Полиартриты при гепатите в

Обновлено: 28.03.2024

М.И. МИХАЙЛОВ, член-корреспондент РАЕН, профессор, руководитель лаборатории.
В соавторстве с Т.А. СЕМЕНЕНКО. Гепатит В - широко распространенная вирусная инфекция, в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени и интоксикации, отличается многообразием клинических проявлений и исходов заболевания (выздоровление, развитие хронического гепатита, цирроза и рака печени).

Для исследователя, занимающегося вирусными инфекциями человека, гепатит В представляет особый интерес. Отвечая на вопрос, почему это так, можно привести следующие основные доводы:
- вирус гепатита В (HBV) - самый изменчивый ДНК-содержащий вирус;
- разнообразие антигенов вируса и антител к ним позволяет проводить диагностику, предсказание характера течения и исходов заболевания и профилактику постгрансфузионного гепатита, при этом требуя новых, наиболее информативных тестов индикации;
- множественность путей передачи возбудителя, определяющих его глобальное, но неравномерное распространение, что вызывает повышенный интерес эпидемиологов;
- существующие параллели между гепатитом В и ВИЧ-инфекцией делают правомерным определение, сформулированное как "гепатит В - кузина ВИЧ", заставляя организаторов здравоохранения разрабатывать новые подходы в работе;
- HBV - этиологический агент первичного рака печени.

Кроме того, наличие эффективной вакцины против гепатита В и ее применение позволяют получить удовлетворение от работы, реально ощущая воможность защиты людей от этой страшной инфекции.

Вирус, его размножение и мутантные формы

HBV - основной представитель семейства гепаднавирусов, от "hepar" - печень; "dna" - ДНК. Помимо вируса гепатита В человека в это семейство входят вирусы гепатита сурков, земляных белок, сусликов, пекинских уток и других животных. Объединяющие характеристики этих вирусов: сходное строение; циркулярная дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК); общая стратегия размножения вируса; преимущественное размножение в клетках печени; возможность длительной (иногда пожизненной) циркуляции вируса в организме; взаимосвязь с развитием первичного рака печени.

Частицы вируса гепатита В представляют собой сферические частицы размером 42 нм, имеющие ядро и оболочку, состоящую из поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg). Информация о вирусных антигенах и белках, необходимых для его существования, заключена в небольшой (всего 3200 нуклеотидов) двуцепочечной кольцевой молекуле ДНК. В ней выделяют 4 гена - несущих информацию о HBsAg (S-ген); ядерном антигене - НВсАд (С-ген), ферменте ДНК - полимеразе (Р-ген) и Х-белке (Х-ген).

Заражение гепатитом В происходит при непосредственном попадании вируса в кровь, через слизистые оболочки или поврежденные кожные покровы. Считается, что любой человек, не имеющий антител к HBsAg, может заболеть гепатитом В. Чрезвычайно высокая инфекционность вируса (некоторые образцы сывороток крови с наличием HBV могут вызвать заболевания в разведениях 10 -7 - 10 -8 и устойчивость к различным физико-химическим воздействиям определяют широкое распространение гепатита В. Достигая по кровеносным сосудам клеток печени, вирус адсорбируется на их поверхности. Изучение механизма адсорбции и проникновения в клетку позволило выявить несколько специфических рецепторов на HBsAg и гепатоците. Помимо рецепторов, информация о которых заложена непосредственно в ДНК вируса (Pre-S1 и Pre-S2), в процессе адсорбции принимает участие печеночный белок аннексии V. В последние два года определено, что процесс адсорбции и проникновения вируса гепатита В представляет собой сложный механизм, вовлекающий несколько клеточных белков. Кроме того, установлено, что размножение вируса гепатита В может происходить не только в гепатоцитах, но и в других клетках организма человека: клетках крови, селезенки, поджелудочной железы и др.

Из всех известных ДНК-содержащих вирусов человека вирус гепатита В имеет самый сложный цикл размножения. Для того, чтобы получить новые вирусные частицы, репликация ДНК включает в себя дополнительный этап, когда с ДНК синтезируется РНК и лишь только с нее считывается информация о ДНК-HBV. Этот дополнительный этап репликации, не свойственный для других ДНК-содержащих вирусов, приводит к возможному появлению мутантных форм вируса гепатита В.

Изучение изолятов вируса гепатита В, выявленных в различных регионах мира, позволило установить наличие 6 основных генотипов, обозначенных А, В, С, D, Е и F. Определено, что HBV генотип F чаще выявляется у больных с тяжелым течением заболевания. В последние годы интерес исследователей вируса гепатита В был сконцентрирован на мутантной форме, обозначенный как Pre Core мутант вируса гепатита В. Установлено, что эта мутация возникает из-за замены одной аминокислоты (гуанин) на другую (аденин) в участке С-гена. У носителей вируса это приводит к прекращению синтеза НВеАg, атаке иммунных клеток на пораженные клетки и ухудшению самочувствия пациента. В подавляющем большинстве случаев эти больные плохо поддаются лечению препаратами интерферона. Всесте с тем продемонстрировано, что применяемые вакцины против гепатита В защищают человека от заражения различными генотипами и Pre Core мутантом вируса гепатита В.

Более тяжелому течению острого гепатита В способствуют следующие факторы: сопутствующие заболевания, такие, как сахарный диабет, язвенная болезнь, системные заболевания крови, прием наркотиков, тяжелые физические нагрузки и др.

Заражение вирусом гепатита В приводит к развитию инфекции с острым или хроническим течением заболевания. Причем инфекция может протекать как в желтушной, так и безжелтушной форме, их соотношение 1:6 - 1:8. Считается, что поражение гепатоцитов в основном связано не с непосредственным действием вируса, а с иммунопатологическими процессами. Так, механизм разрушения гепатоцитов в самых общих чертах может быть описан следующим образом: попав в кровь, вирус вызывает активацию В- и Т-клеточного звена иммунитета человека. Т-киллеры взаимодействуют с антигенами вируса гепатита В и антигенами главного комплекса гистосовместимости, представленными на поверхности печеночной клетки, вызывая разрушение гепатоцитов.

Кроме этого, значительную роль в развитии патологического процесса гепатита В играют аутоиммунные реакции, т.е. реакции на собственные компоненты гепатоцитов (полиальбумин, липополипротеид, фрагменты мембран митохондрий и др.). При этом происходит разрушение не только зараженных, но и незараженных гепатоцитов. В данном случае HBV играет пусковую роль в развитии аутоиммунного компонента гепатита В. Определенную роль имеют и циркулирующие иммунные комплексы HBsAg с антителами к нему. Считается, что эти комплексы определяют внепеченочные поражения при гепатите В, такие, как гломерулонефрит, узелковый периартериит и др.

Гепатит В может иметь легкое, средне-тяжелое и тежелое течение заболевания, включая фульминантный гепатит, который в большинстве случаев заканчивается смертью больного. Летальность при гепатите В составляет 0,4-1%. Более тяжелому течению острого гепатита В способствуют следующие факторы: сопутствующие заболевания, такие, как сахарный диабет, язвенная болезнь, системные заболевания крови, прием наркотиков, тяжелые физические нагрузки и др. К утяжелению инфекции приводит одновременное заражение вирусами гепатитов А, С и D. Так, например, известно, что острый гепатит С в подавляющем большинстве случаев имеет легкое течение, однако при сочетании с гепатитом В он протекает тяжело, иногда с летальным исходом.

Особенностью гепатита В является возможное развитие хронического гепатита В, который регистрируется в 5-10% случаев, при этом, очевидно, большая часть из них ассоциирована с присоединением дельта вирусной инфекции. Причины развития хронического процесса окончательно не установлены. Считается, что прежде всего это может быть связано с наличием у больного нарушений в клеточном звене иммунитета и с низкой продукцией эндогенно синтезированного интерферона. При гепатите В существует общая закономерность - чем в более раннем возрасте человек инфицируется вирусом, тем больше вероятность развития хронического гепатита. Так, при перинатальном инфицировании новорожденных, чьи матери помимо HBsAg имели НВеАg, хронический гепатит формируется в 80-90% случаев. У 15-20% больных хроническим гепатитом В происходит постепенное (5-20 лет) прогрессирование в цирроз, а у части из них - в первичный рак печени.

Гепатит В - "кузина СПИД"

Пaраллели между этими заболеваниями очень велики. Наличие вируса специфического фермента - ДНК-полимеразы, обладающей функцией обратной транскриптазы, позволяет называть вирус гепатита В как скрытый ретровирус. Обращает на себя внимание общность многих эпидемиологических характеристик СПИДа и гепатита В. Они касаются, в первую очередь, способов передачи заразного начала при обеих инфекциях: половой контакт, контаминированные вирусами инструменты при парентеральных манипуляциях, контаминированная кровь и ее продукты; передача от матери плоду или новорожденному. Соответственно, СПИД и гепатит В имеют общие группы риска. В случаях заражения гепатитом В лиц, инфицированных ВИЧ, инфекция быстро переходит в активную форму.

Первичный рак печени

Исследования, проведенные в различных странах мира, выявили, что около 80% всех случаев первичного рака печени связано с вирусом гепатита В. Наиболее часто он возникает у лиц старше 40-50 лет, страдающих циррозом печени. Вместе с тем необходимо отметить тенденцию к более частой регистрации первичного рака печени среди лиц молодого возраста.

Теоретически предполагают несколько путей реализации онкогенного действия HBV. Это возможное наличие в ДНК HBV нуклеиновых последовательностей с онкогенной функцией, так называемых онкогенов. Обнаружение белков, кодированных Х-геном HBV, в крови больных с первичным раком печени косвенно свидетельствует о роли этого антигена в развитии рака. Кроме того, предполагают, что HBV имеет свойство биологического мутaгена, приводящего к развитию этой опухоли печени. Взаимосвязь вируса гепатита В и первичного рака печени позволила предположить, что вакцинация против гепатита В снизит заболеваемость и первичным раком печени.

Бессимптомное носительство вируса

О носительстве HBV судят по обнаружению HBsAg в течение более шести месяцев при отсутствии клинических, морфологических и биохимических признаков гепатита. В настоящее время носительство HBV однозначно рассматривается как патологическое состояние организма. Длительный синтез HBsAg, в ряде случаев в течение всей жизни, связан с интеграцией ДНК HBV в геном гепатоцитов. Впервые гипотеза об интегративной природе носительства HBV высказана В.М. Ждановым и С. Хиршманом в конце 70-х годов, в дальнейшем она была экспериментально подтверждена. Носители HBsAg составляют основной резервуар вируса гепатита В. В настоящее время на земном шаре проживает более 300 млн бессимптомных носителей вируса, из них около 5 млн - в нашей стране. Многочисленные исследования продемонстрировали повсеместное, но неравномерное распространение носительства HBsAg. В России частота выявления колеблется от 1,5% в европейской части страны до 4-5% в Якутии и на Дальнем Востоке.

Состояние носительства может длиться до 10 лет и более. Ежегодно 1-2% носителей HBsAg спонтанно эллиминирует антиген. Причины и механизмы этого явления до сих пор не выяснены. В настоящее время отсутствуют эффективные методы и средства, способные исключить из гепатоцита интегрированный геном ДНК HBV.

Вакцины против гепатита В


Для цитирования: Яковлев А.Б. Дерматологические симптомы цирроза печени: значимость междисциплинарной проблемы. РМЖ. 2014;20:1471.

Печень взрослого человека весит около 1,5 кг. Она покрыта тонкой прочной соединительнотканной оболочкой – глиссоновой капсулой [1]. Большая часть печени располагается в правой стороне туловища. Печень проецируется на переднюю брюшную стенку надчревной области. Верхняя граница печени в норме начинается в 10-м межреберье справа по средней подмышечной линии. Отсюда она круто поднимается кверху и медиально. По правой сосковой линии граница печени может достигать в норме 4-го межреберья. Далее граница печени опускается влево, пересекает грудину несколько выше основания мечевидного отростка, верхняя граница печени доходит до середины расстояния между левой грудинной и левой сосковой линией.
Нижняя граница печени также начинается в 10-м межреберье справа, но идет наискосок и медиально, пересекает 9-й и 10-й реберные хрящи справа, идет по области над чревьем наискосок влево и вверх, пересекает реберную дугу на уровне 7-го левого реберного хряща и в 5-м межреберье соединяется с верхней границей [2]. Расположение нижней границы печени – одна из наиболее важных клинических характеристик ее размера. В норме она определяется ниже края реберной дуги справа, выступ должен быть не более чем 2 см.
Печень состоит из 2-х главных долей, правая доля значительно крупнее левой. Нижняя поверхность печени называется висцеральной и соприкасается с некоторыми частями ЖКТ и правой почкой. Верхняя поверхность печени гладкая, непосредственно прилежит к диафрагме. На нижней поверхности печени имеется короткая глубокая поперечная борозда – ворота печени.
Относительная массовая доля печени неодинакова в различные периоды жизни человека: у новорожденного печень занимает большую часть брюшной полости, а масса составляет 1:20 массы тела; у взрослого масса печени – 1:50 массы тела, а ее скелетотопия соответствует описанной выше [2].
Печень состоит из паренхимы, формируемой гепатоцитами, и соединительнотканной стромы. Гепатоциты – функциональные клетки печени, выполняющие не менее 500 различных функций – от накопительных (гликоген) до детоксицирующих (глюкуронид).

Гипертрофические поражения ногтей, их чрезмерное уплотнение (склеронихия), гиппократовы ногти для цирроза печени не характерны.
Классическим признаком длительно пьющего человека всегда считалась эритема лица – симптом, описанный во многих художественных произведениях. Между тем сама по себе эритема лица, или розацеа, напрямую не коррелирует с тяжестью поражения печени, а лишь выдает факт злоупотребления алкоголем. Именно под действием алкоголя происходит расширение сосудов лица, которое в дальнейшем становится стойким. Однако считается, что крайняя степень розацеа – ринофима все же определенным образом коррелирует с тяжестью поражения печени и может служить ориентировочным симптомом сформировавшегося цирроза, дающим основание для целенаправленного поиска. Такими ориентировочными симптомами являются многие из описанных кожных изменений. Считается, что ринофима представляет собой завершающую инфильтративно-продуктивную стадию развития розацеа. Процесс может локализоваться в области не только носа (ринофима), но и подбородка (гнатофима), на ушах (отофима), веках (блефарофимоз) [15]. Из 4-х видов ринофимы (гландулярная, фиброзная, фиброангиоматозная, актиническая) для цирроза печени в большей степени характерна форма, связанная с инсоляцией, – актиническая. Но могут наблюдаться все перечисленные формы ринофимы.
Крапивница является неспецифическим синдромом и в целом для цирроза не характерна. Но она может быть одним из признаков активного вирусного гепатита. В далеко зашедших случаях цирротического поражения появление крапивницы обусловлено скорее токсическими влияниями [1, 16].










Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

На примере клинического наблюдения, анализа литературы и собственных данных представлен опыт многопрофильной клиники в изучении клинической картины, течения, прогноза и лечения узелкового полиартериита, ассоциированного с инфекцией вируса гепатита В.

Ключевые слова: узелковый полиартериит, вирус гепатита В, энтекавир.

D.T. Abdurakhmanov, T.P. Rozina, P.I. Novikov
Hbv-associated Polyarteritis Nodosa

E.M. Tareyev Clinic of Nephrology, Internal and Occupational Diseases, University Clinical Hospital Three, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia

The authors present the experience of the multidisciplinary clinic in studying the clinical picture, course, prognosis, and treatment of polyarteritis nodosa associated with hepatitis B virus infection, by using the clinical observation as an example and analyzing the data available in the literature and their findings.

Key words: polyarteritis nodosa, hepatitis B virus, entecavir.

Гепатит В остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, что связано с его большим распространением в мире (около 400 млн хронически инфицированных) и возможным неблагоприятным исходом (более чем у трети больных развиваются цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома) [1, 2]. Одним из важных открытий последнего времени является установление факта внепеченочной репликации HBV, что способствовало более полному пониманию патогенеза системных проявлений HBV-инфекции и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции. Приоритет в изучении системных проявлений HBV-инфекции не только в России, но и в мире принадлежит сотрудникам клиники им. Е.М. Тареева ФГБУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, которые описали целый ряд разнообразных вне-печеночных поражений при хроническом гепатите В, среди которых часто встречаются суставной синдром, кожная пурпура, мембранозный нефрит, узелковый полиартериит, синдром Шегрена, реже — полимиозит, миокардит, иммунные цитопении, лимфопролиферативные заболевания [3—9].

Среди внепеченочных проявлений HBV-инфекции особое внимание ввиду тяжести и часто неблагоприятного прогноза привлекает узелковый полиартериит (УП), который представляет собой системный некротизирующий васкулит артерий среднего и мелкого калибра. УП встречается в среднем у 0,4—2% больных с HBV-инфекцией и рассматривается как основной пример доказательства этиологической роли HBV в развитии других нозологических форм, кроме болезней печени.

Среди больных УП преобладают мужчины, пик заболеваемости наблюдается в возрасте 20—40 лет.
Патогенез вирус-индуцированного УП традиционно связывают с отложением и/или образованием в сосудистой стенке иммунных комплексов, содержащих антигены HBV. Предполагается, что УП является своеобразной тяжелой формой продромального периода острого гепатита В, приобретающей самостоятельное нозологическое значение и способной становиться причиной смерти больного еще до развития клинически значимого поражения печени.

УП, ассоциированный с HBV-инфекцией, характеризуется весьма тяжелым течением. Его важнейшими клиническими проявлениями являются быстро прогрессирующая потеря массы тела с нередким развитием далеко зашедшей кахексии, а также лихорадка, астения, артралгии и миалгии. Более специфическим, однако сравнительно редким признаком является поражение кожи и подкожной клетчатки с развитием характерных болезненных узелков (в основе которых лежат аневризмы подкожных артерий и которые дали название всей болезни). Типично поражение периферической нервной системы, возникающее у подавляющего большинства больных, - множественный асимметричный мононеврит с преобладанием моторных нарушений. Среди висцеральных поражений наиболее частым является поражение почек - ишемическая нефропатия с тяжелой артериальной гипертензией, нередко злокачественной, осложненной кровоизлияниями в сетчатку глаза и развитием слепоты, а также острой левожелу-дочковой недостаточностью. Часто наблюдается быстро прогрессирующее нарушение азотвыде-лительной функции почек. Как правило, проте-инурия бывает незначительной и нефротический синдром не развивается, хотя в отдельных случаях все же отмечалось появление массивной проте-инурии, генез которой, даже в редких случаях, когда проводилось морфологическое исследование почечной ткани, оставался не ясен. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется, как правило, абдоминалгиями, в основе которых лежат ишемический энтерит и колит. Возможны перфорации кишечной стенки и другие хирургические осложнения. В части случаев наблюдается поражение сердца, связанное с артериальной гипертензи-ей и/или коронариитом. Более редкими, но весьма характерными проявлениями болезни у мужчин являются орхит и эпидидимит.

Основными причинами смерти больных УП бывают осложнения злокачественной артериальной гипертензии, в первую очередь острые нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность, а также прогрессирующая почечная недостаточность, мультивисцеральные поражения и хирургические осложнения ишемического энтерита и колита. В ряде случаев причиной смерти может быть острый коронарный синдром, в том числе инфаркт миокарда как осложнение коронариита.

Особенностью клинического течения HBV-ассоциированного УП является крайне редкое поражение легких, которое, между тем, весьма типично для этого заболевания в отсутствие HBV-инфекции. В то же время при наличии HBV-инфекции чаще возникают инфаркты почек и злокачественная артериальная гипертензия. Болезнь развивается всегда остро или подостро, не позднее 6 мес с момента возникновения инфекции, первично хронические варианты течения не характерны. Первыми, как правило, появляются неспецифические признаки: похудение, лихорадка, астения, миалгии и артралгии. В течение следующих нескольких недель присоединяются множественный асимметричный неврит и/или характерные висцеральные поражения.

По данным французских исследователей, для HBV-ассоциированного УП характерна достоверно более высокая смертность больных в течение первого года болезни. В последующие годы показатели выживаемости в группе больных с HBV-инфекцией также оставались хуже, чем в группе больных УП без HBV-инфекции, однако различия утрачивали статистическую достоверность. По данным клиники им. Е.М. Тареева, уровень 5-летней выживаемости у больных с HBs-антигенемией составляет 28%, при отсутствии инфицирования — 55%.

Замечено, что, несмотря на наличие маркеров репликации у большинства больных в период развернутых клинических проявлений, поражение печени представлено гепатитом низкой степени активности, с минимально выраженным лобуляр-ным компонентом, а у небольшого числа пациентов — картиной острого гепатита. В дальнейшем активность васкулита уменьшается и на первый план в клинической картине заболевания выходит поражение печени. Таким образом, краткосрочный прогноз болезни определяется тяжестью висцерального васкулита, а долгосрочный прогноз и исход зависят от сохранения репликации вируса и наличия прогрессирующего поражения печени.

В диагностике УП могут помочь классификационные критерии Американской ревматологической ассоциации, которые были предложены в 1994 г. (табл. 1) [12].

Описаны два случая аутоиммунного гепатита. В первом случае наличие симметричных артритов, высокого ревматоидного фактора послужило основанием для ошибочного диагноза ревматоидного артрита (РА). Гепатомегалия, повышение уровней аминотрансфераз и острофазовых показателей расценивались как системные проявления РА. Морфологическое исследование биоптата печени позволили верифицировать аутоиммунный гепатит. Во втором случае полиморфизм клинических проявлений привел к ошибочной диагностике смешанного заболевания соединительной ткани. Смерть больной наступила от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. На аутопсии печени выявлена картина микро- и макронодуллярного цирроза печени.

Ключевые слова: аутоиммунный гепатит, ревматоидный артрит, смешанное заболевание соединительной ткани

Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) любой этиологии часто сопровождаются внепеченочными (системными) проявлениями. Системные проявления иногда возникают задолго до клинически выраженного поражения печени, в то время как печеночные признаки впервые выявляются на стадии цирроза печени. ХДЗП в течение нескольких лет могут протекать под маской различных аутоиммунных заболеваний. Наибольшее разнообразие системных проявлений характерно для хронического аутоиммунного гепатита (ХАГ). В клинической практике ревматолога нередко встречаются "ревматологические" синдромы ХДЗП. Обсуждая эту проблему, считаем интересным привести следующие клинические наблюдения:

1. У больной К., 54 лет, в 44 года появились рецидивирующие нестойкие артриты мелких суставов кистей с ускорением СОЭ до 47 мм в час. На протяжении нескольких лет отмечались полинейропатии, слабость. Больная наблюдалась эндокринологом с диагнозом аутоиммунный тиреоидит. В дальнейшем развилась картина ревматоидоподобного артрита с выраженными экссудативными проявлениями со стороны мелких суставов кистей, коленных и голеностопных суставов. Полиартрит сопровождался лихорадкой до 38°С и кожным васкулитом с геморрагической петехиальной сыпью на голенях, эритематозными высыпаниями на туловище, ревматоидными узелками в затылочной области головы, а также увеличением печени (+ 4 см) и селезенки (+ 2 см). При лабораторном исследовании: СОЭ 62 мм в час, умеренная анемия (эритроциты 3,4х10 12 , гемоглобин 109 г/л), РФ 1:80 в реакции Ваалер-Роузе. Белковые фракции: общий белок 101,0 г/л, альбумины 15,2 г/л, глобулины 85,8 г/л (гамма-глобулины 56,5 г/л). В анализах мочи - изолированная протеинурия 0,066-0,165 г/л.

Увеличение печени и селезенки было расценено как гепатолиенальный синдром у больной с ревматоидным артритом (РА). Через месяц от начала лечения (нестероидными противовоспалительными и глюкокортикостероидными препаратами) полиартрит и васкулит купированы, сохранялись незначительные артралгии. В последующие годы наблюдалось несколько эпизодов лихорадки до 39°С по 7-10 дней, один из них сопровождался пневмонитом, прогрессировало похудание (потеря веса составила 25 кг), появился умеренный синдром Рейно, ксеростомия. Лабораторные данные: СОЭ до 56 мм в час, гипоальбуминемия до 14,9 г/л, гиперглобулинемия 79,5 г/л, гипер-гамма-глобулинемия 56,9 г/л, снижение протромбинового индекса до 50%. Трансаминазы: АлАТ 91,2, АсАТ 58,3 ед (N 40); билирубин 8,1 мкм/л, прямой - отр., непрямой - 8,1 мкм/л; щелочная фосфатаза 0,95-2,35, тимоловая проба 17,4-43,3 ед, HBsAg отр. Отмечалась высокая иммунологическая активность заболевания: ЦИК 440-542 ед.; РФ 1:640, положительный LE-тест.

Появление признаков печеночной недостаточности явилось основанием для детального обследования печени и верификации диагноза РА, тем более, что за 4 года признаки эрозивного артрита не прогрессировали. На ультразвуковом исследовании выявлено увеличение печени и селезенки, структура печени диффузно неоднородна; диаметр воротной вены 15 мм, селезеночной 8 мм. На сканограмме печени размеры ее увеличены, контуры неровные, накопление радионуклида неравномерное, в селезенке - резко повышено. При лапароскопическом исследовании: печень значительно увеличена, правая доля достигает уровня пупка, фиброз капсулы, селезенка занимает все левое подреберье. Париетальная брюшина с усиленным сосудистым рисунком. Проведенная биопсия печени выявила картину хронического аутоиммунного гепатита с начальными признаками цирроза. Гистологическое исследование: множество ступенчатых некрозов, обилие лимфоплазмоцитарных инфильтратов с преобладанием плазматических клеток, образующих на отдельных участках розетки. В портальных трактах сформированные лимфоидные фолликулы, макрофаги и фибробласты с развитием соединительной ткани, врастающей на отдельных участках в дольки, начало формирования "ложных долек".

Таким образом, ХАГ диагностирован у больной через 10 лет с момента появления первых признаков болезни. Длительное время заболевание печени протекало под маской различных ревматологических синдромов. Стало очевидным, что многочисленные системные проявления в виде ревматоидоподобного артрита, васкулита, полинейропатии, лихорадки, пневмонита, нефрита, тиреоидита, синдромов Рейно и Шегрена были аутоиммунными проявлениями хронического гепатита.

Клиническая картина указывала на системное заболевание соединительной ткани (СЗСТ), однако полиморфизм признаков не укладывался в рамки одной нозологической формы: отмечался нефрит с нефротическим синдромом и почечной недостаточностью, резко положительный LE-тест, "волчаночная" эритема, имелись проявления полимиозита, кожного и дигитального ангиита, явления склеродермо-подобного поражения кожи. Это явилось основанием для постановки диагноза смешанного заболевания соединительной ткани с признаками СКВ, ССД и дерматомиозита.

На проведение интенсивной терапии, включающей: 3 плазмафереза, 2 пульс-терапии (ПТ) метипредом в дозе 1000 и 750 мг, и пероральный прием преднизолона 60 мг/сут. больная отреагировала положительно: через 4 недели исчезли отеки, темная окраска кожи, кожный васкулит, прошли явления полимиозита и плевропневмонии, купирована лихорадка, нормализовалась СОЭ. На фоне удовлетворительного состояния у больной развился тубуло-интерстициальный компонент нефрита с полиурией (диурез 3-4,5 л в сутки) и полидипсией, депрессией удельного веса мочи (1001-1010). На фоне лечения преднизолоном через 2 недели диурез и удельный вес мочи восстановились, исчезла протеинурия. Больная была переведена на амбулаторное лечение. Через 3 месяца она прекратила прием преднизолона. Через год больная поступила в ревматологическое отделение с выраженной кахексией и гипотрофией мышц, иктеричностью кожи, асцитом, расширенной венозной сетью на коже живота и передней грудной стенке, увеличением печени (печень плотная, с острым краем выступала на 2 см ниже края реберной дуги). При обследовании: гемоглобин 101 г/л, эритроциты 2,8х10 12 ; билирубин 64,8 мкм/л, прямой - 35,1, непрямой - 29,7; АсАТ 0,85, АлАТ 0,40 мккат/л (N 0,06-0,14). HBsAg отр.; холестерин 6,6 ммоль/л, b-липопротеина 28 ед; белковые фракции: альбумины 12,8 г/л, глобулины 87,2 г/л, гамма-глобулины 59,5 г/л; протромбиновое время 50%; креатинин крови 0,15 ммоль/л. Анализ мочи без патологии.

При данной госпитализации не вызывало никаких сомнений наличие у больной цирроза печени с явлениями портальной гипертензии. Проведенная лапароскопия подтвердила данный диагноз: в брюшной полости определялась жидкость с желтовато-зеленым оттенком, печень у края реберной дуги серо-бурого цвета, поверхность неровная, множественные белесоватые образования от 0,5 до 1,0 см в диаметре. Глиссонова капсула с фиброзом по краю, спаечный процесс между диафрагмальной поверхностью печени и париетальной брюшиной. Серозный покров желудка, кишечника, большого сальника, париетальной брюшины с выраженным сосудистым рисунком.

Через полгода наступила смерть от кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода. Морфологические изменения печени на аутопсии соответствовали микро- и макронодуллярному циррозу печени умеренной степени активности: в печени наличие мелких и крупных "ложных долек", узлов-регенератов, выраженная диффузная крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, в портальных трактах лимфоцитарная инфильтрация с умеренной плазматизацией и формированием фолликулов, диффузная нейтрофильная инфильтрация. Имелось интенсивное разрастание грубо-волокнистой соединительной ткани со значительным утолщением серозных листков (брюшины в верхнем этаже брюшной полости, плевры и перикарда) с формированием множественных спаек.

Как выяснилось позже, больная более 10 лет страдала алкоголизмом, который привел к развитию алкогольного (мелкоузлового) цирроза печени, осложненного варикозным расширением вен пищевода и желудка, кровотечением и острой постгеморрагической анемией, явившейся непосредственной причиной смерти. Наличие на вскрытии смешанного микро-макронодуллярного цирроза печени с характерными морфологическими проявлениями указывает на аутоиммунный фактор в механизме повреждения печени.

Особенностью случая является поздняя диагностика ХДЗП, клинические проявления которого при первой госпитализации были вытеснены яркими внепеченочными аутоиммунными проявлениями, протекающими под маской ревматологических синдромов, что послужило основанием для постановки первичного диагноза СЗСТ.

ЛИТЕРАТУРА.

1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М., Медицина, 1981.
2. Радченко В.Г., Шабров Л.В., Нечаев В.В. Аутоиммунный гепатит. Хр. заболевания печени. - С-Петербург, 2000, 66-68.
3. Подымова С.Д. Хр. аутоиммунный гепатит. Болезни печени. М., Медицина, 1993, 229-240.
4. Уэндс Дж. P., Кофф P.С., Иссельбахер К. Дж. Хр. гепатит. Вн. болезни под редакцией Е. Браунвальда и др., книга 7, 237-243.
5. Апросина З.Г. Аутоиммуиный гепатит. Рос. журн. гастроэнтерологии. 1998, VIII, 47-55.
6. Апросина З.Г. Аутоиммунный гепатит. Информационный бюллетень. 1998, 3-4 (4), 12-20.

Summary

Two case of autoimmune hepatitis are described. In the 1st case the presence of symmetrical arthritis, high rheumatoid factor led to erroneous diagnosis of rheumatoid arthritis (RA). Hepatomegalia, increasing of aminotransferase levels and acute phase indices were interpreted as systemic manifestations of RA. Morphologic studies of hepatic bioptates allowed us to verificate autoimmunic hepatitis. In the 2nd case polymorphism of clinical manifestations led to diagnosis of diffuse connective tissue disease. Lethal outcome in this patient was due to intestinal hemorrhage from varicose dilated essophageal veins. During autopsy of the liver the picture of micro- and macronodular hepatic cirrhosis was revealed.

Key words: autoimmunic hepatitis, rheumatoid arthritis, diffuse disease of connective tissue

Что такое гепатит Б? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Александрова Павла Андреевича, инфекциониста со стажем в 14 лет.

Над статьей доктора Александрова Павла Андреевича работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов

Александров Павел Андреевич, инфекционист, гепатолог, паразитолог, детский инфекционист - Санкт-Петербург

Определение болезни. Причины заболевания

Вирусный гепатит В (Б) — острое и хроническое инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита В, с гемоконтактным механизмом передачи (через кровь), протекающее в различных клинико-морфологических вариантах, и возможным развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Всего в мире, по самым скромных оценкам, инфицировано более 250 млн человек.

Изменение печени при поражении гепатитом Б

Этиология

вид — вирус гепатита В (частица Дейна)

Развитие вируса гепатита Б происходит в гепатоцитах (железистых клетках печени). Он способен к интеграции в ДНК человека. Имеются 9 генотипов вируса с различными подтипами — генетическая изменчивость позволяет вирусу образовывать мутантные формы и ускользать от действия лекарств.

Имеет ряд собственных антигенов:

  • поверхностный HbsAg (австралийский). Появляется за 15-30 дней до развития болезни, свидетельствует об инфицировании (не всегда). Антитела к HbsAg выявляются через 2-5 месяцев от начала заболевания, а сам HbsAg исчезает из крови (при благоприятном течении процесса);
  • сердцевинный HbcorAg (ядерный, коровский). Появляется в инкубационном периоде и совместно с ним появляются антитела (HbcorAb). Длительное присутствие HbcorAg в крови свидетельствует о вероятной хронизации процесса (неадекватный иммунный ответ);
  • антиген инфекциозности и активного размножения вируса (HbeAg). Появляется совместно с HbsAg и отражает степень инфицированности. Его продолжительная циркуляция в крови является свидетельством развития хронизации процесса, а антитела к нему являются благоприятным прогностическим признаком (не всегда, но по меньшей мере указывают на возможность более благоприятного процесса, срок их циркуляции после выздоровления окончательно не определён, но не более пяти лет после благоприятного разрешения процесса);
  • HbxAg — регулятор транскрипции, способствует развитию гепатокарциномы.

Строение вируса гепатита Б

Вирус гепатита В чрезвычайно устойчив к действию всевозможных естественных факторов окружающей среды, инактивируется при 60 °C за 10 часов, при 100 °C за 10 минут, при оптимальной температуре сохраняется до 6 месяцев, при автоклавировании погибает за 5 минут, в сухожаровом шкафу — через 2 часа, 2% раствор хлорамина убивает вирус за 2 часа. [1] [3]

Эпидемиология

Источник инфекции — только человек, больной острой или хронической формой инфекции.

Механизм передачи: гемоконтактный и вертикальный (от матери к ребёнку), не исключается трансмиссивный механизм передачи (например, при укусах комаров в результате раздавливания и втирания инфицированного тела комара в поврежденную ткань человека).

Пути передачи: половой, контактно-бытовой, гемотрансфузионный (например, при переливании крови или медицинских манипуляциях). Восприимчивость всеобщая. Заболеваемость — 30-100 человек на 100 тысяч населения (зависит от страны). Летальность от острых форм — до 2%. После перенесённого острого заболевания при условии выздоровления иммунитет стойкий, пожизненный.

Для заражения характерна малая заражающая доза (невидимые следы крови). [1] [2]

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы гепатита Б

Инкубационный период гепатита В длится от 42 до 180 дней (следует иметь в виду, что наличие клинической симптоматики характеризует лишь незначительную долю всех случаев заболевания).

Начало постепенное. Характерные синдромы:

  • общей инфекционной интоксикации (проявляется как астеноневротический синдром);
  • холестатический (нарушение секреции желчи);
  • артрита;
  • нарушения пигментного обмена (появление желтухи при уровне общего билирубина свыше 40 ммоль/л);
  • геморрагический (кровоточивость кровеносных сосудов);
  • экзантемы;
  • отёчно-асцитический (скопление жидкости в брюшной полости);
  • гепатолиенальный (увеличение печени и селезёнки).

При первых признаках гепатита B нужно обратиться к доктору.

Начальные симптомы гепатита Б

Первые признаки гепатита B

Начальный (преджелтушный) период продолжается 7-14 дней. Чаще протекает по многообразному типу с болевыми ощущениями в различных суставах по ночам и утром, уртикарными высыпаниями, астеновегетативными проявлениями (снижение аппетита, апатия, нервозность, слабость, разбитость, повышенная утомляемость). Изредка развивается синдром Джанотти-Крости — симметричная, яркая пятнисто-папулёзная сыпь. Не исключены умеренные диспептические явления (расстройства пищеварения). К концу периода происходит потемнение мочи, обесцвечивание кала.

Уртикарные высыпания в преджелтушном периоде заболевания

Желтушный период

Этот период продолжительностью около одного месяца характеризуется возникновением желтушного окрашивания кожи (различных оттенков) на фоне продолжающегося или ухудшающегося общего состояния. Характерна длительность и стойкость симптоматики. Появляется тяжесть и болезненность в правом подреберье, горечь во рту, тошнота, выражённый зуд кожи (практически не снимаемый никакими средствами). На фоне усиления астеноневротического компонента появляются геморрагические проявления, урежение пульса, гипотензия, отёки (отражает степень интоксикации и нарушения функций печени).

Пожелтение кожи при гепатите Б

Выздоровление

Следующим этапом в развитии болезни является нормализации общего состояния, спадение желтухи и реконвалесценция, которая в зависимости от конкретной ситуации и состояния иммунной системы может закончиться как выздоровлением, так и движением развития заболевания в хроническое течение, характеризующееся маловыраженой неусточивой симптоматикой, преимущественно в виде слабости, периодического дискомфорта в правом подреберье, бурно сигнализирующим лишь на стадии цирроза и полиорганных осложнений.

  • гепатиты другой этиологии;
  • желтухи другой этиологии (например, гемолитическая болезнь, токсическое поражение, опухоли);
  • малярия; ;
  • лептоспироз;
  • ревматоидный артрит.

Гепатит В у беременных

Острый гепатит характеризуется более тяжёлым течением у беременной, возникновении повышенного риска преждевременных родов, аномалий развития плода на ранних сроках и кровотечений. Вероятность передачи при острой форме зависит от сроков беременности: в первом триместре риск 10% (но более тяжёлые проявления), в третьем триместре — до 75% (чаще бессимптомное течение после родов). У большинства детей при заражении во внутриутробном и постнатальном периодах происходит хронизация инфекции. [1] [3] [6]

Патогенез гепатита Б

С движением кровяной массы вирус попадает в печеночную ткань, где локализуется в гепатоцитах и теряет свою протеиновую сферу в лизосомах. Происходит выход вирусной ДНК с последующим ресинтезом аномальных протеинов LSP, а параллельно образование новых частиц Дейна.

В процессе эволюции вирусчеловеческого взаимодействия возможно развитие двух вариантов:

При репликативном пути происходит следующее: белки LSP совместно с HbcorAg вызывают увеличение продукции гамма-интерферона, что приводит к активации главного комплекса гисотсовместимости (HLA), проистекает преобразование молекул гистосовместимости 1 и 2 классов, в результате чего клетка становиться для организма враждебной в антигенном формате.

Изменение клетки печени при проникновении вируса гепатита Б

Антигенпрезентирующие макрофаги содействуют изменению В-лимфоцитов в плазматические клетки и экспрессии ими агрессивных белков-антител к посторонним антигенам. В итоге на поверхности печёночных клеток формируются вирусспецифические иммунные комплексы (антиген + антитело + фракция комплемента С3в).

В динамике может реализоваться два сценария:

  • в первом варианте запуск каскада комплимента ведёт к появлению в составе иммунных комплексов агрессивной фракции С9 (мембранатакующий комплекс) — наблюдается значительный некроз гепатоцитов без участия лимфоцитов (молниеносная форма гепатита В);
  • при альтернативной варианте (наблюдающимся в большинстве случаев) каскад комплемента в силу иммуноиндивидуалистических свойств не активируется — тогда идёт умеренное разрушение Т-киллерами меченых антителами заражённых вирусом гепатоцитов. Образуются ступенчатые некрозы с образованием на месте гибели гепатоцитов соединительной ткани — рубцов (то есть острый гепатит В при плохом иммунном ответе постепенно переходит в хронический).

Непременным атрибутом патогенеза является формирование иммунопатологического процесса. Гибель гепатоцитов, инфицированных вирусом гепатита В, следует за счёт иммунокомпетентных частиц, Т-киллеров и макрофагальных элементов.

Серьёзным значением является нарушение свойств мембраны клеток печени, что сопровождается экскрецией (выделением) лизосомальных ферментов, разрушающих гепатоциты. Сообразно этому, гибель гепатоцитов происходит за счёт иммунокомпетентных клеток, лизосомальных ферментов и противопечёночных гуморальных аутоантител, то есть острая болезнь наступает (и благоприятно заканчивается) только при хорошем иммунитете, а при плохом идёт хронизация.

При тяжёлом цитолитическом синдроме (массивные некрозы гепатоцитов) возникает гипокалиемический алкалоз, острая печёночная недостаточность, печёночная энцефалопатия (ПЭП), церебротоксическое действие, нарушение функции обмена нервной ткани. [2] [3] [6]

Классификация и стадии развития гепатита Б

По цикличности течения:

  • острый;
  • острый затяжной;
  • хронический.

По клиническим проявлениям:

  • субклинический (инаппарантный);
  • клинически выраженный (желтушный, безжелтушный, холестатический, фульминантный).

По фазам хронического процесса:

Группы риска хронического гепатита B

Хроническим гепатитом чаще страдают дети младше шести лет. При заражении в первый год жизни он развивается в 80–90 % случаев, от года до шести лет — в 30–50 %, у взрослых без сопутствующих заболеваний — менее чем в 5 %. [7]

Осложнения гепатита Б

Чем опасен гепатит Б

Заболевание может привести к острой печёночной недостаточности (синдрому острой печеночной энцефалопатии).

Выделяют четыре стадии болезни:

Диагностика гепатита Б

Многообразие форм, тесная взаимосвязь с иммунной системой человека и зачастую достаточно высокая стоимость исследований часто затрудняют принятие конкретного решения и диагноза в стационарный отрезок времени, поэтому во избежание роковых (для больного) ошибок следует подходить к диагностике с учётом всех получаемых данных в динамическом наблюдении:

  • общеклинический анализ крови с лейкоцитарной формулой (лейкопения, лимфо- и моноцитоз, уменьшение СОЭ, тромбоцитопения);
  • общий анализ мочи (появление уробилина);
  • биохимический анализ крови (гипербилирубинемия в основном за счёт связанной фракции, повышение уровня АЛТ и АСТ, ГГТП, холестерина, щелочной фосфатазы, снижение протромбинового индекса, фибриногена, положительная тимоловая проба);
  • маркеры гепатита В: HbsAg, HbeAg, HbcorAg, HbcorAb IgM и суммарные, HbeAb, anti-Hbs, ПЦР в качественном и количественном измерении);
  • УЗИ органов брюшной полости, КТ и МРТ диагностика;
  • фиброскан (применяется для оценки степени фиброза). [3][4]

Скрининг при хроническом гепатите

Пациентам с хроническим гепатитом В рекомендуется не реже чем раз в полгода проходить обследование: УЗИ органов брюшной полости, клинический анализ крови, АЛТ, АСТ, тест на альфа-фетопротеин. Скрининг позволяет вовремя заметить обострение болезни и начать специфическую терапию.

Лечение гепатита Б

Лечение острых форм гепатита В должно осуществляться в стационаре (учитывая возможность быстрых и тяжёлых форм болезни), хронических — с учётом проявлений.

Диета и режим при гепатите В

В острый период показан постельный режим, печёночная диета (№ 5 по Певзнеру): достаточное количество жидкости, исключение алкоголя, жирной, жареной, острой пищи, всё в мягком и жидком виде.

Медикаментозная терапия

При лёгкой и средней тяжести острого гепатита этиотропная противовирусная терапия (ПВТ) не показана. При тяжёлой степени и риске развития осложнений назначается специфическая противовирусная терапия на весь период лечения и возможно более длительное время.

В лечении хронических форм гепатита показаниями к назначению ПВТ является наличие уровня DNA HBV более 2000 МЕ/мл (при циррозе печении независимо от уровня), умеренное и высокое повышение АЛТ/АСТ и степени фиброза печёночной ткани не менее F2 по шкале METAVIR, высокая вирусная нагрузка у беременных женщин. В каждом конкретном случае показания определяются индивидуально, в зависимости от выраженности процесса, временной тенденции, пола, планирования беременности и другого.

Существует два пути противовирусного лечения:

  • терапия пегилированными интерферонами (имеет ряд существенных противопоказаний и серьёзных побочных эффектов — не менее 12 месяцев);
  • нуклеозидно-аналоговой терапии NA (используются препараты с высоким порогом резистентности вируса, длительно — не менее пяти лет, удобство применения, хорошая переносимость).

В отдельных случаях может рассматриваться применение комбинированной терапии.

Из средств патогенетической терапии в острый период используются внутривенно вводимые растворы 5% глюкозы, дезинтоксикантов, антиоксидантов и витамины. Показан приём энтеросорбентов, ферментных препаратов, при выраженном холестазе применяются препараты Урсодезоксихолевой кислоты, при тяжёлом течении — глюкокортикостероиды, методы аппаратного плазмофереза.

В хронической стадии заболевания при наличии соответствующей активности процесса и невозможности назначения ПВТ может быть показан приём групп гепатопротекторов и антиоксидантов. [1] [3]

Прогноз. Профилактика

Основное направление профилактики на сегодняшний день — это проведение профилактической вакцинации против гепатита В в младенческом возрасте (в том числе усиленная вакцинация детей, рождённых от матерей с гепатитом В) и далее периодические ревакцинации раз в 10 лет (или индивидуально по результатам обследования). Достоверно показано, что в странах, где была введена вакцинация, резко сократилось количество вновь выявленных случаев острого гепатита В.

Вторая составляющая стратегии профилактики включает обеспечение безопасности крови и её компонентов, использование одноразового или стерилизованного инструментария, ограничение числа половых партнёров и использование барьерной контрацепции. [1] [2]

Читайте также: