Персистенцией вируса папилломы человека

Обновлено: 28.03.2024

Цель исследования. Проанализировать значимость персистенции вируса папилломы человека высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР), вирусной нагрузки и экспрессии мРНК генов MKI67, CDKN2A, PGR и BCL2 в прогнозе развития плоскоклеточного интраэпителиального поражения (SIL).
Материал и методы. В исследование включено 85 женщин (средний возраст 34±11 лет) с цитологическим заключением NILM и наличием ВПЧ ВР. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование: типирование на ВПЧ с оценкой вирусной нагрузки, оценка экспрессии мРНК генов человека методом ПЦР в режиме реального времени, жидкостная цитология, расширенная кольпоскопия 1 раз в 12 мес. в течение 2-х лет наблюдения, биопсия шейки матки (по показаниям).
Результаты. Сформированы 2 группы: Iа – с транзиторной ПВИ со стойким отрицательным ответом – 52(61%), Iб – с транзиторным течением инфекции с нестойким отрицательным ответом – 12(14%); II группа 21(25%) с персистенцией ВПЧ ВР. Ухудшение кольпоскопической картины выявлено в группе с персистенцией ВПЧ ВР у 12(57%). Наблюдалась персистенция ВПЧ 16, 31, 39, 52, 18, 68 типов. Гистологически SIL верифицированы в течение 2-х лет только во II группе: LSIL – 10(47%), HSIL – 1(5%); из них у 6(55%) – наблюдалось изменение уровня экспрессии мРНК генов MKI67, CDKN2A, PGR и BCL2.
Заключение. Персистенция ВПЧ ВР у женщин с изменениями уровня экспрессии мРНК генов MKI67, CDKN2A, PGR и BCL2 и кольпоскопической картины рассматриваются как маркеры прогрессии SIL.

В настоящее время известно о 201 типах ВПЧ, 25 из которых обладают онкогенным потенциалом [2]. ВПЧ вызывают широкий спектр заболеваний от доброкачественных до инвазивных опухолей. Международное агентство по изучению рака (IARC) выделило 12 ВПЧ ВР (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) (группа 1), ассоциированных с раком шейки матки (РШМ). Эти 12 типов ВПЧ относятся к одной эволюционной ветви, которая включает Alphapapillomavirus групп: А5, А6, А7, А9. Тринадцать дополнительных типов ВПЧ были классифицированы как вирусы возможно канцерогенного риска – группа 2B (ВПЧ 26, 69, 82, 30, 53, 66, 70, 85, 97, 67) на основе их филогенетического родства с группой 1, а также ВПЧ 34, 73 (А11), за исключением ВПЧ 68 типа, который был внесен в группу вероятно канцерогенного риска – 2А. Вирусы группы 1 и 2А обуславливают 96 % РШМ, группы 2B – 2,6% РШМ [3].

Онкогенный потенциал ВПЧ реализуется при высокой вирусной нагрузке, а также интеграции ВПЧ в геном клетки хозяина и вызван гиперэкспрессией онкобелков Е6/Е7, которые изменяют клеточный цикл. Взаимодействие Е6/Е7 с опухоль-супрессорным белком p53 и белком ретинобластомы (pRb) приводит к снижению клеточного апоптоза, активации па­то­­логической пролиферации, неоангиогенеза и опухолевой трансформации. Показано, что при всех типах ВПЧ групп 1, 2А и 2В маркеры ВПЧ-ассо­циированного канцерогенеза, такие как мРНК E6/Е7, CDKN2А/p16 (повышение экспрессии), ССND1, p53 и Rb (понижение экспрессии) претерпевают аналогичные изменения [6]. Нахождение в организме женщины одного и того же типа ВПЧ в течение 2-х лет и более называется персистенцией. В период инфекционного процесса происходит накопление соматических мутаций и формирование CIN. Средняя продолжительность инфекционного периода у пациенток с CIN I составила 586 дней, у пациенток с койлоцитоатипией (по данным цитологического мазка) – 392,3 дня [7]. По данным Национального института по изучению рака (NCI), в течение 24 месяцев у 10% женщин с CIN I происходит прогрессирование заболевания до CIN III.

Цель исследования: В ходе динамического наблюдения в течение 2-х лет у женщин с папилломавирусной инфекцией проанализировать значимость персистенции ВПЧ ВР, вирусной нагрузки и экспрессии мРНК генов MKI67, CDKN2A, PGR и BCL2 в прогнозе развития плоскоклеточного интраэпителиального поражения (SIL)

Авторами было проведено плацебоконтролируемое исследование, в ходе которого была проанализирована эффективность терапии аллофероном у пациенток с персистирующей папилломавирусной инфекцией. Были выявлены выраженные нарушения локальных иммунных реакций, обусловленных дисбалансом продукции цитокинов при поражении вирусом папилломы человека (ВПЧ) шейки матки. На фоне терапии аллофероном улучшались вирусологические, кольпоскопические и цитологические показатели, препарат хорошо переносился. Это позволяет рекомендовать аллоферон в качестве противовирусного и иммуномодулирующего средства в составе комплексной терапии для лечения инфекции, вызванной онкогенными типами ВПЧ, и для монотерапии выявленных онкогенных типов ВПЧ при отсутствии каких-либо аномальных изменений шейки матки или генитальных кондилом.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирус папилломы человека, рак шейки матки, генитальные кондиломы, аллоферон

Авторами было проведено плацебоконтролируемое исследование, в ходе которого была проанализирована эффективность терапии аллофероном у пациенток с персистирующей папилломавирусной инфекцией. Были выявлены выраженные нарушения локальных иммунных реакций, обусловленных дисбалансом продукции цитокинов при поражении вирусом папилломы человека (ВПЧ) шейки матки. На фоне терапии аллофероном улучшались вирусологические, кольпоскопические и цитологические показатели, препарат хорошо переносился. Это позволяет рекомендовать аллоферон в качестве противовирусного и иммуномодулирующего средства в составе комплексной терапии для лечения инфекции, вызванной онкогенными типами ВПЧ, и для монотерапии выявленных онкогенных типов ВПЧ при отсутствии каких-либо аномальных изменений шейки матки или генитальных кондилом.

Рост инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ) обусловливает актуальность проблемы ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий [1, 2]. ВОЗ (1996), а также Европейская ассоциация по генитальным инфекциям и неоплазиям (European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia, EUROGIN) (2003) подтвердили, что причиной возникновения рака шейки матки являются высокоонкогенные типы вируса папилломы человека. Папилломавирусная инфекция гениталий отличается высокой контагиозностью. По данным многочисленных эпидемиологических исследований, ДНК ВПЧ определяется у 3–10% здоровых женщин, а также в 50–80% случаев при различных клинических формах остроконечных кондилом, в 12–30% – при доброкачественных поражениях шейки матки, от 19 до 90% – при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях, в 58–95% случаев – при внутриэпителиальных карциномах [3–5].

В зависимости от проявлений папилломавирусной инфекции на гениталиях выделяют следующие ее формы:

  • клиническую (экзофитные кондиломы различной локализации: вульва, влагалище, промежность, половые губы, перианальная область у женщин, половой член у мужчин);
  • субклиническую (изменения, выявляемые только при кольпоскопии, цитологическом и гистологическом исследованиях: кондиломатозный цервицит и вагинит, плоские кондиломы шейки матки, различные изменения многослойного плоского эпителия, инвертированные кондиломы с локализацией в криптах);
  • латентную (обнаружение ДНК вируса при отсутствии клинических и морфологических проявлений).

Клинические и субклинические формы ВПЧ обнаруживают также у 40–60% мужчин – половых партнеров инфицированных женщин [6]. Кроме того, папилломавирусная инфекция является фактором риска развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (дисплазии слабой, умеренной или тяжелой степени) и инвазивной карциномы (плоскоклеточной или железистой) [7].

ВПЧ отличается высокой тропностью к пролиферирующим клеточным популяциям, инфицирует эпителиальные клетки базального слоя эпителия. Инвазия вируса происходит через микроповреждения тканей (механические, бактериальные и др.), когда глубина их достигает базального слоя эпителия. Вирусы инфицируют делящиеся незрелые клетки базально-клеточного слоя и переходных типов эпителия, где пролиферирующие клетки находятся близко к поверхности. Этим фактом, возможно, объясняется частота инфицирования шейки матки и нижней трети влагалища и вульвы [8].

В предотвращении клинической манифестации папилломавирусной инфекции важную роль играет иммунный ответ. ВПЧ эпителиотропен, поэтому особое значение имеет состояние факторов местной защиты слизистой гениталий.

Местная противоинфекционная защита обеспечивается комплексом лимфоидных структур, фагоцитирующих клеток, в том числе макрофагов стромальных тканей шейки матки, секреторных гуморальных и цитокиновых факторов. Цервикальные эпителиальные клетки, предположительно, являются основой для развития иммунного ответа на слизистой. В исследованиях in vivo и in vitro показано, что клетки цервикального эпителия секретируют цитокины, экспрессируют на своей поверхности Toll-like-рецепторы и осуществляют разграничение верхнего и базального слоев [10, 11]. Исследования клеточных линий показали различную иммунореактивность клеток цилиндрического и плоского эпителия [12]. Клетки цервико-вагинальной зоны не только продуцируют цитокины/хемокины, но и являются мишенью для воздействия цитокинов, вырабатываемых другими клетками. В противовирусной защите при ВПЧ-инфекции наиболее существенную роль играют клетки, которые находятся в прямом контакте с вирусом [9, 13]. Многочисленные исследования указывают на наличие тесной взаимосвязи между уровнем продукции цитокинов и клиническими характеристиками инфекционного процесса, но при этом отсутствует единое мнение о патогенетическом значении отдельных регуляторных пептидов на разных стадиях болезни [14, 15].

Несмотря на многочисленные исследования местного иммунитета в защите от ВПЧ, механизмы действия клеточных и цитокиновых компонентов иммунитета слизистых в отношении персистенции вируса изучены недостаточно. Персистенция ВПЧ высокого риска является ключевым событием в малигнизации клеток, что обусловливает необходимость изучения факторов, инициирующих этот процесс и, следовательно, способствующих реализации онкогенного потенциала ВПЧ.

Аллоферон в терапии ВПЧ-инфекции

Современный подход к терапии ВПЧ-инфекции основан на данных об особенностях взаимодействия вируса папилломы с организмом хозяина, зависит от формы ВПЧ-инфекции, возраста пациента, длительности персистенции вируса и предполагает местное (деструкция или эксцизия пораженных тканей) или системное лечение (противовирусные препараты и иммунотерапия), а чаще всего – комбинированную терапию [9, 16].

Материалы и методы

С целью поиска новых подходов к лечению папилломавирусной инфекции проведена оценка факторов цитокинового ответа при персистирующем течении инфекции и проанализировано влияние терапии Аллокином-альфа на показатели иммунитета у пациенток с ВПЧ.

  • наличие репликации ВПЧ онкогенного типа (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59, 26, 51, 53, 56, 66, 68, 82-го) на слизистой цервикального канала, установленное методом полимеразной цепной реакции;
  • хроническая ВПЧ-инфекция в течение 2 и более лет с момента установленного инфицирования.

В исследование не включались беременные и кормящие женщины; женщины детородного возраста, не получающие адекватной контрацепции; женщины, имеющие цитологически значимые отклонения, дисплазию шейки матки тяжелой степени, рак in situ. Критерием исключения также было наличие сопутствующих урогенитальных инфекций в активной фазе, требующих проведения соответствующей терапии, и острых состояний, способных существенно повлиять на результаты исследования.

Всего углубленное обследование с включением молекулярно-генетических, кольпоскопического, цитологического методов было проведено 60 пациенткам. 40 женщин составили основную группу, им была назначен препарат Аллокин-альфа, 20 женщин соответствующего возраста и с аналогичным диагнозом вошли в контрольную группу и получали плацебо.

Проведение осмотра шейки матки при помощи зеркал и расширенной кольпоскопии позволило выявить аномальные кольпоскопические картины (мозаика, пунктуация, ацетобелый эпителий, атипичные сосуды), эктопию и другие образования (кондиломы, лейкоплакия, кисты) шейки матки. У 92,5% (n = 37) женщин основной группы выявлялась аномальная кольпоскопическая картина шейки матки. В результате проведенного цитологического исследования у 37,5% (n = 15) женщин выявлены неопределенные полиморфные изменения мазка, что соответствовало 2-му классу мазка по системе Папаниколау. У 47,5% (n = 19) пациенток изменений в цитологическом составе мазка не обнаружено. У 10% (n = 4) женщин изменения морфологии клеточных элементов были обусловлены воспалением, кроме того, у 15% (n = 6) пациенток отмечена легкая степень дисплазии.

1. Bosh F.X., Burchell A.N., Schiffman M. et al. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia // Vaccine. 2008. Vol. 26. Suppl. 10. P. K1–K16.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: урогенитальные инфекции, изменения шейки матки, вульвовагинит, Гинофорт

Вирусные изменения шейки матки, ассоциированные с предраковыми заболеваниями: новые возможности терапии

С обзора современного взгляда на патологию шейки матки (ШМ), ассоциированную с вирусом папилломы человека (ВПЧ), начал свое выступление профессор С.А. ЛЕВАКОВ (д. м. н., зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России, зав. отделением гинекологии ФГУЗ КБ № 83 ФМБА РФ). Считается, что это сексуально-трансмиссивная болезнь с тенденцией роста заболеваемости среди молодых женщин в возрасте от 20 до 30 лет. Скрининговые программы в нашей стране выявляют только 7% рака шейки матки и 20% цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Нет единого клинического мнения о выборе метода деструкции и роли иммунотерапии в лечении. Развитие интраэпителиальной неоплазии может иметь различные пути (рис. 1).

Выделяют три основные формы папилломавирусной инфекции гениталий: клиническую, субклиническую и латентную. Проблема диагностики и лечения обусловлена высокой контагиозностью, а также способностью ВПЧ инициировать злокачественные процессы нижних отделов половых путей. Доказано, что при раке шейки матки более чем в 90% случаев выявляют наиболее онкогенные типы ВПЧ (типы 16 и 18).
К основным методам исследования, необходимым для постановки диагноза, относятся мазки на онкоцитологию с экто- и эндоцервикса, кольпоскопическое исследование, исследование урогенитальной инфекции, а также биопсия шейки матки и выскабливание цервикального канала. Принципы комплексного лечения клинической формы ВПЧ-инфекции заключаются, в первую очередь, в деструкции кондилом, стимуляции противовирусного иммунитета, устранении факторов риска, которые способствуют рецидивам заболевания. Именно нарушения системы местного иммунитета объясняют высокую частоту рецидивов папилломавирусных поражений ШМ после проведенного стандартного лечения.

Докладчик представил схемы терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний: при остроконечных кондиломах назначают 2 таблетки Гроприносина 3 раза в сутки по 5–10 дней в месяц тремя курсами; при дисплазии шейки матки (CIN I и II) назначают 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 10 дней тремя курсами; при субклинической форме ВПЧ – 2 таблетки 3 раза в сутки – от 10 до 21 дня одним курсом (рис. 2).

Предраковые заболевания шейки матки и РШМ лечатся амбулаторно и стационарно. Амбулаторный метод включает в себя процедуру радиоволновой хирургической петлевой эксцизии, которая должна выполняться всем пациенткам с ненормальной кольпоскопической картиной, криотерапию, лазеровапоризацию. Стационарный метод, как более радикальный, включает в себя конизацию ШМ, ампутацию ШМ, гистерэктомию. По словам профессора, каждый из инвазивных методов имеет свои плюсы и минусы, осложнения отсутствуют только после проведения метода радиохирургической конизации (табл. 1).

Современная тактика ведения пациентов с CIN I и CIN II предполагает проведение противовоспалительного лечения и иммунотерапии. Циркуляционная биопсия с помощью радиохирургического метода производится при персистенции ВПЧ онкогенных типов и наличии атипичной кольпоскопической картины. Пациентам с CIN II–III, а также при раке нулевой стадии первоначально проводят иммуномодуляционную терапию с санацией влагалища, затем – конизацию ШМ или ампутацию влагалищной части шейки матки с последующим курсом иммунотерапии для профилактики рецидива заболевания.

Кандидозный вульвовагинит: грани проблемы, современная терапия

В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: адгезия грибов к поверхности слизистой оболочки; колонизация грибами слизистой оболочки; инвазия в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов; возможно и проникновение в сосуды и гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем. В этой схеме отражены все этапы развития тяжелого кандидоза, однако в более легких случаях инфекция может стабилизироваться на одном из этапов. При кандидозном вульвовагините инфекционный процесс затрагивает чаще только поверхностные слои эпителия влагалища. На поверхности слизистой оболочки грибы рода Candida вступают во взаимодействие с различными представителями микрофлоры. Процесс инвазии осуществляется благодаря сочетанному действию механических и ферментных факторов и сопровождается трансформацией гриба. К факторам агрессии, способствующим проникновению возбудителя в ткань, можно отнести большой набор ферментов (протеолитические, липолитические, карбогидразы), которые продуцирует Candida. В диагностических исследованиях обнаружение инвазии грибов в морфологическом материале служит единственным неоспоримым критерием микотического процесса, отличающим его от носительства, для которого характерно нахождение грибов на поверхности эпителия. У женщин, страдающих КВВ, в образцах, полученных из влагалища, содержится большое количество иммуносупрессивного микотоксина – глиотоксина. У здоровых женщин глиотоксин не обнаруживается.

Отмечаются следующие факторы риска развития КВВ: физиологические (беременность), механические (внутриматочная спираль, первый половой контакт, тесная синтетическая одежда), химические (спермициды, частые спринцевания), эндокринные (сахарный диабет, патология щитовидной железы), ятрогенные (антибиотики, кортикостероиды, иммуносупрессоры, высокодозированные оральные контрацептивы) и иммунодефицит. Согласно официальным статистическим данным, 75% женщин детородного возраста имели один эпизод КВВ, 50% – повторный эпизод, у 40% беременных отмечался КВВ, 5% женщин страдают хроническим рецидивирующим кандидозом. Данные интернет-опроса 2108 респондентов (женщин, больных кандидозом) показали, что 36,2% из них имели продолжительность КВВ менее 1 года, а 44,2% – от года до 5 лет.

Гинофорт не вытекает, не пачкает белье. Применение уникальной технологии позволяет выделяться бутоконазолу в среднем в течение 4,2 дня при однократном введении. Препарат оказывает значительно больший терапевтический эффект при лечении кандидозного вульвовагинита, по сравнению с другими препаратами имидазолового ряда (рис. 4). У него самые низкие подавляющие концентрации в отношении трех видов грибов: C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis.

Папилломавирусная инфекция: как выбрать тактику ведения инфицированных женщин

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является доказанной причиной предрака и рака шейки матки. Открытие причинно-следственной связи между ВПЧ и раком шейки матки (РШМ), а также разработка вакцин для предупреждения этой патологии является одним из выдающихся достижений современности, о чем свидетельствует вручение в 2008 г. Нобелевской премии немецкому вирусологу Харальду цур Хаузену (Harald zur Hausen) за его заслуги в этой области.

В докладе М.Ю. ЕЛИСЕЕВОЙ и профессора О.А. МЫНБАЕВА были представлены последние данные ВОЗ о том, что ежегодно в мире выявляют около 1 млн случаев рака шейки матки, а умирают от этой патологии до 290 тыс. женщин в год. Более 75% женщин в течение активной половой жизни инфицируются вирусом папилломы человека. При этом М.Ю. Елисеева (доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГУО ДПО ИПК ФМБА России, к. м. н., заслуженный врач, член American Society for Reproductive Medicine, European Society of Contraception and Reproductive Health, European Society of Gynecology, International Society for Fertility Preservation, International Papillomavirus Society) акцентировала внимание слушателей на механизмах инфицирования и размножения ВПЧ в эпителиальных клетках человека, на принципах диагностики и иммунотерапии ВПЧ-инфекции. Врачи должны помнить, что инфицирование ВПЧ происходит через микротрещины и стык многослойного и цилиндрического эпителия, поскольку это важно для своевременного выявления как ВПЧ-инфекции, так и неоплазии в ранних стадиях ее развития. Далее вирионы ВПЧ поражают пролиферирующиеся клетки базального слоя, которые продолжают делиться на поверхностных слоях эпителия. ВПЧ имеет четко отработанные механизмы, которые позволяют скрыть антигены вирусов от иммунокомпетентных клеток организма, предназначенных для обнаружения чужеродных частиц. Протеины ВПЧ аккумулируются внутри инфицированных клеток до тех пор, пока эти клетки не достигают поверхностного слоя эпителия. Этим объясняется невозможность обнаружения ВПЧ иммунной системой организма. Состоятельность иммунной системы играет важную роль в контроле над персистенцией вируса. При повышении концентрации ранних протеинов происходит стимуляция клеточного звена иммунной системы с участием дендрических клеток, которые обнаруживают вирусные антигены и ликвидируют очаг инфекции. В свою очередь, ВПЧ подавляет интерфероновое звено иммунной системы посредством воздействия на интерферон-регулирующий фактор и другие факторы иммунной системы. Определяющим моментом в онкогенной направленности генотипов ВПЧ является доминирование экспрессии онкопротеинов (Е6–Е7). У лиц, зараженных ВПЧ с низким риском, происходит преимущественно экспрессия протеинов репликации (Е1–Е5), что вызывает амплификацию генома и, соответственно, выработку, а затем выброс вирионов и формирование доброкачественных папиллом. Ген Е2, подавляя транскрипционные факторы Е6–Е7 в геноме ВПЧ, снижает экспрессию онкопротеинов (Е6–Е7) и поддерживает продуктивную фазу ВПЧ-инфекции. В большинстве случаев инфицированные не наблюдают никаких симптомов заболевания и избавляются от возбудителей ВПЧ спонтанно. Следовательно, только у небольшого контингента инфицированных происходит манифестация клинических симптомов. Генитальные кондиломы могут быть вызваны генотипами ВПЧ как низкого, так и высокого рисков. При клинической манифестации ВПЧ проявляется в виде аногенитальных папиллом или кондилом, предраковой неоплазии (CIN, VIN или VAIN), РШМ или рака органов аногенитальной области, головы и шеи. По данным интернационального агентства по изучению рака ВОЗ, существует так называемый Life-Time Risk, или пожизненные факторы риска ВПЧ, а это значит: развитие интраэпителиальной неоплазии шейки матки происходит у каждой из шести женщин; проявление генитальных папиллом – у каждой из восьми; прогрессирование CIN II и III степени – у каждой из двадцати пяти женщин. При наличии генитальных папиллом или кондилом предварительный диагноз устанавливается во время рутинного осмотра. Применение увеличительных приборов в комбинации с красителями плоского эпителия улучшает видимость мелких папиллом. При аппликации 3–5% уксусной кислоты измененный участок многослойного плоского эпителия приобретает серебристо-белесоватый цвет, что дает возможность определить неровные рваные границы плоских кондилом/папиллом. Метод диагностики патологии шейки матки и наружных половых органов с помощью уксусной кислоты был разработан в 1981 г. и рекомендован как скрининговый метод для бедных стран.

Для диагностики ВПЧ применяют ПЦР и ДНК-типирование с помощью специальных тест-систем, а также метод гибридного захвата (Hybrid capture) Digene-тест, который считается золотым стандартом диагностики ВПЧ.

Как известно, естественный и адаптивный иммунитет, осуществляемый с помощью клеток, важен для элиминации ВПЧ-инфекции из организма. Исходя из того, что инозин усиливает митогенный ответ лимфоцитов, начали применять препараты инозина, чтобы стимулировать иммунную защиту на клеточном уровне. Инозин является жизненно важным энергетическим компонентом клетки, он подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения, модулирует клеточный иммунитет, усиливает секрецию интерферонов. Вспомогательный компонент в составе инозина пранобекса (ИП) усиливает иммуногенный эффект инозина, таким образом превращая данную субстанцию в одно из востребованных терапевтических средств во многих областях медицины с иммуномодулирующим эффектом (рис. 5).

Доклады сопровождались многочисленными вопросами слушателей как по теме профилактики, диагностики и лечения генитальных инфекций, так и по актуальным проблемам практического здравоохранения. В обсуждении приняли участие известные ученые и клиницисты М.Ю. Елисеева, А.Л. Тихомиров, С.А. Леваков, О.А. Мынбаев.

В частности, по мнению Оспана Абдрахмановича МЫНБАЕВА, профессора кафедры акушерства и гинекологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России, ведущего научного сотрудника МГМСУ, являвшегося редактором англоязычного журнала акушерства и гинекологии, издаваемого в США (an Associate Editor of the open journal of Obstetrics & Gynecology), проблемы индивидов с ВПЧ, независимо от локализации инфекции, связаны с возможностью развития неопластических процессов, а цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) является самой актуальной из всех патологий, вызываемых ВПЧ-инфекцией.

В настоящее время существует множество инструментальных и клинико-лабораторных методов ранней диагностики и своевременного устранения CIN I, II и III степени с целью профилактики рака шейки матки (РШМ). Однако частота РШМ остается высокой и является одной из ведущих причин смертности женщин. Причем такое положение вещей наблюдается не только в развивающихся странах, но во всем мире. Возникает естественный вопрос: в чем причина этого парадокса?

Вместо заключения. Подводя итоги симпозиума, его председатель профессор С.А. Леваков отметил большую значимость затронутых проблем. На сегодняшний день можно констатировать ежегодный прирост предраковой патологии шейки матки с вирусными поражениями эпителия. Стандартные методы лечения не имеют полного успеха из-за высокой частоты рецидивов папилломавирусных поражений шейки матки. Согласно результатам клинических исследований, включение в схему традиционного лечения комплекса инозин пранобекс (Гроприносин), обладающего противовирусным и иммуномодулирующим эффектом, позволит снизить развитие рецидивов заболевания.

Статья посвящена одной из актуальных проблем в цервикологии — заболеваниям, ассоциированным с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Известно, что одним из кофакторов риска персистенции ВПЧ является снижение локального иммунитета (дефицит макрофагов). Проблема менеджмента цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN) актуализируется ростом частоты данного заболевания, лечение таких пациентов, как правило, заключается в удалении пораженной ткани. Учитывая, что даже после полного удаления пораженных ВПЧ тканей может возникнуть рецидив CIN, в отечественной и иностранной научной литературе все чаще акцентируется внимание на вспомогательной иммунотерапии не только как профилактике рецидивов, но и как стимуляции собственных защитных сил организма. В данной публикации на клиническом примере рассматривается тактика ведения пациентки с клинической формой ВПЧ-инфекции (генитальные кондиломы) и субклинической формой — CIN легкой степени. Применение иммунотерапии в лечении пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями увеличивает эффективность основной терапии и приводит к элиминации ВПЧ.

Ключевые слова: вирус папилломы человека, неоплазия, кондиломы, LSIL, фагоцит, иммуномодулятор, ЦОГ-2, Полиоксидоний.

Regression of genital papules and mild cervical intraepithelial neoplasia during immunotherapy (clinical case)

S.I. Rogovskaya 1 , T.N. Bebneva 2,3

2 Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow, Russian Federation

3 National Medical Research Center of Endocrinology, Moscow, Russian Federation

The article is devoted to one of the most urgent problems in cervicology — diseases associated with the human papillomavirus (HPV). It is known that one of the co-risk factors for HPV persistence is a decrease in local immunity (deficiency of macrophages). The problem of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) management is actualized by the tendency to increase this disease incidence; as a rule, the treatment of such patients consists in removing the infected tissue. Given that even after complete removal of HPV-infected tissues, CIN relapse may occur; national and foreign scientific literature increasingly focuses on auxiliary immunotherapy not only as prevention of relapses but also to stimulate the body’s defences. This publication uses a clinical example to consider patient management with a clinical form of HPV infection (genital papules) and a subclinical form (mild intraepithelial lesion). Immunotherapy use in the treatment of patients with HPV-asso ciated diseases increases the efficacy of the main therapy and leads to HPV elimination.

Keywords: human papillomavirus, neoplasia, papules, LSIL, phagocyte, immunomodulator, COX-2, Polyoxidonium.

Актуальность

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП) и имеющей достаточно доказательств ее канцерогенного воздействия в разных локализациях.

Приспособительные механизмы ускользания от различных элементов иммунной системы позволяют инфекции оставаться довольно долго в организме. К счастью, большинство ВПЧ-инфекций подавляются иммунитетом, даже если этот процесс занимает 1–3 года после заражения, и только у небольшого числа инфицированных развивается рак.

Естественный иммунный контроль инфекции ВПЧ достигается врожденным и адаптивным иммунитетом, включающим специфические антитела и эффекторные Т-клетки. Важную роль в распознавании и элиминации пораженных вирусом клеток играет клеточное звено иммунитета: мак­рофаги, натуральные киллеры (НК-клетки) и цитотоксические лимфоциты (CD4 + и CD8 + ) [1].

По сравнению с клеточным иммунитетом гуморальный иммунитет возникает позже и вызывает меньший эффект. В одной из последних работ о роли антительного ответа было показано снижение концентрации sIgA независимо от степени поражения шейки матки. Последующая иммунотерапия имела положительный отклик в виде нормализации уровня данных антител [2].

В последних работах показана роль цитокинов, хемокинов и противомикробных белков (дефензинов) в подавлении экспрессии вирусных генов, а также в создании условий для элиминации ВПЧ [3].

Проблема персистенции связана со снижением локального иммунитета, не способного вызвать элиминацию ВПЧ. Большую роль играют сопутствующие инфекционно-воспалительные заболевания нижних отделов половых путей. Эпидемиологическое исследование, проведенное в 2019 г., показало, что ВПЧ-инфекция высокого риска в 20,5% случаев коморбидна с бактериальным вагинозом, в 15,7% — с Chlamydia trachomatis, и более чем у половины (51,6%) — с Ureaplasma urealyticum [4]. Хроническое воспаление не только снижает шанс на излечение, но и тактически меняет подход к ведению таких больных, зачастую откладывая запланированное хирургическое лечение до полной санации.

На данный момент отсутствуют способы этиотропного воздействия на сам вирус или процесс его репликации. Персистенция вируса остается нерешенной проблемой в гинекологии. Поэтому в мире предпринимаются попытки активизировать иммунное звено местной защиты слизистой оболочки, что приведет к сдерживанию размножения ВПЧ и предотвращению перехода неоплазии в предраковые состояния. В приведенном ниже клиническом наблюдении продемонстрирован подход к менеджменту пациентки с длительным анамнезом ВПЧ-инфицирования и развития на его фоне заболеваний нижнего отдела гениталий.

Клиническое наблюдение

Визит 1. Пациентка О., 22 года, обратилась с жалобами на выделения из половых путей, дискомфорт при мочеиспускании. У нее диагностировано плоскоклеточное интраэпителиальное поражение легкой степени (low grade squamous intraepithelial lesion, LSIL) по данным цервикальной цитологии 8 мес. назад, подтверждено дважды. Женщина гетеросексуальна, имела двух партнеров и была в новых отношениях в течение последних 4 мес. Использовала комбинированные оральные контрацептивы в течение 8 мес. как метод контроля рождаемости. На момент консультации не принимала никаких других лекарств. Не была вакцинирована от ВПЧ.

Анамнез заболевания. Выделения из половых путей впервые появились 9 мес. назад. По рекомендации знакомой использовала свечи (со слов, комбинированный антимикробный препарат) с временным эффектом. Через месяц после лечения вновь появились выделения. При обращении к врачу диагностированы генитальные кондиломы во влагалище и на вульве на фоне вагинита, по результатам Пап-теста выявлено LSIL. Был рекомендован деквалиния хлорид, который дал временный эффект, после чего выполнено удаление кондилом влагалища и вульвы с помощью аргоноплазменной аблации. По поводу LSIL рекомендовано наблюдение.

Из анамнеза. Оперативные вмешательства отрицает, из детских инфекций перенесла ветряную оспу. Болеет острыми респираторными заболеваниями 3–4 раза в год. Курение и другие вредные привычки отрицает. Наследственность: у матери миома матки, ожирение. Аллергологический анамнез без особенностей.

Сопутствующие заболевания: хронический гастрит в стадии ремиссии, цистит.

Гинекологический анамнез. Менструации с 12 лет, регулярные, умеренные, по 4–5 дней через 27–30 дней. Половая жизнь с 21 года. Беременностей не было. Ранее к гинекологу обращалась 8 мес. назад, когда была рекомендована гормональная контрацепция и удалены кондиломы методом аргоноплазменной аблации.

Осмотр. Рост — 162 см, вес — 57 кг. Кожные покровы обычной окраски, склонность к сухости кожи. Артериальное давление — 110/70 мм рт. ст. Молочные железы развиты правильно, симметричные, округлой формы, мягкие при пальпации.

Status genitalis. Наружные половые органы развиты правильно. Оволосение по женскому типу. Слизистые преддверия вульвы и в области уретры незначительно гиперемированы. На внутренней поверхности малых половых губ, в области преддверия и стенок влагалища расположены множественные мелкие кондиломы. Выделения — хлопьевидные, в умеренном количестве. Шейка матки конической формы, визуально не изменена. Per vaginum: своды свободные, тело матки в anteflexio, нормальной формы и размеров, плотное, безболезненное. Область придатков безболезненная.

Взяты мазки на онкоцитологию и ВПЧ-тест, мазок на флору и возбудителей ИППП, после чего выполнена кольпоскопия. Кольпоскопическая картина адекватная, шейка матки покрыта плоским эпителием. После пробы с раствором 3% уксусной кислоты на экзоцервиксе выявлена небольшая эктопия с зоной трансформации 1 типа. Имеются белесоватые участки с нежным ацетобелым эпителием и небольшие сосочковые разрастания с сосудистой петлей внутри. Стык плоского и цилиндрического эпителия визуализируется. Заключение: аномальная картина I степени, зона трансформации 1 типа, кондиломы. LSIL?

Предварительный диагноз. Аногенитальные бородавки. LSIL? Вульвовагинит. Гормональная контрацепция. Наблюдение за применением противозачаточных лекарственных средств.

Рекомендовано: 1) Пап-тест; 2) ПЦР-диагностика на ИППП + ВПЧ; 3) мазок на степень чистоты влагалища; 4) обследование полового партнера; 5) барьерные методы контрацепции.

Визит 2. Получены результаты обследования.

ПЦР-диагностика на ИППП: отрицательная.

ВПЧ-тест с типированием: ВПЧ 31 и 11 типа.

Пап-тест: LSIL.

Диагноз. Слабовыраженная дисплазия шейки матки. Рецидивирующие аногенитальные кондиломы. Трихомонадная инфекция. Кандидозный вульвовагинит. Папилломавирусная инфекция. Наблюдение за применением противозачаточных лекарственных средств.

Рекомендовано: 1) метронидазол 500 мг внутрь 2 р./сут в течение 7 дней; 2) сертаконазол по 1 суппозиторию 1 р./сут. на ночь интравагинально 7 дней; 3) плановая биопсия шейки матки.

Визит 3. Осмотр через 5 дней после окончания курса лечения. Жалоб нет. При осмотре: на внутренней поверхности малых половых губ, в области преддверия и стенок влагалища имеются множественные мелкие кондиломы. Признаков воспаления нет. В зеркалах: слизистые влагалища розовые, выделения физиологичные. Кондиломы слегка уменьшились в размерах по сравнению с предыдущим визитом. Выполнена прицельная биопсия шейки матки.

Гистологическое заключение: остроконечные кондиломы, LSIL.

Диагноз. Аногенитальные бородавки множественные. LSIL. Наблюдение за применением противозачаточных лекарственных средств.

Учитывая молодой возраст, отсутствие расхождений в результатах обследования и персистирующую ВПЧ-инфекцию с наличием рецидивирующих множественных генитальных кондилом на фоне хронического воспаления, врач рекомендовал иммунотерапию препаратом Полиоксидоний ® по схеме 1 суппозиторий (12 мг) ежедневно интравагинально в течение 3 дней, а затем 1 суппозиторий через день общим курсом 10 введений.

Визит 4. Осмотр через 3 мес. Жалоб нет. При осмотре кондиломы отсутствуют. Проведенный Пап-тест показал: NILM (Negative for intraepithelial lesion or malignancy — интраэпителиальные изменения и злокачественные процессы отсутствуют). Рекомендован следующий осмотр через 6 мес.

Визит 5. Осмотр через 6 мес. Жалоб нет. При осмотре: кондиломы отсутствуют. Проведен Пап-тест, результат: NILM. Рекомендован контроль 1 раз в год.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует клиническую эффективность назначения противовоспалительной этиотропной терапии в комбинации с иммунотерапией препаратом Полиоксидоний ® при рецидивирующих мелких множественных кондиломах вульвы и влагалища и LSIL.

Пациентка — молодая женщина с LSIL по результатам цитологии шейки матки. После обсуждения результатов и возможных рисков индивидуальная тактика ведения осуществляется в соответствии с международными стандартами и российским протоколом (2017) [5], по которым возможно наблюдение либо лечение. Согласно обновленным клиническим рекомендациям вместо немедленной кольпоскопии, которая была бы предпочтительным выбором, можно выбрать тактику наблюдения для женщин в возрасте 21–24 лет. При мазках типа ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance — атипические клетки плоского эпителия неопределенного значения) или LSIL в соответствии с алгоритмом можно повторить цитологическое исследование только через 12 мес.

Вместо кольпоскопии и биопсии должны быть повторно выполнены цитологические исследования — один раз в 12 мес. Если результаты последующего цитологического исследования покажут более высокую аномалию (ASC-H, AGC или HSIL), то по международным рекомендациям следует провести кольпоскопию [6].

У нашей пациентки дополнительно к легкой дисплазии и носительству онкогенного ВПЧ 31 типа имеются рецидивирующие аногенитальные кондиломы на фоне низкоонкогенного ВПЧ 11 типа с деструктивным лечением в анамнезе, а также рецидивирующий генитальный кандидоз. Поэтому в данном случае проводились более прицельные обследования и неоднократная стандартная терапия с временным эффектом. Следовало рассмотреть возможность дополнительного лечения.

Проблема и обоснование иммунотерапии

ВПЧ-инфекция является одной из наиболее распространенных ИППП, которой инфицирована большая часть сексуально активного населения. Пик инфицирования ВПЧ приходится на молодой возраст 15–30 лет, составляя 17,6–20,8% среди женщин данной возрастной группы. Аногенитальные кондиломы как одна из форм папилломавирусной инфекции передаются половым путем. В 65–70% случаев они выявляются одновременно у обоих половых партнеров. Около 90% случаев генитального кондиломатоза вызвано ВПЧ 6 и 11 типов. У 25% пациенток с генитальными кондиломами наружных половых органов наблюдаются кондиломы шейки матки и/или влагалища. У 2% женщин с аногенитальными бородавками диагностируется CIN II–III (цервикальная интраэпителиальная неоплазия — сervical intraepithelial neoplasia, CIN), обычно в возрасте 25 лет и старше.

Иммунитет при ВПЧ-инфекции типоспецифичный и низкий. Следовательно, возможно заражение соседних участков эпителия. Известно, что иммунный ответ хозяина направлен на предотвращение клинической манифестной ВПЧ-инфекции. Клеточный иммунитет оказывает блокирующее воздействие на персистенцию вируса и в ряде случаев способствует спонтанному регрессу поражений. Часто при ВПЧ-инфекции наблюдается снижение клеточного иммунитета, цитокинов, а также дефицит α-интерферона и γ-интерферона, что неоднократно подтверждено многими исследованиями [2, 3, 7]. С учетом того, что ВПЧ-инфекция персистирует в организме у лиц с иммунодефицитным состоянием, а также имеется высокий риск рецидива кондилом после хирургического удаления, данному контингенту пациенток рекомендована иммунотерапия. Особенно важно ее включение при наличии LSIL и инфекционно-воспалительных заболеваний шейки и влагалища, т. к. необходима и их санация, и подготовка к возможному выполнению эксцизии или аблации. Для активации противоинфекционного иммунитета наиболее целесообразно применение иммуномодуляторов, воздействующих в первую очередь на клеточный иммунитет, а также стимулирующих гуморальное звено.

Элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток макрофагально-фагоцитарной системы. Поэтому Полиоксидоний ® , по нашему мнению, можно рекомендовать как препарат выбора первого этапа терапии при лечении инфекций [8]. Препарат активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и НК-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях [9–11]. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками, следствием чего является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета.

В приведенном клиническом наблюдении препарат Полиоксидоний ® оказал ожидаемый эффект. Механизм его действия объясняется прямым воздействием на фагоцитирующие клетки и НК-клетки, а также стимуляцией антителообразования, синтезом α-интерферона и γ-интерферона [17]. Активация данных звеньев иммунной защиты слизистой оболочки способствовала подавлению вирусной экспансии и продуктивного компонента ВПЧ-инфекции, инициирующего и поддерживающего прогрессию CIN до инвазивного рака. Отсутствие рецидива ВПЧ-инфекции зафиксировано у нашей пациентки в течение 10 мес. после лечения, что позволяет говорить об элиминации ВПЧ.

Заключение

При хронических воспалительных процессах, обусловленных персистирующей или латентной инфекцией, без активного иммунотропного воздействия трудно добиться положительных результатов лечения. Сам факт наличия микст-инфекции свидетельствует о снижении иммунитета, прежде всего его локального звена. Именно по этой причине противовоспалительная терапия рецидивирующей инфекции должна сопровождаться иммунотерапией.

Что касается папилломавирусной инфекции, именно наличие воспалительного процесса является фактором риска ее персистенции. Повышение элиминации ВПЧ эффективнее после устранения сопровождающих кофакторов. Таким образом, целью иммунотерапии является значительное уменьшение проявлений болезни или полное выздоровление, а также прекращение обострений при рецидивирующем течении болезни.

Добавление иммуномодулятора (препарата Полиоксидоний ® ) в схемы лечения или его моноприменение позволяют существенно повысить результаты лечения и устранить рецидивы. Результат проведенного лечения подтверждает целесообразность применения Полиоксидония при хронических бактериальных, вирусных инфекциях урогенитального тракта. Комплексный подход, включающий иммунотропную терапию, позволяет воздействовать на все звенья иммунной системы, что обеспечивает успешный исход лечения данной категории пациенток.

Благодарность

Acknowledgement

The publication is supported by LLC “NPO Petrovax Pharm” according to the internal policy and existing legislation.

Сведения об авторах:

1 Роговская Светлана Ивановна — д.м.н., президент Российской ассоциации по генитальным инфекциям и неоплазии (РАГИН), ORCID iD 0000-0002-8675-7201;

2,3 Бебнева Тамара Николаевна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии, врач акушер-гинеколог, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.

2 ФГАОУ ВО РУДН. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 02.03.2020.

About the authors:

1 Svetlana I. Rogovskaya — MD, PhD, Chairman of Public organization “Russian Association of Genital Infections and Neoplasia” (RAGIN), ORCID iD 0000-0002-8675-7201;

2,3 Tamara N. Bebneva — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, obstetrician-gynecologist, ORCID iD 0000-0001-9524-8962.

1 Public organization “RAGIN”. 35, Kutuzovsky prosp., Moscow, 121165, Russian Federation.

2 Peoples’ Friendship University of Russia. 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation.

3 National Medical Research Center of Endocrinology. 11, Dmitriya Ulyanova str., Moscow, 117036, Russian Federation.

Читайте также: