Почему невозможно создать одну вакцину против гриппа

Обновлено: 28.03.2024

Первые упоминания об эпидемиях гриппа появились еще в XV–XVI веках, но самая трагичная и всем известная эпидемия была в 1918 году. По разным оценкам во время этой эпидемии погибло от 50 до 100 миллионов людей. Так что, несмотря на то, что мы уже на протяжении многих веков регулярно встречаемся с вирусом гриппа, однажды для нас это может оказаться серьезной проблемой. Возможно ли это как-то предотвратить?

На нашем счету есть уже одна победа. Много веков вспышки эпидемии натуральной оспы ежегодно уносили сотни тысяч жизней. Но это длилось до тех пор, пока английский врач Эдвард Дженнер не изобрел вакцину против натуральной оспы. И после проведения крупномасштабных кампаний по вакцинации всех жителей Земли, в 1979 году Всемирная организация здравоохранения наконец-то объявила о полном искоренении этого заболевания.

Позднее на конференции в Далеме был сформулирован ряд условий:

• вирус должен заражать только человека;

• существует быстрая и точная диагностика;

• у заболевания нет скрытой формы и возможно ограничить распространение патогена;

• инфекция не должна быть летальной или существует эффективная вакцина.

Для оспы эти условия выполнимы: вирус натуральной оспы заражает только человека, заболевание имеет характерную клиническую картину, пока не проявились первые признаки заболевания, человек практически не заразен, и у нас есть хорошая вакцина.

Применимо ли это к гриппу? Все наверняка слышали про свиной, птичий грипп. Да, грипп заражает не только людей. У гриппа такие же симптомы, как и еще у 200 различных вирусных заболеваний, а его точная диагностика обойдется в 2,5 тысячи рублей. Вы начнете заражать окружающих еще до того, как появятся первые симптомы. И последнее: у нас нет высокоэффективной вакцины против гриппа.

К сожалению, в ближайшее время грипп не будет искоренен. Изменить природу вируса гриппа уж слишком амбициозная задача. А вот создать новую эффективную вакцину вполне реально.

Какой она должна быть? Во-первых, эффективной, то есть после вакцинации у большинства людей будет формироваться хорошая иммунная защита, и они не заболеют. Во-вторых, универсальной, то есть эта защита будет действовать против большого разнообразия штаммов вируса гриппа. Штамм — это конкретный вирус, который был выделен в определенное время в определенном месте.

Как производят вакцину сейчас

Каждый год вакцину против гриппа собирают с нуля, но по уже отработанной технологии, которая максимально сжата по срокам и занимает восемь-девять месяцев. Сначала собирают информацию о том, какие штаммы циркулируют в природе. В феврале это все обсуждают и выбирают три или четыре наиболее подходящих для вакцины штамма. Затем запускается многостадийное производство, самая длительная стадия которого — выращивание вируса в куриных эмбрионах. Затем надо пройти тестирование на эффективность и безопасность и получить лицензию, только после этого вакцину можно продавать.

В чем здесь проблема? Пока восемь месяцев мы готовим вакцину, грипп тоже не спит, он активно меняется. Выбор штаммов — это попытка предсказания и не всегда удачная. И, чтобы себя обезопасить, нам надо найти в вирусе гриппа что-то такое, что не будет постоянно меняться.

Вирус гриппа, как и большинство других вирусов, может размножаться только в живых клетках другого организма, он устроен намного проще, чем наши клетки или даже бактерии. Существует три вида вируса гриппа: A, B и C. Вакцина включает штаммы только двух первых видов, потому что для нас они представляют наибольшую опасность. Но при этом все три вида имеют схожую структуру, которую условно можно разделить на три части: внешняя мембрана, такая же, как у наших клеток, из белков и липидов, белковая оболочка и геном в виде молекул РНК, покрытых белком. В каждой части есть белки, и наша иммунная система узнает их фрагменты, которые могут быть разными у разных вирусов, то есть вариабельными, а могут быть очень похожими, или консервативными. Вариабельность или консервативность определяются скоростью накопления мутаций. Консервативные фрагменты меняются медленнее, поэтому именно они нас интересуют.

Как иммунитет реагирует на появление вируса в организме?

Есть два пути. Первый — гуморальный. Это синтез антител, которые связывают поверхностные белки вируса, блокируют их и сообщают всем вокруг, что здесь находится что-то чужое. Второй — клеточный. Т-киллеры (разновидность Т-клеток) находят зараженные клетки по фрагментам внутренних белков вируса и убивают эти клетки, чтобы остановить распространение патогена. Но что самое главное: наш иммунитет умеет запоминать те фрагменты белков, с которыми он встретился, и при повторном заражении будет реагировать на них быстрее. Вакцинация — это обучение иммунитета: мы показываем ему патогены и формируем иммунологическую память.

Какие консервативные фрагменты исследователи выбрали для обучения иммунитета?

Начнем с внутренних белков, которые узнают Т-киллеры. Есть два белка, представленные в большом количестве внутри вируса гриппа: нуклеопротеин (NP), который связан с РНК и нанизан на нее, почти как бусинки на ниточку, и матриксный белок 1 (M1), который, как одинаковые кирпичики, выстраивает белковую оболочку. Оба белка, помимо того, что защищают геном вируса, выполняют еще и другие важные функции в жизненном цикле вируса. Так как изменение в аминокислотной последовательности белка может привести к тому, что белок потеряет свою функцию, нуклеопротеину и матриксному белку приходится быть достаточно консервативными.

Но T-киллеры узнают зараженную клетку, когда она показывает им фрагмент вирусного белка, который находится внутри нее. А это значит, при вакцинации вирусные белки как-то должны оказаться внутри. Как же их туда перенести?

Для этого решили использовать вирус осповакцины. Он безопасен, может заражать наши клетки и размножаться в них, но иммунная система очень быстро с ним справляется, и поэтому мы не заболеваем. Несколько генов в этом вирусе заменили на гены нуклеопротеина и матриксного белка, чтобы клетка их синтезировала, а потом показывала Т-киллерам. Такая вакцина уже прошла первую и вторую стадии клинических испытаний, которые показали ее эффективность и безопасность.

Теперь рассмотрим белки и их фрагменты, с которыми могут связываться антитела. Во внешней оболочке вируса гриппа есть ионный канал, состоящий из четырех белков М2, который, как насос, перекачивает ионы внутрь вируса. У каждого белка М2 снаружи есть небольшой кусочек, пептид, который оказался очень консервативным. Но мы не можем иммунизировать маленьким пептидом: антитела его даже не заметят. Поэтому при помощи генно-инженерных методов решили пришить его к другому, большому, белку, мимо которого иммунная система уж точно не пройдет, а заодно и на наш пептид отреагирует. Для это выбрали один из белков вируса гепатита В, и такая вакцина уже завершила первую стадию клинических испытаний.

Объектом самого последнего достижения, о котором сейчас все говорят, стал гемагглютинин (HA). Это поверхностный белок, который находится в оболочке вируса гриппа. Он в чем-то похож на липучку от кроссовок: когда вирус встречает клетку, он цепляется за нее при помощи гемагглютининов, чтобы дальше заразить. У разных вирусов гемагглютинины очень разные, но у некоторых из них ближе к основанию есть похожая область. И все было бы хорошо, но только эта часть белка очень нестабильна, мы не можем ею иммунизировать. Однако эту проблему удалось решить. В прошлом году практически одновременно в двух самых популярных научных журналах (Science и Nature) были опубликованы статьи о создании наночастиц, которые на поверхности несут кусочки гемагглютинина. Такие структуры оказались стабильными и эффективно вызывали иммунный ответ у мышей и хорьков. Начало клинических испытаний планируют начать уже в следующем году.

Для вакцины есть много хороших перспективных идей, но каждая из них должна успешно пройти все стадии тестирования, поэтому до реального применения пройдут еще годы. Но, кроме универсальной вакцины, универсальным может быть и лекарство. Для лекарства так же, как и для вакцинации, выбирают конкретную мишень. Но в отличие от вакцины лекарство действует непосредственно на сам вирус и до тех пор, пока вы им лечитесь.

Противогриппозные препараты начали разрабатывать еще в 1960-х годах, и первыми были созданы блокаторы ионного канала. Ионный канал перекачивает через оболочку протоны, чтобы закислить внутреннюю среду вируса гриппа. Это нужно для того, чтобы после проникновения вируса в клетку РНК смогла отделиться от белковой оболочки.

Однажды узнали, что производные адамантана могут блокировать этот канал, что мешает вирусу гриппа заразить клетку. Были выпущены два препарата: Амантадин и Римантадин, которые действуют только на вирус гриппа А. Но чем чаще их использовали, тем быстрее увеличивалось количество устойчивых к ним штаммов вируса гриппа. К 2005 году в некоторых странах доля устойчивых вирусов достигла 90%, поэтому теперь официальные организации не рекомендуют использовать эти препараты для лечения гриппа.

Позднее появились блокаторы нейраминидазы. Нейраминидаза — это тоже поверхностный белок вируса гриппа. Она помогает потомству вируса гриппа заражать другие клетки и работает как кусачки. Когда новый вирус выходит из клетки, он тут же к ней прилипает. Чтобы он не заражал ту же самую клетку второй раз, нейраминидаза откусывает все молекулы, к которым он прикрепился. Соответственно, блокирование нейраминидазы будет замедлять распространение вируса по нашему организму. Сейчас есть три препарата такого типа (Реленза, Тамифлю и Рапиваб), и все три действуют как на вирус гриппа А, так и на вирус гриппа В. Ко всем трем вирус гриппа пока чувствителен, тем не менее время от времени регистрируют случаи устойчивости. Для Тамифлю даже известна конкретная мутация с заменой одной аминокислоты в нейраминидазе, из-за которой препарат перестает действовать.

И последней вопрос, на который надо ответить, — что лучше: универсальная вакцина или универсальное лекарство? На данный момент иммунная система имеет неоспоримое преимущество над нашим интеллектом. Она умеет охотиться за патогенами и узнавать их даже в случае небольшого количества изменений. Все, что нам надо, — это заранее подготовить ее к тому врагу, с которым ей предстоит встретиться.


5dff85f47966e1054f9d378e

Несовершенство нашей иммунной системы приводит к тому, что организм оказывается беспомощным перед новыми штаммами возбудителя гриппа.

Необходимость каждый новый сезон гриппа встречать со свежей прививкой в реальности объясняется обилием штаммов этого вируса и его изменчивостью. Вирус гриппа постоянно развивается, поэтому прошлогодний иммунный ответ может не сработать в этом году.

 Колоризованное фото человеческого B-лимфоцита / © National Institute of Allergy and Infectious Diseases

Колоризованное фото человеческого B-лимфоцита / © National Institute of Allergy and Infectious Diseases

Команда исследовала, как иммунные клетки модельных животных (мышей) реагировали на первое и повторное воздействие вакцины против гриппа. В частности, они отследили поведение В-клеток. Это лейкоциты, которые выделяют антитела — белки, атакующие вирусы или помечающие их для атаки другими специализированными клетками. При инфекции или вакцинации В-клетки направляются в так называемые герминативные или зародышевые центры в лимфатических узлах. Это место, где они приобретают или меняют специализацию, необходимую для адресного нападения на конкретного врага, переключая классы антител.

В идеале эти B-клетки возвращаются в зародышевые центры в следующий раз, когда организм сталкивается с вирусом или вакциной, и вырабатывают еще более сложные антитела, чтобы еще лучше нацелиться на несколько иную версию вируса, в итоге становясь способными продуцировать широко нейтрализующие антитела, от которых ни одна модификация вируса не сможет сбежать. И это то, что нужно исследователям для создания универсальной вакцины.

В случае с инфицированием вирусом гриппа или вакцинацией от него этого не происходит. Ученые генетически маркировали зародышевые центры мышей флуоресцентными метками во время первой вакцинации, чтобы увидеть миграцию побывавших там В-клеток при повторном введении вакцины. Оказалось, более 90% В-клеток, пришедших в зародышевые центры, во второй раз были немеченными — то есть необученными новичками. Генетический анализ также показал, что эти клетки не прошли мутации, которую обычно испытывают В-клетки зародышевого центра, то есть тоже подтвердил, что они оказались там впервые.

Несовершенство нашей иммунной системы приводит к тому, что организм оказывается беспомощным перед новыми штаммами возбудителя гриппа.

Лимфоузел мыши спустя шесть недель после вирусной инфекции. Видны B-лимфоциты в герминативных узлах, меченные флуоресцентными метками разного цвета

Лимфоузел мыши спустя шесть недель после вирусной инфекции. Видны B-лимфоциты в герминативных узлах, меченные флуоресцентными метками разного цвета / © Rockfeller University

Необходимость каждый новый сезон гриппа встречать со свежей прививкой в реальности объясняется обилием штаммов этого вируса и его изменчивостью. Вирус гриппа постоянно развивается, поэтому прошлогодний иммунный ответ может не сработать в этом году.


Команда исследовала, как иммунные клетки модельных животных (мышей) реагировали на первое и повторное воздействие вакцины против гриппа. В частности, они отследили поведение В-клеток. Это лейкоциты, которые выделяют антитела — белки, атакующие вирусы или помечающие их для атаки другими специализированными клетками. При инфекции или вакцинации В-клетки направляются в так называемые герминативные или зародышевые центры в лимфатических узлах. Это место, где они приобретают или меняют специализацию, необходимую для адресного нападения на конкретного врага, переключая классы антител.


В идеале эти B-клетки возвращаются в зародышевые центры в следующий раз, когда организм сталкивается с вирусом или вакциной, и вырабатывают еще более сложные антитела, чтобы еще лучше нацелиться на несколько иную версию вируса, в итоге становясь способными продуцировать широко нейтрализующие антитела, от которых ни одна модификация вируса не сможет сбежать. И это то, что нужно исследователям для создания универсальной вакцины.

В случае с инфицированием вирусом гриппа или вакцинацией от него этого не происходит. Ученые генетически маркировали зародышевые центры мышей флуоресцентными метками во время первой вакцинации, чтобы увидеть миграцию побывавших там В-клеток при повторном введении вакцины. Оказалось, более 90% В-клеток, пришедших в зародышевые центры, во второй раз были немеченными — то есть необученными новичками. Генетический анализ также показал, что эти клетки не прошли мутации, которую обычно испытывают В-клетки зародышевого центра, то есть тоже подтвердил, что они оказались там впервые.

ВОЗ предупреждает: в этом году начало сезона гриппа и ОРВИ может совпасть со второй волной пандемии коронавируса. Производители уже сейчас прилагают максимум усилий, чтобы обеспечить россиян противогриппозными вакцинами в срок и в нужном объеме. Как устроен процесс выпуска профилактических средств и почему к каждому сезону приходится производить новую версию, рассказывают эксперты Ростеха – основного поставщика для национального календаря профилактических прививок.

Будем знакомы: грипп

С приходом осени начинается сезон ОРВИ и гриппа. Если обычная вирусная простуда переносится легко и лишь на время выбивает из привычного ритма жизни, то гриппозные вирусы могут вызывать серьезные осложнения и угрожать жизни. В группе повышенного риска оказываются маленькие дети, беременные женщины и пожилые люди. Самый эффективный способ защититься – вовремя сделать прививку.


Вспышки инфекции в северных широтах начинаются осенью, но к работе по поиску штаммов, которые будут циркулировать в новых эпидсезонах, приступают намного раньше. Ежегодно в феврале эксперты Всемирной Организации Здравоохранения встречаются, чтобы обсудить этот вопрос и дать свои рекомендации.

В национальных лабораториях ВОЗ, расположенных в 121 стране мира, тщательно анализируется информация о вирусах гриппа, выделенных у больных, их антигенных свойствах, перемещениях людей, перелетных птиц и прочее. Таким образом, еще до начала эпидсезона эксперты ВОЗ определяют актуальные штаммы и публикуют рекомендации по составу противогриппозных вакцин.
Рекомендуемый состав противогриппозных вакцин для использования в сезон гриппа в северном полушарии 2020–2021 годах был опубликован на сайте ВОЗ 28 февраля 2020 года.

В него входят:
1. вирус, подобный A/Guangdong-Maonan/SWL1536/2019(H1N1)pdm09
2. вирус, подобный A/Hong Kong/2671/2019 (H3N2)
3. вирус, подобный B/Washington/02/2019 (B/Victoria lineage)
4. вирус, подобный B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata lineage)


Вирус в промышленных масштабах

После того как ВОЗ определяет состав противогриппозных вакцин для очередного эпидемического сезона, в лабораториях организации создают образцы живых вирусов. Для того чтобы сделать этих возбудителей безопасными и пригодными для дальнейшего культивирования, их смешивают с лабораторным вирусом. В итоге получается гибридный вирус. Внутри содержится лабораторный вирус, но на поверхности находятся антигены того патогена, против которого у вакцинированных людей должен выработаться иммунитет.


На предприятии внедрен автоматизированный комплекс подготовки и обработки биоматериалов. Производственная мощность позволяет принимать до 250 тысяч куриных эмбрионов в сутки. Затем эмбрионы дезинфицируют и заражают – делается это на специальной автоматической роботизированной линии. Каждый штамм вируса вводят отдельно в разные эмбрионы.


Так можно размножать живой вирус практически бесконечно – в зависимости от потребностей в вакцине и производственных мощностей предприятия. Когда произведено заражение промышленной партии, и в эмбрионах происходит развитие вируса, специалисты проводят многочисленные этапы контроля качества.

В полупродукте, полученном из зараженных эмбрионов, много вируса, но это еще далеко не вакцина. На следующем этапе начинается самое сложное и интересное. Задача вакцины – вызвать иммунную реакцию, но так, чтобы у человека не развилась инфекция. Поэтому живые вирусы должны быть убиты и разрушены.


В результате обработки специальными химическими реагентами вирус уничтожается и полностью расщепляется на части. В готовой вакцине полностью отсутствуют живые единичные вирусы.
В итоге получается инактивированная расщепленная вакцина. Далее она проходит многоступенчатую систему очистки, включающую ультрафильтрацию, а также седиментацию в уникальных высокоскоростных центрифугах, чтобы удалить все посторонние примеси.

Одна вакцина – 400 проверок

Далее готовая вакцина поступает в цех по розливу препарата. Автоматические роботизированные линии могут разливать препарат как в одноразовые предварительно заполненные шприцы, так и во флаконы. Вакцину, о которой идет речь, к примеру, разливают сразу в предзаполненные шприцы. Тут же происходит еще один контроль качества: в зоне инспектирования и этикетирования каждая партия вакцины проходит производственные и качественные проверки. Шприцы просвечивают камерами. Необходимо убедиться, что в каждом шприце строго нужная доза препарата, нет брака, трещин и прочих повреждений.



«Ростех и Marathon Group выпустили на рынок вакцину в рамках перехода на квадривалентные вакцины – эта стратегия для профилактики гриппа сегодня реализуется на государственном уровне. Это, без преувеличения, инновационный продукт мирового уровня, который защищает сразу от четырех штаммов вируса.

Холод – залог успеха


Чтобы минимизировать риск нарушения температурного режима, авиатранспортом вакцину доставляют в клиники в специальных современных термоконтейнерах. Они могут автономно поддерживать нужную температуру в течение недели. Автотранспортом вакцины доставляются в специализированных изотермических фургонах, оборудованных холодильно-обогревательной установкой для поддержания необходимого температурного режима и чувствительными термодатчиками для контроля температуры при доставке.


Благодаря широкой вакцинации населения сезон гриппа 2019-2020 в России прошел благополучно. Согласно мониторингу НИИ Гриппа имени А. А. Смородинцева в 2020 году регистрировалась низкая заболеваемость гриппом, а до февраля эпидемический порог практически ни в одном регионе не был превышен, несмотря на довольно теплую и благоприятную для вируса зиму.

На страже нацбезопасности


Фото: Shutterstock

Ученые нашли общую уязвимость у всех вирусов гриппа и разрабатывают новую вакцину. Рассказываем, почему в случае с гриппом на лекарства надежды мало, а прививка — наиболее эффективный способ профилактики

Согласно данным ВОЗ, ежегодно гриппом болеют 5–15% населения Земли. У 3–5 млн возникают осложнения в виде пневмонии, бронхита, отита, синусита. И примерно 650 тыс. ожидает летальный исход. Ученые продолжают искать решение, которое сделало бы вакцину эффективнее [1].

Что такое вирус гриппа

Грипп — это острое респираторное заболевание, которое чаще всего вызывают вирусы типа А (регулярно мутирующие) и вирусы типа В.

При комнатной температуре (+20–25 °C) в закрытом помещении вирус гриппа сохраняется в течение нескольких часов. На полотенцах, носовых платках и других тканях — до 11 дней. Тем не менее бытовым путем заразиться гораздо сложнее, а вот по воздуху вирус передается очень легко. Инкубационный период заболевания длится недолго: от нескольких часов до четырех дней.

Наиболее заразен человек в первые 5–7 дней заболевания, у детей этот период может длиться до 10 дней.

Почему вирусы плохо поддаются лечению

Частично проблема заключается в природе самих вирусов. Это настолько крошечные микроорганизмы, что даже обычные бактерии могут быть в разы больше, а соответственно, сложнее устроены.

Cравнение вирусов, бактерий, волос

Вирус — это не мертвый, но и не живой организм. Фактически он инертен, пока не вступает в контакт с клеткой. В этот момент он включается и оживает. Но поскольку у него нет способностей живых существ, таких как метаболизм или самостоятельное воспроизведение, лекарствам сложнее за него зацепиться.

Например, антибиотики, которые используются для борьбы с бактериальными инфекциями, атакуют клеточные стенки бактерий, блокируют выработку белка и останавливают размножение. Но они не эффективны против вирусных инфекций, потому что вирусы не воспроизводятся самостоятельно.

Именно поэтому, чтобы не допустить заражения, врачи рекомендуют соблюдать профилактические меры: не пренебрегать правилами гигиены, мыть руки, проветривать помещения, избегать лишних объятий и поцелуев, но эффективнее всего делать прививку. Причем из-за мутаций гриппа каждый год ее нужно обновлять.

Фото: Shutterstock

Почему прививку от гриппа делают раз в год

В 1930–1940-х годах разработки вакцины параллельно вели СССР и США. Первыми зарегистрировали препарат на основе инактивированного вируса американцы. Его активно внедряли среди солдат во время Второй мировой войны. К 1970-м годам в Советском Союзе от гриппа ежегодно прививалось около 30 млн человек.

Современные вакцины против гриппа обычно побуждают иммунную систему вырабатывать антитела, которые распознают головку гемагглютинина — белка, выступающего наружу на поверхности вируса гриппа. Нашим защитным механизмам проще всего обнаружить именно этот участок вируса. К сожалению, именно эта головка чаще всего подвергается изменениям, из-за чего каждый год ученые вынуждены разрабатывать вакцину с новой мутацией.

Новая технология вакцинации от гриппа

Фото: Shutterstock

По предположению исследователей, эти антитела может вырабатывать организм любого человека, что весьма важно при разработке препарата для стимулирования их развития.

До сих пор ученые, разрабатывающие универсальные вакцины, не обращали внимания на то, включена ли якорная область стебля в качестве мишени для иммунитета. И если все последующие испытания пройдут успешно, то вскоре мы получим прививку, способную обеспечить длительную защиту организма от разных вариаций гриппа.

Читайте также: