Побочки от противовирусной терапии

Обновлено: 24.04.2024

Е. Г. Щекина, кафедра фармакологии НФГУ
М. Л. Шараева, ГФЦ МЗ Украины

ВИЧ-инфекция прогрессирует в течение 3-20 лет и заканчивается смертью больного. Средняя продолжительность заболевания от момента заражения ВИЧ-1 до гибели составляет 11 лет. При заражении ВИЧ-2 заболевание прогрессирует несколько медленнее.

Зараженный человек пожизненно является источником инфекции и, соответственно, постоянно нуждается в лечении. Учитывая особенности этиологии, патогенеза и клиники ВИЧ-инфекции (поражение иммунной системы, клеток головного мозга, оппортунистические инфекции, поражения респираторного и желудочно-кишечного тракта и т. д.), лечение данного заболевания зависит от стадии болезни и ее конкретных клинических проявлений и является комплексным. Комплекс лечения СПИДа в настоящее время включает в себя:

  • антиретровирусную терапию;
  • иммунокоррекцию;
  • лечение оппортунистических инфекций;
  • лечение опухолевых заболеваний.

Основой лечения ВИЧ-инфекции являются средства, подавляющие репродукцию вируса. Для благоприятного течения болезни необходимо как можно более полное подавление репликации ВИЧ.

Для большинства больных СПИДом антиретровирусная терапия является единственной надеждой. Отличительная черта всех антиретровирусных препаратов — высокая токсичность. Основным принципом подхода к лечению больных ВИЧ-инфекцией — пожизненное применение антиретровирусных препаратов. Поэтому одной из важнейших проблем, ограничивающих эффективность лечения больных ВИЧ-инфекцией, является снижение побочного действия данной группы лекарственных средств, так как их токсическое воздействие на организм может послужить причиной смерти больного.

Необходимо отметить, что многие побочные эффекты антиретровирусных препаратов могут выявляться и как следствие тяжелой ВИЧ-инфекции, поэтому дифференциальная диагностика между побочными эффектами данной группы лекарств и осложнениями ВИЧ-инфекции может быть затруднена (табл. 1).

Побочные эффекты нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы

Первым препаратом из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (и вообще первым антиретровирусным препаратом) является зидовудин. В начале лечения препаратом часто возникают слабость, тошнота, рвота, головная боль, с течением времени эти побочные эффекты становятся менее выраженными. На фоне лечения препаратом часто развивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией проксимальных мышц, что связано, по-видимому, со способностью зидовудина прочно связываться с митохондриальной ДНК-полимеразой . Возможно также развитие нейтропении и тромбоцитопении. В основе кардиомиопатий и жировой дистрофии печени с лактацидозом, возникающих при лечении препаратом, лежит поражение митохондрий.

Наиболее тяжелое побочное действие зидовудина — угнетение кроветворения, проявляющее обычно макроцитарной анемией. Необходимо отметить, что поскольку макроцитарная анемия, вызываемая препаратом, не связана с дефицитом витамина В 12 или фолиевой кислоты, то она не поддается лечению данными витаминами.

Большие сложности возникают также в связи с появлением штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Развитие устойчивости к препарату ограничивает возможность применения длительной монотерапии зидовудином и обусловливает необходимость комбинированной схемы лечения. Монотерапию зидовудином назначают лишь беременным для снижения риска заражения плода.

Применение диданозина чаще всего вызывает сенсорную нейропатию с выраженным болевым синдромом, для устранения которого достаточно временной отмены препарата с последующим его назначением в более низкой дозе.

Вторым по частоте возникновения побочным эффектом диданозина является острый панкреатит. При появлении характерной боли в животе, повышении активности амилазы и липазы сыворотки, увеличении поджелудочной железы препарат немедленно отменяют. При наличии острого панкреатита в анамнезе диданозин противопоказан. На кроветворение препарат влияет незначительно. При применении диданозина у детей возможна депигментация сетчатки, сахарный и несахарный диабет.

Ламивудин по побочным действиям сходен с диданозином, однако обычно больные переносят этот препарат лучше, чем другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Основное побочное действие зальцитабина, как и у диданозина,— нейропатия, проходящая после отмены препарата. Острый панкреатит при лечении зальцитабином наблюдается гораздо реже, однако при наличии панкреатита в анамнезе препарат не назначают. Длительное лечение зальцитабином, как и другими нуклеозидыми ингибиторами обратной транскриптазы, приводит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ.

Ставудин сходен с зидовудином по противовирусной активности, однако в отличие от зидовудина ставудин не вызывает выраженного угнетения кроветворения. Его основными побочными эффектами являются нейропатия и повышение активности АлАТ сыворотки.

Для абакавира характерна прежде всего реакция гиперчувствительности, обычно проявляющаяся в течение первых 6 недель после начала лечения препаратом. Может проявляться симптомами интоксикации (лихорадка, утомляемость, слабость), гастроэнтерита (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии), кожными высыпаниями (пятнисто-папулезными, уртикарными). Возможна лимфопения.

Основным побочным эффектом фосфазида является тошнота.

Из ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы чаще всего используются невирапин, делавирдин и ифавиренц. Основные побочные эффекты первых двух препаратов — пятнисто-папулезная сыпь (постепенно проходящая и не требующая отмены препарата) и повышение активности печеночных ферментов (таблица 2).

Побочные эффекты ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы

Внедрение в практику ингибиторов протеазы ВИЧ позволило значительно изменить подходы к лечению ВИЧ-инфекции. В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы препараты этой группы обладают высокой селективностью, что позволяет использовать их в меньших дозах и, соответственно, уменьшить количество побочных эффектов по сравнению с ингибиторами обратной транскриптазы (таблица 3).

Побочные эффекты ингибиторов протеазы ВИЧ*

*Установлено, что регулярный прием препаратов данной группы отрицательно влияет на сексуальную активность пациентов

Наименьшим количеством побочных эффектов из препаратов своей группы обладает саквинавир. Основными осложнениями при применении препарата являются тошнота, боли в эпигастрии, диарея, головная боль, повышение уровня трансаминаз в крови. Кроме того, характерными для всей группы ингибиторов протеазы являются гипергликемия и нарушение липидного обмена, проявляющееся в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, липодистрофии, и перераспределение жировой клетчатки.

Ритонавир, ампренавир вызывают тошноту, диарею, боль в эпигастрии и парестезию губ. Ритонавир снижает активность некоторых изоферментов цитохрома Р 450 и поэтому повышает сывороточные концентрации ряда других препаратов. Также он повышает активность печеночной глюкуронилтрансферазы, поэтому сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых с помощью этого фермента, также снижаются. Таким образом, ритонавир с осторожностью следует использовать в сочетании с другими лекарственными средствами.

Основные побочные эффекты индинавира: мочекаменная болезнь, нефролитиаз, иногда с гематурией (преимущественно у больных, пренебрегающих рекомендацией о необходимости приема большого количества жидкости), и бессимптомное повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке. В метаболизме препарата участвуют те же ферменты, что и в метаболизме астемизола, цизаприда, триазолама и мидазолама, поэтому во избежание усиления седативного действия и аритмий эти препараты не следует назначать с индинавиром.

Нелфинавиру свойственны общие для всей этой группы препаратов побочные действия в виде гипергликемии, нарушения липидного обмена и перераспределения жировой клетчатки, однако наиболее частым осложнением при применении данного препарата являются диарея, метеоризм.

При составлении схемы противоретровирусной терапии необходимо оценивать не только эффективность, но и безопасность назначаемого лечения. Систематизированные данные о побочных эффектах основных антиретровирусных препаратов приведены в таблице 4.

Основные побочные эффекты антиретровирусных препаратов

Примечание: ++ — выделены наиболее значимые для данного препарата побочные явления

Необходимо отметить, что комбинированные антиретровирусные препараты, такие как комбивир (зидовудин + ламвудин), сочетают побочные эффекты, свойственные каждому из компонентов.

В настоящее время в качестве агентов, воздействующих на ВИЧ, особенно в составе комплексной терапии, используются интерфероны (роферон, интрон, веллферон, ферон и др.) и индукторы интерферонов: циклоферон, неовир, инозин пранобекс.

Индукторы интерферонов обычно хорошо переносятся больными и совместимы практически со всеми лекарственными препаратами, применяемыми для лечения оппортунистических заболеваний (химиотерапевтическими, НПВС и т. д.). Из побочных явлений у индукторов интерферонов можно отметить диспептические расстройства, кожные аллергические реакции, в некоторых случаях (например, при использовании неовира) наблюдается незначительное повышение температуры.

Одновременное применение антиретровирусных препаратов и других лекарственных средств, назначаемых против конкретных суперинфекций, довольно часто вызывает побочные действия. Вот только некоторые из них:

  • панкреатит — диданозин, ставудин, пентамидин, зальцитабин, ламивудин;
  • нарушение функции почек — адефовир, аминогликозиды, цифовир, фоскарнет, амфотерицин В;
  • супрессия костного мозга — зидовудин, ганцикловир, триметоприм/сульфаметоксазол, интерферон-альфа, триметрексат;
  • периферическая нейропатия — ставудин, диданозин, зальцитабин;
  • кожные аллергические реакции — ифавиренц, невирапин, делавирдин, абакавир, ампренавир.

Так, например, зидовудин, фосфазид и ставудин; зальцитабин и ламивудин являются антагонистами. Применение зальцитабина совместно со ставудином, диданозина с зальцитабином приводит к резкому увеличению токсичности препаратов.

Нельзя также не учитывать возможности взаимодействия средств, подавляющих репликацию ВИЧ, с препаратами для лечения оппортунистических инфекций, так как обычно параллельно с антиретровирусной терапией у больных СПИДом проводится терапия вторичных заболеваний. Чаще всего это производится следующим образом: курс лечения острых проявлений тяжелых инфекций, затем поддерживающая терапия в качестве химиопрофилактики рецидивов заболевания.

В таблице 5 приведены сведения о некоторых лекарствах, не рекомендуемых для одновременного применения с антиретровирусными препаратами.

Препараты некоторых фармакологических групп, несовместимые с антиретровирусными препаратами

Фармакобдительность при использовании антиретровирусных препаратов

  • Делавирдин необходимо принимать по крайней мере за 1 час до приема пищи.
  • При применении ифавиренца, ампренавира следует избегать очень жирной пищи.
  • Ифавиренц предпочтительно принимать перед сном из-за возможных побочных эффектов со стороны ЦНС. С осторожностью применяется у больных с заболеваниями печени.
  • Диданозин принимают натощак. Токсичность препарат резко увеличивается при употреблении алкоголя во время лечения.
  • В период терапии индинавиром больному необходимо ежедневно употреблять не менее 1,5 л жидкости.
  • При использовании ритонавира лечение начинают с минимальной дозы, увеличивая ее постепенно в течение двух недель, что позволяет снизить побочные эффекты препарата.
  • Ритонавир лучше принимать вместе с пищей, для улучшения вкуса раствор препарата рекомендуется смешивать с шоколадом или молоком.
  • Нельфинавир принимают во время еды, рекомендуется запивать необезжиренным молоком. Нельзя запивать соком грейпфрута, это увеличивает токсичность препарата.
  • Поскольку реакция гиперчувствительности на абакавир может быть очень тяжелой и даже привести к летальному исходу, пациенты должны быть предупреждены о проявлениях этой реакции и необходимости при появлении ее признаков немедленного прекращения приема препарата.

Следует всегда помнить, что с увеличением числа принимаемых препаратов риск побочных эффектов и лекарственных взаимодействий резко возрастает.

Выводы

Для успеха антиретровирусной терапии очень важно ее своевременное назначение и выбор оптимальной, с точки зрения как эффективности, так и переносимости, схемы лечения. Лекарства против СПИДа, к большому сожалению, пока не существует, однако своевременно и грамотно организованное лечение может улучшить качество жизни инфицированных ВИЧ, а также на несколько лет продлить им жизнь.

В настоящее время идет интенсивная разработка новых лекарственных средств и многочисленные клинические испытания, в которых участвуют ученые, врачи, представители фармацевтической промышленности и правительства. Уже сегодня существует множество экспериментальных препаратов, которые в будущем, возможно, будут с успехом использоваться для излечения ВИЧ-инфекции.

Актуальность. Проблема этиотропного лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС), несмотря на большое количество исследований, по-прежнему остается актуальной и до конца не решена.

Эффективность лечения по данным разных исследователей не превышает 46-51% у больных ХВГС с 1-м генотипом и 70-80% у больных ХВГС с не 1-м генотипом 3. Так же ограничивают их применение высокая стоимость препаратов и большое количество побочных эффектов от проводимой терапии. Целью проведения этиотропной терапии ХВГС является подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и, соответственно, прекращение инфекционного процесса. Даже отсутствие вирусологического эффекта при специфической терапии приводит к замедлению прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждению формирования цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышению качества жизни.

Оценку эффективности специфического лечения осуществляют на основании нескольких критериев: вирусологического (исчезновение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса из сыворотки крови), биохимического (стойкая нормализация уровня ферментов печени) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза).

В целом около 5% больных [1,5] вынуждены отказаться от специфического противовирусного лечения в начале курса из-за многочисленных побочных эффектов, а 20% не доводят его до конца.

Побочные эффекты интерферона (ИФН) и рибавирина иногда вынуждают временно или постоянно снижать их дозы или отменять препараты. Некоторыми исследователями [5] показано, что для достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) необходимо получение не менее 2/3 дозы ИФН и рибавирина, поэтому эффективность комбинированной противовирусной терапии (КПВТ) напрямую зависит от наличия побочных эффектов и возможностью их коррекции.

Некоторые побочные эффекты не требуют медикаментозной терапии, так как носят легкий или среднетяжелый характер, другие - тяжелый и угрожающий жизни характер, при этом необходима специфическая коррекция. Как правило, после окончания терапии большинство побочных эффектов полностью исчезает без применения симптоматической терапии.

Проблема побочных эффектов на фоне проводимой КПВТ остается до конца не изученной, несмотря на проведенные многочисленные исследования.

Основными побочными явлениями, описанными в литературе, являются: гематологические изменения; гриппоподобный, диспепсический, неврологический и астеновегетативный синдромы; аутоиммунные поражения; снижение массы тела; выпадение волос; огрубение кожи; аллергические реакции различной степени выраженности; местная реакция в области введения интерферонов.

Таким образом, проблема побочного действия комбинированного противовирусного лечения ХВГС, его влияние на достижение УВО является актуальной в настоящее время.

Целью данного исследования было изучение побочных явлений КПВТ в зависимости от схемы лечения, сопутствующих заболеваний, влияние на достижение УВО. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: оценить переносимость КПВТ пациентами с различными схемами терапии, выявить частоту побочных эффектов КПВТ и взаимосвязь их с достижением УВО.

Материалы и методы. В исследование были включены 50 пациентов с установленным диагнозом ХВГС, которые получали КПВТ. Диагноз был подтвержден согласно общепринятым методикам.

Из исследования исключались пациенты с микст-инфекцией (вирусный гепатит В, ВИЧ-инфекция) а так же наличием сопутствующей патологии печени (первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона-Коновалова, синдром Бадда-Киари, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, дефицит альфа-1 антитрипсина) и предшествующего специфического противовирусного лечения по поводу ХВГС, больные с наличием любого из общепринятых противопоказаний для проведения КПВТ.

Продолжительность лечения составила 48 недель для пациентов, инфицированных генотипом 1в вирусного гепатита С или при наличии у больного цирроза печени; 24 недели для пациентов, инфицированных генотипом 2 и 3а. Согласно рекомендациям по ведению пациентов с ХВГС, КПВП включала комбинацию стандартного (Интрон или Альтевир 3 млн МЕ 3 раза в неделю) или пегилированного (ПегИнтрон 120 мкг или Пегасис 180 мкг в неделю) ИФН и рибавирина в дозировке 800-1200 мг в зависимости от массы тела.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как отсутствие РНК вируса в сыворотке крови спустя 24 недели после окончания КПВТ. Больные находились под наблюдение в течение терапии на базе Воронежской областной клинической инфекционной больницы и поликлиник Воронежа. Все пациенты были разделены на 2 группы: получающие в составе КПВТ стандартные ИФН – 52,0% (26 человек) или пегилированные ИФН – 48,0% (24 человек). Пациенты были сопоставимы по возрасту и полу: средний возраст составил 40,3 ±10,4, количество мужчин - 57,1%, женщин 42,9%. Распределение по группам показано в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов в исследуемых группах

Таблица 1. Характеристика пациентов в исследуемых группах

При анализе полученных результатов использовались описательные методы математической статистики с применением пакета программ Microsoft Excel 2010. Достоверность различий оценивалась методами непараметрической статистики, статистически значимыми считались различия результатов при р≤0,05.

Результаты. При анализе эпидемиологических данных выяснено, что в большинстве случаев (34% случаев) ХВГС выявлен случайно, без клинических проявлений. Одинаковое количество пациентов (по 8 человек - 19,2%) обследовались по поводу диспепсических жалоб и длительного повышения печеночных ферментов. У 30 % пациентов в анамнезе отмечались неоднократные операции или переливание крови; употребление внутривенных наркотиков - у 16% человек. Длительность заболевания до начала противовирусной терапии составила в 1 группе 3±1,4 лет, во 2 группе 5±3,4лет. Степень фиброза по Metavir в среднем составил в 1 группе 1±0,85 балла, во второй группе выше - 1,9±1,5 баллов.

Соотношение генотипов вируса гепатита С, определенных до начала КПВТ, показано в табл. 2.

Таблица 2. Соотношение генотипов вирусного гепатита С

Таблица 2. Соотношение генотипов вирусного гепатита С

Среди всех пациентов УВО определялся в большинстве случаев - 80,0%, при применении обоих видов терапии, но при этом достоверных различий между группами по этому признаку не выявлено. Эффективность терапии в 1 группе составила 75,1%, во 2 группе - 78,2%. Отсутствие вирусологического ответа в половине случаев связано с отменой препаратов из-за развития выраженных побочных эффектов (прогрессирование неврологической симптоматики с развитием энцефалопатии в 1 группе, длительная некупируемая лихорадка во 2 группе).

Частота побочных эффектов в общей выборке была достаточно высокой - 72,3% среди всех пациентов, при этом в 1 и 2 группе нежелательные явления встречались с одинаковой частотой (69,1% и 73% соответственно).

На протяжении всей терапии у большинства пациентов встречался астеновегетативный синдром в виде выраженной слабости, усталости, нарушения сна, при этом значительно чаще эти проявления отмечали пациенты 2 группы - принимающие пегилированные ИФН (30,7%), что в 2,1 раза чаще, чем во 1 группе (66,6%). Снижение настроения, появление раздражительности, неконтролируемой агрессии при опросе отмечали 23,0% пациентов 1 группы и 25,0% пациентов 2 группы. Данные жалобы чаще встречались на 24±2 неделе терапии. Описанная в литературе депрессия, индуцированная КПВТ, среди данной выборки не встречалась. Для выявления депрессии у всех пациентов применялся опросник Цунга в начале и при завершении КПВТ.

Гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой до 38±0,85?С, миалгией, артралгией, выявлен достоверно чаще в у пациентов 1 группы (38,4%), чем у 2 группы (30,1%). Длительность лихорадки составляла в среднем 14±2 недель, первый подъем температуры всегда сопровождал начало КПВТ. Лихорадка купировалась применением препаратов НПВС в стандартных дозировках.

Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта в виде снижения аппетита, тошноты, периодической диареи, боли, вздутия в животе отмечались у 34,6% пациентов 1 группы, что в 2,08 раза чаще, чем во 2 группе (16,6%) .Желтуха на фоне КПВТ встречалась у 2 человек в каждой группе (по 8,3% и 7,6% соответственно).

Снижение веса в среднем на 10,5±5,1 кг, регистрируемое к концу КПВТ, встречалась в 2,3 раза чаще у пациентов 1 группы (19,2%) чем у пациентов среди пациентов 2 группы (8,3%).

Выпадение волос, жалобы на сухость кожи, зуд кожи регистрировались редко: в 1 группе у 2 человек (7,6%среди группы), во 2 группе чаще - у 3 человек(12,5%).

Обострение имеющихся сопутствующих соматических заболеваний встречались в обеих группах приблизительно с одинаковой частотой (30,1% и 27,6% соответственно). Чаще всего встречались обострения хронического панкреатита, язвенной болезни желудка, сахарного диабета.

Частота манифестации впервые выявленных соматических заболеваний на фоне проведения КПВТ имеет прямую корреляционную связь с используемыми препаратами, то есть значительно чаще выявляется при применении ИФН короткого действия, чем пролонгированных форм. При этом в 1 группе на фоне КПВТ манифестировали псориаз (7,6%), аутоиммунный тиреодит (15,3%). А во 2 группе выявлялись гипотиреоз и сахарный диабет (по 4,1% пациентов).

Гематологические осложнения встречались в обеих группах. Анемия, регистрируемая в виде снижения гемоглобина ниже 110г/л, встречалась чаще всего в середине терапии (24±3недели КПВТ). Во второй группе анемия выявлена достоверно чаще – в 2,4раза чаще (38,4%случаев), чем в 1 группе (16% случаев). Эритропоэтин для коррекции анемии применялся в 4 случаях (8%), у остальных коррекции анемии не требовалось.

Среди пациентов обеих групп при наличии анемии УВО встречается в 49,7% случаев, при отсутствии анемии достоверно реже (в 1,35 раз) - у 36,6% пациентов. Таким образом, наличие анемии, в сочетании с другими факторами можно считать предиктором эффективности КПВТ.

Напротив, частота тромбоцитопении на фоне КПВТ коррелировала с отсутствием УВО. Пациенты со снижением уровня тромбоцитов в 1,8 раз реже достигали УВО. Среди всех пациентов тромбоцитопения встречалась только у 8,0% пациентов, что реже, чем по литературным данным. В обеих группах частота данного побочного действия была одинаковой.

Выводы

1. Эффективность терапии с применением препаратов пегилированных или стандартных интерферонов оказалась сходной.

2. Гематологические нежелательные эффекты выявлены достоверно чаще при использовании пегилированных ИФН в составе противовирусной терапии.

3. Гриппоподобный на фоне КПВТ встречались достоверно чаще у пациентов, получающих стандартные ИФН.

5. Выявлена зависимость между достижением устойчивого вирусологического ответа и величиной снижения уровня гемоглобина.

Список использованных источников:

1. Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Рабинович Э.З. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном: Пособие для врачей. - М.: РМАПО. – 2002.

2. Громова Н.И. и Богомолов Б.П. Клиническая эффективность этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С// Клин. мед. - 2003.-№1. - С.48.

3. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. №5. С. 57-60.

4. Ferenci P., Fried M., Shiffman M. et al. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a// J. Hepatol. – 2005. – Vol. 43. – P. 425–433.

5. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology. 2002. - P.237-244

6. Князькина О.В., Каган Ю.Д., Скачков М.В. Микробиоценоз кишечника у больных хроническим вирусным гепатитом С и его лечение// Врач-аспирант, №3.4(52), 2012. – С.579-586.

7. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Неинвазивная диагностика стадии фиброза у пациентов с хроническими гепатитами В и С// Врач-аспирант, №2(45), 2011. – С. 21-27.

8. Попов С.С., Попов С.Ф. Динамика биохимических показателей гепато-билиарной системы рабочих основных цехов металлургического завода, инфицированных вирусами гемоконтактных гепатитов В и С// Врач-аспирант, №6(55), 2012. – С.55-61.

9. Рихсиева Г.М. Особенности клинико-иммунологических показателей детей, больных острыми вирусными гепатитами А и В, родившихся от матерей, злоупотребляющих алкоголем// Врач-аспирант, №4.4(47), 2011. – С. 675-681.

10. Рюмин А.М., Корочкина О.В., Соболевская О.Л. Закономерности естественного течения хронического гепатита В// Врач-аспирант, №4.1(53), 2012. – С. 214-223.

Подписано в печать: 01.02.2013

Практически каждое лекарственное средство, вне зависимости от класса и принципа действия, обладает теми или иными побочными эффектами. Противовирусные препараты — не исключение. В этой статье мы расскажем, каковы наиболее распространенные побочные действия противовирусных средств вообще и Кагоцела в частности, как часто они проявляются и насколько опасны.

Побочное действие — любое непреднамеренное действие препарата, проявляющееся при применении средства в обычных дозах 1 . Другими словами, это может быть не только вредоносное, но и благоприятное, хотя и не обусловленное основным лечебным эффектом, воздействие препарата на организм пациента.

Причина возникновения неблагоприятных побочных эффектов заключается в том, что при введении препарат взаимодействует не только с конкретной мишенью (рецептором, ферментом, белком - для этого разрабатываются препараты с селективным действием), но и с другими тканями и органами, где присутствуют эта мишень. И эти взаимодействия могут проявляться в виде нежелательных побочных реакций— как незначительных, так и весьма серьезных.

Характер и выраженность такой реакции в большинстве случаев зависит от состояния организма пациента — одни и те же побочные эффекты у разных людей могут как отсутствовать вообще или проявляться незначительно, так и становиться крайне опасными 3 . Именно поэтому назначать прием лекарственных препаратов может только практикующий специалист, обладающий достаточной квалификацией для того, чтобы соотнести лечебный эффект препарата и возможный вред от его применения.

Каким образом определяются побочные действия лекарственного средства

Определение нежелательных эффектов препарата — один из ключевых этапов его доклинических и клинических испытаний 3 . Однако после выпуска лекарственного средства на рынок мониторинг его безопасности продолжается — и проводится в течение всего жизненного цикла препарата 4 . Распространенные методы мониторинга:

Наиболее распространенные побочные действия противовирусных средств

Согласно статистике 5 , при приеме противовирусных лекарственных средств чаще всего возникают следующие побочные эффекты:

  • Астенический синдром: общая слабость, быстрая утомляемость, повышенное потоотделение, головокружения, резкие перепады настроения.
  • Диспепсический синдром: тошнота, рвота, нарушения работы органов ЖКТ, метеоризм, снижение аппетита, непереносимость некоторых видов пищи.
  • Гриппоподобный синдром: повышение температуры тела, повышенная утомляемость, дискомфортные и болезненные ощущения в мышцах и суставах, озноб.
  • Кожные реакции: зуд, покраснения, высыпания, аллергические реакции
  • Ипохондрический и депрессивный синдромы: апатия, раздражительность, перепады настроения, понижение настроения, нарушения сна.

Факторы риска

Основными факторами риска развития нежелательных побочных эффектов при приеме противовирусных препаратов являются 6 :

  • Сопутствующие заболевания, при которых прием препарата противопоказан.
  • Беременность.
  • Грудное вскармливание.
  • Ранний детский возраст.
  • Период новорожденности.
  • Пожилой и старческий возраст.
  • Отягощенный аллергологический анамнез.
  • Сопутствующие заболевания ЖКТ, печени, почек и нервной системы.

Побочные действия Кагоцела

Доклинические, клинические и пострегистрационные исследования выявили следующие побочные действия Кагоцел® 8 :

  • Аллергические реакции (частота неизвестна): сыпь, крапивница, зуд кожи, отек Квинке.
  • Со стороны пищеварительной системы (частота неизвестна): тошнота, диарея, гастралгия.

Однако абсолютное большинство пациентов переносит препарат без каких бы то ни было побочных эффектов 7 .

Что делать при возникновении побочных эффектов?

Литература

1. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (с изменениями и дополнениями). Глава 1. Общие положения (ст.ст. 1 - 4) Статья 4

2. ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ. НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ. ГОСТ Р 52379-2005 (Надлежащая клиническая практика). Москва 2005

3. Клиническая фармакология.: учебник для вузов под ред. В.Г. Кукеса.- 4-е издание., перераб. и доп. // - 2009. - 1056 с. Главы 4, 7, 9

4. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 22.12.2020) "Об обращении лекарственных средств" (с изм. и доп., вступ. в силу с 01.01.2021). Статья 64


Побочные эффекты противовирусных препаратов зависят от дозы и часто обратимы. Нервная система может поражаться под воздействием этих лекарств , и на сегодняшний день опубликовано множество исследований, касающихся токсичности противовирусных средств для центральной нервной системы. Они могут вызывать серьезные нейропсихиатрические осложнения, которые варьируются от легких симптомов, таких как раздражительность и трудности со сном, до тяжелых осложнений, таких как депрессия, психоз и болезненная периферическая невропатия, причем эти побочные эффекты, которые могут потребовать прекращения лечения. Другие противовирусные препараты с выраженным действием на нервную систему включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, которые связаны с развитием периферической нейропатии после длительного использования (эффект, сильно связанный со старыми препаратами, которые с тех пор попали в немилость, такими как ставудин) и интерфероны, которые могут вызывать депрессию. Правда, трудно определить, можно ли объяснить нейропсихиатрические расстройства самим вирусным заболеванием, иммунным ответом на него или лекарствами, используемыми для его лечения.

Осельтамавир

Ацикловир

Ацикловир, валацикловир, фамцикловир - лекарства, используемые для лечения герпетических инфекций. С момента появления ацикловира в начале 80-х годов прошлого века с его использованием были связаны нейропсихиатрические побочные эффекты. Наиболее частыми психоневрологическими побочными эффектами, о которых сообщалось в литературе , являются тремор, зрительные и слуховые галлюцинации, спутанность сознания и кома. Большинство случаев были связаны с острой и хронической почечной недостаточностью, тяжелым заболеванием и одновременным применением других нейротоксических препаратов. Однако есть случаи нейропсихиатрических побочных эффектов, связанных с ацикловиром с нормальной функцией почек. Нейротоксичность ацикловира обычно описывается в течение первых 24-72 часов лечения, а полное выздоровление наступает в течение 2-7 дней после прекращения лечения.

Валацикловир

Валацикловир представляет собой L-валиловый эфир и пероральное пролекарство ацикловира, превращенное в ацикловир и L-валин путем первого прохождения кишечного и / или печеночного метаболизма. Самый высокий уровень (89%) ацикловира выводится с мочой. Валацикловир абсорбируется более эффективно и быстрее увеличивает сывороточные концентрации, чем ацикловир, и эффективен при менее частом применении. Нейропсихиатрические побочные эффекты, связанные с валацикловиром, включают спутанность сознания, галлюцинации, нарушения сознания, атаксию, дизартрию, психоз и манию. Токсичность валацикловира наступает в течение 72 часов после лечения, а выздоровление - через 4 дня после прекращения лечения.

Ганцикловир

Сообщалось об остром психозе у пациента со СПИДом с легким нарушением функции почек, которому внутривенно вводили ганцикловир. Психоз развился через 15 дней приема этого препарата . Прекращение приема ганцикловира и назначение галоперидола привело к выздоровлению. Большинство пациентов с психозом, вызванным структурными аналогами валацикловира, ацикловиром и ганцикловиром, встречаются у пожилых пациентов с ослабленным иммунитетом и плохой функцией почек, которые получают лекарство внутривенно.

Фамцикловир

Что касается использования фамцикловира, серьезных нейропсихиатрических побочных эффектов не описано. Иногда сообщается о головной боли (9-23%), мигрени (<3%) и парестезии (<3%).

Фоскарнет

Фоскарнет (тринатрийфосфоноформиат) - исследуемый аналог пирофосфата, все чаще используется для лечения рефрактерного цитомегаловирусного ретинита и инфекций, вызванных вирусом простого герпеса на слизистой оболочке, у пациентов с ослабленным иммунитетом. Сообщалось, что фоскарнет вызывает отклонения в уровне кальция и фосфата в сыворотке крови, включая случаи фатальной гипокальциемии. Неврологические нежелательные явления, связанные с применением фоскарнета, в основном связывают с гипокальциемией

Лечение вирусного непатита В

Ламивудин и телбивудин связаны с миопатией и периферической невропатией, причем частота этих эффектов была одинаковой для всех возрастных групп и обоих полов . Предлагаемый механизм, лежащий в основе этой реакции, - истощение митохондриальной ДНК . Сообщается о двух случаях дистонии, индуцированной ламивудином, которые реагировали на быстрое введение холинолитиков и не рецидивировали после отмены ламивудина. В другом исследовании трое из шести пациентов с миопатией, ассоциированной с ламивудином или телбивудином, жаловались на онемение в дистальном конце конечностей, что указывает на периферическую невропатию. Наличие невропатии было подтверждено электрофизиологическими исследованиями и биопсией нервов, проведенными исследовательской группой. Из 3500 пациентов, получавших монотерапию телбивудином в клинических испытаниях, 10 (0,28%) имели периферическую невропатию по сравнению с 9 из 48 (18,75%) пациентов, получавших комбинированную терапию пегилированным интерфероном и телбивудином. Кроме того, пациенты, получающие телбивудин, страдают слабостью в верхних и нижних конечностях. Миопатия характеризуется повышением уровня креатинкиназы (КК) наряду с мышечной болью и слабостью. Повышение уровня КК относится к хорошо описанным побочным эффектам аналогов нуклеозидов (НА), но они не специфичны для миопатии и могут быть связаны с физическими нагрузками и многими другими заболеваниями. Кроме того, наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением телбивудина, были утомляемость и головная боль.

Энтекавир - это высокоселективный аналог гуанозиновых нуклеозидов, одобренный FDA в 2005 г. в дозе 0,5 мг для пациентов, ранее не получавших лечения, и 1 мг / сут для пациентов с резистентным к ламивудину хроническогогепатита В . В опубликованных отчетах нежелательные явления психиатрического характера встречаются редко. Наиболее частыми нейропсихиатрическими побочными эффектами в клинических испытаниях были головная боль (17–23%), усталость (10–13%) и головокружение (9%), в то время как 1–10% пациентов, получавших энтекавир, страдали бессонницей. О случаях энтекавир-ассоциированной миопатии и периферической невропатии в литературе сообщалось очень редко. Пациенты, получающие энтекавир с тяжелым лактоацидозом, жалуются на слабость, снижение общего физического состояния и нарушение сознания

Лечение вирусного гепатита С

Ведение пациентов с гепатитом С очень сложное. Психопатологические симптомы во время противовирусной терапии наблюдаются у 30-40% пациентов с хроническим гепатитом , получавших лечение в течение 6-12 месяцев, и вызывают гораздо большее беспокойство из-за их незаметного начала, непредсказуемого характера и потенциально серьезных последствий.

Комбинация пегилированного интерферона и рибавирина была основой лечения инфекции гепатита С до утверждения противовирусных препаратов прямого действия. Лекарства плохо переносились, а психические расстройства были частым нежелательным явлением во время лечения. Интерферон известен своим депрессогенным потенциалом, и пациенты, получавшие его, обычно испытывали апатию, ангедонию, потерю мотивации и подавленное настроение . Использование рибавирина в сочетании с интерфероном или противовирусными препаратами прямого действия может быть связано с большей частотой психических расстройств по сравнению с монотерапией.

Volpato et al. сообщили, что некоторая степень нейропсихиатрических нарушений наблюдалась в отношении лечения схемами на основе софосбувира у пациентов с циррозом, но не у пациентов после трансплантации печени, предполагая, что первые могут быть более чувствительны к легкой нейротоксичности схемы на основе софосбувира. В частности, испытания симепревира / софосбувира демонстрируют более низкие показатели бессонницы и утомляемости по сравнению с показателями боцепревира и телапревира и предполагают, что эти новые препараты могут лучше переноситься.

Противовирусное лечение ВИЧ

Зидовудин - первое лекарство, одобренное для лечения ВИЧ, и с 1990-х годов он был жизненно важным компонентом терапии первой линии. Это было связано с периферической невропатией, связанной с истощением митохондриальной ДНК по механизму, общему для всех подобных препаратов . Риск невропатии, по-видимому, зависит от общего кумулятивного воздействия препарата, при этом люди, проходящие длительный курс лечения высокими дозами, подвергаются большему риску. Эффект, по-видимому, обратимый, с постепенным улучшением симптомов после отмены зидовудина. В современных клинических условиях частота возникновения периферической нейропатии или миопатии во время лечения зидовудином может контролироваться путем отмены препарата при наличии альтернативных вариантов лечения.

Диданозин и ставудин сильнее связаны с периферической невропатией, тогда как зидовудин чаще связан с миопатией и миелотоксичностью. Пролекарство тенофовира алафенамид, которое приводит к более высоким концентрациям активного соединения в лимфоидной ткани по сравнению с другими клетками, может переноситься лучше, чем первоначальная композиция тенофовира дисипроксил фумарата.

Патогенез

Патогенетические механизмы могут включать молекулярные мишени, общие для других центрально активных препаратов, включая моноаминоксидазу-A (MAO-A), серотониновые рецепторы, гамма-аминомасляную кислоту (GABA), рецепторы GABA-A, рецепторы 5-HT2A и 5-HT2C и другие. Известные примеры включают осельтамивир, который может действовать как ингибитор МАО, и эфавиренц, имеющий сродство к рецепторам серотонина 5-HT2 и GABA-A, транспортера серотонина, ферменту МАО и транспортеру везикулярных моноаминов, с субъективными эффектами, которые могут быть аналогичны эффектам психоделического галлюциногена диэтиламида лизергиновой кислоты

Во многих случаях наряду с нейропсихиатрическими побочными эффектами, связанными с применением ацикловира и валацикловира, были описаны высокие концентрации 9-карбоксиметоксиметилгуанина (CMMG) в сыворотке крови и спинномозговой жидкости (CSF) . CMMG - метаболит ацикловира. При почечной недостаточности большая часть ацикловира метаболизируется до 9-карбоксиметоксиметилгуанина (CMMG), вероятно, под действием алкогольдегидрогеназы (ADH) и альдегиддегидрогеназы (ALDH).


Когда мы не можем понять , как спастись от неизвестной болезни , мы начинаем пробовать все , что попало, иногда чувствуем от этого пользу , но чаще - ничего не чувствуем , если речь , конечно, не идет о самовнушении но известно, что последнее может творить и чудеса. Представители власти и Минздрава , всегда отвечают , что лечат ковид на основании протоколов и стандартов ( куда же без них и здесь ) , что в своих рекомендациях руководствуются передовым опытом Китая, США , Евпропы и других стран и с этим не поспоришь. Правда чиновники каждой страны уверяют , что их вакцина или противовирусный препарат лучше , чем в других странах ( здесь , вероятно, не только политика, но и экономика ) . У нас сейчас , по - прежнему мало времени , чтобы опробовать ту или иную вакцину или тот или иной метод лечения ковида и первое , что мы можем сделать , это посмотреть как на диагностику и лечение ковида влияют разные препараты и не только новые , но и старые . Сам грешен , обнаружив некоторую аналогию между особенностями крови больных Средиземноморской лихорадкой и COVID - 19 , написал в апреле письмо в Минздрав , что не плохо было бы попробовать лечить ковид колхицином. Получил формальный ответ , "лечим по утвержденным протоколам" ( недавно прочитал , что в сентябре в Канаде довольно успешно 6 000 больных пролечили колхицином ) , но это - знакомая история , тут и ничего не поделаешь.

Психические расстройства при ковиде

Антидепрессанты при лечении COVID-19

Поскольку я все же психоневролог , то есть врач , который больше и лучше знает неврологию и психиатрию, то больше мыслей о ковиде и его последствиях, естественно в моем Блоге , касается неврологических и психических расстройств. Все же есть еще одна тема , довольно интересная для меня , как психотропные препараты влияют на заболеваемость ковидом , его клиническую картину , особенности течения и последствия. Что мы знаем из общей патологии и психоневрологии. С одной стороны , антипсихотики и антидепрессанты обладают противовоспалительным эффектом , но с другой они снижают количество нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов , которых и так не хватает при ковиде, а значит ослабляют защиту организма от бактерий и вирусов. Правда , для борьбы с гиперкоагуляцией , которая бывает и при сниженном количестве тромбоцитов , нам советуют и , на мой взгляд, конечно правильно , принимать апиксабан ( эликвис ) - антикоагулянт - прямой ингибитор фактора Xa. Однако, стоит напомнить читателю моего Блога , что многие антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ( СИОЗС) , также повышают кровоточивость , то есть работают как антикоагулянты . Хорошо это или плохо при лечении ковида ?, Скорее хорошо, на мой взгляд , чем плохо , особенно , если есть показания к назначению антидепрессантов ( а тревожно - депрессивное состояние , понятно, будет почти у каждого больного с ковидом ) . Однако , понятно, что апиксабан и эти антидепрессанты будут действовать на больного ковида синергично , поэтому и совместное назначение этих препаратов требует определение концентрации этих лекарств в крови и , вероятно, снижения доз.

Данные рандомизированных исследований антидепрессантов не показали повышенного риска респираторного дистресса и общей смертности у пациентов с ХОБЛ (включая пожилых пациентов), получавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты (ТЦА) а авторитетные руководства указывают на препараты из группы СИОЗС как безопасный выбор для людей с заболеваниями (включая респираторные заболевания). Однако данные крупного обсервационного исследования показали более высокий риск обострения ХОБЛ или госпитализации, связанной с ХОБЛ, и смертности у пожилых пациентов, принимающих СИОЗС и СИОЗСН, по сравнению с пациентами, не подвергавшимися воздействию этих антидепрессантов.

Флувоксамин или эсциталопрам ?

И действительно , если постараться в зарубежной литературе вы найдете рекомендации больным ковидом принимать флувоксамин ( феварин ) , якобы для того, чтобы "помочь предотвратить нарушения дыхания у больных с легкой формой ковида". С моей точки зрения, лучше бы подошел эсциталопрам ( меньше побочных эффектов ) , но опять - таки ,конечно, после консультации врача . У каждого антидепрессанта из группы СИОЗС , есть свои противопоказания. Флувоксамин довольно старый препарат ( первый из этой группы ) , имеет свои плюсы и минусы , однако , поверим фармкомпании , которая его рекламирует при ковиде ( согласно отчету JAMA , ни у одного из тех, кто принимал флувоксамин в течение двух недель вскоре после постановки диагноза COVID, не развились серьезные проблемы с дыханием, по сравнению с 8% в группе плацебо, у которой была одышка и низкий уровень кислорода) . Флувоксамин ( как и другие препараты из группы СИОЗС ) связывается с рецепторами сигма-1, которые также влияют на иммунный ответ, который может повредить легкие пациентов с COVID. Однако , не стоит забывать , что флувоксамин обычно назначают при обсессивно-компульсивном расстройстве ( навязчивые состояния ) и генерализованной тревоге, и его побочные эффекты аналогичны другим СИОЗС, включая головные боли, тошноту, диарею, беспокойство и усталость ( то есть часть симптомов ковида). На мой взгляд, всегда перед назначением антидепрессантов стоит назначить нейронный тест , чтобы понять будет ли польза от этого препарата или нет.

Флуоксетин

А вот , еще . Исследование, проведенное вирусологами и химиками из Вюрцбургского университета, показало, что флуоксетин значительно подавляет вирусную репликацию SARS-CoV-2. Ученые считают, что это делает его подходящим для раннего лечения инфицированных пациентов, которые подвержены более высокому риску тяжелого заболевания. И это опять - таки , флуоксетин - сравнительно старый препарат со своими побочными эффектами , и опять - таки , уступит более безопасным препаратам этого ряда . Однако , если верить следующим словам : " другие препараты из группы СИОЗС, такие как пароксетин и эсциталопрам, не подавляли репликацию SARS-CoV-2 в исследовании". , то окажется , противовирусный эффект не связан с рецептором обратного захвата серотонина. Вместо этого флуоксетин подавляет процессы, расположенные выше по течению или при экспрессии белка в вирусе, как показали тесты иммунофлуоресценции. Он не позволяет вирусу производить строительные блоки, необходимые для репликации в клетках человека. Исследование также показывает, что флуоксетин оказывает специфическое действие на вирусы SARS-CoV-2. Ученые не наблюдали какого-либо воздействия на другие вирусы, такие как вирус бешенства, респираторно-синцитиальный вирус человека, вирус герпеса человека 8 или вирус простого герпеса типа 1В то же время, после серии моих статей о последствии ковида, ко мне стали обращаться пациенты с болью в спине и эсциталопрам здесь был также полезен. Мне все эе кажется несколько странным тот факт, почему старые антидепрессанты их группы СИОЗС оказываются более эффективнымими при ковиде , чем новые с еньшим количеством побочных эффектов . Отмечу , что такой препарат , как циталопрам, также стабилизирует и артериальное давление и систему свертывания крови, которая , как известно , нарушена при ковиде.

Антипсихотики при лечении ковида

Согласно данным рандомизированных исследований , антипсихотики связаны с повышенным риском серьезных нежелательных явлений со стороны дыхательных путей, грудной клетки и средостения. Риск возникновения респираторного дистресс-синдрома, вероятно, выше для сильнодействующих седативных препаратов, особенно в более высоких дозах, в комбинации, и когда они назначаются пациентам с ранее существовавшим респираторным нарушением. В случае психомоторного возбуждения, требующего быстрой транквилизации антипсихотиками (например, гиперкинетический делирий), риск острых экстрапирамидных симптомов (например, дистония с возможным нарушением глотания и последующим риском аспирации) и снижение подвижности могут значительно усугубить респираторный дистресс. Отсюда возникает мысль о предпочтении использования атипичных антипсихотиков по сравнению с классическими ( галоперидол ) при купировании психических расстройств , возникших во время или после ковида.

Стабилизаторы при лечении ковида

Стабилизаторы настроения обладают седативным профилем от легкого до умеренного, и нет данных о значительном риске чрезмерного седативного эффекта и связанного с ним респираторного дистресса.

Транквилизаторы при лечении ковида

Несмотря на то, что риск подавления дыхания с помощью бензодиазепинов заметно ниже, чем у барбитуратов или других нервно-мышечных блокаторов , он может быть достаточно высоким у людей с острым респираторным расстройством и , особенно , у пожилых людей. Риск респираторного дистресс-синдрома связан с различными седативными свойствами различных агентов, их периодом полувыведения и обычно зависит от дозы. Данные рандомизированных исследований не показали значимого влияния на респираторные исходы у людей с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), получавших бензодиазепины от бессонницы, хотя размер объединенной выборки был здесь относительно небольшим

Как взаимодействуют между собой лекарства от ковида и психотропные препараты ?

Следует помнить , что психотропные препараты могут взаимодействовать с лекарствами от COVID-19, а некоторые из их побочных эффектов могут ухудшить течение и исход основного заболевания. Во-первых, на биодоступность и утилизацию некоторых психотропных препаратов могут серьезно повлиять системные воспалительные процессы, связанные с COVID-19., нарушение функции печени и резкое прекращение курения. Во-вторых, психотропные препараты и лечение могут взаимно влиять на уровни в плазме друг друга, индуцируя или ингибируя активность цитохрома P450 (CYP) ( лишний раз , понимаю, значение персонализированной терапии ковида и психических расстройств , в частности, роль фармакогенетики ). В-третьих, эти комбинации подвержены риску фармакодинамических взаимодействий, особенно удлинения интервала QT, нарушения иммунитета и свертывания крови.

Сердечно - сосудистая система при ковиде

Больные COVID-19 могут иметь несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая (а) пожилой возраст; (б) ранее существовавшие коморбидные сердечно-сосудистые заболевания; (c) использование медицинских препаратов со свойствами продления интервала QTc, часто в комбинации (например, противовирусные препараты, хлорохин / гидроксихлорохин и антибиотики); (d) возможные прямые кардиотоксические эффекты коронавируса; и (д) изменения электролитов, связанные с аномальным газообменом в дыхательных путях. Наиболее важные факторы риска тяжелых аритмий, таких как пуанты, включают величину удлинения QTc, ранее существовавшее заболевание сердца, женский пол, брадикардию, гипокалиемию и другие электролитные нарушения.

Данные рандомизированных исследований с участием больных ишемической болезнью сердца не показали повышенного риска сердечно-сосудистой смертности и нефатальных сердечных событий при приеме антидепрессантов (особенно СИОЗС). С другой стороны, данные наблюдательных исследований показали повышенный риск ишемической болезни сердца для трициклических антидепрессантов (ТЦА), но не СИОЗС и антидепрессантов как класса, в то время как СИОЗС, но не ТЦА, были связаны с повышенным риском цереброваскулярных заболеваний. Трициклические антидепрессанты и, в меньшей степени, циталопрам, эсциталопрам и венлафаксин были связаны с удлинением интервала QT с, возможно, более высоким риском у пожилых пациентов.

Комбинация антипсихотиков и более высокие кумулятивные дозы могут способствовать удлинению интервала QT . Дифференциальный риск удлинения интервала QT при приеме нейролептиков не полностью согласуется с разными источниками данных и разными дизайнами исследований. В целом, прием любого антипсихотика не должен вести к тому , чтобы врач стал игнорировать риск удлинения интервала QT. Риск аритмий, вероятно, очень низок для стабилизаторов настроения и бензодиазепинов , за исключением, возможно, лития, для которого были описаны доброкачественные электрокардиографические изменения, случаи желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти.

Риск заражения

Системная дисрегуляция иммунитета и воспалительный ответ - ключевая особенность COVID-19. Тяжесть воспалительных параметров (таких как IL-6) была связана с риском летального исхода, а иммуносупрессивные методы лечения могут играть роль в лечении и профилактике осложнений ковида. Доказано, что антидепрессанты обладают противовоспалительным свойством, хотя мало что известно об их возможной роли при системных инфекциях. Исследования in vitro показали защитный эффект против бактерий и грибков, но клинические данные неясны, поскольку сообщалось о возможном более высоком риске инфекции Clostridium difficile. Трициклические антидепрессанты, особенно кломипрамин и имипрамин, были связаны с возможными дискразиями крови, включая нейтропению.

Антипсихотики были связаны с иммуносупрессивными свойствами, такими как снижение уровня провоспалительных цитокинов, нарушения крови и изменение выработки антител. иск нейтропении составляет около 1% для клозапина (3% у пожилых) и 0,1% для фенотиазинов. Кроме того, по данным обсервационных исследований, антипсихотики как первого, так и второго поколения были связаны с более высоким риском пневмонии. Данные рандомизированных исследований, включающих в основном антипсихотики второго поколения, показали более высокий риск инфекций при лечении этими препаратами. Помимо нарушений иммунитета , могут участвовать несколько механизмов, в том числе сниженный клиренс дыхательных путей (связанный с центральным седативным действием и подавлением кашля), нарушение движений грудной клетки и глотания из-за экстрапирамидных симптомов и сиалореи. Этот риск может быть особенно значимым для клозапина. Карбамазепин, окскарбазепин и, в меньшей степени, вальпроат натрия были связаны с повышенным риском нейтропении, в то время как литий, по-видимому, не оказывает соответствующих иммунологических эффектов. Данные наблюдательных исследований показали повышенный риск пневмонии для бензодиазепинов по сравнению с пациентами, не принимающими бензодиазепины, как у пожилых, так и у молодых пациентов, краткосрочного и долгосрочного применения.

Риск коагуляции

О гиперкоагуляции крови, связанной с воспалительной эндотелиальной дисфункцией, в основном сообщалось у пациентов с COVID-19, от легких проявлений до опасных для жизни состояний, таких как диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Низкомолекулярный гепарин был предложен в качестве эффективного средства профилактики на ранних стадиях заболевания. Антидепрессанты связаны с различными нарушениями гемостаза . Обсервационные исследования показали, что для СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН) повышен риск тяжелого кровотечения в различных местах, а для всех классов антидепрессантов - повышенный риск тромбоэмболии . Риск кровотечения, вероятно, выше у уязвимых пациентов (например, пожилой возраст, ранее существовавшие нарушения коагуляции, антикоагулянтная терапия, обширное хирургическое вмешательство). В крупных обсервационных исследованиях было ясно показано, что антипсихотические препараты связаны с повышенным риском тромбоэмболии, с предположительно более высоким риском в уязвимых группах населения с уже существующими факторами риска. Риск про- или антикоагулянтного эффекта, вероятно, будет более низким для стабилизаторов настроения и бензодиазепинов.

Риск делирия

Несмотря на то, что эпидемиологические данные являются предварительными, делирий часто описывается у людей с COVID-19 и связан с неблагоприятным прогнозом. Старость, сопутствующие соматические заболевания, деменция и множественные фармакологические методы лечения являются хорошо известными факторами риска как делирия, так и тяжести COVID-19. Также были выдвинуты гипотезы о нейротропных механизмах COVID-19. Кроме того, многие экспериментальные методы лечения COVID-19 имеют хорошо известный риск нейропсихиатрических побочных эффектов (например, противомалярийные и противовирусные препараты, интерфероны, кортикостероиды) и могут представлять дополнительный риск для возникновения делирия.

Некоторые психотропные препараты также известны как факторы риска делирия. В частности, бензодиазепины, антидепрессанты с антихолинергическими свойствами (в основном ТЦА, но, возможно, также пароксетин) и литий относятся к группе высокого риска. Антихолинергические препараты часто являются провоцирующим фактором и связаны с тяжестью делирия. Было подсчитано, что одни только лекарства могут составлять до 40% случаев делирия. Данные недавнего метаанализа рандомизированных исследований показали, что оланзапин и рисперидон были эффективны в предотвращении делирия по сравнению с плацебо или обычным лечением, в то время как мидазолам увеличивал частоту его возникновения

Печень и почки

Острое многофакторное повреждение печени и почек было описано у людей с COVID-19 , поэтому следует тщательно контролировать работу печени и почек в процессе лечения ковида . Возможно, гепатотоксические (например, вальпроат, карбамазепин, трициклические антидепрессанты) и нефротоксические психотропные препараты (например, литий), а также психотропные препараты, активно метаболизируемые печенью (например, большинство антидепрессантов, антипсихотических средств и стабилизаторов настроения) и подлежащие экскреции через почку. (например, литий, габапентин, топирамат, прегабалин и палиперидон) следует регулярно оценивать в плане безопасности терапии , чтобы скорректировать дозу или отменить лечение в случае высокого клинического риска.

Заключение

Принимая решение о назначении экспериментальных медицинских препаратов пациентам, проходящим длительное психофармакологическое лечение, врачи должны проявлять крайнюю осторожность, учитывая, что лечение COVID-19 все еще носит экспериментальный характер, а его эффективность обсуждается.

Читайте также: