Почему возникают эпидемии вируса
Обновлено: 19.04.2024
Пандемия коронавируса заставила миллионы людей задуматься о том, что наука на самом деле знает про мир вирусов. Может ли она защитить людей? Предсказать следующую атаку вирусов?
Об этом "РГ" беседует с молекулярным вирусологом, и.о. директора Института биомедицинских систем и биотехнологий Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого, доктором биологических наук Андреем Васиным.
Андрей Владимирович, пандемия COVID-19 открыла нам глаза на то, что мир вирусов способен преподнести людям немало сюрпризов, хотя мы сталкиваемся с ними постоянно. Почему, на ваш взгляд, новый вирус оказался таким шоком для человечества?
Андрей Васин: Подавляющее большинство людей просто недооценивало опасность, которую представляют вирусы. Почти все слышали такие слова, как "Эбола", "птичий грипп", "вирус Зика", "атипичная пневмония". Но все это было в заголовках новостей и где-то далеко - в Африке, Юго-Восточной Азии, Южной Америке - и не касалось непосредственно нас. Не случайно, наверное, что страны Юго-Восточной Азии, которые сталкивались с некоторыми из перечисленных вирусов, оказались более подготовленными к реагированию на COVID-19, чем, например, страны Европы.
Охвативший весь мир "свиной грипп" (т.е. вирус гриппа A/H1N1), объявленный пандемией, воспринимался просто как осложненный грипп. Плюс к этому было много разговоров про то, что это все обман с целью отвлечения внимания людей от каких-то более важных проблем, "заговор фармкомпаний, чтобы продавать больше препаратов", и т.п. А сейчас оказалось, что угроза пандемии реальна и может затронуть всех. К такому повороту событий общество многих стран, мне кажется, не было готово.
Известно, что вирусы крайне изменчивы. Чем объясняется эта их способность?
Андрей Васин: В основе всей жизни на земле лежит процесс репликации, то есть копирования генома, который у всех клеточных форм жизни представлен молекулой ДНК. За этот процесс в клетках отвечают специальные ферменты, которые называются полимеразы. В процессе репликации ДНК (у человека размер генома, например, составляет 10 в девятой степени!) неизбежно возникают ошибки. Поэтому в процессе эволюции появились специальные ферменты, которые отвечают за репарацию, то есть за устранение этих ошибок. У вирусов геном может быть представлен молекулой как ДНК, так и РНК. При этом РНК-содержащие вирусы являются более изменчивыми и патогенными, чем ДНК-содержащие. В частности, к РНК-содержащим вирусам человека относятся ВИЧ, вирус Эбола, вирус Зика, вирусы гриппа и коронавирусы, в том числе COVID-19. Изменчивость РНК-содержащих вирусов связана с тем, что у них, как правило, нет систем репарации. В результате вирусная полимераза совершает ошибки довольно часто. Размер генома вируса гораздо меньше, поэтому у них на каждый цикл репликации приходится в среднем одна мутация. С учетом скорости размножения вируса и скорости его распространения в популяции число мутаций будет довольно велико, что и объясняет такую изменчивость.
А помимо постепенного накопления мутаций в геноме РНК-содержащих вирусов возможны и более резкие изменения, например, в процессе реассортации и рекомбинации. Реассортация - это перемешивание сегментов генома разных вирусов. Если эти сегменты были от вирусов разных хозяев (например, человека и птицы), такой новый вирус чаще всего бывает нежизнеспособным. Однако в редких случаях он все же получает возможность эффективно размножаться и передаваться от человека к человеку. Именно таким образом возникали все известные пандемии гриппа. Для некоторых вирусов с монолитным геномом возможна рекомбинация, то есть обмен фрагментами генома между разными штаммами.
В частности, такие механизмы встречаются у коронавирусов. Реассортация и рекомбинация приводят не к плавным, а к резким изменениям биологических свойств вируса. Такая изменчивость и является одним из ключевых факторов их способности ускользнуть от иммунитета человека.
Способность коронавирусов быстро меняться помогает им обойти иммунитет человека. Фото: Сергей Карпухин / ТАСС
В состоянии ли наука предсказать появление более опасных штаммов тех вирусов, которые давно циркулируют среди людей?
Андрей Васин: Наука в состоянии предположить, что может сделать уже известные вирусы более опасными, изучая их молекулярно-генетические механизмы. Мы можем предполагать, на какие вирусы стоит обратить особое внимание с точки зрения их пандемического потенциала. Но сказать, какое именно событие усилит патогенность вируса в реальности и тем более когда оно произойдет, к сожалению, пока невозможно.
Известно, что существует около 250 вирусов, вызывающих ОРВИ. Однако для них не создано ни тест-систем, ни вакцин. С чем это связано? И оправдано ли такое спокойствие человечества?
Андрей Васин: Сложно дать однозначный ответ. С одной стороны, обычные люди и даже многие медики считают, что вызванные вирусами респираторные заболевания в целом схожи друг с другом, и подход к их лечению примерно одинаковый. Единственное исключение составляет грипп, при этом многие люди гриппом называют все ОРВИ. Зачем тогда тратить время и деньги на их дифференциальную диагностику? Считается, что важно определить, вирус или бактерия вызвали заболевание, а если вирус, то грипп это или нет, а остальное неважно. Ведь специфических противовирусных препаратов для других респираторных вирусов нет - в отличие от множества антибиотиков против бактериальных инфекций. Но каждый вирус имеет свою собственную программу репликации в организме, поэтому и течение инфекции тоже будет отличаться, а значит, и схема лечения тоже должна иметь отличия. Как молекулярный вирусолог, я считаю, что ставить диагноз ОРВИ и не обращать внимания на то, какой вирус ее вызвал, неправильно. Возможно, медицинские вирусологи и инфекционисты не будут столь категоричны. Но я уверен, что по мере изучения респираторных вирусов нас ждет еще много сюрпризов, в том числе в механизмах их патогенеза и развития осложнений.
Но тест-системы на определение ОРВИ есть, они широко используются в системе надзора за гриппом и другими ОРВИ, осуществляемой, в частности, Национальным центром ВОЗ на базе НИИ гриппа им. Смородинцева Минздрава России. Что касается вакцин, то ОРВИ преимущественно вызваны РНК-содержащими, то есть сильно изменчивыми вирусами, и создать эффективную вакцину от них не так просто. Мы это видим на примере вакцины от гриппа, состав которой меняется ежегодно, и прививаемся мы ею не единожды в жизни, а практически каждый год. Попытки создать вакцины и против других ОРВИ предпринимались в 1960-е годы, но они оказались безуспешными. Ярким примером является респираторно-синцитиальная инфекция, вызывающая тяжелые заболевания нижних дыхательных путей, особенно у младенцев и детей младшего возраста. Была получена инактивированная вакцина, но на стадии клинических испытаний она не только не позволила защитить от инфекции, но и существенно утяжелила заболевание. После этого работы по вакцине против РС-инфекции были надолго закрыты. Только в наше время вновь вернулись к активной разработке этих вакцин, когда открыли молекулярные механизмы усиления инфекции, возникавшего при использовании вакцины в те годы, но уже с использованием новых технологий. Сейчас на стадии доклинических и клинических исследований находится несколько десятков вакцинных препаратов. Мы также проводим доклинические исследования нашего варианта вакцины против РС-инфекции в НИИ гриппа, работа финансируется Центром стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью Минздрава России.
А были ли попытки создать вакцины от коронавирусов?
Андрей Васин: Среди сезонных респираторных вирусов встречается 4 типа коронавирусов: OC43, HKU1, NL63 и 229E. И если про коронавирусы SARS (атипичной пневмонии) и MERS (ближневосточного респираторного синдрома) люди еще слышали, то про эти четыре коронавируса ничего не знают. Против них не было разработано ни лекарств, ни вакцин. Если бы они были, мы чувствовали бы себя сейчас намного уверенней и смогли бы гораздо быстрее создать вакцину или лекарственный препарат от COVID-19.
На нашей памяти - эпидемия Эбола в Африке, вспышки других опасных вирусных лихорадок. Какие уроки были извлечены из них?
Андрей Васин: Вирус Эбола был хорошо известен специалистам и до эпидемии. Локальные вспышки заболевания фиксировались, но при чрезвычайно высокой летальности число заболевших было невелико. Эпидемия столь опасного вируса особенно в условиях бедных стран Африки - это событие чрезвычайное, требующее неотложных мер, что в конечном итоге и было сделано. На момент начала эпидемии различными лабораториями разрабатывался целый ряд препаратов против вируса Эбола, в том числе с использованием новых технологий. Был определенный задел и по вакцинам, который позволил оперативно инициировать их разработку. Эпидемия Эбола позволила апробировать целый ряд новых биотехнологических решений, которые можно применять в дальнейшем для борьбы и с другими вирусными инфекциями.
Как вы полагаете, какие изменения в нашей жизни, в организации санэпиднадзора и системы здравоохранения должны будут произойти после нынешней пандемии?
Андрей Васин: Основные изменения будут связаны скорее всего с экономическими последствиями пандемии. ВОЗ постоянно говорит о необходимости подготовки к пандемиям, разработаны соответствующие "дорожные карты". После пандемии COVID-19 эта работа будет усилена как на глобальном уровне, так и на уровне отдельных стран. А в обычной жизни, надеюсь, люди будут уделять гораздо больше внимания правилам личной гигиены, более ответственно относиться к респираторным заболеваниям и не приходить, например, на работу или в места скопления людей с ОРВИ, заражая окружающих. По крайней мере, хотя бы в первое время.
Многие годы нам рекомендовали в качестве профилактики вирусных инфекций то витамины, то модуляторы интерферонов. Теперь об этом что-то молчат. Установки изменились?
Андрей Васин: Возможно, появилась ответственность за то, что предлагаешь, так как спрос на эти предложения будет действительно серьезный. Надеюсь, что одним из положительных последствий ситуации будет и более серьезное отношение к тому, чем предлагается лечить ОРВИ. А также то, что число сторонников антипрививочного движения сократится. Ведь вакцины - это одно из величайших достижений человечества, позволившее спасти миллиарды человеческих жизней.
Как вы считаете, нужно ли все же выделить средства на изучение вроде бы не очень опасных респираторных вирусов, разработку тест-систем, доступную диагностику, вакцинопрофилактику и терапию?
Андрей Васин: Несомненно! В "мирное" время кажется, что есть более важные задачи, но вирусы - это реальная угроза человечеству. Мы живем в условиях постоянной биологической войны, только не рукотворной, а природной, которая длится миллиарды лет. Мы никогда не сможем полностью исключить вирусную угрозу, но должны быть максимально готовы ее предотвратить. Биологическая наука развивается семимильными шагами. Например, всего за несколько дней после идентификации вируса COVID-19 его геном был секвенирован и депонирован в общедоступные базы данных, что позволило оперативно начать разработку тест-систем и вакцин. В 2009 году, во время пандемии гриппа, вызванного вирусом А/H1N1, этот процесс занял гораздо больше времени. Нам нужно более подробно изучать вирусы человека и животных. Не надо забывать, что основной путь появления новых инфекций - зоонозный, поэтому крайне важно знать, что происходит с вирусами в естественных животных резервуарах. Нужно развивать новые технологии создания вакцин и препаратов. В этом смысле многообещающе выглядят РНК-вакцины, неслучайно им сейчас уделяют столько внимания. Именно это направление мы выбрали в СПбГПУ как основное.
Не знаю, насколько уместно будет такое сравнение, но инвестиции в вирусологию - это как страховой полис на автомобиль. Пока с автомобилем все в порядке, кажется: зачем я заплатил за полис, лучше бы потратил на что-то более насущное. Но если с автомобилем что-то случилось, начинаешь понимать, что без страхового полиса ты остался бы ни с чем. Думаю, что даже небольшой части суммы экономических потерь от нынешней пандемии хватило бы на поддержание и оснащение вирусологических лабораторий по всему миру на многие годы.
Обзор
Автор
Редакторы
Обратите внимание!
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Эволюция и происхождение вирусов
В 2007 году сотрудники биологического факультета МГУ Л. Нефедова и А. Ким описали, как мог появиться один из видов вирусов — ретровирусы. Они провели сравнительный анализ геномов дрозофилы D. melanogaster и ее эндосимбионта (микроорганизма, живущего внутри дрозофилы) — бактерии Wolbachia pipientis. Полученные данные показали, что эндогенные ретровирусы группы gypsy могли произойти от мобильных элементов генома — ретротранспозонов. Причиной этому стало появление у ретротранспозонов одного нового гена — env, — который и превратил их в вирусы. Этот ген позволяет вирусам передаваться горизонтально, от клетки к клетке и от носителя к носителю, чего ретротранспозоны делать не могли. Именно так, как показал анализ, ретровирус gypsy передался из генома дрозофилы ее симбионту — вольбахии [7]. Это открытие упомянуто здесь не случайно. Оно нам понадобится для того, чтобы понять, чем вызваны трудности борьбы с вирусами.
Из давних письменных источников, оставленных историком Фукидидом и знахарем Галеном, нам известно о первых вирусных эпидемиях, возникших в Древней Греции в 430 году до н.э. и в Риме в 166 году. Часть вирусологов предполагает, что в Риме могла произойти первая зафиксированная в источниках эпидемия оспы. Тогда от неизвестного смертоносного вируса по всей Римской империи погибло несколько миллионов человек [8]. И с того времени европейский континент уже регулярно подвергался опустошающим нашествиям всевозможных эпидемий — в первую очередь, чумы, холеры и натуральной оспы. Эпидемии внезапно приходили одна за другой вместе с перемещавшимися на дальние расстояния людьми и опустошали целые города. И так же внезапно прекращались, ничем не проявляя себя сотни лет.
Вирус натуральной оспы стал первым инфекционным носителем, который представлял действительную угрозу для человечества и от которого погибало большое количество людей. Свирепствовавшая в средние века оспа буквально выкашивала целые города, оставляя после себя огромные кладбища погибших. В 2007 году в журнале Национальной академии наук США (PNAS) вышла работа группы американских ученых — И. Дэймона и его коллег, — которым на основе геномного анализа удалось установить предположительное время возникновения вируса натуральной оспы: более 16 тысяч лет назад. Интересно, что в этой же статье ученые недоумевают по поводу своего открытия: как так случилось, что, несмотря на древний возраст вируса, эпидемии оспы не упоминаются в Библии, а также в книгах древних римлян и греков [9]?
Строение вирусов и иммунный ответ организма
Рисунок 1. Первооткрыватель вирусов Д.И. Ивановский (1864–1920) (слева) и английский врач Эдвард Дженнер (справа).
Почти все известные науке вирусы имеют свою специфическую мишень в живом организме — определенный рецептор на поверхности клетки, к которому и прикрепляется вирус. Этот вирусный механизм и предопределяет, какие именно клетки пострадают от инфекции. К примеру, вирус полиомиелита может прикрепляться лишь к нейронам и потому поражает именно их, в то время как вирусы гепатита поражают только клетки печени. Некоторые вирусы — например, вирус гриппа А-типа и риновирус — прикрепляются к рецепторам гликофорин А и ICAM-1, которые характерны для нескольких видов клеток. Вирус иммунодефицита избирает в качестве мишеней целый ряд клеток: в первую очередь, клетки иммунной системы (Т-хелперы, макрофаги), а также эозинофилы, тимоциты, дендритные клетки, астроциты и другие, несущие на своей мембране специфический рецептор СD-4 и CXCR4-корецептор [13–15].
Одновременно с этим в организме реализуется еще один, молекулярный, защитный механизм: пораженные вирусом клетки начинают производить специальные белки — интерфероны, — о которых многие слышали в связи с гриппозной инфекцией. Существует три основных вида интерферонов. Синтез интерферона-альфа (ИФ-α) стимулируют лейкоциты. Он участвует в борьбе с вирусами и обладает противоопухолевым действием. Интерферон-бета (ИФ-β) производят клетки соединительной ткани, фибробласты. Он обладает таким же действием, как и ИФ-α, только с уклоном в противоопухолевый эффект. Интерферон-гамма (ИФ-γ) синтезируют Т-клетки (Т-хелперы и (СD8+) Т-лимфоциты), что придает ему свойства иммуномодулятора, усиливающего или ослабляющего иммунитет. Как именно интерфероны борются с вирусами? Они могут, в частности, блокировать работу чужеродных нуклеиновых кислот, не давая вирусу возможности реплицироваться (размножаться).
Причины поражений в борьбе с ВИЧ
Тем не менее нельзя сказать, что ничего не делается в борьбе с ВИЧ и нет никаких подвижек в этом вопросе. Сегодня уже определены перспективные направления в исследованиях, главные из которых: использование антисмысловых молекул (антисмысловых РНК), РНК-интерференция, аптамерная и химерная технологии [12]. Но пока эти антивирусные методы — дело научных институтов, а не широкой клинической практики*. И потому более миллиона человек, по официальным данным ВОЗ, погибают ежегодно от причин, связанных с ВИЧ и СПИДом.
Подобный вирусный механизм характерен не только для ВИЧ. Он описан и при инфицировании некоторыми другими опасными вирусами: такими, как вирусы Денге и Эбола. Но при ВИЧ антителозависимое усиление инфекции сопровождается еще несколькими факторами, делая его опасным и почти неуязвимым. Так, в 1991 году американские клеточные биологи из Мэриленда (Дж. Гудсмит с коллегами), изучая иммунный ответ на ВИЧ-вакцину, обнаружили так называемый феномен антигенного импринтинга [23]. Он был описан еще в далеком 1953 году при изучении вируса гриппа. Оказалось, что иммунная система запоминает самый первый вариант вируса ВИЧ и вырабатывает к нему специфические антитела. Когда вирус видоизменяется в результате точечных мутаций, а это происходит часто и быстро, иммунная система почему-то не реагирует на эти изменения, продолжая производить антитела к самому первому варианту вируса. Именно этот феномен, как считает ряд ученых, стоит препятствием перед созданием эффективной вакцины против ВИЧ.
Открытие биологов из МГУ — Нефёдовой и Кима, — о котором упоминалось в самом начале, также говорит в пользу этой, эволюционной, версии.
Сегодня не только ВИЧ представляет опасность для человечества, хотя он, конечно, самый главный наш вирусный враг. Так сложилось, что СМИ уделяют внимание, в основном, молниеносным инфекциям, вроде атипичной пневмонии или МЕRS, которыми быстро заражается сравнительно большое количество людей (и немало гибнет). Из-за этого в тени остаются медленно текущие инфекции, которые сегодня гораздо опаснее и коварнее коронавирусов* и даже вируса Эбола. К примеру, мало кто знает о мировой эпидемии гепатита С, вирус которого был открыт в 1989 году**. А ведь по всему миру сейчас насчитывается 150 млн человек — носителей вируса гепатита С! И, по данным ВОЗ, каждый год от этой инфекции умирает 350-500 тысяч человек [33]. Для сравнения — от лихорадки Эбола в 2014-2015 гг. (на состояние по июнь 2015 г.) погибли 11 184 человека [34].
* — Коронавирусы — РНК-содержащие вирусы, поверхность которых покрыта булавовидными отростками, придающими им форму короны. Коронавирусы поражают альвеолярный эпителий (выстилку легочных альвеол), повышая проницаемость клеток, что приводит к нарушению водно-электролитного баланса и развитию пневмонии.
Рисунок 8. Электронная микрофотография воссозданного вируса H1N1, вызвавшего эпидемию в 1918 г. Рисунок с сайта phil.cdc.gov.
Почему же вдруг сложилась такая ситуация, что буквально каждый год появляются новые, всё более опасные формы вирусов? По мнению ученых, главные причины — это сомкнутость популяции, когда происходит тесный контакт людей при их большом количестве, и снижение иммунитета вследствие загрязнения среды обитания и стрессов. Научный и технический прогресс создал такие возможности и средства передвижения, что носитель опасной инфекции уже через несколько суток может добраться с одного континента на другой, преодолев тысячи километров.
Обзор
Межвидовые контакты приводят к зоонозам
коллаж автора статьи (изображения из открытых источников)
Автор
Редакторы
Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.
Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Надо признаться: мы не знаем, сколько вирусов существует в природе. Сейчас известно 6590 видов этих облигатных внутриклеточных паразитов. Но, по некоторым осторожным оценкам, только среди млекопитающих могут циркулировать сотни тысяч пока не описанных видов вирусов [1]. Отмечу, что разнообразие живого мира, мягко говоря, не ограничивается одним классом позвоночных животных. Безусловно, неизвестные вирусы способны вызывать заболевания человека. Самое грустное в том, что даже при наличии известной геномной последовательности (а чаще всего сиквенса нет — объект-то неизвестный!) невозможно сказать, насколько опасен тот или иной вирус. Таким образом, неизвестно даже примерное число вирусов, потенциально способных приводить к эпидемиям или пандемиям.
Чем чаще и тяжелее протекает инфекция, тем больше ресурсов вкладывают в изучение аспектов взаимодействия патогена с организмом человека. Из понимания этих деталей возникают идеи для разработки лекарств. Сейчас эффективно и специфично можно вылечить или предотвратить примерно 20 вирусных заболеваний, от которых погибало или погибает много людей (например полиомиелит и бешенство). Но наше знание даже, казалось бы, хорошо изученных объектов весьма обрывочно. Например, десятки, если не сотни, научных групп много лет активно изучают вирус полиомиелита. Структуру генома и вирусные белки описали десятилетия назад. А в 2019 году внезапно нашли еще один белок, облегчающий распространение вируса в клетках кишечного эпителия [2].
Сейчас активно разрабатывают методы специфической терапии еще примерно 20 болезней, которые вызывают вирусы (например ВИЧ или SARS-CoV-2). Но это лишь верхушка айсберга: около 200 других вирусов (например лиссавирус Иркут [3] или тоготовирус Бурбон [4]) приводят к заболеваниям человека разной степени тяжести. Про них по большей части можно сказать только то, что:
- нуклеотидная последовательность известна;
- это опасно.
Более того, есть страшная статистика. Когда человек умирает от вирусного энцефалита (воспаления головного мозга, вызванного вирусной инфекцией), в 60% случаев конкретный возбудитель заболевания остается неизвестным [5].
Возможность межвидовой передачи вирусов зависит от интенсивности контактов между разными животными [6]. Например, число контактов между людьми и летучими мышами считается небольшим: летучих мышей, как правило, не содержат в качестве домашних животных и не разводят для употребления в пищу. Тем не менее в некоторых регионах мира этих животных едят. В рационе почти половины жителей деревень на юге Камеруна присутствуют летучие мыши [7]. Летучие мыши этого региона — естественные резервуары филовирусов и хенипавирусов, вызывающих такие опасные заболевания, как лихорадка Эбола [8] и инфекция Нипах [9]. Таким образом, прямая передача вируса от летучих мышей к людям возможна, что периодически и происходит в разных уголках земного шара.
Возможность распространения патогена зависит от многих факторов. Например, вирус бешенства передается при ослюнении раневой поверхности. Такой способ делает возможным циркуляцию бешенства среди лисиц [15]. Но заражение человека бешенством от другого человека в литературе не описано — у людей в норме не принято кусать друг друга. По этой причине бешенство было и будет оставаться классическим примером зооноза для людей. Отмечу, что эта болезнь не всегда циркулировала в популяции плотоядных животных.
Какие бывают коронавирусы и все ли они опасны для человека?
Cемейство Coronaviridae включает в себя два подсемейства. Подсемейство Letovirinae состоит из единственного вида Microhyla letovirus 1, недавно обнаруженного в лягушках [17]. Подсемейство Orthocoronavirinae состоит из четырех родов: Alphacoronavirus (19 видов), Betacoronavirus (14 видов), Deltacoronavirus (7 видов), Gammacoronavirus (5 видов) (рис. 1). До введения греческих букв в качестве приставок (альфа-, бета-, гамма-) рода называли классификационными группами номер 1, 2 и 3 соответственно [18]. После пересмотра номенклатурных деталей описали четвертый род вирусов, который по аналогии назвали дельтакоронавирусами. Коронавирусы могут поражать разных позвоночных животных (куриц, индеек, собак, свиней, дельфинов, китов, грызунов, летучих мышей, верблюдов и других).
Рисунок 1. Филогенетические взаимоотношения избранных представителей подсемейства Orthocoronavirinae. Названия вирусов, описанных у человека, выделены жирным шрифтом.
Неизвестно, какие из коронавирусов потенциально способны распространиться в нашей популяции, а какие — нет. Более того, непонятна даже доля уже обнаруженных коронавирусов: тут можно предположить любое значение в диапазоне между 0 и 100 процентами. При этом даже родственные коронавирусы могут распространяться между людьми с разной эффективностью. Например, SARS-CoV и SARS-CoV-2 принадлежат к одному виду коронавирусов [19]. SARS-CoV — это аббревиатура от Severe Acute Respiratory Syndrome CоronaVirus, то есть вызывающий тяжелый острый респираторный синдром коронвирус (ТОРС-КоВ). После вспышки атипичной пневмонии 2002–2004 годов у диких животных обнаружили сотни вирусов, которые, согласно филогенетическому анализу, принадлежали к этому же виду. Совокупность таких патогенов обозначили как родственные SARS-CoV. К февралю 2020 года стало понятно, что ранее неизвестный представитель SARS-related coronavirus вызывает человеческую респираторную инфекцию. Всемирная организация здравоохранения и международный комитет по таксономии вирусов предложили назвать коронавирусную инфекцию, начавшуюся в 2019 году, аббревиатурой COVID-19 (Coronavirus disease 2019), а возбудителя болезни — SARS-CoV-2 соответственно. Два человеческих SARS-коронавируса (то есть два варианта одного вида) приводят к разным заболеваниям. В летучих мышах циркулируют другие представители этого вида, случаи заражения человека которыми пока не описали. Пандемический потенциал этих вызывающих SARS коронавирусов неясен, но вызывает серьезные опасения. Сейчас известно, что люди заражались коронавирусами животных как минимум семь раз.
Естественным резервуаром предков бетакоронавирусов HKU1 и OC43 были грызуны, а предков альфакоронавирусов NL63 и 229E — летучие мыши (рис. 2) [32]. Промежуточными хозяевами OC43 считаются коровы, а 229E — альпаки [25]. Такие выводы получают при сравнении нуклеотидных последовательностей патогенов. Практически идентичные последовательности геномов вирусов, выделенных из разных видов животных, показывают недавнюю межвидовую передачу вируса. Отсутствие же очень похожих последовательностей вирусов в разных видах говорит лишь о незнании реального распространения патогена в окружающей среде.
Рисунок 2. Летучие мыши — это естественные резервуары NL63, 299E, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, а грызуны — естественные резервуары HKU1 и OC43. Коровы, альпаки, циветы и верблюды — промежуточные хозяева OC43, 229E, SARS-CoV и MERS-CoV соответственно. Промежуточные хозяева HKU1, NL63 и SARS-CoV-2 неизвестны из-за неполноты знаний экологии коронавирусов.
рисунок автора статьи
В XXI веке произошло три случая заражения человека коронавирусами животных, в результате которых инфекция начала циркулировать в нашей популяции. Все три вируса относятся к бетакоронавирусам.
SARS-CoV
В 2002–2004 годах в Китае случилась вспышка атипичной пневмонии. Это заболевание назвали SARS. Эпидемия началась в ноябре 2002 года в южной провинции Гуандун, откуда быстро распространилась на соседние территории. Последний случай первой вспышки SARS зафиксировали в июне 2003-го. Всего заболело примерно 8000 человек, 9% погибло [33]. Следует отметить, что в конце 2003 года, спустя полгода после завершения эпидемии, в Китае произошли новые заражения SARS [33]. Вторую вспышку быстро локализовали, заболели всего четыре человека. Природным резервуаром SARS-CoV оказались летучие мыши. От летучих мышей заразились циветы — промежуточные хозяева коронавирусной инфекции, через контакт с которыми SARS-CoV попал в человеческую популяцию [32].
MERS-CoV
Второй случай возникновения способного к передаче от человека к человеку коронавируса произошел на Аравийском полуострове. Инфекцию назвали MERS, то есть Middle East Respiratory Syndrome, или ближневосточный респираторный синдром. Эту болезнь вызывает коронавирус MERS-CoV. Конкретное время начала эпидемии остается загадкой: называют сроки от ноября 2009 года до апреля 2012 года [34]. Всего, по данным ВОЗ, на 31 января 2020 года были лабораторно подтверждены 2506 случаев в 27 странах. Максимальное число заражений произошло в 2013–2015 годах, однако эпидемия продолжается до сих пор. Заболевание протекает как бессимптомно, так и с развитием тяжелой пневмонии, септическим шоком и полиорганной недостаточностью, что приводит к смерти примерно в 36% случаев [35]. Естественным резервуаром предковых форм MERS-CoV оказались летучие мыши, а промежуточными хозяевами — верблюды. Антитела к MERS-CoV у верблюдов обнаружили в архивном биологическом материале, собранном в 1983 году. Это значит, что не позднее 1983 года вирус попал в популяцию верблюдов, которые стали промежуточными хозяевами [32]. Заражение человека от верблюда вирусом MERS-CoV происходило много раз, то есть MERS продолжает оставаться инфекцией зоологического происхождения (зоонозом). Передача вируса от человека к человеку тоже возможна, но считается недостаточно эффективной для развития пандемии [35]. Тем не менее при нарушении эпидемиологических норм возможно успешное распространение MERS-CoV в человеческой популяции. Например, в 2015 году гражданин Южной Кореи путешествовал по странам Аравийского полуострова. После возвращения домой у пациента поднялась температура и появился кашель. Больной посетил три больницы, где находился в переполненных помещениях, ожидая своей очереди к врачу [36]. Всего в результате единственного завоза MERS-CoV в Южную Корею заболели 186 человек, 38 из них погибли. Эпидемия продлилась два месяца. Вспышку удалось локализовать за счет составления общей сети распространения инфекции, выявления возможных контактов и последующего карантина двух десятков тысяч человек [37].
SARS-CoV-2
Согласно филогенетическому анализу, SARS-CoV-2 попал в человеческую популяцию в конце ноября — начале декабря 2019 года [38], [39]. Судя по всему, это было единичное случайное событие. SARS-CoV-2 вызывает COVID-19 [40]. SARS-коронавирусы чаще всего циркулируют в летучих мышах, которые являются естественными резервуарами этих патогенов. Пандемический потенциал других SARS-коронавирусов неясен, но вызывает серьезные опасения.
Филогенетически ближайший к SARS-CoV-2 коронавирус RaTG13 обнаружили у летучей мыши в китайской провинции Юннань [41]. Число идентичных нуклеотидов между геномами этих двух вирусов составляет приблизительно 96%. Четыре процента различий — это довольно много. Последний общий предок SARS-CoV-2 и RaTG13 существовал десятки лет назад: за один год в геноме возникает примерно 0,08% мутаций. Некоторые участки поверхностного белка SARS-CoV-2 больше похожи на соответствующие регионы коронавируса, выделенного из панголинов [39]. Это говорит лишь о том, что сейчас не известны практически идентичные SARS-CoV-2 последовательности геномов вирусов, выделенных не из человека. Значит, промежуточный хозяин SARS-CoV-2, от которого заразился нулевой пациент, пока неизвестен. Отметим, что геномы коронавирусов, выделенных из цивет и верблюдов, практически идентичны геномам SARS-CoV и MERS-CoV соответственно. В результате промежуточный хозяин двух предыдущих человеческих коронавирусов был быстро определен. Есть надежда, что секвенирование вирома животных того региона, где началась пандемия, покажет промежуточного хозяина SARS-CoV-2 [39].
По разным оценкам, в результате предыдущей пандемии (гриппа в 2009 году) погибли десятки [42] или сотни [43] тысяч человек. А от все еще продолжающейся пандемии COVID-19 по данным на июль 2020 года умерли сотни тысяч пациентов. К сожалению, пока не наступило то время, когда можно было бы оценить итоговый урон, нанесенный человечеству этой коронавирусной инфекцией. В текущей ситуации больше всего пугает неизвестность нового патогена. Аспекты взаимодействия SARS-CoV-2 с хозяином на молекулярном, клеточном, тканевом, организменном и популяционном уровнях остаются предметом активного изучения, которое, по сути, началось лишь несколько месяцев назад. Очень многие детали неясны. Например, NL63 можно повторно обнаружить в пациенте спустя несколько месяцев после первого выздоровления [44]. Непонятно, насколько подобная особенность характерна для других человеческих коронавирусов. Другая деталь — существует феномен антитело-зависимого усиления (antibody-dependent enhancement, ADE) инфекции, при котором болезнь протекает тяжелее, если в организме уже есть антитела к возбудителю. Эту особенность наблюдали для вирусов Эбола, Зика, Денге, SARS-CoV [45]. Роль ADE в патогенезе COVID-19 сейчас активно изучается. Кроме того, для HKU1 и OC43 показана сезонность в распространении инфекции [46]. Но для SARS-CoV-2 сейчас отсутствует понимание вклада этого важнейшего фактора, прошло слишком мало времени. Для ответа на эти и многие другие вопросы потребуются годы кропотливой работы тысяч исследователей. Но, несмотря на то, что очень многого мы пока не знаем, некоторые факты уже известны. Например, концентрация SARS-CoV-2 при COVID-19 в верхних дыхательных путях на несколько порядков выше, чем у SARS-CoV при SARS [47]. Значит, SARS-CoV-2 эффективнее реплицируется в глотке, что приводит к более интенсивному распространению респираторной инфекции.
Заключение
Все пристально следят за событиями в Китае, читают сводки о числе заболевших, умерших. А между тем сейчас тяжелая эпидемия гриппа в США, более 12 тысяч жертв, и никто об этом особенно и не говорит. Как вы думаете, почему такая разная реакция?
Виктор Малеев: К гриппу все привыкли. Он традиционно приходит каждую зиму. Все знают, что у него будет начало, будет конец. Такая закономерность. Хотя заболевание тяжелое, и от него тоже каждый год умирают. Но когда появляется новая инфекция, пугает неизвестность. Все думают: когда этот ужас кончится? Когда это наконец прекратится? В какой-то мере такие настроения сейчас нагнетаются, я называю это инфекционно-информационной эпидемией.
Второй повод для опасений - от гриппа все-таки есть лечение. Ремантадин, правда, сейчас уже не работает. Штаммов вируса гриппа много, они постоянно меняются, приобретают резистентность, устойчивость к лекарствам. Но есть еще пара относительно недавно созданных антивирусных лекарств. Но от коронавируса пока ничего нет. Отсюда и излишние страхи.
Почему происходит вспышка инфекции? Почему тот же коронавирус сидит себе где-то в природе много лет, в какой-нибудь летучей мыши, а потом вдруг "выстреливает", и начинается эпидемия?
Виктор Малеев: Почему-то во время любой эпидемии сразу появляются какие-то конспирологические теории: это, мол, идет торговая война между США и Китаем, и надо было именно в Ухань "занести" вирус. Или еще версия: эпидемию спровоцировали компании, которые производят медицинскую одежду и маски. Или где-то у кого-то в загашнике уже есть вакцина, и теперь ее можно будет предъявить миру и продать подороже.
В какой-то мере такие панические настроения сейчас нагнетаются, я называю это инфекционно-информационной эпидемией
А эпидемиологи как на эти высказывания реагируют?
Виктор Малеев: Все инфекции - это часть природы. Есть, например, птичий грипп, есть свиной, когда резервуаром для вируса служат птицы или свиньи. Вирусом MERS человек впервые заразился от верблюда. Огромное количество инфекций приходит из природной среды, в том числе от животных.
Скажу больше: мы до сих пор не знаем, не изучили даже все разнообразие микроорганизмов, которые обитают у нас в организме. Считается, что в каждом человеке где-то 40 триллионов микробных клеток. И только 30 триллионов - клетки собственно организма. Как существует этот симбиоз, каковы его свойства - все это только изучается.
А с вирусами, с животными-носителями, способами передачи человеку еще сложнее. Вся история исследования вирусов всего-то 120 лет. Вирус гриппа был открыт в 1930-е годы. Первый коронавирус - в 1965 году, а сейчас их известно уже несколько десятков. Вот сейчас с COVID-19 предположили, что его резервуар - летучие мыши. Потом выяснили, что промежуточным "хозяином", передавшим вирус от летучих мышей человеку, мог стать панголин - экзотический чешуйчатый зверек. Но кто изучал болезни летучих мышей и панголинов, какие вирусы они носят? Это все - сплошные загадки и огромное поле для исследований.
То есть версию о возможных "утечках" из секретных лабораторий по созданию бактериологического оружия вы отвергаете?
Виктор Малеев: Никогда бактериологическое оружие, хотя попытки его создать и были, массово не применяли. Помните, были лет 20 назад рассылки конвертов со спорами сибирской язвы - пострадало что-то около 20 человек. Это теракт, по сути. Но сделать так, чтобы погибали миллионы людей и ситуация оставалась под контролем, - нереально. А в природе - эпидемии, когда умирали тысячи и даже миллионы, не редкость. Была "испанка" в начале прошлого века - тот же грипп, только очень агрессивный. Погибло от 50 до 100 миллионов человек, по разным оценкам. Были эпидемии чумы, когда вымирала треть Европы. Эпидемии холеры. Пушкин, вспомним, сидел в Болдино в карантине. А Чайковский от холеры умер.
Какие-то инфекции изучены лучше, и с той же оспой, например, человечество справилось. Но природа так устроена, что все время появляется что-то новое, да и уже известные инфекции имеют свойство цикличности. Так что вряд ли мы когда-нибудь познаем все эти закономерности. Это как научиться предсказывать возникновение ураганов, землетрясений - приближаться, повышать точность можно сколько угодно, но 100-процентное попадание вряд ли возможно. Эпидемии - те же природные явления.
Получается, что предсказать появление нового вируса, подготовиться к возможной эпидемии невозможно?
Виктор Малеев: По сути, это постоянная "гонка". Смотрите, появился SARS - тоже коронавирус, "старший брат" нынешнего, как образно написали журналисты. Вызвал эпидемию в 2002-2003 годах. Его изучали, начали работать над вакциной. А через полгода эпидемия закончилась, вирус исчез. И вот уже почти 20 лет не появляется.
Была вспышка МЕRS - тот самый "верблюжий" грипп. Думали: появится, исчезнет. Но он как раз и не исчезает. Крупных вспышек в последние годы нет. Но локальные случаи продолжаются. Хотя вакцину пока не сделали.
Победили одну инфекцию - натуральную оспу. Сорок лет, как ликвидировали. Но для природы это не срок. И вряд ли кто-то может пообещать, что через какое-то время оспа не вернется. Я, во всяком случае, не возьмусь давать такие гарантии.
Природа великий комбинатор. Сейчас известно уже 38 разновидностей коро-навируса, и только шесть - у человека, остальные у животных
Коронавирусы в большинстве вызывают нетяжелые заболевания. Но вот те же SARS, МЕRS, нынешний COVID-19 могут протекать очень тяжело. С чем это связано?
Виктор Малеев: Природа великий комбинатор. Сейчас известно уже 38 разновидностей коронавируса, и только шесть - у человека, остальные у животных. Мы не знаем, в силу каких причин, каким образом вирусы взаимодействуют и возникают их новые комбинации. Вот пандемия "свиного" гриппа в 2009-2010 годах. Новый штамм, который ее вызвал, частично состоял из генома "птичьего" вируса, частично из "свиного", и стал поражать людей. Кто эту комбинацию сделал? Это была естественная, природная рекомбинация. Многие новые разновидности вирусов, которые так появляются, не поражают человека. И мы о них просто не знаем. Но когда новый вирус становится опасным - тут уже деваться некуда. Невозможно не изучать, не пытаться как можно быстрее создать вакцины и лекарства.
Так и с нынешним коронавирусом. Случаи необычной пневмонии начались в Китае в ноябре-декабре, 31 декабря было официально объявлено о новой инфекции. А уже к 10 января китайские вирусологи представили геном нового вируса, выяснили, что это РНК-тип. Именно эта разновидность коронавирусов вызывает тяжелые поражения у человека: у части зараженных возникает не поддающийся лечению тяжелый респираторный синдром или атипичная пневмония. Зная геном, стало возможно сделать тест-систему, что блестяще и в короткие сроки сделали и ученые института "Вектор" Роспотребнадзора. Теперь надо двигаться дальше: работать над вакциной, искать лекарства.
Были заявления, что китайцы не передают нам штамм COVID-19, и это тормозит разработку вакцины. А он нам действительно нужен? И где мы его сможем взять?
Виктор Малеев: Под эгидой ВОЗ существует международная организация Генбанк. Исследователи, изучающие тот или иной вирус, установив его генную последовательность, сообщают о расшифровке генома и представляют данные о его структуре, так называемый сиквенс, в этот банк. Это открытая информация, ею пользуются ученые разных стран. В том числе и специалисты института "Вектор" Роспотребнадзора на основании этих данных сконструировали тест-систему.
Но чтобы сделать вакцину, нужен живой вирус, который размножается. Думаю, у китайских вирусологов все это сейчас в работе. Хотя, замечу, до сих пор ни для одного из коронавирусов вакцины не было создано.
Кроме того, еще предстоит оценить особенности нового вируса - например, его способность мутировать при передаче от человека к человеку. Для этого надо в динамике выделять вирусы у разных больных, сравнивать и наблюдать, есть ли изменения. Известно, что коронавирусы, как и вирусы гриппа, изменчивы. Но насколько быстро и как будет меняться конкретно COVID-19 - это сейчас трудно сказать, это предмет исследования.
Это нужно для того, чтобы понять: возможно ли сделать вакцину или это не имеет смысла, если, скажем, изменчивость будет очень большой?
Виктор Малеев: Это нужно не только для работы над вакциной. Если вирус будет быстро мутировать, придется менять и диагностические системы, "подстраивая" их к изменениям.
На последнем совещании ВОЗ на прошлой неделе уверенно заявили, что уже есть, по крайней мере, четыре вакцины-кандидата и что месяца через 3-4 могут начаться испытания на людях. Это реально?
Виктор Малеев: Вакцину все-таки так быстро сделать невозможно. Может быть, из политических соображений, ради того, чтобы успокоить людей, были сделаны такие заявления. Посмотрим. Но то, что нужно интенсивно работать в этом направлении, - бесспорно. Сейчас нельзя исключить, что новый коронавирус может быть столь же агрессивен, как, например, МЕRS. Но для защиты от МЕRS тем не менее вакцины нет. Наше счастье, что случаи заболевания, вызванные этим типом коронавируса, в общем-то, локализованы. Инфекция в единичных случаях распространяется за пределы Ближневосточного региона, хотя, впервые проявившись в 2012 году, тлеет до сих пор. При этом за прошедшие восемь лет уже три тысячи заболевших, около 800 умерших, то есть летальность очень высокая - 35 процентов.
По созданию вакцины от SARS, мне говорили, продвинулись существенно. Но этот вирус исчез и работа над вакциной потеряла актуальность.
Виктор Васильевич, вы много раз работали в эпицентре серьезных эпидемий в разных странах. Воевали и с холерой, и с чумой, и с SARS, и с Эбола. Вы можете дать прогноз по нынешней вспышке?
Виктор Малеев: Давать прогнозы - неблагодарное занятие. Вот Уинстон Черчилль говорил, что если уж даешь прогноз, то потом должен за него отвечать, если он не исполнится. Но если серьезно, я предполагаю, что где-то месяца два примерно, и вирус должен отступить. Сейчас начинается весна, при повышении температуры респираторные инфекции проявляют себя меньше. Ну, и меры, которые предпринимают и в Китае, и во всем мире, тоже сказываются. Возможно, рецидивы еще будут. Но поскольку уже наблюдалось заметное снижение числа вновь заболевших, будем надеяться на лучшее.
По поводу лекарств. Вы участвовали в подготовке временных рекомендаций по лечению COVID-19, подготовленных минздравом и Роспотребнадзором. Там указано, что можно применять некоторые препараты от ВИЧ, гепатита С. ВОЗ тоже заявила по итогам форума, что можно лечить антивирусными лекарствами от ВИЧ и лихорадки Эбола. Но в то же время все время говорят: специфических лекарств от нового коронавируса нет. Почему же появились такие рекомендации?
Виктор Малеев: ВОЗ вообще сначала объявила, что никаких лекарств от этого вируса нет. И единственная возможность, если заболевание протекает тяжело, - применять интенсивную терапию.
Решение было коллегиальным - были и возражения, что нельзя рекомендовать к использованию препараты, по которым не проводилось сравнительных испытаний именно в отношении их эффективности от нового вируса. Но если представить, что эпидемия все же началась и умирают люди, а мы вообще ничего не применяем, кроме искусственной вентиляции легких, то это, думаю, тоже было бы неправильно.
В Китае сейчас опробуют несколько десятков лекарств, и противовирусных, и противовоспалительных, применяют и народные средства, которые не апробированы с точки зрения доказательной медицины. В условиях эпидемии, когда каждый день умирают больные, стремление им помочь любыми доступными способами, на мой взгляд, абсолютно оправданно.
Тем более мы рекомендовали применять те препараты, которые уже проверены с точки зрения безопасности, токсичности и применяются при лечении других тяжелых вирусных инфекций. Но, конечно, нужно сделать все возможное, чтобы применять эти рекомендации не понадобилось, чтобы вирус в страну не пришел. Пока это нашим эпидемиологам удается.
Виктор Васильевич Малеев - видный российский инфекционист, академик РАН, лауреат Государственной премий и Премии правительства РФ. В 2014 году его совместно с коллегой вирусологом М.Ю. Щелкановым включили в "ТОП-100 людей современной России: смелые поступки, достижения, открытия и живая история. 2014 год" с формулировкой: "Отправились в Гвинею для помощи местным врачам в предотвращении эпидемии Эболы".
Специалисты выдвигают несколько гипотез о происхождении инфекции. Возможно, осложнение на печень вызывает новый особо агрессивный вариант "Омикрона", либо неизвестный ранее мутант коронавируса SARS-CoV-2. О ситуации рассказала заведующая лабораторией эпидемиологии инфекционных и неинфекционных заболеваний Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, профессор Людмила Лялина.
"По результатам лабораторной диагностики, ни один случай заболевания не был вызван вирусами гепатитов A, B, C, D, E. Данные за аутоиммунный гепатит также отсутствуют - это редкая патология среди детей. При этом все случаи заболевания не являлись завозными. По информации Агентства по охране здоровья Великобритании описанные случаи не связаны с вакцинацией против COVID-19, так как ни один пациент с указанным диагнозом не был привит против этой инфекции", - говорит профессор Лялина.
Специалисты продолжают искать причину произошедшего. В Шотландии провели расследование 13 случаев среди детей от одного года до 10 лет. В большинстве болеют дети 3-4 лет (8 случаев). Из них семь девочек. В ряде случаев дети, по-видимому, заражали друг друга.
По ее словам, специалисты, проводившие расследование случаев острого гепатита у детей в Шотландии, считают, что заболевание, скорее всего, имеет инфекционную природу.
"Основные гипотезы сосредоточены вокруг аденовируса - либо нового варианта с отчетливым клиническим синдромом, либо обычно циркулирующего варианта, который более серьезно влияет на детей младшего возраста. При проведении лабораторных исследований в образцах материала у четырех детей был обнаружен аденовирус. При этом в публикации отмечается, что в США, штат Алабама в образцах девяти детей в возрасте от одного года до шести лет получены аналогичные результаты", - рассказала профессор.
Рассматриваются и другие версии: инфекционным агентом, по мнению специалистов, может выступать штамм "Омикрон" с тяжелым течением заболевания или ранее неизвестный вариант коронавируса SARS-CoV-2. "Аргументом в пользу данной гипотезы является наличие волны заражений COVID-19 с периодом подъема заболеваемости в Шотландии с 1 по 21 марта до уровня 443-536 случаев на 100 тыс. населения, что практически совпадает с периодом регистрации острых гепатитов с 4 марта по 7 апреля. Согласно данным органов здравоохранения Шотландии доминирующим циркулирующим штаммом SARS-CoV-2 в этот период являлся "Омикрон", - отметила профессор Лялина.
Расследование продолжается. Пока же врачам общей практики и педиатрам сообщили, что особенностью этих случаев является повышенный уровень трансаминаз (более 500 МЕ/л), а также рекомендовали обследовать пациентов на респираторные вирусы, кишечные вирусные и бактериальные инфекции. Это необходимо, чтобы все-таки найти причину такой острой формы гепатита.
Читайте также: