Перегрузка железом при гепатите

Обновлено: 28.03.2024

Проблема вирусных гепатитов сохраняет актуальность уже на протяжении многих десятилетий. Инфицирование вирусами гепатита В, С, D в большинстве случаев регистрируется среди лиц трудоспособного возраста и у части пациентов может приводить к хронизации процесса. При гепатитах любого генеза нарушаются все виды обмена веществ. Не является исключением в этом отношении и обмен микроэлементов [2]. В литературных источниках описывается нарушение обмена железа при хроническом вирусном гепатите в виде перегрузки железом [4]. Изменения метаболизма железа при хронических вирусных гепатитах рассматриваются как неблагоприятные для течения и прогноза заболевания, а также эффективности противовирусной терапии [5, 6].

Изучение обмена железа при вирусных гепатитах представляет значительный интерес и диктуется необходимостью поиска новых тестов, отражающих направленность патологического процесса, влияния на него применяемой терапии, решения вопросов дифференциальной диагностики и трудовой экспертизы.

Цель исследования: Выявить закономерности изменения уровня железа в сыворотке крови при вирусных гепатитах в динамике патологического процесса.

Пациенты обследованы в соответствии со стандартами оказания специализированной помощи больным вирусными гепатитами. Все отобранные больные имели среднетяжелое течение инфекции с индикацией маркеров вирусных гепатитов методами ИФА, ПЦР. По анамнестическим данным больные поступали в стационар на 5-7 сутки от начала заболевания. По клиническим и лабораторным показателям группы пациентов были сопоставимы.

Все больные получали только базисную терапию, входящую в стандарты оказания специализированной медицинской помощи, которая включала полупостельный режим, стол № 5, симптоматическую и патогенетическую терапию, внутривенную инфузионную терапию (5%-ный раствор глюкозы, раствор Рингера).

Уровень железа определялся при поступлении, в динамике заболевания (чаще на 14 день пребывания в стационаре) и перед выпиской (на 21-28 день пребывания в стационаре).

Статистическую обработку результатов исследования проводили путем вычисления средней арифметической (M) и ошибки средней (m). Для установления статистической достоверности различий в сравниваемых величинах мы использовали математический метод построения динамических рядов и параметрический критерий Стьюдента. За уровень достоверности принималась вероятность различия = 95% (p

ГОРОДА: Москва, Санкт-Петербург, Новосибирск, Екатеринбург, Нижний Новгород, Казань, Самара, Челябинск, Омск, Ростов-на-Дону, Уфа, Красноярск, Пермь, Волгоград, Воронеж, Владивосток, Ярославль, Обнинск, Калининград, Орел, Тюмень, Томск, Тамбов, Тверь, Улан-Удэ, Смоленск, Саранск, Сочи, Ставрополь, Сыктывкар, Рязань, Пенза, Оренбург, Набережные Челны, Новгород Великий, Новороссийск, Магадан, Магнитогорск, Липецк, Калуга, Кемерово, Краснодар, Ижевск, Иваново, Иркутск, Забайкальск, Владимир, Вологда, Белгород, Брянск

Инновационный Центр Развития Образования и Науки © 2013 - 2022 гг. Все права защищены
Использование материала сайта разрешено только при наличии активной ссылки на источник.

Рассмотрены методы диагностики, применяющиеся при обследовании больных хроническими гепатитами, факторы неблагоприятного прогноза течения хронического гепатита С и факторы прогноза успеха противовирусной терапии, учет которых позволяет оптимизировать лече

Methods of diagnostics applied when examining patients with chronic hepatitis, the factors of adverse forecast of chronic C hepatitis were considered, as well as predictors of antiviral therapy success, whose consideration allows to optimize the treatment.

Проблема вирусных гепатитов сохраняет актуальность уже на протяжении многих десятилетий. Инфицирование вирусами гепатита В, С, D (HBV, HCV, HDV) в большинстве случаев регистрируется среди лиц трудоспособного возраста (20–50 лет) и у части пациентов может приводить к длительному персистированию. Со временем хронический вирусный гепатит (ХВГ) может стать инвалидизирующим заболеванием, которое длительно прогрессирует и имеет социальные последствия при развитии неблагоприятных исходов (временная нетрудоспособность, затем преждевременная потеря нетрудоспособности и смерть больных). Широкое распространение вирусов гепатита В, С, D, отсутствие профилактической вакцинации против HCV, формирование среди лиц трудоспособного возраста неблагоприятных исходов ХВГ, а именно цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), которые являются показанием для проведения трансплантации печени, а также относительно высокая стоимость современной противовирусной терапии (ПВТ) являются причинами, по которым ХВГ включены в перечень социально значимых заболеваний. Рассчитанное в настоящее время бремя гепатита С в РФ подтвердило социальную значимость гепатита С, так как только треть государственных расходов обусловлены прямыми медицинскими затратами. Большая часть затрат и потерь приходилась на осложнения гепатита С (такие как декомпенсированный ЦП, ГЦК) и трансплантацию печени, развитие которых можно было бы предотвратить при своевременно начатой ПВТ тех пациентов, кто уже инфицирован [1].

В то же время необходимо проведение мероприятий, направленных на предотвращение новых случаев инфицирования вирусами гепатитов. Однако своевременное выявление пациентов с хронической HBV-, HCV- и HDV-инфекциями осложняется тем, что их клинические проявления неспецифические. В подавляющем большинстве случаев это симптомы астеновегетативного и диспепсического синдромов (усталость, слабость, снижение трудоспособности, аппетита, поташнивание, дискомфорт в правом подреберье). Кроме того, у 60–70% пациентов с ХВГ и ЦП течение заболевания вообще бессимптомное. В ряде случаев дебютом заболевания может быть уже декомпенсация развившегося неблагоприятного исхода — цирроза печени (отечно-асцитический синдром, печеночная энцефалопатия, желудочно-кишечные кровотечения, гепаторенальный синдром). Все это затрудняет своевременную диагностику ХВГ и препятствует выявлению больных, инфицированных HBV, HCV, HDV [2–4].

В настоящее время все методы диагностики, применяющиеся при обследовании больных ХВГ, можно разделить на две группы: методы, позволяющие выявлять компоненты вирусов гепатита и антитела к ним (метод ИФА — HBsAg, HBeAg, анти-HBcore IgM и G, анти-HDV IgM и G, анти-HCV; метод ПЦР — РНК HCV, ДНК HBV, РНК HDV, генотипы вирусов, мутации генома), и методы, позволяющие определять степень повреждения ткани печени (биохимические исследования крови — уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), ФиброТест, АктиТест, ФиброМетр; инструментальные методы — ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, фиброэластография; пункционная биопсия печени) [2–4].

При первичном выявлении антител к HCV в крови проводится, в первую очередь, биохимическое исследование крови для определения активности АлАТ и АсАТ. Повышение уровня аминотрансфераз (АлАТ и AсАT) в крови является чувствительным, но неспецифическим маркером повреждения гепатоцитов, и чаще всего информативно при диагностике острых паренхиматозных заболеваний печени различной этиологии, когда их уровень повышается в десятки раз. У 30–40% больных хроническим гепатитом С (ХГС) регистрируется нормальная активность АлАТ/АсАТ в крови, для которых характерно медленное прогрессирование заболевания. Однако у 1/4 больных на фоне нормальных показателей АлАТ/АсАТ в крови по данным пункционной биопсии печени регистрируется прогрессирующее течение заболевания (A ≥ 2 и/или F ≥ 2 по шкале METAVIR), что говорит о необходимости комплексного обследования больных ХГС для своевременного выявления пациентов с прогрессирующими стадиями заболевания [5, 6].

Обращает на себя внимание, что только у трети больных хроническими вирусными гепатитами В и С регистрируются неблагоприятные исходы заболевания. Известно, что темпы формирования ЦП у больных ХГС обусловлены скоростью прогрессии фиброза, связанной с выраженностью воспалительных изменений в ткани печени. Прогрессирование хронических гепатитов в ЦП может наступать быстро (менее чем за 20 лет), средними темпами (за 20–50 лет) и медленно (более чем за 50 лет) [3, 4]. Для лечащего врача скорость прогрессии к ЦП у больных ХВГ является ключевой характеристикой пациента, поскольку именно больные, у которых возможно быстрое формирование ЦП, являются первоочередными кандидатами для проведения ПВТ.

Факторы, которые способны снижать эффективность комбинированной ПВТ, могут одновременно ускорять и темпы прогрессирования фиброза печени при ХГС с формированием ЦП: возраст более 40 лет к моменту инфицирования, мужской пол, раса (не европейская), злоупотребление алкоголем, ожирение, нарушение обмена железа, метаболический синдром, ко-инфекция (вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), HBV, HDV) [2, 4].

Независимым фактором прогрессии ХГС в ЦП является длительность инфицирования: при давности заболевания 20–30 лет вероятность развития ЦП возрастает на 30%. У лиц мужского пола выше степень выраженности воспалительных процессов в ткани печени при ХГС, а также выявлена корреляция с ускоренным фиброгенезом и частотой развития ГЦК [4, 10]. У женщин при наступлении менопаузы скорость прогрессирования фиброза печени существенно возрастает, тем самым уменьшая влияние гендерных различий на частоту развития ЦП в исходе ХГС среди пациентов старше 50 лет [11]. Было показано, что у женщин эстрогены оказывают антифиброзный эффект. Заместительная гормональная терапия в менопаузе снижает прогрессирование фиброза печени, а беременность может оказывать благоприятное влияние на скорость прогрессирования фиброза печени в будущем [12].

До настоящего времени влияние расы на прогрессирование фиброза печени является предметом дискуссии. Так, не выявлено значимых различий в скорости развития фиброза печени у американцев белой расы по сравнению с американцами черной расы [13].

Показано, что ко-инфекция ВИЧ/HCV значимо повышает скорость формирования ЦП. Учитывая более быструю прогрессию ХГС в ЦП на фоне ВИЧ-инфекции по сравнению с больными ХГС без ко-инфекции ВИЧ, своевременно начатая противовирусная терапия ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов позволит снизить смертность больных, обусловленную хронической HCV-инфекцией [2, 4].

Важную роль в прогрессировании ХГС играет алкоголь, злоупотребление которым влияет как на прогрессию фиброза печени, так и на риск развития ГЦК [21].

По данным ряда авторов, выявлена обратная связь между количеством потребляемого кофе и прогрессированием ХГС. Показана корреляция употребления кофе с низкой частотой регистрации прогрессирующего течения ХГС [22].

Существуют противоречивые данные о связи витамина D с прогрессированием ХГС. По данным ряда авторов, дефицит витамина D может повлиять на эффективность ПВТ и прогрессию заболевания [23]. По данным других авторов, различий в уровне витамина D в зависимости от степени фиброза и чувствительности к ПВТ у больных ХГС выявлено не было [24].

Кроме того, показано, что курение табака и конопли ассоциируется с увеличением внутрипеченочной воспалительной реакции (скоростью гистологической активности), что, в свою очередь, коррелирует с индексом фиброза печени [25].

Таким образом, существует целый ряд факторов как со стороны HCV, так и со стороны макроорганизма, играющих несомненную роль в развитии неблагоприятных исходов ХГС и влияющих на эффективность ПВТ. Однако эти факторы не позволяют сделать отдаленных прогнозов в отношении формирования ЦП. На сегодняшний день мы можем только диагностировать стадию фиброза печени на момент обследования больного. Предсказать вероятность формирования неблагоприятного исхода через 10–20–50 лет у пациента в первый год инфицирования невозможно, в связи с чем необходим поиск маркеров раннего прогнозирования развития ЦП. Разнообразие клинических проявлений хронической HCV-инфекции и темпов прогрессирования фиброза печени в настоящее время также не позволяют составить индивидуальный прогноз течения заболевания. Учитывая, что только у одной трети пациентов развивается ЦП и, в свою очередь, быстрая прогрессия в ЦП регистрируется только у трети пациентов, с другой стороны, высокая стоимость ПВТ и возможность развития тяжелых побочных эффектов, ранние предикторы риска развития ЦП позволят выделить кандидатов для ПВТ, которым в первую очередь необходима противовирусная терапия. Это позволит предотвратить риск развития ЦП и ГЦК.

В последние годы активно ведется поиск генетических детерминант в качестве ранних маркеров риска развития ЦП. Раннее считалось, что мутации генов, кодирующих синтез различных белков, приводят к тем или иным наследственным болезням, являющимся моногенными заболеваниями, т. е. обусловлены мутациями одного гена. Как правило, к наследственным заболеваниям приводят хромосомные (изменение строения хромосом: выпадение участка, удвоение участка, поворот участка на 180° градусов, перенос участка на другую (негомологичную) хромосому и т. п.), геномные (изменение количества хромосом) и генные мутации. Генные мутации встречаются чаще, и изменения первичной структуры ДНК генов под действием мутаций менее значительны, чем при хромосомных мутациях.

По мере расшифровки структуры генома человека стало понятно, что далеко не все мутации генов приводят к возникновению наследственной патологии. Выявлено, что наиболее частым изменением структуры генов является однонуклеотидный полиморфизм (англ. single-nucleotide polymorphism, SNP), обусловленный точечными мутациями в определенных позициях дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), для которых в той или иной популяции существуют различные варианты последовательностей. Полиморфизм гена представляет собой разные генетические варианты одного и того же гена, что обуславливает изменение функциональной активности кодируемого белка, а это, в свою очередь, определяет предрасположенность к различным заболеваниям и индивидуальные особенности развития защитных реакций, которые возникают либо спонтанно, либо при действии на организм различных факторов окружающей среды (ультрафиолетовое или рентгеновское излучение, высокая температура, химические вещества, токсины, вирусы и т. д.).

Фенотипические проявления точечных мутаций зависят от многих факторов. В отличие от мутаций, которые напрямую ведут к возникновению наследственных заболеваний, точечные мутации способствуют возникновению заболевания лишь в сочетании с различными неблагоприятными факторами. Это мультифакториальные, полигенные заболевания, для возникновения которых необходимо наличие нескольких неблагоприятных полиморфизмов генов в сочетании с сопутствующим заболеванием и факторами внешней среды. В отличие от моногенных заболеваний, полигенные болезни контролируются сразу несколькими генами, не подчиняются законам Менделя и не соответствуют классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с Х-хромосомой. Наличие генов предрасположенности не означает, что у человека обязательно могут развиться те или иные патологические состояния. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов. Полиморфизм генов не позволяет определить время появления заболевания, но дает возможность выявить особенности обмена веществ, метаболизма лекарственных препаратов, индивидуальный риск предрасположенности к заболеваниям и негативному влиянию факторов окружающей среды. Изменения функциональной активности полиморфных генов делают организм восприимчивым к одним заболеваниям и резистентным к другим.

Результаты многочисленных исследований показали, что ЦП является мультифакториальным заболеванием и связан с действием многих факторов, в том числе и генетических. В последние годы активно изучаются генетические детерминанты, оказывающие влияние на скорость прогрессии ХГ в ЦП. Для поиска генетических факторов риска развития определенного заболевания используется метод полного геномного сканирования, который позволяет анализировать огромное число полиморфизмов генов, находящихся в различных участках генома человека и, в большинстве своем, выбранных вне зависимости от их предполагаемой функциональной значимости.

Как известно, фиброгенез в ткани печени — это каскад реакций, который запускается при повреждении печени различными факторами [26]. И, конечно, как идет данный процесс у конкретного пациента, мы увидеть не сможем. Детальное изучение генома человека привело не только к идентификации генов, мутации которых служат непосредственной причиной многих наследственных болезней, но и к выяснению генетической природы факторов, влияющих на течение патологического процесса. Именно полиморфизм генов (разные варианты одного гена) отвечает за реакции, которые возникают у конкретного человека при действии на организм различных факторов (вирусы, токсины и т. д.). Поэтому изучение фенотипических проявлений полиморфизма генов поможет нам приоткрыть занавес процесса фиброгенеза у конкретного пациента.

Генетический полиморфизм является основой предиктивной медицины. В настоящее время клиницисты уже использует генетический маркер, SNP в позициях rs12979860 и rs8099917 гена ИЛ-28В. В последние годы доказана значимость полиморфизмов гена ИЛ-28В, кодирующего интерферон лямбда 3-го типа и расположенного на 19-й хромосоме, как предиктора достижения устойчивого вирусологического ответа при использовании стандартной двойной ПВТ и тройной терапии с включением ингибиторов протеазы у пациентов, инфицированных генотипом 1 HCV. Высоким предсказательным значением в отношении достижения устойчивого вирусологического ответа обладает однонуклеотидный полиморфизм в позиции rs12979860 гена ИЛ-28В. У пациентов со спонтанным клиренсом HCV при остром гепатите С генотип СС rs12979860 гена ИЛ-28В приблизительно в 2 раза чаще встречается по сравнению с теми, у которых сформировался хронический гепатит. Среди пациентов ХГС, инфицированных генотипом 1 HCV, европеоидной расы, леченных двойной ПВТ и имевших генотипы СС, СТ и ТТ rs12979860 гена ИЛ-28В, устойчивый вирусологический ответ достигался в 69%, 33% и 27% соответственно. Учитывая высокое предсказательное значение определения полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28В в отношении достижения устойчивого вирусологического ответа на этапе решения вопроса о назначении ПВТ по сравнению с уровнем вирусной нагрузки, стадии фиброза печени, возраста и пола пациента, это послужило основанием для включения данного теста в план обследования пациентов, инфицированных генотипом 1 HCV, перед назначением ПВТ [27–29].

Возможно, в недалеком будущем мы уже будем использовать новые генетические маркеры риска развития ЦП у больных ХГС. Анализ литературных данных показал, что имеется спектр кандидатных генов, возможно оказывающих влияние на формирование ЦП при хронических вирусных гепатитах. Генетический анализ — это перспективный метод неинвазивной диагностики риска развития ЦП, для проведения которого необходима только кровь пациента. Преимущество генетических маркеров состоит в том, что они независимо от возраста пациента и других факторов несут информацию о предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям.

Таким образом, клиницисту, наблюдающему больного ХГС, необходимо определять факторы неблагоприятного прогноза течения заболевания и оценивать факторы прогноза успеха противовирусной терапии. Несмотря на большой арсенал современных диагностических методик, даже комплексное динамическое обследование пациента не позволяет доктору сделать индивидуальный отдаленный прогноз у конкретного больного. Выявление генетических предикторов, ускоряющих или замедляющих прогрессирование заболевания, позволит оценивать индивидуальные риски развития неблагоприятных исходов ХГС у каждого пациента, что, в свою очередь, позволит выбрать оптимальные схему и сроки начала противовирусной терапии.

Работа выполнена в рамках гранта Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых (договор № 14.124.13.4013-МД от 04.02.2013 г.).

Литература

К. Р. Дудина* , 1 , доктор медицинских наук
К. А. Царук**
С. А. Шутько*, кандидат медицинских наук
Н. О. Бокова*
Н. Д. Ющук*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

* ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
** ГКУЗ ИКБ № 1 ДЗМ, Москва

Ретроспективное изучение хронического гепатита С (ХГ С) позволяет говорить, что в среднем у 20% больных в течение 20–30 лет развивается цирроз печени (ЦП). Скорость формирования цирроза зависит от ряда факторов.


Ретроспективное изучение хронического гепатита С (ХГ С) позволяет говорить, что в среднем у 20% больных в течение 20–30 лет развивается цирроз печени (ЦП). Скорость формирования цирроза зависит от ряда факторов. Медленное нарастание фиброза при ХГ С наблюдается у женщин молодого возраста в отсутствие таких факторов, как стеатоз печени, синдром перегрузки железом, злоупотребление алкоголем. Ряд причин обусловливает быстрое формирование ЦП: пожилой возраст при инфицировании, мужской пол, систематическое употребление алкоголя более 50 г/сут, наличие коинфекции вирусов гепатита В и/или ВИЧ, избыточная масса тела (> 28 кг/мІ), гетерогенность по гену гемохроматоза, полиморфизм генов ряда цитокинов, играющих ключевую роль в фиброгенезе. Среднее время развития ЦП у лиц, инфицированных в возрасте после 40 лет и злоупотребляющих алкоголем, составляет 13 лет, а у молодых женщин в отсутствие приема алкоголя ЦП формируется через 42 года. У 32% больных ХГ С протекает стабильно и не сопровождается прогрессированием болезни.

Важным фактором фиброгенеза является сохраняющаяся активность ХГ С по лабораторным данным и морфологическим признакам. У больных со стойко нормальным уровнем трансаминаз сыворотки риск развития ЦП С составляет 5%, в то время как наличие 3–5-кратного повышения АЛТ сыворотки ассоциируется с быстрым формированием ЦП С у 50% больных. Показано также, что факторами риска прогрессирования фиброза являются: наличие фиброза в ткани печени при первой биопсии, стеатоз печени и возраст больных. Быстрота прогрессирования фиброза определяется предшествующим фиброзом, стеатозом и лобулярным гепатитом [1]. При ХГ С низкой степени активности (ИГА по Knodell 4–8 баллов) риску развития ЦП С подвержены 7–10% больных, при ХГ С высокой степени активности (ИГА — более 13 баллов) у 71% больных цирроз может развиться уже через 7 лет. Проспективное изучение 404 больных компенсированным ЦП С показало, что за 85,7±36 мес наблюдения у 28% больных развивается хотя бы одно осложнение ЦП С, в том числе гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — у 19%, асцит — у 17%, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) — у 5%, декомпенсация ЦП С (Чайлд В/С) — у 17%, энцефалопатия — у 2% [2].

Высокая частота развития ЦП С при хронической HCV-инфекции и риск серьезных осложнений в этой группе больных определяют задачи противовирусной терапии (ПВТ). Основная задача лечения — эрадикация вируса гепатита С и достижение стойкой ремиссии ХГ С, однако возможности достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) у больных ЦП С значительно ниже, чем при ХГ С. Исследования последних лет показали, что ПВТ способствует уменьшению выраженности фиброза, поэтому у больных ЦП С без вирусологического ответа целью противовирусного лечения является замедление прогрессирования болезни, снижение риска декомпенсации ЦП и развития его осложнений, в том числе ГЦК, В-клеточной лимфомы, криоглобулинемии, внепеченочных проявлений, портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности.

Представляют интерес исследования M. Curry и соавторов (2005), изучивших влияние длительной терапии пегинтерфероном α-2b в малых дозах на динамику портальной гипертензии у больных ХГ С со стадией фиброза F3 и ЦП С (F4). В исследование COPILOT были включены 267 больных, получавших колхицин 0,6 мг 2 раза в день, и 270 больных, которым проводится лечение пегинтроном 0,5 мкг/кг 1 раз в неделю в течение 4 лет. Обе группы были представлены больными, не ответившими на комбинированную терапию интерфероном и рибавирином. 83% больных в каждой группе имели ЦП С, у 40% из них имелись признаки портальной гипертензии, выявленные при эндоскопии (ВРВП или портальная гастропатия). ЭГДС проводилась с интервалом в 2 года. Опубликованы предварительные результаты исследования.

У 5 больных ЦП С, не получавших β-блокаторы с целью коррекции портальной гипертензии, до лечения пегинтроном провели измерение портального давления. Спустя 2 года лечения при повторной ЭГДС новые ВРВП появились у 11 из 66 больных, получавших колхицин, и сохранялись у 5 из 66 больных, получавших монотерапию пегинтроном. У всех 5 больных первоначальное портальное давление составляло 15 мм рт. ст., через 24 нед лечения составило в среднем 6 мм рт. ст. Кровотечение из ВРВП через 2 года отмечено у 11 (9%) больных, получавших колхицин, и у одного (1%) больного, получавшего пегинтрон. Асцит и печеночно-клеточная недостаточность также чаще выявлялись при лечении колхицином (20 больных), чем пегинтроном (13 больных). Таким образом, длительное лечение малыми дозами пегинтрона больных ЦП С может замедлить формирование ВРВП, снизить портальное давление, предотвратить кровотечение из ВРВП и другие осложнения портальной гипертензии у больных ЦП С, не достигших УВО на предшествующую комбинированную терапию интерфероном и рибавирином [3].

В последние годы ПВТ претерпела существенные изменения: с 2000 г. комбинированная терапия пегилированными интерферонами α-2a и 2b и рибавирином заняла ведущие позиции в лечении ХГ С и компенсированного ЦП С. Изучены прогностические факторы ответа на лечение, появились возможности коррекции ряда побочных эффектов ПВТ, что позволило достичь УВО у 56–63% больных ХГ С, включенных в лечение. Приверженность больных к лечению, адекватные дозы препаратов и длительность ПВТ позволяют повысить УВО до 72–75% [4, 5]. Наибольший эффект комбинированной терапии ХГ С отмечается у больных с генотипами 2 или 3 HCV: непродолжительный курс лечения (24 нед) при высокой приверженности к лечению пегилированными ИФН α и рибавирином позволяет достичь успеха в 84–94% случаев.

Несмотря на достижения последних лет, остаются категории трудных для лечения больных ХГ С, к которым относятся пациенты с генотипом 1 HCV и высокой вирусной нагрузкой и больные ЦП С.

Генотип 1 HCV и высокая вирусная нагрузка оказались независимыми прогностическими факторами слабого ответа на лечение. Причины этого до конца не ясны. Изучается значение мутаций в E2 и NS5A генах HCV (неструктурный регион NS5A определяет чувствительность к интерферону). Элиминация гепатоцитов, инфицированных генотипом 1 HCV, в процессе ПВТ происходит медленнее, чем при других генотипах. В первые 1–2 нед терапии вирусная нагрузка снижается на 1,6 log копий/мл при генотипе 1 HCV и на 2,9 log копий/мл при генотипе 2. Скорость гибели инфицированных гепатоцитов составляет 0,1 в день у больных с генотипом 1 и 0,26 в день при генотипе 2, что объясняется различиями в иммунном ответе у больных и дает основание для обсуждения необходимости более агрессивной и, возможно, более длительной ПВТ при генотипе 1 HCV [5].

Стратегия лечения больных ЦП и ХГ С, инфицированных генотипом 1 HCV и имеющих высокую вирусную нагрузку, тесно связана. УВО при лечении ИФН α в стандартном режиме больных ХГ С с генотипом 1 HCV не превышает 10% независимо от сроков лечения — 24 или 48 нед. При использовании комбинированной терапии (ИФН α/рибавирин) в течение 48 нед УВО у таких больных возрастает до 28–36%, оставаясь значительно ниже УВО при генотипах 2 и 3 HCV (64–79%). Лечение ХГ С с генотипом 1 HCV в течение 48 нед дает более высокие результаты (46–52%), чем 24 нед (29–42%). Таким образом, генотип вируса HCV определяет стратегию ПВТ ХГ С и ЦП С.

Уровень вирусной нагрузки, как и генотип вируса, не влияет на вариант и тяжесть течения ХГ C. Высокая вирусная нагрузка (более 2х10 6 копий/мл или более 800 000 МЕ/мл) может быть выявлена при хроническом гепатите низкой, умеренной, высокой степени активности, при минимальных изменениях в печени или при ЦП С. Однако уровень виремии отчетливо влияет на частоту достижения УВО: пегилированный ИФН α-2b 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 800 мг/сут при высокой вирусной нагрузке обеспечивает УВО в 42% случаев, а при низкой — в 78%.

В последние годы разработан метод оценки успеха терапии на основании изучения вирусной кинетики на ранней стадии ПВТ. Ранний вирусологический ответ позволяет прогнозировать УВО. Высокая приверженность больных ХГ C к лечению и оценка прогноза ПВТ на основании данных раннего вирусологического ответа на 4-й или 12-й неделе позволили повысить результативность терапии в группе всех леченных больных ХГ С до 90%. Отказ от стандартных схем лечения ИФН α (3 млн МЕ 3 раза в нед) с переходом на комбинированную ПВТ также способствует повышению количества больных с ранним вирусологическим ответом.

Изучение раннего вирусологического ответа на основании количественного анализа HCV-РНК с помощью высокочувствительной ПЦР позволяет идентифицировать больных, которые не ответят на ПВТ. Если после 12-недельной ПВТ пегилированными ИФН α и рибавирином уровень HCV-РНК снизился на два и более десятичных логарифмов, но РНК вируса по-прежнему выявляется в крови, то целесообразно продолжить ПВТ еще в течение 12 нед, а затем провести повторное исследование HCV-РНК. При его отрицательном результате УВО колеблется от 42 до 78% в зависимости от вирусной нагрузки. Представляется целесообразным 72-недельный курс ПВТ, т. е. продление лечения до 1,5 лет, что позволяет значительно улучшить результаты лечения. При сохраняющейся виремии с падением ее уровня на 12-й неделе менее чем на два десятичных логарифма УВО составляет от 0 до 5%, что позволяет уже на ранних этапах либо отказаться от бесперспективной терапии при генотипе 1 HCV, либо модифицировать ее, либо перейти на поддерживающую терапию пегилированным ИФН α-2а (90 мкг) или ИФН α-2b (0,5 мкг/кг) с целью замедления прогрессирования ЦП С и профилактики развития ГЦК и лимфомы.

Тройная схема комбинированной ПВТ с включением помимо пегилированного ИФН α и рибавирина 200 мг амантадина не имеет преимуществ перед обычной схемой в лечении ХГ C генотипа 1b с высокой вирусной нагрузкой.

Обоснованием для лечения ХГ C с продвинутой стадией фиброза или сформировавшимся ЦП С стали данные о снижении риска декомпенсации ЦП и развития ГЦК, а также регрессе фиброза у 60% больных, получающих ПВТ. Наличие портального фиброза или ЦП С считается независимым фактором низкой частоты УВО у HCV-инфицированных больных. Пациенты с ЦП C обычно плохо отвечают на стандартную монотерапию ИФН α: УВО составляет от 5 до 20%. Эффективность комбинированной терапии ИФН α и рибавирином составила в этой группе 5–29%. Применение пегилированных ИФН α в составе комбинированной терапии компенсированного ЦП C или ХГ С с мостовидным фиброзом позволило повысить УВО до 44–50%.

Следует отметить, что даже при монотерапии пегилированным ИФН α можно достигнуть гистологического улучшения у 54% больных компенсированным ЦП С. В сравнительном исследовании эффективности пегилированных ИФН α-2a и 2b у больных ЦП C наличие мостовидного фиброза являлось отрицательным прогностическим фактором достижения раннего вирусологического ответа. В конце 24-недельной ПВТ вирусологический ответ в 1-й группе больных ЦП C составил 83%, во 2-й — 60%. Таким образом, пегилированный ИФН α-2a может быть препаратом выбора в комбинированной терапии ЦП C [8]. Даже при отсутствии вирусологического ответа на комбинированную ПВТ при ЦП C отмечается улучшение гистологической картины в печени (снижение ИГА и ГИС).

Наиболее значимое улучшение морфологических данных имеет место при достижении УВО, что сопровождается улучшением качества жизни больных ЦП С, несмотря на наличие продвинутой стадии болезни. Интерес представляют данные Poynard и соавторов (2000), наблюдавших 3010 больных ХГ С с повторной биопсией печени (до начала ПВТ и спустя 6–12 мес после ее окончания) при использовании различных режимов лечения: монотерапии ИФН α-2b, комбинированной ПВТ ИФН α или пегилированным ИФН α-2b и рибавирином в течение 48 нед. Более чем у трети больных, у которых был достигнут УВО, улучшилась гистологическая картина (ГИС и ИГА) в печени, морфологическая динамика отмечена также у трети больных без вирусологического ответа [9]. Анализ биопсий печени у больных ХГ С, участвовавших в четырех многоцентровых исследованиях, показал, что у 75 (49%) из 153 пациентов ЦП С после окончания терапии ГИС (уровень фиброза) снизился на 1–3 балла, что позволяет говорить о возможности регресса фиброза при ЦП С под влиянием настойчивой целенаправленной ПВТ [10].

В последние годы предпринимаются попытки противовирусного лечения декомпенсированного ЦП С (Чайлд В и С). Известно, что 40% всех ортотопических трансплантаций печени проводится в связи с ЦП С. Больные с сохраняющейся виремией имеют высокий риск реакций отторжения трансплантата и инфицирования донорской печени вирусом гепатита С с быстрым развитием (в течение 5–7 лет) ЦП С и/или ГЦК в пересаженной печени. В 2003–2004 гг. появились первые публикации использования ПВТ малыми дозами интерферона и рибавирина при декомпенсированном ЦП С у кандидатов на трансплантацию печени. Предлагается начинать лечение ИФН α 3 млн МЕ ежедневно и рибавирином 800 мг/сут за 4 мес до предполагаемой операции. Режим ежедневного введения интерферона позволяет уменьшить частоту гриппоподобного синдрома, лечение в течение 4 мес позволяет добиться максимального снижения виремии (до операции). У 9 (30%) из 30 больных декомпенсированным ЦП С (Чайлд В или С) удалось достичь вирусологического ответа на 12-й неделе, у 6 из них (20%) авиремия сохранялась после трансплантации печени [11]. Аналогичные данные о возможности развития УВО в 18–20% случаев декомпенсированного ЦП С опубликованы рядом авторов, длительность наблюдения за такими больными продолжается более 3,9 лет.

Известно, что употребление алкоголя значительно повышает смертность при вирусных ЦП: пятилетняя выживаемость больных достигает лишь 43%, значительно отличаясь в группах ЦП Чайлд А (66%), Чайлд В (50%) и Чайлд С (25%). При продолжающемся приеме алкоголя риск смерти у больных ЦП С повышается в случае наличия таких факторов, как пожилой возраст, печеночно-клеточная дисфункция (Чайлд В или С), желудочно-кишечное кровотечение, коинфекция (HBV, HCV), курение и отсутствие признаков острого алкогольного гепатита при биопсии печени. Среди механизмов влияния алкоголя на прогрессирование HCV-инфекции отмечают активацию репликации, повышение разнообразия квазивидов и мутаций вируса, усиление апоптоза гепатоцитов, подавление иммунного ответа хозяина, нарастание стеатоза и уровня железа в печени. Все это ведет к быстрому развитию болезни, высокой частоте формирования ЦП С и ГЦК и низкой эффективности интерферонотерапии. Эффективность ПВТ при ХГ С у лиц, употребляющих алкоголь, в 3 раза ниже стандартных показателей УВО: при монотерапии ИФН УВО снижается до 7–8% по сравнению с 25% у больных, не употребляющих алкоголь; при комбинированной терапии — до 12–4% по сравнению с 41%. Не существует безопасных доз алкоголя для больных ХГ С. Рекомендуется полный отказ от его приема за 6 мес до предполагаемой ПВТ, что улучшает результаты противовирусного лечения, однако УВО не достигает показателей, свойственных больным, не употреблявшим алкоголь в прошлом. Возврат к приему алкоголя после окончания ПВТ повышает риск обострения ХГ С и возврата виремии.

У больных ХГ С на стадии цирроза или при наличии мостовидного фиброза (F3) риск развития побочных эффектов интерферонотерапии выше, чем при менее продвинутых стадиях фиброза. Показано, однако, что частота их выявления и необходимость прекращения ПВТ существенно не отличаются в группах больных, леченных пегилированным ИФН α или ИФН α в стандартном режиме. Пегилированный ИФН α-2а обладает более выраженным миелосупрессивным действием, чем ИФН α-2b. Гематологическая токсичность при применении пегилированных ИФН α проявляется в первые 4 нед лечения, затем достигается устойчивый уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Особенно быстро их число снижается после первой дозы препаратов. ПВТ назначают больным компенсированным ЦП С с уровнем лейкоцитов 3000/ммЁ и тромбоцитов 50 000/ммЁ. При снижении уровня нейтрофилов до 600/ммЁ, а уровня тромбоцитов до 20 000/ммЁ ИФН α отменяют.

Модификация дозы пегилированного ИФН α или рибавирина (снижение дозы или отмена препарата) в связи с побочными эффектами отмечена у 50% больных ЦП С. В зависимости от достижения раннего вирусологического ответа на 12-й неделе лечения предложены различные варианты лечения ЦП С: продолжение комбинированной терапии в максимально эффективных дозах в течение 36 нед при достижении раннего вирусологического ответа; лечение небольшими дозами пегилированного ИФН α-2b (0,5 мкг/кг) в течение 5 лет при отсутствии такого ответа на 4-й нед (EPIC3) или малыми дозами пегилированного ИФН α-2а (90 мкг) в течение 4 лет (HALT-С).

Определены показания к повторным курсам ПВТ: наличие генотипов 2 или 3 НСV; частичный ответ при предшествующем курсе ПВТ, F3- и F4-стадии фиброза. Противопоказаниями к повторным курсам лечения являются: пожилой возраст, генотип 1, ЦП С с гипербилирубинемией, высокая вирусная нагрузка, высокий индекс массы тела, минимальные изменения в печени при биопсии (ИГА менее 4 баллов) и продолжающееся употребление алкоголя или наркотиков.

Таким образом, ПВТ компенсированного и декомпенсированного ЦП при ХГ С решает ряд следующих задач: замедление декомпенсации цирроза, снижение смертности от его осложнений (кровотечение из варикозно расширенных вен, печеночно-клеточная недостаточность и т. д.), предотвращение развития ГЦК и профилактику реактивации инфекции после трансплантации печени, а также улучшение качества жизни больных и обеспечение их социальной реабилитации. Несомненно, что на ранних стадиях HCV-инфекции ПВТ дает лучшие результаты: частота УВО при лечении острого гепатита С достигает 90%, ХГ С — 60–70%, что превышает эффективность лечения ЦП С пегилированными ИФН α и рибавирином (30–50%). Наш опыт ПВТ ХГ С низкой степени активности позволяет говорить о высокой эффективности лечения данной категории больных. Используя пегилированный ИФН α-2b (1,5 мкг/кг) и рибаверин (более 10,6 мг/кг) при лечении первичных больных с небольшим сроком заболевания (5,9±5,7 лет), преимущественно низкой степени активности и слабым фиброзом (F1), а также низкой вирусной нагрузкой, мы получили устойчивый вирусологический ответ в 86 % случаев, в том числе у 77% пациентов с генотипом 1 HCV, включая 5 больных на стадии ЦП С [12].

Литература

Т. Н. Лопаткина, кандидат медицинских наук, доцент

Синдром перегрузки железом – это патологическое состояние, при котором в организме человека происходит избыточное накопление ионов железа (Fe), что ведет к повреждению внутренних органов. Может иметь первичную природу вследствие генетической мутации или возникнуть вторично на фоне заболеваний крови и печени, многократных гемотрансфузий. Клиническая картина состоит из гиперпигментации кожных покровов, артралгий, нарушения репродуктивной функции. Развиваются сахарный диабет и кардиомиопатия. Диагностика осуществляется путем определения уровня сывороточного железа, ферритина и трансферрина. В качестве лечения назначаются кровопускания и хелатирующие препараты.

МКБ-10

Синдром перегрузки железом
МРТ показывает накопление железа в печени (белая стрелка) и поджелудочной железе (черная стрелка)
Синдром перегрузки железом
Макропрепарат печени при синдроме перегрузки железом.

Общие сведения

Синдром перегрузки железом

Причины

Наследственный гемохроматоз развивается вследствие мутации гена HFE. Наиболее распространены мутации C282Y и H63D. Ген HFE расположен в 6 хромосоме, в локусе 6p21.3, кодирует синтез белка, регулирующего обмен железа в ЖКТ. Ярко выраженная клиническая манифестация болезни происходит при гомозиготной мутации. У гетерозиготных носителей наблюдается практически бессимптомное течение с незначительным повышением уровня Fe. Причинами вторичной перегрузки железом являются:

  • Заболевания печени. При неалкогольной жировой болезни печени, хронических вирусных гепатитах, циррозе происходит гибель гепатоцитов, из-за чего подавляется выработка белка гепсидина, снижающего в крови уровень железа.
  • Хронический алкоголизм. Помимо поражения печени длительное употребление алкоголя ведет к увеличению содержания Fe в организме из-за стимуляции его всасывания в тонком кишечнике.
  • Гемотрансфузии. Многократные переливания крови и ее компонентов (эритроцитарной массы), которые часто проводятся пациентам с гематологическими заболеваниями (гемолитическими анемиями, геморрагическими диатезами, лейкозами), практически всегда сопровождаются перегрузкой железом.
  • Гемолитические анемии. Развитие синдрома у людей с наследственным микросфероцитозом, пароксизмальной ночной гемоглобинурией и гемоглобинопатиями обусловлено 3 механизмами: постоянными гемотрансфузиями, разрушением эритроцитов с выходом свободного железа в кровь и неполным использованием железа при синтезе гемоглобина, что приводит к возрастанию в плазме концентрации свободного Fe.
  • Прием препаратов железа. Поскольку эффективные механизмы быстрой утилизации избытков железа из организма отсутствуют, несоблюдение дозировок и кратности введения парентеральных форм железосодержащих лекарственных средств достаточно часто осложняется СПЖ. Развитие СПЖ при приеме пероральных фармпрепаратов с Fe возможно только у гетеро- либо гомозиготных носителей мутации HFE.
  • Редкие причины.Сидеробластные анемии, поздняя кожная порфирия.

Патогенез

Избыточное количество свободного железа, которое не связано с белком-переносчиком трансферрином, начинает активно накапливаться в тканях и органах. Наиболее сильно страдают печень, сердечная мышца и железы внутренней секреции (поджелудочная железа, гипофиз, гонады). Высокая реакционная способность ионов Fe индуцирует оксидативный стресс и запускает процессы перекисного окисления липидов. Повреждаются мембраны, органеллы и ДНК клеток.

В печени активно разрастается соединительная ткань (фиброз). В сердце развивается токсическая кардиомиопатия. Поражение бета-клеток поджелудочной железы ведет к сахарному диабету. В гипофизе в основном повреждаются клетки, которые вырабатывают гормоны, регулирующие репродуктивную функцию (гонадотропины). В эпидермисе железо стимулирует образование пигмента меланина.

Классификация

По природе происхождения различают два вида синдрома перегрузки железом:

  • Первичный: наследственный гемохроматоз, обусловленный генетической мутацией белков, участвующих в метаболизме Fe.
  • Вторичный: развивается на фоне других заболеваний и состояний, подразделяется на посттрансфузионный, алиментарный, метаболический и смешанный.

МРТ показывает накопление железа в печени (белая стрелка) и поджелудочной железе (черная стрелка)

Симптомы

От начала патологического накопления железа во внутренних органах до появления клинических признаков проходит несколько лет. При наследственном гемохроматозе перегрузка железом более выраженная, поэтому клиническая картина представлена ярче. Вначале возникает неспецифическая симптоматика – общая слабость, повышенная утомляемость, незначительная потеря веса. Затем присоединяются ноющие боли в суставах. Чаще поражаются проксимальные межфаланговые, лучезапястные и коленные суставы.

Кожа темнеет, постепенно приобретает коричневатый или бронзовый оттенок. Пигментация более отчетливо представлена на коже лица, шеи и тыльной стороне кистей. Вследствие снижения уровня половых гормонов падает либидо. У мужчин развивается эректильная дисфункция, у женщин нарушается менструальный цикл. Сахарный диабет проявляется жаждой, повышенным мочеотделением и мышечной слабостью.

Из-за увеличенной печени пациента беспокоит тяжесть или тянущие боли в правом подреберье. Повреждение печени у больных первичным синдромом перегрузки железом достаточно быстро прогрессирует до цирроза, о развитии которого свидетельствует увеличение размеров живота вследствие скопления жидкости в брюшной полости (асцита).

Основной признак токсической кардиомиопатии – нарушения сердечного ритма, проявляющиеся учащением сердцебиения и ощущением перебоев в работе сердца. Аритмии сопровождаются головокружением, потемнением в глазах. Продолжающееся накопление железа в миокарде ведет к нарушению его сократительной способности и возникновению застойной сердечной недостаточности. Пациента беспокоит одышка, усиливающаяся при физических упражнениях, ходьбе и в горизонтальном положении, отеки на ногах.

Осложнения

Синдром перегрузки железом характеризуется широким спектром неблагоприятных последствий. Самые распространенные из них связаны с поражением печени. К ним относятся острая печеночная недостаточность, массивные кровотечения из расширенных пищеводных вен. Почти у трети пациентов с наследственным гемохроматозом развивается гепатоцеллюлярная карцинома. Выраженное снижение содержания половых гормонов может привезти к бесплодию.

Сердечно-сосудистые осложнения включают острую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии (желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков). Вследствие сахарного диабета возможно возникновение таких острых состояний, как кетоацидоз и гиперосмолярная кома. Люди с высокой концентрацией Fe в крови более чувствительны к некоторым инфекциям, например, иерсиниозу.

Синдром перегрузки железом

Диагностика

Пациентов курируют врачи-гематологи или гастроэнтерологи в зависимости от разновидности патологии и заболевания, послужившего фоном для ее развития. На этапе опроса дифференцируют первичный и вторичный СПЖ. При сборе анамнеза уточняют, какие лекарственные препараты принимает больной, употребляет ли он алкоголь, проводились ли ему гемотрансфузии и пр. Для подтверждения диагноза назначают следующие процедуры:

Актуальную проблему в ранней диагностике и лечении функциональной недостаточности печени при наследственных аномалиях крови представляет инфицированность больных вирусом гепатита С. С этой целью у 82 пациентов с α и β талассемией, а также с поздней кожной порфирией было изучено влияние хронического гепатита С на метаболизм железопорфиринового комплекса. У инфицированных больных установлена взаимосвязь между тяжестью функциональных нарушений печени и изменениями в обмене железа и порфиринов. Полученные результаты имеют значение в дифференциальной диагностике различных форм порфирий и наследственных аномалий крови. На основании полученных данных предложен алгоритм обследования пациентов с наследственными заболеваниями крови, осложненными хроническим гепатитом С, который, наряду с рутинными биохимическими тестами, определением маркеров вирусных гепатитов и биопсией печени, включает исследование показателей железопорфиринового комплекса.


Инфицирование вирусом гепатита С (HCV) является основной причиной развития посттрансфузионного гепатита и цирроза печени и потому представляет актуальную проблему для больных с наследственными аномалиями крови [7, 10, 11]. Для этой патологии характерны повсеместное распространение, высокий уровень заболеваемости и смертности. Столь выраженная способность HCV вызывать персистирование инфекции связана с высокой частотой мутаций и образованием множественных квазивидов, незначительно отличающихся друг от друга геномами [6].

Инфицирование вирусом гепатита С пациентов с наследственной патологией крови возникает из-за регулярно проводимой гемотрансфузионной терапии, являющейся основным методом лечения больных. Поэтому пациентов с α и β талассемией причисляют к группе риска по заражению гемотрансмиссивными инфекциями. При гомозиготной форме β-талассемии (гомоз. β-th) HCV инфекция по частоте распространения является второй после гемохроматоза [12]. Возникший хронический гепатит С (ХГС) нередко протекает бессимптомно, под маской основной патологии. Поражается орган, который в норме поддерживает метаболитический гомеостаз и от функционального состояния которого во многом зависят течение и исход основного заболевания. При ХГС изменения в печени представляют собой постоянный, необратимый процесс и характеризуются длительным течением. Манифестация уже на поздней стадии болезни с высокой частотой внутри и внепеченочных проявлений, в том числе развитием анемического синдрома и портального цирроза печени, существенно усложняет лечебно-диагностический процесс [9].

Печень участвует в обмене железа, метаболизме порфиринов и образовании ферментов, необходимых для в синтеза молекул гема. При низких концентрациях сывороточного железа гепатоциты способны отдавать железо в кровь для нужд эритропоэза [6]. С развитием гемосидероза в печени возрастает тяжесть фиброзных изменений. Присоединение ХГС к наследственной патологии крови увеличивает функциональную недостаточность печени. По сравнению с HBV роль HCV инфекции в генезе поражения печени при гомоз. β-th, гемоглобинопатии Н (Hbpat.H) и поздней кожной порфирии (ПКП) представляется более значительной, в связи с частотой его выявления. У больных с ПКП обнаружена связь аккумуляции железа в печени с обострением ХГС [9]. HCV инфекция и железо увеличивают кислородный стресс на гепатоциты, способствуя окислению уропорфириногена в уропорфирин, который не метаболизируется ферментом уропорфириноген-декарбоксилазой, а накапливается в печени и оказывает токсическое влияние на жизненно важные органы и системы [1-5, 8].

В доступной литературе мы не встретили специальных работ, посвященных изучению обмена железа и порфиринов у больных с наследственными аномалиями крови, инфицированных вирусом гепати-
та С. Остаются малоизученными особенности течения ХГС у пациентов с талассемией и поздней кожной порфирией, не определены подходы к неинвазивной диагностике стадии патологического процесса, этиопатогенетической терапии и динамическому наблюдению за данной категорией больных.

Исходя из вышеизложенного целью исследования явилось изучение влияния хронического гепатита С на метаболизм железопорфиринового комплекса и результаты проводимой терапии у больных с гомозиготной формой β-талассемии, гемоглобинопатией Н и поздней кожной порфирией.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 82 пациента с наследственной патологией крови, в возрасте 6-33 лет (медиана - 21 год, женщин - 38, мужчин - 44), проходивших обследование и лечение в АзНИИ гематологии и трансфузиологии. Все больные были разделены на 3 группы: 1-ю составили 32 пациента с гомоз. β-th без и с ХГС (по 16 больных), 2-ую - 30 пациентов с Hbpat.H без и в сочетании с ХГС (по 15 больных) и 3-ю - 20 больных с ПКП без ХГС - 4 случая и с ХГС - 16 пациентов. Во 2-й группе без ХГС 15 пациентов наблюдались после спленэктомии в анамнезе.

Из анамнеза больных следовало, что инфицирование вирусом гепатита С произошло в различные периоды времени, а причиной тому в 89 % случаев была гемотрансфузионная терапия. Заражению в одинаковой степени были подвержены лица обоих полов и различных возрастных групп. Обладая высоким хроногенным потенциалом, HCV инфекция была основной причиной развития ХГС, с переходом в 36 случаях в портальный цирроз печени. Диагноз ХГС подтверждался с помощью клинико-эпидемиологических, лабораторно-инструментальных и морфологических данных, обнаружения в крови антител к вирусу гепатита С, а также путем качественного определения вирусной РНК, методом ПЦР, что имело существенное значение для оценки контагиозности и мониторинга результатов лечения. Маркер HCV исследовался имунноферментным анализом (ИФА). У инфицированных больных основными генотипами HCV были 1в (40 %) и 3а (20 %). С диагностической целью применялась пункционная биопсия печени. В биоптате печени больных обнаружены некрозо-воспалительные и фиброзные изменения, что служило показанием для начала этиотропной терапии. Лечение таких больных включало курсы специфической противовирусной терапии препаратами α-интерфероном и рибавирином.

Результаты исследования и их обсуждение

Нарушения в работе печени при талассемиях и поздней кожной порфирии (ПКП) регистрировались при первичной диагностике заболеваний в 85-97 % случаев. Общее состояние 46 пациентов после присоединения к основной патологии хронического персистирующего гепатита (ХГ) и ХГС оценивалось как средней тяжести, субкомпенсированное, а 36 больных с портальным циррозом печени - тяжелое, декомпенсированное (табл. 1). На течение заболевания оказывали влияние тяжесть анемии и нарушения в обмене железа и порфиринов. Жалобы больных сводились к нарастающей общей слабости, утомляемости, одышке, тяжести в эпигастральной области, выявлялись иктеричности склер и видимых слизистых оболочек. При портальном циррозе печени у 5 больных на коже передней брюшной стенки определялись характерные сосудистые звездочки, а у 19 отмечались диспептические явления с потерей массы тела и желтуха, как результат гемолиза и нарушенной функции гепатоцитов. Гепатомегалия выявлена у 77, а спленомегалия с синдромом гиперспленизма - у 47 больных 1-й и 2-й групп и у 8 пациентов с ПКП. В 26 случаях наблюдались отеки и асцит. У 6 пациентов определялись признаки печеночной энцефалопатии. У 30 больных рентгенологически обнаружено варикозное расширение вен пищевода с кровотечением у 10.

Таблица 1

Распределение ХГ, ХГС и цирроза печени среди больных
с наследственной патологией крови

Читайте также: