Побочные эффекты от лечения гепатита с интерфероном и рибавирином отзывы

Обновлено: 23.04.2024

Число инфицированных вирусом гепатита С (HCV) неуклонно растет. "Роковая цепочка": острый вирусный гепатит С (ОВГС), хронический гепатит С (ХГС), цирроз печени, обусловленный HCV (ЦПС), гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - требует максимально раннего диагностирования и эффективного лечения. Однако именно при заболеваниях печени, этиологически связанных с HCV, своевременный диагноз очень труден. Это обусловлено преобладанием безжелтушной формы ОВГС (75% случаев) и длительным латентным течением ХГС и ЦПС (клинически выраженная болезнь печени лишь у 29% больных).

Интерферон и (ИФНа) в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 6-12 месяцев приводит к стойкому ответу максимально у 20% больных. Увеличение дозы препарата до 5 млн ME и удлинение курса лечения до 18 месяцев малорезультативно (стойкий ответ не превышает 25%). В основе низкой эффективности вышеуказанной терапии ХГС - высокая скорость репродукции HCV и уникальная генетическая гетерогенность вируса (способность к образованию большого числа квазивидов), диктующие принципиально новые подходы к терапии ХГС. Это ежедневный режим введения высоких доз ИФНа (5-6-10 млн ME), особенно в первые 2-4 недели лечения, и комбинированная терапия ИФН альфа-2b и Рибавирином.

Рибавирин (рибавирин) - аналог гуанозина. Являясь ингибитором инозинмонофосфата дегидрогеназы, тормозит синтез вирусных РНК и ДНК. Монотерапия рибавирином дает лишь непосредственный ответ на лечение, который исчезает после отмены препарата. Сочетание разных механизмов противовирусного действия ИФН альфа-2b А и Рибавирина делает комбинацию этих препаратов наиболее эффективной при ХГС, увеличивая число стойко ответивших на лечение как минимум вдвое по сравнению с монотерапией ИФНа. Это убедительно иллюстрирует мультицентровое исследование с участием 43 центров 12 стран Европы, Америки, Азии, Австралии, включающее 832 больных ХГС (1998). Оба препарата - ИФН альфа-2b и Рибавирин производит фирма Шеринг-Плау/США.

В рамках клинических испытаний впервые в России в клинике им. Е.М. Тареева изучена эффективность и переносимость комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином.

В исследование включены 20 больных (8 женщин и 12 мужчин в возрасте от 17 до 55 лет) с морфологически верифицированным ХГС (у 1 - на стадии формирующегося, у 3 - сформированного ЦП). Морфологические признаки высокой степени активности имели место в 1, умеренной - в 6, низкой - в 13 случаях. Уровень аминотрансфераз был постоянно нормальным у 2, не превышал 2,5-3 нормы у 15 и составил 5-7 норм у 3 больных.

В соответствии с протоколом международных испытаний в группу не включались больные, не получавшие ранее противовирусную терапию. В нее вошли 7 больных с обострением после успешного 6-24 месячного курса монотерапии ИФНа, 7-не ответивших на это лечение и 6-не ответивших на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А (3 млн ME 3 раза в неделю).

Особенно важной представлялась оценка эффективности комбинированной терапии у "неответчиков" на монотерапию ИФН альфа-2b, в том числе на 3-месячный курс, и у больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз. Хорошо известна малая результативность монотерапии ИФН а в указанных группах больных. В 1997 году на международном форуме в Бетезде (США) было решено, что больные ХГС с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз (иммунная толерантность к HCV) не должны получать ИФН а, а "неответчикам" на 3-месячный курс этого препарата терапию следует прекратить в силу ее бесперспективности. Вместе с тем установлено, что при ХГС отсутствует достоверная разница и гистологической активности и выраженности фиброза у больных с повышенным и нормальным уровнем аминотрансфераз (С. Pioti с соавт., 1998; G. Mechkov с соавт., 1998). Уровень виремии также достоверно не отличается при повышенных и нормальных значениях ACT и АЛТ (A. Shakil с соавт., 1995; Н. Zylberberg с соавт., 1998). Совершенно очевидна необходимость лечения таких больных.

20 больных ХГС, включенных нами в клинические испытания, получали комбинированную терапию ИФН альфа-2b (3 млн ME 3 раза в неделю) и Рибавирином (1000-1200 мг/с в зависимости от массы тела). Длительность лечения составила 12 месяцев.

Из 20 больных, леченных ИФН альфа-2b и Рибавирином, стойкий ответ получен у 10 (50%).

Представляет интерес изолированная оценка эффективности терапии у "обострившихся", "неответчиков", в том числе на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А, и у больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз.

Наилучший результат получен в группе из 7 больных, "обострившихся" после первичного ответа на 6-24-месячный курс ИФНа. Стойкий ответ на комбинированную терапию "ИФН альфа-2b + Рибавирин" получен у 6 из 7 больных. Иллюстрирует сказанное следующее клиническое наблюдение.

Больной К., 32 лет. с ХГС низкой степени активности, с обострением через 4 месяца после 24-месячного курса ИФНа. Исходный уровень аминотрансфераз - 1,5 нормы. Генотип HCV - 1b. После 12-месячного курса комбинированной терапии - стойкий ответ в течение 2 лет 2 месяцев.

Хуже результат лечения у "неответчиков" на 6-24-месячный курс ИФНа. Из 7 больных, получивших комбинированную терапию, стойкий ответ достигнут лишь у 2.

В группе из 6 больных - "неответчиков" на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А стойкий ответ получен у 2 из 6 больных.

Больной А., 22 лет, с исходным уровнем АСТ/АЛТ - 2/2,5 нормы, не ответивший на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А, дал стойкий ответ на комбинированную терапию "ИФН альфа-2b + Рибавирин", который длится 1 год 8 месяцев.

У 2 больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз - "неответчиков" на 17-й 10-месячные курсы ИФНа - ответа на комбинированную терапию ИФН альфа-2b и Рибавирином также не получено.

Сопоставление данных морфологического исследования биоптата печени, полученного до и через 6-12 месяцев после курса терапии, показало, в основном, соответствие динамики клинико-лабораторной и морфологической картин заболевания. Положительная "гистологическая динамика" отмечена у всех больных со стойким ответом на лечение. Положительная динамика морфологических изменений наблюдалась также у 3 больных (2 - с ХГС, 1 - с ЦП), не ответивших на комбинированную терапию. После лечения у этих больных получена картина неактивных ХГ и ЦП. Это, по-видимому, объясняется снижением под влиянием терапии уровня виремии в отсутствие стойкого вирусологического ответа на лечение. Иллюстрирует сказанное следующее клиническое наблюдение.

Больная М., 53 лет. Диагноз: "ХГС низкой степени активности". После отсутствия ответа на 24-месячный курс ИФНа проведен 12-месячный курс комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином. Исходный уровень аминотрансфераз составлял 3-4 нормы. Ответа получено не было. Однако проведенная через 6 месяцев после прекращения лечения повторная биопсия печени показала картину неактивного ХГ.

Побочные эффекты ИФН альфа-2b А не отличались от общеизвестных. Прием Рибавирина вызвал тошноту и снижение аппетита в первые 2-8 недель лечения у 4 больных. В 2 случаях отмечен гемолиз со снижением гемоглобина на 2 г/л, потребовавший лишь уменьшения суточной дозы препарата на 50% в течение 2 недель. Как известно, Рибавирин вызывает доброкачественный гемолиз у 17-19% больных, но лишь у 7% требуется уменьшение дозы или отмена препарата.

Опыт комбинированной терапии ИФН альфа-2b ("стандартные дозы") и Рибавирином четко показал несомненные преимущества этого комбинированного лечения по сравнению с монотерапией ИФН альфа-2b. Комбинированная терапия "ИФН альфа-2b + Рибавирин" необходима: 1) у больных с обострением после курса монотерапии ИФНа 2) у "неответчиков" на монотерапию ИФНа; 3) у "неответчиков" на 3-месячный курс этой терапии; 4) при комплексе неблагоприятных прогностических факторов ответа на лечение (наличие комплекса благоприятных прогностических факторов ответа позволяет рассчитывать на эффективность монотерапии ИФН альфа-2b А). Комбинированная терапия желательна у первичных, ранее не леченных больных ХГС. У больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз представляется целесообразным испытание больших доз ИФН альфа-2b А, вводимых ежедневно в комбинации с Рибавирином.

Вне программы клинических испытаний мы располагаем небольшим опытом комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином с использованием нестандартных схем. Приводим 3 клинических наблюдения.

Больной А., 25 лет. Морфологически верифицированный диагноз - ХГС низкой степени активности. Ранее не лечен противовирусными препаратами. Исходный уровень ACT/AЛT - 1/1,5 нормы. Лечение ИФН альфа-2b (3 млн ME ежедневно) в сочетании с Рибавирином (1200 мг/с). Через 2 месяца получен полный ответ (нормализация АЛТ и отрицательный результат HCV RNA), который сохраняется на протяжении 5 месяцев.

Больной Ж., 49 лет. Диагноз: ХГС умеренной степени активности (подтвержден морфологически). Исходный уровень АСТ/АЛТ - 4,5/9,5 норм. Противовирусная терапия проводится впервые. Лечение: ИФН альфа-2b 6 млн ME ежедневно в течение 1 месяца, далее - 3 млн ME ежедневно. Рибавирин 1200 мг/сутки. Нормализация аминотрансфераз и отрицательный результат HCV RNA после 1 месяца терапии сохраняется на протяжении 5 месяцев.

Лечение описанных выше больных не завер­шено, однако очевидно, что "нестандартная" схе­ма введения ИФН альфа-2b А в сочетании с Рибавирином предпочтительна, особенно у "неответчиков" на мо­нотерапию ИФНа, в том числе на 3-месячный курс, и при комплексе неблагоприятных прогностических факторов ответа на лечение.

Пути оптимизации терапии ХГС: увеличение периода начальных больших доз ИФН альфа-2b А, максимально длительное ежедневное введение и продолжительная терапия этим препаратом (не менее 12 месяцев) в комбинации с Рибавирином. Несомненно, возможность проведения описанной выше "нестандартной" схемы ИФН альфа-2b А определяется ее переносимостью.

В заключение можно с уверенностью утверждать, что в настоящее время комбинированная терапия "ИФН альфа-2b + Рибавирин" является терапией выбора при ХГС.

Актуальность. Проблема этиотропного лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС), несмотря на большое количество исследований, по-прежнему остается актуальной и до конца не решена.

Эффективность лечения по данным разных исследователей не превышает 46-51% у больных ХВГС с 1-м генотипом и 70-80% у больных ХВГС с не 1-м генотипом 3. Так же ограничивают их применение высокая стоимость препаратов и большое количество побочных эффектов от проводимой терапии. Целью проведения этиотропной терапии ХВГС является подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и, соответственно, прекращение инфекционного процесса. Даже отсутствие вирусологического эффекта при специфической терапии приводит к замедлению прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждению формирования цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышению качества жизни.

Оценку эффективности специфического лечения осуществляют на основании нескольких критериев: вирусологического (исчезновение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса из сыворотки крови), биохимического (стойкая нормализация уровня ферментов печени) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза).

В целом около 5% больных [1,5] вынуждены отказаться от специфического противовирусного лечения в начале курса из-за многочисленных побочных эффектов, а 20% не доводят его до конца.

Побочные эффекты интерферона (ИФН) и рибавирина иногда вынуждают временно или постоянно снижать их дозы или отменять препараты. Некоторыми исследователями [5] показано, что для достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) необходимо получение не менее 2/3 дозы ИФН и рибавирина, поэтому эффективность комбинированной противовирусной терапии (КПВТ) напрямую зависит от наличия побочных эффектов и возможностью их коррекции.

Некоторые побочные эффекты не требуют медикаментозной терапии, так как носят легкий или среднетяжелый характер, другие - тяжелый и угрожающий жизни характер, при этом необходима специфическая коррекция. Как правило, после окончания терапии большинство побочных эффектов полностью исчезает без применения симптоматической терапии.

Проблема побочных эффектов на фоне проводимой КПВТ остается до конца не изученной, несмотря на проведенные многочисленные исследования.

Основными побочными явлениями, описанными в литературе, являются: гематологические изменения; гриппоподобный, диспепсический, неврологический и астеновегетативный синдромы; аутоиммунные поражения; снижение массы тела; выпадение волос; огрубение кожи; аллергические реакции различной степени выраженности; местная реакция в области введения интерферонов.

Таким образом, проблема побочного действия комбинированного противовирусного лечения ХВГС, его влияние на достижение УВО является актуальной в настоящее время.

Целью данного исследования было изучение побочных явлений КПВТ в зависимости от схемы лечения, сопутствующих заболеваний, влияние на достижение УВО. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: оценить переносимость КПВТ пациентами с различными схемами терапии, выявить частоту побочных эффектов КПВТ и взаимосвязь их с достижением УВО.

Материалы и методы. В исследование были включены 50 пациентов с установленным диагнозом ХВГС, которые получали КПВТ. Диагноз был подтвержден согласно общепринятым методикам.

Из исследования исключались пациенты с микст-инфекцией (вирусный гепатит В, ВИЧ-инфекция) а так же наличием сопутствующей патологии печени (первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона-Коновалова, синдром Бадда-Киари, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, дефицит альфа-1 антитрипсина) и предшествующего специфического противовирусного лечения по поводу ХВГС, больные с наличием любого из общепринятых противопоказаний для проведения КПВТ.

Продолжительность лечения составила 48 недель для пациентов, инфицированных генотипом 1в вирусного гепатита С или при наличии у больного цирроза печени; 24 недели для пациентов, инфицированных генотипом 2 и 3а. Согласно рекомендациям по ведению пациентов с ХВГС, КПВП включала комбинацию стандартного (Интрон или Альтевир 3 млн МЕ 3 раза в неделю) или пегилированного (ПегИнтрон 120 мкг или Пегасис 180 мкг в неделю) ИФН и рибавирина в дозировке 800-1200 мг в зависимости от массы тела.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как отсутствие РНК вируса в сыворотке крови спустя 24 недели после окончания КПВТ. Больные находились под наблюдение в течение терапии на базе Воронежской областной клинической инфекционной больницы и поликлиник Воронежа. Все пациенты были разделены на 2 группы: получающие в составе КПВТ стандартные ИФН – 52,0% (26 человек) или пегилированные ИФН – 48,0% (24 человек). Пациенты были сопоставимы по возрасту и полу: средний возраст составил 40,3 ±10,4, количество мужчин - 57,1%, женщин 42,9%. Распределение по группам показано в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов в исследуемых группах

Таблица 1. Характеристика пациентов в исследуемых группах

При анализе полученных результатов использовались описательные методы математической статистики с применением пакета программ Microsoft Excel 2010. Достоверность различий оценивалась методами непараметрической статистики, статистически значимыми считались различия результатов при р≤0,05.

Результаты. При анализе эпидемиологических данных выяснено, что в большинстве случаев (34% случаев) ХВГС выявлен случайно, без клинических проявлений. Одинаковое количество пациентов (по 8 человек - 19,2%) обследовались по поводу диспепсических жалоб и длительного повышения печеночных ферментов. У 30 % пациентов в анамнезе отмечались неоднократные операции или переливание крови; употребление внутривенных наркотиков - у 16% человек. Длительность заболевания до начала противовирусной терапии составила в 1 группе 3±1,4 лет, во 2 группе 5±3,4лет. Степень фиброза по Metavir в среднем составил в 1 группе 1±0,85 балла, во второй группе выше - 1,9±1,5 баллов.

Соотношение генотипов вируса гепатита С, определенных до начала КПВТ, показано в табл. 2.

Таблица 2. Соотношение генотипов вирусного гепатита С

Таблица 2. Соотношение генотипов вирусного гепатита С

Среди всех пациентов УВО определялся в большинстве случаев - 80,0%, при применении обоих видов терапии, но при этом достоверных различий между группами по этому признаку не выявлено. Эффективность терапии в 1 группе составила 75,1%, во 2 группе - 78,2%. Отсутствие вирусологического ответа в половине случаев связано с отменой препаратов из-за развития выраженных побочных эффектов (прогрессирование неврологической симптоматики с развитием энцефалопатии в 1 группе, длительная некупируемая лихорадка во 2 группе).

Частота побочных эффектов в общей выборке была достаточно высокой - 72,3% среди всех пациентов, при этом в 1 и 2 группе нежелательные явления встречались с одинаковой частотой (69,1% и 73% соответственно).

На протяжении всей терапии у большинства пациентов встречался астеновегетативный синдром в виде выраженной слабости, усталости, нарушения сна, при этом значительно чаще эти проявления отмечали пациенты 2 группы - принимающие пегилированные ИФН (30,7%), что в 2,1 раза чаще, чем во 1 группе (66,6%). Снижение настроения, появление раздражительности, неконтролируемой агрессии при опросе отмечали 23,0% пациентов 1 группы и 25,0% пациентов 2 группы. Данные жалобы чаще встречались на 24±2 неделе терапии. Описанная в литературе депрессия, индуцированная КПВТ, среди данной выборки не встречалась. Для выявления депрессии у всех пациентов применялся опросник Цунга в начале и при завершении КПВТ.

Гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой до 38±0,85?С, миалгией, артралгией, выявлен достоверно чаще в у пациентов 1 группы (38,4%), чем у 2 группы (30,1%). Длительность лихорадки составляла в среднем 14±2 недель, первый подъем температуры всегда сопровождал начало КПВТ. Лихорадка купировалась применением препаратов НПВС в стандартных дозировках.

Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта в виде снижения аппетита, тошноты, периодической диареи, боли, вздутия в животе отмечались у 34,6% пациентов 1 группы, что в 2,08 раза чаще, чем во 2 группе (16,6%) .Желтуха на фоне КПВТ встречалась у 2 человек в каждой группе (по 8,3% и 7,6% соответственно).

Снижение веса в среднем на 10,5±5,1 кг, регистрируемое к концу КПВТ, встречалась в 2,3 раза чаще у пациентов 1 группы (19,2%) чем у пациентов среди пациентов 2 группы (8,3%).

Выпадение волос, жалобы на сухость кожи, зуд кожи регистрировались редко: в 1 группе у 2 человек (7,6%среди группы), во 2 группе чаще - у 3 человек(12,5%).

Обострение имеющихся сопутствующих соматических заболеваний встречались в обеих группах приблизительно с одинаковой частотой (30,1% и 27,6% соответственно). Чаще всего встречались обострения хронического панкреатита, язвенной болезни желудка, сахарного диабета.

Частота манифестации впервые выявленных соматических заболеваний на фоне проведения КПВТ имеет прямую корреляционную связь с используемыми препаратами, то есть значительно чаще выявляется при применении ИФН короткого действия, чем пролонгированных форм. При этом в 1 группе на фоне КПВТ манифестировали псориаз (7,6%), аутоиммунный тиреодит (15,3%). А во 2 группе выявлялись гипотиреоз и сахарный диабет (по 4,1% пациентов).

Гематологические осложнения встречались в обеих группах. Анемия, регистрируемая в виде снижения гемоглобина ниже 110г/л, встречалась чаще всего в середине терапии (24±3недели КПВТ). Во второй группе анемия выявлена достоверно чаще – в 2,4раза чаще (38,4%случаев), чем в 1 группе (16% случаев). Эритропоэтин для коррекции анемии применялся в 4 случаях (8%), у остальных коррекции анемии не требовалось.

Среди пациентов обеих групп при наличии анемии УВО встречается в 49,7% случаев, при отсутствии анемии достоверно реже (в 1,35 раз) - у 36,6% пациентов. Таким образом, наличие анемии, в сочетании с другими факторами можно считать предиктором эффективности КПВТ.

Напротив, частота тромбоцитопении на фоне КПВТ коррелировала с отсутствием УВО. Пациенты со снижением уровня тромбоцитов в 1,8 раз реже достигали УВО. Среди всех пациентов тромбоцитопения встречалась только у 8,0% пациентов, что реже, чем по литературным данным. В обеих группах частота данного побочного действия была одинаковой.

Выводы

1. Эффективность терапии с применением препаратов пегилированных или стандартных интерферонов оказалась сходной.

2. Гематологические нежелательные эффекты выявлены достоверно чаще при использовании пегилированных ИФН в составе противовирусной терапии.

3. Гриппоподобный на фоне КПВТ встречались достоверно чаще у пациентов, получающих стандартные ИФН.

5. Выявлена зависимость между достижением устойчивого вирусологического ответа и величиной снижения уровня гемоглобина.

Список использованных источников:

1. Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Рабинович Э.З. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном: Пособие для врачей. - М.: РМАПО. – 2002.

2. Громова Н.И. и Богомолов Б.П. Клиническая эффективность этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С// Клин. мед. - 2003.-№1. - С.48.

3. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. №5. С. 57-60.

4. Ferenci P., Fried M., Shiffman M. et al. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a// J. Hepatol. – 2005. – Vol. 43. – P. 425–433.

5. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology. 2002. - P.237-244

6. Князькина О.В., Каган Ю.Д., Скачков М.В. Микробиоценоз кишечника у больных хроническим вирусным гепатитом С и его лечение// Врач-аспирант, №3.4(52), 2012. – С.579-586.

7. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Неинвазивная диагностика стадии фиброза у пациентов с хроническими гепатитами В и С// Врач-аспирант, №2(45), 2011. – С. 21-27.

8. Попов С.С., Попов С.Ф. Динамика биохимических показателей гепато-билиарной системы рабочих основных цехов металлургического завода, инфицированных вирусами гемоконтактных гепатитов В и С// Врач-аспирант, №6(55), 2012. – С.55-61.

9. Рихсиева Г.М. Особенности клинико-иммунологических показателей детей, больных острыми вирусными гепатитами А и В, родившихся от матерей, злоупотребляющих алкоголем// Врач-аспирант, №4.4(47), 2011. – С. 675-681.

10. Рюмин А.М., Корочкина О.В., Соболевская О.Л. Закономерности естественного течения хронического гепатита В// Врач-аспирант, №4.1(53), 2012. – С. 214-223.

Подписано в печать: 01.02.2013

Проблема вирусного гепатита С (HCV), особенно в последние годы, стала одной из самых актуальных в современной медицине. В настоящее время уже ясно, что гепатит С является важнейшей проблемой современной инфектологии

Проблема вирусного гепатита С (HCV), особенно в последние годы, стала одной из самых актуальных в современной медицине. В настоящее время уже ясно, что гепатит С является важнейшей проблемой современной инфектологии, так как эпидемиологическая ситуация в мире, обусловленная быстрым его распространением, становится все более тревожной. Согласно последним данным, в мире насчитывается свыше 500 млн человек, инфицированных вирусом гепатита C.

Инфекционный процесс протекает в двух вариантах:

  • манифестная форма HCV-инфекции — острый гепатит в желтушной или безжелтушной форме, но обязательно с симптомами гепатита (интоксикация, астеновегетативный, диспептический синдром, увеличение печени и селезенки и т. д.);
  • бессимптомная (субклиническая) форма HCV-инфекции, когда отсут­ствуют жалобы и симптомы гепатита.

Острые манифестные формы HCV-инфекции (желтушная и безжелтушная) протекают как острый гепатит С с различной степенью тяжести заболевания (легкой, среднетяжелой, тяжелой и злокачественной). В ряде случаев наблюдается затяжное течение с длительной гиперферментемией и/или с затяжной желтухой (холестатический вариант).

В дальнейшем заболевание приводит либо к выздоровлению (15–25% случаев), либо к формированию хронической инфекции, протекающей по типу хронического гепатита с различной степенью активности.

Бессимптомная (субклиническая) форма HCV-инфекции является наиболее распространенной (до 70% всех случаев инфицирования), однако практически не диагностируется в период острой фазы. В дальнейшем субклинические формы (как и острые манифестные) завершаются выздоровлением или формированием хронического гепатита с различной степенью активности.

Таким образом, основной процент всех хронических поражений печени приходится на хроническую HCV-инфекцию, т. е. более чем у 50–75% инфицированных HCV людей в конечном итоге возникает хронический гепатит С (ХГС). При этом у каждого пятого развивается цирроз печени, а у каждого двадцатого — гепатоцеллюлярная карцинома.

Патогенез HCV-инфекции связан с прямым цитотоксическим действием вируса и нарушениями иммунологических реакций, что приводит к по­вреждению печени и других органов. Выявлена репликация HCV вне печени — в первую очередь, в иммунокомпетентных клетках (лимфоцитах), что снижает эффективность клеточного иммунитета и приводит к постепенному усилению вирусной инфекции.

Альфа-интерферон (α-ИФН) является базовым препаратом в лечении гепатита С с тех пор, как был открыт вирус гепатита С. В течение следующих 10 лет исследователи сфокусировали внимание на поиске оптимальных доз и длительности применения α-ИФН и подборе его комбинаций с другими препаратами.

Основное внимание было уделено синтетическим аналогам нуклеозидов. В настоящее время установлено, что наиболее эффективным из них в лечении гепатита С является рибавирин, вдвое увеличивающий эффективность монотерапии α-ИНФ.

Наибольшие успехи в лечении ХГС были достигнуты при проведении комплексной терапии с использованием пегинтерферона и рибавирина. При этом частота устойчивого вирусологического ответа увеличивается до 60–70% [1, 2, 3, 4].

В то же время число побочных эффектов существенно выше, поэтому больных, которым приходилось отменять противовирусную комплексную терапию с пегинтерфероном, в 3 раза больше, чем при аналогичной терапии с обычным α-ИФН [1].

Интерфероны обладают достаточно большим количеством побочных эффектов, в связи с чем нередко требуется снижение дозы или отмена назначенной терапии.

К числу побочных эффектов интерферонов относятся:

  • гриппоподобный синдром;
  • тромбоцитопения, лейкопения, анемия.
  • со стороны нервной системы;
  • со стороны сердечно-сосудистой системы;
  • со стороны желудочно-кишечного тракта и печени;
  • аллергические реакции.

В последние годы выяснилось, что недостаточная эффективность лечения гепатита С интерферонами и аналогами нуклеозидов обусловлена неспособностью организма реализовать полноценную иммунную реакцию — в первую очередь Т-клеточного типа в ответ на их введение [1, 5]. По данным исследований, у больных ХГС до лечения активность Т-хелперов CD4+(Th1) была низкой или вовсе отсутствовала. В ответ на монотерапию α-ИФН специфическая активность Th1 возрастала, но оставалась низкой, непостоянной и постепенно нивелировалась.

При этом в ответ на комбинированную терапию пегинтерфероном (пег-ИФН альфа-2а) и рибавирином у больных с полным, устойчивым ответом на нее отмечалась выраженная, непрерывная и длительная мультиспецифическая реакция специфических CD4+-клеток, сопровождающаяся существенным повышением продукции γ-ИФН.

Однако у больных, не ответивших на лечение или имевших рецидивы, отмечалась сначала такая же выраженная реакция CD4+-специфических клеток, которая затем уменьшалась или вообще исчезала.

Эти новые данные подчеркивают необходимость поиска и внедрения в инфектологию биологически активных препаратов, с одной стороны, способных к длительной активации специфических реакций Т-клеточного иммунитета, усилению активности В-лимфоцитов и макрофагов, с другой — обладающих собственной противовирусной активностью. При этом одним из важнейших требований к таким препаратам является отсутствие значимых побочных эффектов при длительном и, возможно, многолетнем применении.

В связи с этим постоянно предпринимаются попытки поиска альтернативных препаратов для лечения больных гепатитом С.

Одно из таких направлений терапии — применение препаратов, обладающих гепатопротекторным действием. В большинстве случаев в их состав входят эссенциальные фосфолипиды, которые выполняют следующие функции:

  • восстанавливают целостность наруж­ной и внутриклеточных мембран;
  • восстанавливают текучесть мембран и поляризацию фосфолипидов;
  • восстанавливают антигенную структуру мембран;
  • нормализуют метаболизм и транспорт липидов.

Другое альтернативное направление лечения — применение глицирризиновой кислоты (ГК), получаемой из корня солодки обыкновенной [6, 7, 8, 9, 10, 11, 18].

Первые препараты на основе ГК были получены и применяются в странах Юго-Восточной Азии. Биологические эффекты ГК многочисленны:

  • противовоспалительный;
  • противоаллергический;
  • противовирусный;
  • гепатопротекторный;
  • иммуномодулирующий;
  • антиоксидантный.

Уже более 20 лет ГК с успехом применяется в Японии и других странах при лечении вирусных гепатитов в составе инъекционного препарата Неоминофаген С (SNMC), включающего также аминокислоты, которые усиливают действие ГК и снижают побочные эффекты α-ИНФ при совместном применении.

Выявлено гепатопротекторное дейст­вие ГК при вирусных гепатитах — как при монотерапии [12, 13], так и в комбинации с урсодеоксихолевой кислотой [14] и эссенциальными фосфолипидами [15]. При этом у больных отмечали быструю нормализацию аминотранс­фераз и улучшение гистологических маркеров гепатита.

В отдельном исследовании показано, что применение ГК непрерывно в течение 10 лет более чем в 2 раза снижало частоту возникновения гепатоцеллюлярной карциномы у больных ХГС [10]. Особый интерес представляют клинические исследования по комбинированной терапии гепатита С с применением ГК и α-ИНФ у больных, не ответивших на предшествующую монотерапию α-ИНФ. В этих исследованиях было показано, что уже после 12 нед лечения элиминацию рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV в 3 раза чаще наблюдали в группе больных, применявших ГК и α-ИНФ, чем в группе больных, продолжавших монотерапию α-ИНФ [16, 17].

Показано, что иммуномодулирующий и противовирусный эффект ГК обусловлен активацией Т-лимфоцитов, усилением их пролиферации, продукции интерлейкина (IL2), экспрессией IL-2R специфических рецепторов и опосредованным усилением выработки γ-ИФН [9, 11].

Следует отметить, что большин­ство эффектов при лечении вирусных гепатитов было получено при использовании инъекционной формы ГК. Эффективность терапии вирусных гепатитов при пероральном применении ГК показана лишь в ограниченном числе работ [19, 20].

Наибольшее распространение в нашей стране получили препараты, в состав которых входят эссенциальные фосфолипиды: Эссенциале, Эссенциале Н, Лецитин, Фосфолип, Липостабил, Фосфоглив.

Сейчас в терапию больных гепатитом С включают препараты, в состав которых входит ГК (они представлены ниже):

  • Фосфоглив — капсулы (0,5 г), 65 мг фосфатидилхолина и 35 мг ГК, флаконы (2,5 г), 500 мг фосфолипида и 200 мг глицирризина;
  • Виусид — пакеты (3,2 г), 40 мг ГК;
  • Неоминофаген С (SNMC) — ампулы (20 мл), 40 мг глицирризина.

И только один препарат включает в себя эссенциальные фосфолипиды и ГК — это отечественный гепатопротектор с противовирусной активностью — Фосфоглив.

Фосфоглив, сочетая свойства гепатопротектора (за счет эссенциальных фосфолипидов), обладает противовирусной активностью (за счет ГК) и, в отличие от препаратов, разработанных ранее, является принципиально новым. Проведенные ранее исследования показали его эффективность при лечении больных вирусными гепатитами [14, 15, 19, 20, 21].

В данном исследовании сравнивалась эффективность монотерапии различными препаратами на основе глицирризиновой кислоты у больных ХГС.

Все наблюдаемые были мужского пола в возрасте от 20 до 38 лет; длительность заболевания составляла от 2 до 5 лет у 64% обследованных, у остальных больных достоверно не установлена (антитела к HCV у них выявлены в результате скрининговых обследований).

У всех больных уровень аланиновой трансаминазы (АЛТ) в крови превышал две и более нормы, а по данным УЗИ определялись диффузные изменения в печени. Вирусная нагрузка, определенная методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), была более 2 млн копий (5+ в разведении 1 : 10000). Биопсия не проводилась. В исследование включались пациенты с различными генотипами вируса. Назначались Виусид и Фосфоглив.

Контрольную группу составили больные в количестве 15 человек, не получавшие противовирусного лечения — им назначалась базисная терапия.

В состав Виусида входят антивирусные компоненты (ГК — 40 мг, глюкозамин — 700 мг, яблочная кислота — 400 мг), а также аминокислоты, витамины, вспомогательные вещества.

Виусид назначали по 3,2 г 3 раза в сутки; общая продолжительность курса лечения составляла 12 нед. Суммарно больные принимали по 840 мг ГК в неделю. Виусид перорально получали 12 человек.

У 12 пациентов в течение 12 нед проводилась монотерапия Фосфогливом внутривенно.

В состав Фосфоглива входят: ГК — 200 мг, фосфатидилхолин — 500 мг, вспомогательные вещества (мальтоза) — 1800 мг.

Фосфоглив назначали по 5,0 г (2 флакона) 3 раза в неделю; предварительно растворив содержимое каждого флакона в 10 мл воды для инъекций, вводили препарат внутривенно медленно. Таким образом, больные получали по 1200 мг ГК в неделю.

Анализ клинической симптоматики показал, что у больных, которым проводилась монотерапия Фосфогливом или Виусидом, достоверно быстрее — по сравнению с контрольной группой (12 ± 2) — исчезала тошнота: 1,3 ± 0,2 и 4 ± 0,5 дня соответственно. При монотерапии Виусидом пациенты отмечали улучшение аппетита через 3 ± 0,4 дня после начала приема препарата. У больных, принимавших Фосфоглив, аппетит нормализовался через 3,6 ± 1 день. У пациентов контрольной группы анорексия исчезала лишь через 9 ± 1 день. Слабость и снижение работоспособности у больных, находящихся на базисной терапии, продолжались до 12 ± 2 дня, в группах, где применяли Фосфоглив и Виусид, достоверно короче — соответственно 4 ± 1 и 3 ± 1 день.

Более быстрая и достоверная нормализация трансаминаз по сравнению с контрольной группой отмечена у больных, получавших лечение препаратами ГК.

Так, при применении Виусида снижение АЛТ до верхней границы нормы наблюдалось уже через 15 ± 1,2 дня, Фосфоглива — 16 ± 2 дня от начала лечения; на базисной терапии снижение ферментов заняло более 60 дней (рис. 1).

Однако при отмене Фосфоглива через 6–8 нед уровень вирусной РНК вновь повышался, повышались и уровни ферментов — до 1,5–2 норм. Возможно, это связано с непродолжительным (12 нед) курсом лечения. Для достижения стойкой ремиссии сроки лечения должны быть продлены (по аналогии с применением ИФН) — возможно, до года и более. Для усиления противовирусной эффективности лечения следует добавлять к терапии аналоги нуклеозидов [21].

Таким образом, применение препаратов ГК эффективно у больных ХГС, что выражается в достижении первичной ремиссии.

Наряду с более быстрым исчезновением симптомов интоксикации на фоне лечения препаратами, содержащими в своем составе ГК, у больных быстрее нормализуются ферменты (АЛТ).

Отечественный препарат Фосфоглив снижает уровень вирусной нагрузки у больных ХГС, что подтверждается при определении РНК методом ПЦР.

Литература

  1. Kamal S. M., Fehr J., Roesler B., Peters T., Rasenack. Peginterferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper 1 responses in patients with chronic hepatitis C // Gastroenterology, 2002; 123(4): 1070–83.
  2. Pockros S., Heathcote E. J., Shiffman M. L. et al. Efficacy of pegylated (40 kDa) interferon — alpha 2a (PEGASYSTM) in randomized trials of patients with chronic hepatitis C with and without cirrhosis: correlations of virologic responses with baseline liver histology and genotype. Hepatology, 2000; 32 (suppl): 442A.
  3. Ершов Ф. И., Касъянова Н. В. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. Т. 3. № 1. С. 17–24.
  4. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Российский государственный медицинский университет. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3 С. 7–11.
  5. Botarelli P., Brunetto M. R., Minutello M. A. et al. T-lymphocyte response to hepatitis C in different clinical courses of infection // Gastroenterology. 1993; 104: 58–67.
  6. Kroes B. H., Beukelman C. J., van den Berg A. J., Wolbink G.J., van Dijk H., Labadie R. P. Inhibition of human complement by beta-glycyrrhetinic acid // In: Immunology. 1997; 90(1): 115–20.
  7. Yang G., Yu Y. Immunopotentiating effect of traditional drugs-ginsenoside and glycyrrhiza polysaccharide // In: Proc. Chin. Acad. Med. Sci. Peking, Union Med. Coll 1990; 5(4): 188–93.
  8. Shibata S. A drug over the millenia: pharmacognosy, chemistry, and pharmacology of licorice // Yakugaku Zasshi. 2000; 120(10): 849–62.
  9. Yoshicava M., Matsui Y., Kavamoto H. et al. Effects of glycyrrhisin on immune-mediated cytotoxicity // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997; 12(3): 243–48.
  10. Arase Y. et al. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis C patients // Cancer. 1997; 79: 1494–1500.
  11. Miyaji C., Miyakawa R., Watanabe H., Kawamura H., Abo T. Mechanisms underlying the activation of cytotoxic function mediated by hepatic lymphocytes following the administration of glycyrrhizin // Int. Immunopharmacol. 2002; 2(8): 1079–86.
  12. Okamoto Toshihiro, Kajino Kazunori, Hino Okio. Hepatoprotective Drugs for the Treatment of Virus-Induced Chronic Hepatitis: From Hypercarcinogenic State to Hypocarcinogenic State. // The Japanese Journal of Pharmacology. 2001; 87(3): 177–180.
  13. Acharya S. K., Dasarathy S., Tandon A., Joshi Y. K., Tandon B. N. A preliminary open trial on interferon stimulator (SNMC) derived from Glycyrrhiza glabra in the treatment of subacute hepatic failure // Indian. J. Med. Res. 1993; 98: 69–74.
  14. Tsubota A., Kumada H., Arase Y. et al. Combined ursodeoxycholic acid and glycyrrhizin Therapy for chronic hepatitis C virus infection: a randomizeed controlled trial in 170 patients // Eur. J. Gastroenterol Hepatol, 1999; 11.
  15. Арчаков А. И. Фосфоглив — новый отечественный гепатопротектор. Актуальные вопросы клинической медицины. М., 2001. С. 60–68.
  16. Fujisawa K. Interferon therapy in hepatitis C virus (HCV) induced chronic hepatitis: clinical significance of pretreatment with glycyrhizine // Trop. Gastroenterol. 1991; 12(4): 176.
  17. Abe F. Effectiveness of interferon, glycyrrhizin combination therapy in patients with chronic hepatitis // C. Nippon. Rinsho. 1994; 52(7): 1817–1822.
  18. Van Rossum T. G.; Vulto A. G.; de Man R. A.; Brouwer J. T.; Schalm S. W. Review article: glycyrrhizin as a potential treatment for chronic hepatitis C. // Aliment. Pharmacol. Ther. (England). 1998; 12(3): 199–205.
  19. Ипатова О. М. Фосфоглив: механизм дейст­вия и применение в клинике. М.: ГУ НИИ Биомедхим. РАМН, 2005. 318 с.
  20. Учайкин В. Ф., Лучшев В. Жаров С. Н. и др. Новый отечественный фосфолипидный препарат Фосфоглив как эффективное средство при лечении больных острыми вирусными гепатитами // Клин. мед. 2000. № 5. С. 39–42.
  21. Учайкин В. Ф., Арчаков А. И., Ипатова О. М. и др. Фосфоглив. Лечение и защита печени. Пособие для врачей. М.: ГУ НИИ БМХ РАМН, 2004.

С. Н. Жаров, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва

Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса. Проведена оценк

This article contains analysis of current combination treatment regimens for chronic hepatitis C. Combination of agents with direct antiviral effect considerably reduces risk of resistance, increasing probability of virus eradication. A critical estimation of interferon-free modes of antiviral therapy of chronic hepatitis C according to the analysis of clinical studies. Interferon-free variants of treatment have certain advantages over modes of interferon-? based treatment.

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

Литература

Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наук
И. В. Семенова 1 , доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, Москва

Больная С. 28 лет оперирована в 1991 г. по поводу гнойного аднексита (резекция правого яичника), проводились гемотрансфузии. В 1992 г. выполнена резекция 2-х метров тонкой кишки (острая кишечная непроходимость). В 1995 г. перенесла ОВГ А, после реконвалесценции оставалось умеренное повышение содержания билирубина. В апреле 1997 г. обнаружено повышение аминотрансфераз и наличие анти-HCV. При обследовании в гепатологическом центре г. Ростова произведена пункционная биопсия печени: хронический активный гепатит С - вирусной этиологии. Дополнительное обследование с помощью метода ПЦР позволило выявить у больной РНК HCV, генотип 1b. Больная направлена в ЦНИИГ для проведения противовирусной терапии.

Госпитализирована 24.11.97 г. При поступлении жалобы на тупые боли в правом подреберье, общую слабость. Объективно: состояние удовлетворительное. Склеры субиктеричны. Кожные покровы обычной окраски. Система дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Живот умеренно болезненный при пальпации в эпигастрии. Печень выступает из-под края реберной дуги по грудинно-ключичной линии на 3-4 см, несколько уплотнена. Селезенка не пальпируется. Со стороны других органов патологии не выявлено. Проведенное УЗИ органов брюшной полости выявило диффузное изменение паренхимы печени без признаков портальной гипертензии. Проведенная эзофагогастродуо-деноскопия позволила диагностировать умеренно выраженный хронический гастрит. Консультация гинеколога: хронический кольпит. Исследование крови: Нв 140 г/л; эр. 4,6; ЦП 0,92; лейкоциты 5,2; эозинофилы 2; п/я 2; с/я 58; лимфоциты 32; моноциты 6. Тромбоциты 276, СОЭ 6 мм. Протромбин 86%. Сахар 4,0 мг%. Общий билирубин 37 мкмоль/л (прямой 6,0), холестерин 4,4 мг%, щелочная фосфатаза 2,4 (N 2,2), АсАТ 0,42, АлАТ 0,58 (N 0,40), тимоловая проба 3,1, формоловая проба - отр, общий белок 78 г%, альбумины 52, глобулины 48, альфа1 - 5,2, альфа2 - 8,3, (бета - 10,9, гамма - 26,6. Маркеры вирусной инфекции: HBsAg (-), anti-HCV (+). Генотип 1b. lgM - 150 мг%, lgG - 1500 мг%, lgA - 210 мг%. РНК ПЦР HCV (+).

Клинический диагноз: Хронический активный гепатит С - вирусной этиологии, генотип Ib, фаза репликации вируса. Хронический умеренно выраженный гастрит. Хронический кольпит. Частично резецированная тонкая кишка.

Результаты обследования больной в ЦНИИ гастроэнтерологии свидетельствовали о прямых показаниях к проведению более эффективной сочетанной противовирусной терапии интерфероном и рибавирином. Интрон А (интерферон - 2бета) назначался по 3 млн. ЕД 3 раза в неделю. Рибавирин - по 200 мг 3 раза в день, ежедневно. Через 2 месяца после проводимого лечения в отделении патологии печени ЦНИИГ отмечена нормализация аминотрансфераз, методом ПЦР выявлено исчезновение РНК HCV. Рекомендовано продолжить лечение в течение 6 мес. под контролем картины периферической крови и функциональных проб печени.

Повторная госпитализация в ЦНИИГ 14.4.98 г (через 6,5 мес.). На фоне проводимого лечения больная отметила значительное уменьшение общей слабости, ноющие боли в правом подреберье приняли эпизодический характер. Объективно: состояние удовлетворительное. Склеры субиктеричны. Кожные покровы обычной окраски. Система дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень выступает из-под края реберной дуги по грудинно-ключичной линии на 1,5-2 см. Со стороны других органов патологии не выявлено. УЗИ: признаки диффузного поражения печени. Исследование крови: Нв 115 г/л; эр. 4,0; ЦП 0,85; лейкоциты 3,8; эозинофилы 4; п/я 4; с/я 54; лимфоциты 32; моноциты 6. Тромбоциты 120. СОЭ 13 мм. Протромбин 85%. Сахар 4,3. Общий билирубин 24,0 (прямой 4,0 мкмоль/л), холестерин 3,5, щелочная фосфотаза 1,9, АсАТ 33,7, АлАТ 26,0, тимоловая проба 3,4 (N до 5), общий белок 81 г%, альбумины 49,5, глобулины 50,0, (альфа1 - 3,8, альфа2 - 9,2, бета - 11,7, гамма - 25,6. HBsAg (-), anti-HCV (+), РНК ПЦР HCV (-).

В результате сочетанного лечения интроном А и рибавирином в течение 6,5 мес. получена ремиссия, стабильность которой предполагалось оценить через 6 месяцев. Рибавирин отменен. Лечение интроном А рекомендовано продолжить в течение последующих 6 месяцев. Контрольное исследование крови, проведенное 11.11.98 г, т.е. через 11 мес. показало: анти-HCV (+), РНК ПЦР HCV (-). Общий билирубин 41,0 мкмоль/л (прямой 10,0), холестерин 2,6, щелочная фосфатаза 0,96, АсАТ 40,0, АлАТ 37,0, тимоловая проба 5,7, формоловая проба - отр. Общий белок 92,0, альбумины 50,3, глобулины 49,7, (альфа1 - 5,6, альфа2 - 9,3, бета - 13,1, гамма - 21,0.

Приводим результаты морфологического исследования ткани печени до лечения (Рис. 1) и через 6,5 мес. после лечения (Рис. 2).

Рисунок 1
Инфильтрация портального тракта лимфоцитами, проникновение инфильтрата в дольку (до лечения). Окр. гематоксилин-эозин, х 300

Рисунок 2
Незначительно выраженная лимфоидноклеточная инфильтрация портального тракта, пограничная пластинка сохранена (после лечения). Окр. гематоксилин-эозин, х 300

В первой биопсии (1997 г, до лечения) наблюдалось поражение портальных трактов. Наряду с умеренно расширенными, склерозированными и умеренно инфильтрированными портальными трактами встречались значительно расширенные и существенно инфильтрированные. В одном из них инфильтрат имел вид лимфатического фолликула. На серийных срезах можно было проследить как один из умеренно расширенных и значительно инфильтрированных портальных трактов на последующих срезах был значительно расширен, обильно инфильтрирован лимфоидными клетками, имелась выраженная пролиферация дуктул. Пограничная пластинка в некоторых портальных трактах была разрушена проникающим на небольшую глубину в дольку инфильтратом. Несмотря на незначительную инфильтрацию портальных трактов, желчные протоки в них отсутствовали или эпителий их был фрагментарно дистрофически изменен. Внутридольковые лимфо-идно-клеточные инфильтраты были единичны, "растекание" инфильтрата наблюдалось только в одном из них. Ядра многих гепатоцитов содержали крупные вакуоли. Паренхима была представлена в основном, "светлыми" клетками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Умеренно выраженный портальный, незначительно выраженный перипортальный и лобулярный гепатит С - вирусной этиологии.

Во второй биопсии, проведенной больной через год, в морфологической картине ткани печени отмечалось меньшее расширение портальных трактов, снижение интенсивности воспалительного инфильтрата, наряду с этим встречались расширенные, склерозированные, но неинфильтрированные портальные тракты. Не наблюдалось и разрушения пограничной пластинки. Желчные протоки не выявлялись только в некоторых портальных трактах. В одном незначительно инфильтрированном портальном тракте наблюдалась пролиферация дуктул. Внутридольковая инфильтрация отсутствовала. Вакуоли в ядрах наблюдались лишь в единичных гепатоцитах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Умеренно выраженный портальный гепатит. Сравнение морфологической картины обоих биоптатов позволяет сделать заключение о снижении выраженности портального воспаления, исчезновении перипортальной и внутридольковой инфильтрации, вакуолизации ядер гепатоцитов.

Обнаружение РНК HCV с помощью ПЦР не является однозначным свидетельством экспрессии вирусного генома, поэтому исследованиям, направленным на определение вируса гепатита С в клетках печени человека придается особое значение. Существует мнение, согласно которому, определение вируса в ткани печени должно быть проведено после лечения гепатита, так как критерием эффективности терапии служит отсутствие инфекционного агента в печени [15]. Специально проведенное исследование в НИИ Вирусологии РАМН с помощью моноклональных антител (А.А. Кущ и соавторы) не обнаружило в ткани печени данной больной С-вирусного белка, что позволяет с большей уверенностью допускать возможность полной элиминации вируса С из организма больной и ее выздоровления.

В заключение отметим, что в представленном случае мы располагаем ближайшими результатами сочетанного лечения интроном А и рибавирином хронического активного гепатита С - вирусной этиологии, генотип 1b, свидетельствующими о достижении клинико-лабораторно-морфологической ремиссии.

Литература

Читайте также: