также вносят свой вклад в возникновение опухолей. Механизм этого процесса окончательно не установлен, но предполагается, что усиленный трансформирующий эффект мутированных LMP1 может представлять важную составляющую этого процесса. При этом показано, что различия в последовательности гена LMP1 могут определять агрессивный географически локализованный генотип ВЭБ [21].

Из известных механизмов действия LMP-2 (второй из братьев семейства LMP), расположенного на противоположном конце линейного генома, упоминается лишь способность этих белков совместно повышать сигнальную трансдукцию в ВЭБ (+) клетках [19].

По данным Харальда цур Хаузена, связь между вирусом и раковым заболеванием считается установленной при определении следующих критериев:

эпидемиологические доказательства того, что вирусная инфекция является фактором риска для развития специфической опухоли;
присутствие и сохранение генома вируса в клетках опухоли;
стимуляция пролиферации клеток после введения генома (или его части) вируса в ткани культуры клеток;
демонстрация того, что геном возбудителя индуцирует пролиферацию и злокачественный фенотип опухоли [19].

Однако канцерогенность ВЭБ далеко не однозначна. Несмотря на то, что кодируемые вирусом продукты способны вызывать пролиферацию инфицированных клеток, ведущую к возникновению лимфом у больных с иммунодефицитом, эти клинически агрессивные опухоли довольно часто поликлональны и подвергаются регрессии при восстановлении иммунного ответа на ВЭБ. Такие опухоли как лимфома Беркитта (ЛБ) и лимфома Ходжкина (ЛХ) встречаются не только в ВЭБ-ассоциированных, но и в ВЭБ-неассоциированных вариантах, что говорит о том, что патогенез этих новообразований связан не только с ВЭБ. Кроме того, злокачественные клетки больных ЛБ и ЛХ отличаются фенотипически от клеток ЛКЛ, полученных под воздействием ВЭБ in vitro, и не экспрессируют ряд белков, необходимых для трансформирующего роста. Эти находки позволяют предположить, что опухолевые клетки могут возникать и под воздействием факторов невирусного происхождения, а также зависеть от различных усиливающих рост клеток стимулов [17].

Лабораторная диагностика ВЭБ-инфекции базируется на цитологическом исследовании крови или костного мозга, серологических исследованиях и ПЦР. С помощью метода ПЦР можно определить ДНК вируса в плазме до клинических проявлений болезни, а репликация вируса в организме является показанием к противовирусной терапии и критерием эффективности проведенного лечения. Материалом для исследования служат слюна или рото- и носоглоточная слизь, соскоб эпителиальных клеток урогенитального тракта, кровь, спинномозговая жидкость, ткани опухоли и костный мозг. Как у больных ВЭБ, так и у носителей может быть получен положительный результат в ПЦР. Поэтому для их дифференцировки проводится количественный ПЦР-анализ для определения количества копий вирусного генома. У маленьких детей (до 1–3-х лет) по причине недостаточно сформированного иммунитета диагностика по антителам затруднительна, поэтому в данной группе пациентов в помощь приходит именно ПЦР. Однако в силу того, что ПЦР-анализ информативен только при размножении (репликации) вируса, то существует и определенный процент ложноотрицательных результатов (до 30%), связанный именно с отсутствием репликации в момент исследования. При этом важно сопоставление результатов клинических, серологических и молекулярных обследований в определении ВЭБ-инфекции, как причины имеющегося заболевания [1].

Специфическая профилактика (вакцинация) против ВЭБ не разработана, но проводятся клинические испытания. Основной проблемой при разработке вакцины является большое отличие в белковом составе вируса на разных фазах его существования. Впрочем, в настоящее время разрабатывается вакцина, которая содержит рекомбинантный поверхностный антиген gp350. После вакцинации первичная инфекция протекает субклинически, но собственно инфицирование человека не предупреждается. Кроме того, вырабатывающиеся нейтрализующие антитела не влияют на течение различных форм латентной инфекции, в том числе опухолей. Профилактические меры сводятся к укреплению иммунитета, закаливанию детей, мерам предосторожности при появлении больного в окружении, соблюдение правил личной гигиены.

Заключение

Широкое распространение ВЭБ с выраженным трансформирующим потенциалом среди населения планеты и редкого возникновения в инфицированной популяции связанных с этим вирусом опухолей с преимущественной их локализацией в определенных географических регионах позволяет сделать важный вывод. Подобно большинству опухолей иной вирусной природы, в патогенезе ВЭБ-ассоциированных новообразований важную роль играют дополнительные факторы, и одного ВЭБ недостаточно для возникновения опухоли. ВЭБ лишь инициирует пролиферацию инфицированных им клеток, а последующие события влияют на гистопатологический спектр возникающих неоплазий. Одним из важнейших факторов, в значительной степени определяющих возникновение ВЭБ-ассоциированных опухолей, служит выраженная иммуносупрессия (врожденная, ятрогенная или индуцированная любой вирусной инфекцией, и в первую очередь ВИЧ), приводящая к утрате функции иммунного распознавания клеток, инфицированных ВЭБ.

Таким образом, несмотря на многолетнее изучение связи ВЭБ с опухолями человека, вопрос о роли вируса в их возникновении до конца не изучен. Раскрытие механизма злокачественной трансформации вирусом, персистирующим в латентном состоянии более чем у 90% населения планеты, — задача чрезвычайно сложная. Однако технические достижения последних лет, существенно повысившие специфичность исследований, позволяют надеяться, что детали ВЭБ-ассоциированного канцерогенеза будут выяснены.

Читайте также: