Пегилированные интерфероны в лечение хронического гепатита

Обновлено: 28.03.2024

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Энтекавир в лечении хронического гепатита В: многоцентровые рандомизированные исследования и реальная клиническая практика

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(11): 100‑104

Абдурахманов Д.Т., Отрашевская A.В. Энтекавир в лечении хронического гепатита В: многоцентровые рандомизированные исследования и реальная клиническая практика. Терапевтический архив. 2014;86(11):100‑104.
Abdurakhmanov DT, Otrashevskaia AV. Entecavir in the treatment of chronic hepatitis B: multicenter randomized trials and real clinical practice. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(11):100‑104. (In Russ.).

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Аннотация. В настоящее время целью лечения хронического гепатита В (ХГВ) являются улучшение качества жизни пациента и предотвращение неблагоприятных исходов заболевания, а не элиминация вируса из организма. Достижение этой цели возможно при длительном поддержании авиремии. Согласно международным и отечественным клиническим рекомендациям, энтекавир является препаратом первого ряда для лечения больных ХГВ. За почти 10 лет в мировой клинической практике доказаны высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности энтекавира в ряде рандомизированных клинических исследований и в реальной врачебной практике в том числе в России. Так, в исследовании БРАВО (Бараклюд: Российский Анализ Вирусологического Ответа) с участием 147 больных ХГВ из 10 городов России частота авиремии составила 85,8% (n=147), 89,9% (n=138), 89,4% (n=97) и 93,5% (n=81) через 1, 2, 3 и 4 года соответственно. Помимо вирусологической, иммунологической и биохимической эффективности также доказана эффективность энтекавира в достижении обратного развития гистологических изменений, профилактике декомпенсации цирроза и развития гепатоцеллюлярной карциномы. Представленные данные позволяют уверенно использовать энтекавир для длительной терапии ХГВ.

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Хронический гепатит В (ХГВ) остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины вследствие его значительной распространенности (почти 350-400 млн инфицированных в мире) и большого риска (в 25-35% случаев) развития тяжелых осложнений - цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1]. В России, по оценкам экспертов, число больных ХГВ составляет от 300 до 600 тыс. Заболеваемость ХГВ в России в 2012 г. составила 12,6 на 100 000 населения, а некоторых регионах, в частности в Северо-Западном федеральном округе, достигала 31,5 на 100 000 населения [2].

Изменились подходы к ведению и лечению больных ХГВ. Представляется, что полная элиминация вируса из организма практически невозможна из-за внедрения вирусной ДНК в ядро гепатоцита. В этой связи терапия направлена на улучшение качества жизни пациента и предотвращение неблагоприятных исходов ХГВ (прежде всего, ЦП и ГЦК), а не элиминацию вируса из организма. Таким образом, мы можем говорить о переходе от краткосрочной терапии к длительному управлению заболеванием [3].

Длительная терапия энтекавиром не только подавляет репликацию вируса и останавливает прогрессирование гепатита у большинства пациентов, но и приводит к обратному развитию фиброза. Это установлено при анализе гистологических изменений в сравнительно большой когорте больных ХГВ (n=57), получавших энтекавир в течение 3-7 лет. Пункционная биопсия печени проводилась больным 3 раза (исходно, затем через 1 год и 3-7 лет после начала лечения) [10]. Изучение динамики фиброза печени показало, что уменьшение воспалительной активности наблюдалось у 96% больных, а уменьшение стадии фиброза - у 88%. У 10 из 57 больных с исходно тяжелым фиброзом или ЦП (4-6 баллов по Ishak) также наблюдался регресс фиброза. В целом индекс фиброза при длительном лечении энтекавиром снизился на 1,53 балла по шкале Ishak. В другом аналогичном по структуре японском исследовании (также у всех пациентов выполнялось 3 пункционные биопсии печени) уменьшение выраженности фиброза печени наблюдалось у 63% пациентов, получавших энтекавир в течение 3 лет [11].

Пациенты, рефрактерные к ламивудину. Энтекавир, ламивудин и телбивудин относятся к одной группе препаратов - аналогов нуклеозидов - и обладают перекрестной резистентностью. Соответственно, при последовательном применении препаратов данной группы эффективность терапии может значительно снижаться. Результаты исследований позволили авторам заключить, что применение энтекавира в дозе 1 мг/сут пациентами, рефрактерными к ламивудину, приводит к улучшению клинических и вирусологических показателей [12, 13]. Тем не менее следует отметить, что согласно международным и отечественным рекомендациям препаратом выбора у пациентов с подтвержденной резистентностью к ламивудину или телбивудину является тенофовир [3].

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию. Хорошо известно, что у позитивных по HBsAg пациентов, получающих химио- или иммуносупрессивную терапию, достаточно высок риск реактивации вируса и развития тяжелого, в том числе фульминантного, поражения печени, что обусловливает необходимость превентивной терапии. Существуют данные, подтверждающие эффективность энтекавира в профилактике и лечении реактивации HBV-инфекции у такой категории пациентов. В исследовании с участием 80 больных с неходжкинской лимфомой, имевших маркеры перенесенной HBV-инфекции, которым проводили химиотерапию ритуксимабом, реактивация HBV наблюдалась в 2,4% случаев (у 1 из 41 пациента) в группе энтекавира и в 17,9% случаев (у 7 из 39 пациентов) в контрольной группе (p=0,027) [14].

Пациенты с сочетанной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Согласно последним рекомендациям по терапии ВИЧ-инфекции, пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ХГВ должны получать лечение обеих инфекций одновременно. Оптимальным считается назначение тенофовира в комбинации с эмтрицитабином или ламивудином в сочетании с третьим препаратом, активным в отношении ВИЧ-инфекции. Если невозможно назначить тенофовир, например из-за патологии почек, четвертым препаратом в дополнение к трехкомпонентной схеме АРВТ может использоваться энтекавир [16].

Данные по безопасности и резистентности. В многочисленных исследованиях установлены хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности энтекавира. В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным поражением печени наиболее часто отмечались головная боль (9%), слабость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Достоверных различий по частоте регистрации НЯ у пациентов, принимавших энтекавир в суточной дозе 0,5 и 1 мг, не установлено [17]. Данные 5-летнего наблюдения подтверждают регистрационные исследования и свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности энтекавира, в том числе в долгосрочной перспективе [11]. Энтекавир обладает высоким генетическим барьером к резистентности.

У ранее не леченных больных за 6-летний период наблюдения резистентность отмечена только в 1,2% случаев [18].

Энтекавир в исследованиях реальной клинической практики. Все эти данные получены в регистрационных рандомизированных исследованиях, которые дают важную информацию об эффективности и безопасности препарата, но имеют ограничения, обусловленные достаточно строгим отбором пациентов. В этой связи большое значение имеет анализ результатов применения препарата в повседневной клинической практике. К настоящему времени за почти 10-летний период после регистрации энтекавира для лечения больных ХГВ накоплен большой опыт его использования в реальной клинической практике в мире, в том числе в России. Одно из наиболее крупных в Европе (418 пациентов, не получавших ранее аналоги нуклеоз(т)идов, из 19 центров) исследований по оценке эффективности и безопасности энтекавира в реальной клинической практике проходит в Италии. К настоящему времени подведены итоги ретро- и проспективного анализа вплоть до 5 лет терапии (у 97 пациентов). Средний возраст больных составил 58 лет, у 49% исходно имелся ЦП, в том числе у 10% - ГЦК. К 5-му году терапии авиремия (ДНК HBV

В другом крупном европейском исследовании (VIRGIL), включавшем 243 пациента, которые не получали ранее аналоги нуклеоз(т)идов, прием энтекавира привел к авиремии на 3-м году лечения у 90 и 99% позитивных и негативных по HBeAg больных гепатитом В соответственно. У 34% пациентов отмечено выведение из крови HBeAg [20].

В крупном китайском исследовании (1768 пациентов, не получавших ранее аналоги нуклеоз(т)идов, из 50 центров), проведен анализ 3-летнего лечения энтекавиром [21]. Авиремия (ДНК HBV

В исследовании в Гонконге 222 пациента, не получавших ранее аналоги нуклеозидов, принимали энтекавир в дозе 0,5 мг/сут на протяжении 4 лет [22]. Кумулятивная частота авиремии и сероконверсии HBeAg к 4-му году составила 90 и 53% соответственно.

В ретроспективном анализе терапии энтекавиром 474 больных ХГВ, проведенном в Японии, кумулятивная частота авиремии к 4-му году лечения составила 96%, сероконверсия HBeAg отмечена в 42% случаев [23]. У 5 пациентов отмечен вирусологический рецидив в ходе лечения, в том числе у 2 - развитие резистентности к энтекавиру.

В другом китайском исследовании с участием 234 ранее не леченных пациентов, к 5-му году лечения энтекавиром авиремия достигнута в 100% случаев, а частота сероконверсии HBeAg (у позитивных по HBeAg больных) составила 15% [24]. Лишь у 1 пациента отмечено развитие резистентных штаммов вируса к энтекавиру.

В исследовании на Тайване лечение энтекавиром (0,5 мг/сут) проводилось на протяжении 3 лет у 248 больных ХГВ, позитивным по HBeAg [25]. Кумулятивная частота авиремии составила 52% (111 из 213), 79% (101 из 128) и 82% (33 из 40) на 1, 2 и 3-м годах лечения соответственно. Частота сероконверсии HBeAg составила 28% (64 из 231).

В Австралийском исследовании 163 не леченных ранее пациента с ХГВ получали энтекавир на протяжении 3 лет. Частота авиремии (ДНК HBV

Большой обзор исследований по оценке эффективности и безопасности энтекавира в реальной клинической практике в различных регионах мира (всего 13 исследований с участием 4434 больных) продемонстрировал, что после 3-летней терапии у первичных больных в среднем частота авиремии составляет более 90% и сероконверсии HBeAg около 30-40% (10-15% ежегодно) [27]. Риск развития резистентности к энтекавиру составил менее 1%.

Несколько одно- и многоцентровых исследований по оценке эффективности энтекавира в повседневной клинической практике проходят в Российской Федерации. В клинике им. Е.М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова подведены промежуточные результаты 5-летнего приема энтекавира в дозе 0,5 мг/сут у 35 первичных больных ХГВ. Кумулятивная частота авиремии (ДНК HBV

Наблюдательный анализ эффективности и безопасности энтекавира в реальной практике в России - исследование БРАВО (Бараклюд: Российский Анализ Вирусологического Ответа) - с участием 147 больных ХГВ из 10 клинических центров в различных городах России (Москва, Ставрополь, Челябинск, Иркутск, Якутск, Казань, Самара) продемонстрировал сравнимые с аналогичными исследованиями за рубежом результаты. Кумулятивная частота авиремии (ДНК HBV n=147), 89,9% (n=138), 89,4% (n=97) и 93,5% (n=81) через 1, 2, 3 и 4 года соответственно. При анализе гистологических изменений отмечена положительная динамика (уменьшение выраженности воспаления и фиброза по шкале МETAVIR). Случаев прекращения лечения или развития серьезных НЯ, которые, по мнению исследователей, связаны с приемом препарата, не отмечено.

Профилактика декомпенсации и ГЦК. Наиболее неблагоприятными исходами ХГВ являются декомпенсация заболевания печени и развитие ГЦК. К сожалению, система регистрации больных ХГВ в России делает затруднительным понимание реальной ситуации по распространенности рака печени в исходе вирусного гепатита. Вследствие этого проблема зачастую остается недооцененной. В Италии в условиях реальной клинической практики проведено исследование, в котором оценивалась 5-летняя выживаемость без осложнений у больных ЦП в исходе ХГВ, ранее не получавших противовирусное лечение. Авторы показали, что выживаемость без декомпенсации в течение 5 лет терапии энтекавиром составила 100%. Частота развития ГЦК в этой же группе составила 2,8% в год [19].

Отдельный анализ по эффективности энтекавира как профилактики ГЦК проведен в Японии. В данном исследовании группа пациентов, получавших энтекавир (n=316), сравнивалась с группой исторического контроля, подобранной в соответствии с клиническими и демографическими показателями. Исследователи показали, что заболеваемость ГЦК в группе, получавшей энтекавир, достоверно ниже, чем в контрольной группе, не получавшей лечение. Наиболее выраженная разница отмечена при отдельном анализе больных ЦП. В этой подгруппе совокупная частота развития ГЦК за 5 лет составила 38,9% в контрольной группе и только 7% в группе, получавшей энтекавир [28].

Накопленный за почти 10-летний период опыт применения энтекавира позволяет с уверенностью констатировать, что его эффективность и безопасность в рандомизированных многоцентровых исследованиях подтверждается данными реальной клинической практики, полученными в том числе в России.

Таким образом, длительное подавление репликации вируса энтекавиром приводит к нормализации или значительному улучшению гистологической картины печени (в том числе регрессу фиброза), снижению риска развития ЦП и ГЦК и соответственно увеличению качества и продолжительности жизни пациентов.

Результаты II фазы клинических исследований, посвященных оценке эффективности пегилированного интерферона-альфа 2а (Пегасис), свидетельствуют о многообещающих перспективах его применения у HBeAg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В. Отмечена хорошая переносимость Пегасиса, позволившая завершить запланированный курс лечения практически у всех больных. Выделены подгруппы больных, в которых при применении этого препарата был получен наилучший ответ.

В настоящее время хронический гепатит В остается одной из важных проблем медицины в связи с его широким распространением, определенными трудностями в лечении и, соответственно, достаточно тяжелыми медико-социальными последствиями заболевания, связанными с возможностью развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Наиболее значимой, с точки зрения распространенности, проблема хронического гепатита В остается в странах Юго-Восточной Азии, Австралии, Восточной Европы, Латинской Америки, некоторых странах СНГ и отдельных этногеографических зонах России (Якутия, Тува). В тоже время, следует подчеркнуть, что с внедрением в странах Западной Европы и США широкомасштабной вакцинации эпидемиологическая обстановка в этих регионах, связанная с распространенностью HBV-инфекции, значительно улучшилась [1].

Большие успехи в расшифровке тонкой биологической структуры вируса гепатита В (верификация наиболее часто встречающихся мутаций, выделение кольцевидной закрученной ДНК внутри пораженных вирусом клеток), тщательная оценка вариантов его естественного течения позволили не только существенно расширить наши представления об особенностях биологической фазы развития вируса, но и разработать ряд принципиальных направлений по оптимизации его терапии [2,3].

С клинико-эпидемиологической точки зрения в настоящее время целесообразно выделять, как минимум, два варианта хронического гепатита В: первый – с присутствием HBeAg, второй – с его отсутствием и/или наличием соответствующих антител при наличии иных маркеров репликации (в первую очередь, HBV DNA) и морфологической верификации поражения печени 3. Подобная характеристика вируса позволяет не только прогнозировать варианты естественного течения хронического гепатита В, но и, что особенно важно, определять дальнейшую терапевтическую тактику. Первым лекарственным средством, показавшим свою клиническую эффективность при лечении хронического гепатита В был интерферон-альфа. По прошествии нескольких лет стало очевидным, что применять интерфероны-альфа целесообразнее у пациентов с позитивными результатами иммуноферментного анализа на HBeAg, в то время как использование этого препарата у HBeAg-негативных больных экономически и клинически неэффективно. Именно в группе HBeAg-негативных пациентов по завершении курса противовирусной терапии интерфероном-альфа по поводу хронического гепатита В наиболее часто отмечался рецидив заболевания (75-85%), что делает данный вид лечения в обозначенной популяции лиц неоправданным как с этической, так и с экономической точки зрения [2,3].

Значительный прорыв в лечении хронического гепатита В наметился с внедрением в клиническую практику нуклеозидных аналогов, и, если в терапии, например, хронического гепатита С, к настоящему времени не существует альтернативы альфа-интерферону (даже в комбинированном лечении), то, как показывает практика последних лет, безинтерфероновый подход к лечению хронического гепатита В может быть весьма оправданным и перспективным. Первым препаратом, использованным в режиме как комбинированного лечения (в сочетании с интерфероном-альфа), так и в монотерапии, был нуклеозидный аналог дезоксицитидина – ламивудин. Оценены его переносимость, профиль безопасности и клиническая эффективность с точки зрения влияния на динамику биохимических показателей, уровень виремии, редукцию морфологических изменений. Ламивудин продемонстрировал хорошую переносимость и сопоставимую с интерфероном-альфа клиническую эффективность у ряда пациентов с хроническим гепатитом В, имея при этом и ряд явных преимуществ – более низкую стоимость лечения, несомненно лучшую переносимость. Кроме того, учитывая крайне низкую степень эффективности интерферона-альфа у HBeAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом В, ламивудин стал препаратом выбора в длительной терапии именно этой группы больных, а также практически единственным препаратом, используемым для контроля хронического гепатита В у больных, перенесших трансплантацию печени. Однако было бы некоторым заблуждением категорически утверждать, что возможности ламивудина в терапевтическом контроле над HBV-инфекцией безграничны и характеризуются исключительно позитивными моментами. Конечно, это не так: ламивудин также имеет ряд недостатков, например, способность индуцировать мутацию HBV, с чем связана возможность рецидива гепатита в процессе терапии (появление YMDD варианта HBV) [3,4].

Опыт использования пегилированных интерферонов-альфа у пациентов с хроническим гепатитом В еще не велик, а проведенные к настоящему времени разрозненные клинические исследования, сильно различающиеся как по числу включенных пациентов, так и по дизайну, еще предстоит оценить. Наиболее корректно к настоящему моменту выполнена и проанализирована II фаза клинических испытаний пегилированного интерферона-альфа 2а с молекулярной массой полиэтиленгликоля 40 kDa (Пегасис). Это исследование отличалось безупречным дизайном и проводилось в Австралии под руководством известного специалиста в области клинической гепатологии профессора Cooksley. Также в Австралии стартовала III фаза двух других клинических исследований, в которых оценивается перспектива применения Пегасиса у пациентов с хроническим гепатитом В. Объектом первого из них стали 875 больных хроническим гепатитом В, позитивных по HBeAg, второго – 525 HBeAg-негативных пациентов. Все больные уже отобраны в исследования, о предварительных результатах которых предполагается сообщить медицинскому сообществу уже в 2004 г.

С демографической точки зрения данное исследование было интересно тем, что практически все пациенты были лицами азиатской расы, во всех выделенных группах преобладали молодые мужчины, а уровень аланиновой трансаминазы, в среднем, в 3,5 раза превышал норму. Количество пациентов в каждой анализируемой группе было приблизительно одинаковым, что отвечало принципам репризентативности и делало корректной дальнейшую оценку полученных результатов.

Основными критериями оценки эффективности проводимого лечения (табл. 2) являлись серологические параметры: конверсия по HBeAg (появление anti-Hbe), количественная динамическая оценка HBsAg, количественная оценка уровня HBV DNA, а также динамическая оценка уровня аланиновой трансаминазы. Таким образом, стойкий достигнутый ответ на лечение характеризовался потерей HBsAg, появлением anti-HBe, нормальным уровнем аланиновой трансаминазы и отрицательными тестами ПЦР на HBV DNA.

Согласно полученным результатам (рис. 2) наиболее стабильное снижение уровня HBsAg (измеряемое в единицах института Пауля-Эрлиха) было достигнуто в группе пациентов, получавших Пегасис в дозе 180 мкг/нед, тогда как у пациентов 1 группы, получавших Роферон-А, тенденция к снижению концентрации HBsAg отмечалась до 8 недели лечении, после чего его уровень повышался практически до исходных значений.

Уровень HBV DNA наиболее интенсивно снижался у пациентов, получавших Пегасис в дозе 180 мкг: к 24 неделе лечения данный показатель был ниже порога детекции у большинства больных указанной группы (рис. 3).

Анализируя достигнутый стойкий ответ на лечение в целом (рис. 4), следует отметить, что наиболее высоким он был в группах пациентов, получавших Пегасис в дозах 90 мкг/нед (27%) и 180 мкг/нед (28%), тогда как среди пациентов, получавших нативный интерферон-альфа, этот показатель не превышал 12%.

Авторами рассматриваемого исследования были подтверждены высказанные ранее предположения о факторах, негативно влияющих на результаты терапии интерфероном-альфа пациентов с хроническим HBeAg-позитивным гепатитом В. В частности, была отмечена неблагоприятная роль высокого уровня HBV DNA и низкой активности АЛТ перед началом лечения. Кроме того, больные с С генотипом HBV были менее чувствительны к терапии интерфероном-a, чем пациенты с В генотипом.

Так, например, было установлено, что наиболее часто потеря HBeAg наблюдалась в группах пациентов с относительно меньшим уровнем виремии (рис. 5). При этом во всех группах больных наибольший процент потери HBeAg независимо от уровня виремии отмечался среди больных, получавших Пегасис. Более высокие потенциальные возможности в плане достижения потери HBeAg Пегасис продемонстрировал также у пациентов с субнормальным уровнем аланиновой трансаминазы и высокой вирусной нагрузкой (рис. 6): в этой группе больных наибольший показатель потери HBeAg был достигнут при использовании Пегасиса (44%), тогда как среди пациентов, получавших Роферон-А, этот показатель не превышал 17%. Что касается генотипа HBV, то наилучшие результаты лечения Пегасисом были достигнуты у пациентов с генотипом В – стойкий ответ отмечался у 33% больных против 21% при генотипе С ( рис. 7). При применении нативного интерферона-альфа эти показатели составляли 25% и 6% соответственно.

Обращает на себя внимание динамика числа нейтрофилов и тромбоцитов, оценивавшаяся на протяжении всего периода наблюдения за больными. Следует отметить, что нейтропения и/или тромбоцитопения являются лимитирующими факторами в отношении возможности проведения полного курса противовирусной терапии, включающей интерфероны-альфа. Наибольшее снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов наблюдалось в группах пациентов, получавших терапию Пегасисом, причем этот эффект имел дозозависимый характер. Несмотря на это практически у всех больных количество указанных элементов крови оставалось в допустимых пределах, что позволяло полностью завершить запланированный курс лечения.

Таким образом, результаты II фазы клинических испытаний пегилированного интерферона-альфа 2а (Пегасис) свидетельствуют о достаточно высокой эффективности этого препарата у HBeAg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В. Наилучший ответ при применении Пегасиса был отмечен у больных с относительно невысокой виремией и с наличием В генотипа HBV. Результаты рассмотренного исследования позволили специалистам подойти к разработке дизайна испытания, в котором эффективность Пегасиса при хроническом гепатите В будет оценена в режиме комбинированного лечения в сочетании с ламивудином. Окончание этого исследования ожидается в 2004 г.

Одним из путей повышения эффективности лекарственных средств белковой или пептидной природы является конъюгация их нативных молекул с ПЭГ (пегилирование). Эта химическая модификация может вести к существенным изменениям фармакокинетики и фармакодинамики фармацевтических препаратов, в частности, к резкому увеличению продолжительности их полужизни. Этот подход был использован для повышения эффективности и безопасности интерферонов-альфа, активно используемых в настоящее время для лечения хронического гепатита С.
Рассматриваются особенности структуры, фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности недавно появивишихся пегилированных аналогов альфа-интерферона - ПЭГ-интерферона-альфа 2b (Пегинтрон) и ПЭГ-интерферона-альфа 2а (Пегасис). Эти препараты существенно превосходят по эффективности нативные интерфероны-альфа и могут использоваться для лечения больных с хроническим гепатитом С и уже сформировавшимся циррозом печени. Пегасис превосходит Пегинтрон при применении в качестве монотерапии, особенно у так называемой "трудной" категории больных. При комбинированном лечении хронического гепатита С (в сочетании с рибавирином) использование Пегасиса предпочтительно у пациентов с 1b генотипом HCV. Пегасис реже других интерферонов-альфа вызывает побочные явления, удобен в применении, его использование способствует повышению качества жизни больных с хроническим гепатитом С.

ПЭГ в качестве потенциального модификатора веществ белковой и пептидной природы привлек внимание исследователей еще в начале 70-х годов прошлого века. В настоящее время ПЭГ одобрен Обществом по питанию и лекарственным препаратам США (FDA) в качестве субстанции, разрешенной к использованию в медицине (производство лекарственных препаратов), продуктах питания и косметологии. Молекулы ПЭГ – это водорастворимые полимеры окиси этилена с двумя терминальными гидроксильными группами. Они могут иметь различную молекулярную массу и стереохимическую структуру. Масса молекул ПЭГ может колебаться в пределах 300-4000 Дальтон, а выстроенные в цепи макромолекулы ПЭГ могут формировать как разветвленную, так и линейную стереохимию. Именно масса ПЭГ и его стереохимическая структура обычно определяют принципиальные свойства будущего модифицированого пептидного субстрата.

ПЭГ может быть связан с протеином в нескольких позициях, но некоторые из них являются премироваными. Так, например, наиболее часто ковалентное соединение с белком происходит в месте атома азота E-аминогруппы лизина (интерферон-альфа 2а) или в месте имидазольной группы гистидина (интерферон-альфа 2b). Такие связи позволяют активировать гидроксильные группы ПЭГ и выстроить молекулу, в которой целевые места имеют ковалентные связи. Кроме того, прямые ковалентные связи ПЭГ в месте положения лизина и аргинина (карбоксильные концы) напрямую препятствуют расщеплению модифицированных молекул трипсином.

В таблице 2 приведены данные о ПЭГ-модифицированных соединениях белковой или пептидной природы, разрешенных FDA к медицинскому применению или находящихся на различных стадиях преклинических и клинических испытаний. Из представленных в ней данных следует, что современные технологии пегилирования биологически активных белковых и пептидных молекул привели к значительному расширению области их настоящего и будущего практического применения. Появление ПЭГ-конъюгатов белков и пептидов позволило наблюдать целый ряд принципиально новых фармакодинамических и фармакокинетических эффектов известных соединений. Ярким примером тому могут служить результаты уже проведенных клинических испытаний ПЭГ-эритроцитов, ПЭГ-интерферона-альфа 2b, ПЭГ-аденозиндеаминазы, ПЭГ-растворимого рецептора некротизирующего фактора опухолей-альфа.

ПЭГ-интерферон-альфа 2b (ПЕГИНТРОН)

ПЭГ-интерферон-альфа 2а (ПЕГАСИС)

Еще одним представителем группы пегелированных интерфернов-альфа является аналог интерферона-альфа 2а, выпускаемый под торговым названием Пегасис. Он отличается от Пегинтрона несколько более сложной химической структурой – интерферон соединен с разветвленной цепью ПЭГ, имеющей более высокую молекулярную массу – 40 kDa (общая молекулярная масса Пегасиса около 60 kDa), при конъюгации использована амидная химическая связь в положении аминогруппы лизина, являющаяся наиболее прочной. Это и предопределило особенности фармакодинамики и клинической эффективности Пегасиса у пациентов с хроническим гепатитом С. Результаты исследований позволяют рассматривать этот препарат как наиболее эффективный среди интерферонов-альфа, особенно у так называемой сложной категории пациентов с 1b генотипом HCV и/или высокой вирусной нагрузкой, с циррозом печени.

Хотя специальные исследования по сравнению эффективности Пегинтрона и Пегасиса у пациентов с хроническим гепатитом С не проводились, имеющиеся на сегодня данные клинических испытаний этих препаратов позволяют говорить об определенном преимуществе Пегасиса как с точки зрения противовирусного эффекта, так и влияния на качество жизни больных.

Интересными представляются результаты исследований эффективности пегилированных интерферонов-альфа, применявшихся в сочетании с рибавирином, представленные Di Bisciegli (2000). Как оказалось, у пациентов с иным, чем 1b, генотипом HCV эффективность лечения при использовании Пегинтрона и Пегасиса была одинаковой (стойкий ответ в 75% и 76% случаев соответственно), но в группе больных с 1b генотипом HCV Пегасис существенно превосходил Пегинтрон –стойкий ответ был получен в 41% и 30% случаев соответственно (рис. 5). Таким образом, у этой категории больных при проведении комбинированной терапии хронического гепатита С предпочтение следует отдавать Пегасису. У пациентов с циррозом печени использование Пегасиса в режиме комбинированного лечения также позволило добиться значительного повышения частоты стойкого терапевтического ответа (до 43%; рис. 6).

Анализируя частоту побочных эффектов (рис. 7) пегилированных интерферонов-альфа по данным литературы, можно констатировать, что реже они наблюдались при применении Пегасиса.

Обращает на себя внимание существенное улучшение качества жизни больных, которым назначался Пегасис, по сравнению с теми, кому вводился нативный интерферон-альфа 2а (рис. 8). Это обусловлено хорошей переносимостью и удобством применения Пегасиса. При его использовании не требуется подбор дозы в зависимости от массы тела пациента (в отличие от Пегинтрона), препарат вводится один раз в неделю и выпускается в виде готовой жидкой лекарственной формы, не требующей предварительных манипуляций при применении (в отличие от Пегинтрона).

Никитин И.Г., Байкова И.Е., Гогова Л.М., Волынкина В.М.

ГОУ ВПО “РГМУ им. Н.И. Пирогова”, Москва

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ HBsAg В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В ПЕГИЛИРОВАННЫМ ИНТЕРФЕРНОМ АЛЬФА-2а (ПЕГАСИС): НОВЫЙ ИНСТРУМЕНТ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ
Представлены современные представления об инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV), и подходах к противовирусной терапии хронического гепатита В (ХГВ). Одним из принципиально новых подходов в процессе эволюции противовирусного лечения ХГВ было использование пегилированных интерферонов альфа. Наиболее изученным и апробированным среди наибольшего количества пациентов является пегилированный интерферон альфа-2а (40 кДа; Пегасис). Показано, что лечение ХГВ указанным препаратом должно рассматриваться как терапия первой линии у молодых пациентов без признаков декомпенсации заболевания. Терапия ХГВ Пегасисом характеризуется на сегодняшний день достоверно наибольшей частотой достижения элиминации HBsAg и появления anti-HBs, что связано не только с прямым противовирусным действием препарата, но и с его способностью влиять на иммунный ответ. Количественное определение HBsAg в процессе лечения ХГВ является новым инструментом прогнозирования эффективности противовирусной терапии с использованием пегилированного интерферона альфа-2а.
Quantitative assessment of HBsAg in the process of treatment of chronic hepatitis В with pegilated interferon alpha–2a (Pegasis): a new tool for the prediction of effective treatment

В 2009 г. исполняется ровно 25 лет с момента открытия белковой структуры, названной поверхностным антигеном (HBsAg) вируса, ответственного за развитие острого сывороточного гепатита, впоследствии названного вирусным гепатитом В [1, 2]. Вирус (HBV), содержащий ДНК и покрытый нуклеокапсидной оболочкой, оказался причиной большинства случаев хронических форм гепатита В, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы в странах Юго-Восточной Азии и Дальнего Востока, некоторых регионах Африки и Латинской Америки [3, 4]. С точки зрения медико-социальных последствий этот вирус весьма значим и для некоторых территорий России (Приамурье, Республики Саха – Якутия, Бурятия, Тыва, районы Дальнего Востока, некоторые республики Северного Кавказа), где его персистенция среди коренного населения значительно превышает среднепопуляционые российские показатели [5]. И хотя внедрение массовой вакцинации населения во многих регионах России позволило существенно снизить регистрацию случаев острого гепатита, число ежегодно регистрируемых хронических форм вирусного гепатита В достоверно не уменьшается, что говорит о некоем “постоянном” резервуаре хронической HBV-инфекции, являющемся основным популяционным субстратом пополнения новых случаев заражения, формирования таких продвинутых стадий заболевания, как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома.

Двадцатипятилетний опыт изучения HBV-инфекции позволил достаточно детально охарактеризовать его тонкую биологию; уже достаточно известно о механизмах его репликации и интеграции в ядерные структуры клетки, накоплены определенные подходы к лечению.

Современные представления об HBV-инфекции позволили сформулировать несколько постулатов:

  1. Характер естественного течения HBV-инфекции во многом зависит от возраста на момент инфицирования и механизмов инфицирования (формирование большего числа хронических форм гепатита В и выраженное прогрессирование заболевание в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, если инфицирование происходит перинатально или в раннем детском возрасте).
  2. Прогрессирование хронического гепатита В (ХГВ) ассоциировано с уровнем вирусной нагрузки.
  3. В ядре инфицированной клетки вирус существует в виде универсальной кольцевидной структуры – кольцевидной ДНК; для постоянно поддерживаемой репликации вирусу в принципе не требуется большой массы инфицированных гепатоцитов – репликация HBV может поддерживаться даже одной инфицированной клеткой.
  4. Уровень вирусной репликации, а значит, и темпы прогрессирования хронического гепатита существенно выше у пациентов с носительством HBeAg.
  5. Результаты противовирусного лечения ХГВ в настоящее время можно в целом назвать эффективными лишь в отношении контроля репликации вируса, но не его элиминации.
  6. По-видимому, самым важным критерием эффективности проводимого противовирусного лечения является исчезновение HBsAg и появление anti-HBs, состояние, ассоциированное если не с полной элиминацией вируса, то уж точно со стойким и длительным подавлением репликации HBV и минимизацией морфологического прогрессирования ХГВ.
  7. Принципиальной и важной характеристикой естественного течения ХГВ является возможность спонтанной потери HBsAg: приблизительно 3–5 % в популяции за период пятилетнего наблюдения.


Отдельного внимания заслуживает освещение проблемы эволюции противовирусного лечения HBV-инфекции и ее современное состояние. Одними из первых противовирусных препаратов, использованных в лечении ХГВ, были “короткие” интерфероны альфа. К настоящему моменту достаточно хорошо изучен профиль их безопасности и эффективности как при HBeAg-позитивном, так и при HBeAg-негативном вариантах ХГВ. В целом исследование клинической эффективности лечения ХГВ характеризовалось возможностью достижения исчезновения HBeAg при его позитивных вариантах приблизительно в 35–45 % случаев; состоявшаяся сероконверсия к концу терапии составляла приблизительно 28–30 % [6]. Основными критериями эффективности лечения HBeAg-негативного варианта ХГВ при лечении “короткими” интерферонами альфа были и остаются уровни HBV DNA и аланиновой трансаминазы (АЛТ). При этом отмечена чрезвычайно высокая вероятность развития рецидива после окончания курса интерферонотерапии. При этом следует подчеркнуть, что терапия “короткими” интерферонами осуществляется фиксированным курсом в течение 24–48 недель в дозе 5–6 млн МЕ подкожно в ежедневном режиме.

Следующим этапом в эволюции противовирусного лечения гепатита В явилось использование нуклеоз(т)идных аналогов. Эти препараты достаточно быстро и эффективно подавляли репликацию HBV DNA in vitro, однако их использование на практике ассоциировано с одной весьма важной для гепатита В ситуацией – формированием генетической устойчивости (мутации), связанной с более или менее длительным их использованием у пациентов с ХГВ. Кроме того, эффективность этих препаратов может быть охарактеризована как таковая текущего момента: они эффективны пока назначаются, их отмена (равно как и развитие резистентности) может быть ассоциирована с развитием обострения гепатита, что может быть чрезвычайно опасным, например, на стадии цирроза печени. С другой стороны, это препараты с достаточно хорошим профилем переносимости, удобной формой применения, быстрым противовирусным действием, что делает их практически незаменимыми у пациентов с циррозом печени.


Еще одним из принципиально новых подходов в процессе эволюции противовирусного лечения ХГВ было использование пегилированных интерферонов альфа. Наиболее изученным и апробированным среди наибольшего количества пациентов является пегилированный интерферон альфа-2а (40 кДа; Пегасис). Использование Пегасиса во всех клинических исследованиях было ассоциировано с достоверно большей частотой сероконверсии по HBeAg в сравнении с “короткими” интерферонами у позитивных пациентов и меньшей частотой рецидива гепатита после окончания курса терапии у HBeAg-негативных больных [7, 8]. Кроме того, было продемонстрировано, что комбинированное использование Пегасиса с нуклеозидным аналогом ламивудином в стандартной дозировке не имело никакого преимущества ни с точки зрения клинической эффективности, ни в плане безопасности перед монотерапией Пегасисом, используемой в стандартной дозировке 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель.

Международный опыт противовирусного лечения ХГВ к настоящему времени суммирован в международных рекомендациях трех крупнейших медицинских сообществ, занимающихся проблемами изучения болезни печени (EASL 2009, AASLD 2009, APASL 2009).

Что является принципиально общим в этих нормативных документах?

При этом подчеркиваются значительные отличия в механизмах противовирусного действия пегилированных интерферонов альфа и нуклео­з(т)идных аналогов; и если первые из них обладают иммуномодулирующим и противовирусным действиями, то вторая группа лекарственных средств характеризуется только прямым противовирусным действием. Что может стоять за этими важными различиями? Вероятно, разный результат лечения. Особенно интересными оказались “отсроченные” результаты лечения ХГВ, проанализированные через несколько лет после окончания фиксированного курса использования пегилированного интерферона альфа-2а (Пегасис). Данные об отсроченной эффективности противовирусного лечения ХГВ Пегасисом базируются на больших многоцентровых плаце-бо-контролируемых международных исследованиях [9, 10]. Одним из важнейших результатов проанализированных исследований, касающихся использования Пегасиса у пациентов с ХГВ, стала оценка количественного содержания HBsAg в процессе проводимого противовирусного лечения. В самом деле, почему именно количественное определение HBsAg, по мнению ряда исследователей, может стать новым инструментом прогнозирования эффективного противовирусного лечения ХГВ, в частности при использовании пегилированных интерфернов альфа? Почему в этом смысле нас перестал устраивать такой уже ставший достаточно традиционным критерий, как уровень HBV DNA? И вообще, как соотносятся эти два параметра, что может отражать на самом деле каждый из них?

Как уже было показано ранее, особенность развития ХГВ состоит в том, что для репликации вирусу в принципе нет необходимости постоянно поддерживать некий пул все новых инфицируемых клеток. Генетический материал вируса гепатита В существует в виде интегрированной в ядро гепатоцита структуры, называемой кольцевидно закрученной ДНК (cccDNA). Именно эта структура является основным источником воспроизводства все новых копий вируса. И в принципе возможность ее количественного определения могла бы наиболее объективно отражать “степень инфицированности” гепатоцитов. Однако к настоящему времени у нас еще нет коммерческих тест-систем, позволяющих определять содержание cccDNA. Исследования репликации вируса гепатита В позволили констатировать, что именно HBsAg, а не HBV DNA наиболее тесно связан с сccDNA, поэтому именно количественное определение HBsAg могло бы теоретически отражать в т. ч. и эффективность проводимого противовирусного лечения, особенно при использовании интерферонов альфа, когда мы рассчитываем на иммуномодулирующий эффект и связанный с этим возможный клиренс вируса, по-видимому ассоциирующийся не только с исчезновением HBsAg, но и с появлением anti-HBs [3].

Одним из интереснейших исследований, характеризующих динамическое количественное определение HBsAg у пациентов с хроническим гепатитом В, стала работа Moucari и соавт., опубликованная в 2009 г. [10]. В исследование были включены 48 HBeAg-негативных пациентов, получавших терапию пегилированным интерфероном альфа-2а (Пегасис) в стандартной дозе 180 мкг один раз в неделю.


В качестве методов исследования использовались:

  1. HBV-генотипирование: TRUGENE HBV – genotype kit.
  2. Количественное определение HBV DNA сыворотки: TaqMan PCR (COBAS TaqMan, Roche Molecular System; нижний порог определения составил 70 копий/мл).
  3. Количественное определение HBsAg сыворотки: Abbot Architect HBsAg QT assay; порог определения составил 0,05–125000 МЕ/мл.

В табл. 1 представлена общая клиническая характеристика пациентов.

Как следует из данных таблицы, это были достаточно молодые больные, негативные по HBeAg; преобладали европейцы (что очень важно при оценке результативности терапии, поскольку основные исследования по лечению HBV-инфекции чаще экстраполируются на монголоидную, в частности китайскую, популяцию).

У всех этих пациентов был повышенный уровень АЛТ, составлявший в среднем 98 МЕ/мл. Среди определенных на старте лечения генотипов HBV преобладали генотипы А (27 %) и D (29 %). Количественное определение HBV DNA соответствовало достаточно высоким значениям и составило в среднем 7,0 log копий/мл.


На рис. 3 и 4 отражена динамика количественного определения уровня HBsAg у пациентов в ранее обсуждавшихся группах. Согласно полученным результатам, количественное определение HBsAg позволило уже с первых дней терапии выявить существенную разницу в указанном показателе в группе УВО по сравнению с пациентами, не ответившими на терапию, и теми, у кого развился рецидив. Иными словами, именно количественное определение HBsAg может иметь прогностическую ценность в отношении эффективности противовирусной терапии ХГВ с использованием пегилированного интерферона альфа-2а (Пегасис).

Еще один очень интересный результат получен в процессе изучения кинетики HBsAg на фоне лечения пегилированным интерфероном альфа-2а у пациентов с различными генотипами HBV. Вероятность стойкого исчезновения HBsAg при длительном наблюдении оказалась практически одинаковой у пациентов с генотипом D (традиционно широко распространенным в России и труднее поддающимся терапии интерферонами альфа) и больных, имеющих генотипы А и С.

Таким образом, на основании результатов в рассмотренных исследованиях становятся очевидными следующие важные позиции:

Отделение вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН;
ФГБУ "Поликлиника №1" Управления делами Президента РФ

Сравнительная эффективность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С пегилированными интерферонами альфа-2а и альфа-2b в сочетании с рибавирином

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2012;(2): 3‑8

Громова Н.И. Сравнительная эффективность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С пегилированными интерферонами альфа-2а и альфа-2b в сочетании с рибавирином. Доказательная гастроэнтерология. 2012;(2):3‑8.
Gromova NI. The comparative efficacy of antiviral therapy in the patients presenting with chronic hepatitis C using pegylated interferon alpha-2a and alpha-2b in combination with ribavirin. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2012;(2):3‑8. (In Russ.).

Отделение вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН;
ФГБУ "Поликлиника №1" Управления делами Президента РФ

Исследована сравнительная эффективность лечения 207 больных хроническим гепатитом С (ХГС) пегилированными интерферонами и рибавирином. Пациенты 1-й группы (n=109) получали пегасис (ПЕГ ИФН альфа-2а) подкожно и рибавирин, пациенты 2-й группы (n=98) - пегинтрон (ПЕГ ИФН альфа-2b) подкожно и рибавирин. Эффективность противовирусной терапии без учета генотипа HCV была достоверно выше при использовании ПЕГ ИФН альфа-2а по сравнению с ПЕГ ИФН альфа-2b. У больных с 1-м генотипом HCV достоверных различий эффективности лечения ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b не получено. При лечении больных ХГС с 2-м и 3-м генотипом эффективность лечения ПЕГ ИФН альфа-2b была достоверно выше, чем при использовании ПЕГ ИФН альфа-2а. У больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, на фоне лечения отмечалось более выраженное угнетение психоэмоционального состояния и более значимая цитопения. У пациентов, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b, был выше уровень гипертермии и чаще встречались диспепсические явления. Все побочные эффекты лечения подвергались обратному развитию в течение 1-2 мес после его завершения независимо от длительности курса ПВТ.

Отделение вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН;
ФГБУ "Поликлиника №1" Управления делами Президента РФ

Крупное многоцентровое исследование сравнительной эффективности лечения больных ХГС с 1-м генотипом HCV интерферонами альфа-2а и альфа-2b, проведенное в США, не выявило достоверных различий между исследуемыми препаратами и схемами их применения [4]. Вместе с тем, в других исследованиях (M. Rumi и соавт. и A. Ascione и соавт.) такие различия были обнаружены 7.

Основной задачей ПВТ при ХГС является устойчивая элиминация возбудителя после завершения курса лечения - устойчивый вирусологический ответ (УВО), который регистрируется при отсутствии РНК HCV в крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в течение 24 нед и более после окончания лечения при чувствительности метода

- быстрый вирусологический ответ (БВО) - авиремия после 4 нед лечения;

- ранний вирусологический ответ (РВО) - развитие авиремии через 12 нед лечения;

- отсутствие вирусологического ответа - снижение уровня РНК HCV менее чем на 2 log 10 на 12-й неделе лечения.

Анализ темпов развития вирусологического ответа на лечение позволяет принять решение о продолжительности курса ПВТ у каждого больного индивидуально. Так, формирование БВО является предиктором развития устойчивого вирусологического ответа и позволяет в некоторых случаях сократить длительность курса лечения. Развитие вирусологического ответа позднее 12 нед лечения является основанием для увеличения продолжительности курса ПВТ до 72 нед. При отсутствии вирусологического ответа на лечение дальнейшее проведение ПВТ нецелесообразно [9, 10].

Пациенты и методы

24 нед и более после окончания лечения.

Критериями исключения из исследования являлись ВИЧ-инфицирование и аутоиммунный гепатит. Для статистической обработки полученных данных применяли программный пакет Statistica 7.0.

Полученные результаты

Под наблюдением находились 207 больных хроническим гепатитом С, получивших курс комбинированной противовирусной терапии препаратами пегилированного интерферона и рибавирина. Исследуемая группа состояла из 132 мужчин и 75 женщин. Средний возраст больных составил 33,98 года (стандартное отклонение 9,14). По данным анамнеза и имевшейся медицинской документации определяли среднюю продолжительность заболевания, которая составила - 8,91 года (стандартное отклонение 5,79). Средняя длительность наблюдения за пациентами - 5,32 года (стандартное отклонение - 3,42).


Анализ этиологических факторов заболевания пациентов в исследуемой группе показал, что 65 (31,40%) больных имели в анамнезе оперативные вмешательства или роды (у женщин). Второй по частоте причиной инфицирования явилось употребление наркотиков, вводимых инъекционным способом у 54 (26,09%) пациентов. Все пациенты когда-либо получали стоматологическую помощь, но 46 (22,22%) человек отрицали какие-либо другие парентеральные вмешательства, кроме лечения зубов. Переливания крови и ее компонентов получали 29 (14,01%) больных, из них 4 пациентам проводился плазмаферез. У 10 (4,83%) больных в анамнезе имели место указания только на татуировку или пирсинг, 3 (1,45%) пациента связывали свое заболевание со случайными половыми контактами (рис. 1). Рисунок 1. Пути инфицирования.

Клинические проявления заболевания у пациентов в изучаемой группе были выражены скудно. Так, при активном опросе 87 (42,03%) больных не предъявляли каких-либо жалоб, заболевание у них было выявлено случайно. Астенические симптомы (повышенная утомляемость, немотивированная слабость и др.) имели место у 79 (38,16%) пациентов. Жалобы на диспепсические явления (сниженный аппетит, горечь во рту, тяжесть, ощущение дискомфорта в правом подреберье и эпигастральной области) предъявляли 55 (26,57%) больных. Жалобы на боли в животе высказывали 28 (13,53%) человек, преимущественно пациенты с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта - холециститом, панкреатитом, гастродуоденитом. В результате углубленного, в том числе вирусологического, обследования у этих больных был выявлен хронический гепатит С.


Повышение билирубина отмечалось лишь в 1/5 случаев - 44 (21,26%) человека. У 8,2% больных изучаемой группы активность АЛТ была в норме, у 170 (82,13%) человек АЛТ в 2-4 раза превышала норму. Распределение больных в зависимости от активности АЛТ представлено на рис. 2. Рисунок 2. Активность АЛТ у больных ХГС до начала лечения (n=207).

При генотипировании HCV у 111 больных ХГС выявлен 1-й генотип возбудителя, у 96 пациентов - 2-й и 3-й генотип HCV. Уровень вирусной нагрузки у большинства больных - 148 (71,5%) человек - был менее 2 млн МЕ/мл, лишь у 59 (28,5%) пациентов вирусная нагрузка превышала это значение.


У 94 (45,41%) пациентов исследуемой группы индекс массы тела был выше нормы. Степень фиброза печени определяли у 49 пациентов исследуемой группы при биопсии печени или методом фиброэластометрии. У большинства пациентов - 34 (69,39%) человека - степень фиброза печени соответствовала 0-1 баллу по METAVIR. Лишь у 7 (14,29%) больных выявлен фиброз 3-4 балла. Распределение больных ХГС в зависимости от степени фиброза печени представлено на рис. 3. Рисунок 3. Распределение больных ХГС в зависимости от степени фиброза печени (n=49).

Оценка эффективности лечения проводилась на основании формирования устойчивого вирусологического ответа (УВО), который подтверждался нормализацией уровня аминотрансфераз и отсутствием РНК HCV в сыворотке пациента в течение 24 нед и более после окончания лечения.


Пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по полу, возрасту и числу пациентов с 1-м генотипом РНК HCV и уровню активности процесса в печени (табл. 1).


Эффективность ПВТ без учета генотипа возбудителя в группах больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b, составила 77,98 и 74,49% соответственно. Для определения достоверности различий полученных данных были применены непараметрические методы сравнения независимых выборок: Вальда-Вольфовица (W-W), Колмогорова-Смирнова (K-S) и Манна-Уитни (M-W). Достоверные различия эффективности лечения в сравниваемых группах получены статистическим методом W-W (p<0,001). Показатели эффективности ПВТ больных ХГС представлены в табл. 2.


Эффективность ПВТ у больных с 1-м генотипом HCV была закономерно ниже и составляла 66,07% в группе больных, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, и 60% в группе больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b. Однако статистической достоверности различий эффективности лечения у пациентов с 1-м генотипом HCV не получено ни одним из трех использованных непараметрических методов сравнения (p>0,5) (табл. 3).


Эффективность ПВТ в группе больных с 2-м и 3-м генотипом HCV была значительно выше и составила 90,57% у больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, и 93,02% у больных, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b. Различия в эффективности лечения в сравниваемых группах оказались статистически достоверны (методом W-W p<0,0001) (табл. 4).


Поскольку в целом ряде исследований показано важное прогностическое значение сроков достижения вирусологического ответа, пациенты исследуемой группы были разделены на три подгруппы в зависимости от сроков исчезновения вируса на фоне ПВТ. Эффективность ПВТ у больных, достигших вирусологического ответа через 4 нед лечения, составила 89,51%. Тогда как в группе больных, у которых вирусологический ответ развился в период от 4-й до 12-й недели лечения, эффективность ПВТ была ниже - 63,64%. У пациентов с вирусологическим ответом, наступившим более чем через 12 нед комбинированной противовирусной терапии, эффективность лечения была существенно ниже - 10% (рис. 4). Рисунок 4. Эффективность лечения в зависимости от сроков развития БВО на фоне комбинированной ПВТ.

Сроки достижения вирусологического ответа достоверно влияли на частоту рецидивов заболевания после окончания ПВТ и число случаев отсутствия ответа на лечение с обратной коррелятивной связью, что продемонстрировано на рис. 5 и 6. Рисунок 5. Эффективность ПВТ и частота случаев отсутствия ответа на лечение в зависимости от сроков формирования ВО. Рисунок 6. Частота формирования УВО и случаев рецидива заболевания после ПВТ в зависимости от сроков формирования ВО.

Выбор лечебной тактики основывается на соотношении эффективности и безопасности используемого лекарственного препарата [10]. В связи с этим было проведено исследование частоты и выраженности побочных эффектов лечения ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b в сочетании с рибавирином у больных ХГС. На фоне ПВТ имели место характерные для применяемых препаратов побочные эффекты:

- гриппоподобный синдром, максимально выраженный в начале лечения и угасавший, как правило, через 3-4 нед ПВТ;

- поражение кожи и ее придатков (сухость и шелушение кожных покровов, ломкость и выпадение волос);

- изменения со стороны центральной нервной системы (эмоциональная лабильность, раздражительность, сниженное настроение, инверсия сна);

- диспепсические явления, снижение массы тела;

Однако все побочные эффекты лечения подвергались обратному развитию в течение 1-2 мес после его завершения независимо от длительности курса ПВТ. Частота развития побочных реакций на фоне лечения в исследуемых группах представлена в табл. 5 и 6.

Таким образом, в группе больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, на фоне лечения был более выражен цитопенический синдром и выше частота развития депрессии, тогда как у пациентов, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b, был выше уровень гипертермии и чаще встречались диспепсические явления. Использованные статистические методы исследования подтверждают достоверность полученных различий.

Выводы

1. Эффективность противовирусной терапии больных ХГС без учета генотипа HCV была достоверно выше при использовании ПЕГ ИФН альфа-2а по сравнению с ПЕГ ИФН альфа-2b.

2. Достоверных различий эффективности ПВТ больных ХГС с 1-м генотипом HCV ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b не получено.

3. При лечении больных ХГС с 2-м и 3-м генотипом HCV ПЕГ ИФН альфа-2b эффективность лечения была достоверно выше, чем при использовании ПЕГ ИФН альфа-2а.

4. У больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, на фоне лечения отмечалось более выраженное угнетение психоэмоционального состояния и более значимый цитопенический синдром, тогда как у пациентов, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b, был выше уровень гипертермии и чаще встречались диспепсические явления.

Читайте также: