Поражение плаценты при гриппе

Обновлено: 12.05.2024

Проведен анализ данных литературы о поражениях плаценты у беременных с SARS-CoV-2-инфекцией. Отмечено, что плацента является потенциальным органом-мишенью для SARS-CoV-2 из-за наличия в ее клетках рецепторов к коронавирусам: ангиотензинпревращающего фермента-2, сериновой протеазы TMPRSS2 и Cd147. При иммуногистохимическом исследовании и методом гибридизации in situ было показано наличие белков SARS-CoV-2 в синцитиотрофобласте, эндотелии сосудов и макрофагах стромы ворсин. Суммированы данные литературы об основных поражениях плаценты. Наиболее часто в плаценте выявлялись сосудистые нарушения: децидуальная васкулопатия, ускоренное созревание и дистальная гипоплазия ворсин, а также отложения периворсинкового фибрина, межворсинковые тромбы и инфаркты ворсин. Описано также развитие плодной тромботической васкулопатии и аваскулярных ворсин. Достаточно часто встречаются воспалительные изменения плаценты в виде хориоамнионита, а также виллита неустановленной этиологии. Отмечены отличия в степени поражения плаценты у беременных с клиническими проявлениями COVID и пациенток с бессимптомным течением. При наличии симптомов заболевания чаще встречались инфаркты и хорангиоз ворсин, отложения периворсинкового фибриноида и тромбы в межворсинковом пространстве; при бессимптомном течении – дистальная ворсинковая гипоплазия, плодные сосудистые нарушения, хорит, амнионит и виллит. Подчеркнуто, что поражения плаценты при SARS-CoV-2-инфекции могут явиться причиной развития осложнений беременности, плода и матери. При этом указано на неоднозначность данных литературы о трансплацентарной (вертикальной) передаче инфекции от матери к плоду.

2020-й год, несомненно, войдет в историю человечества под знаком пандемии COVID-19 (от англ. Coronavirus Disease 2019). Действительно, первые случаи заболевания, вызванного новым штаммом коронавирусов SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome, Coronavirus-2, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2), были отмечены в декабре 2019 г. в городе Ухань – столице Китайской провинции Хубэй [1], а уже 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения обозначила развитие пандемии SARS-CoV-2 [2].

В связи с выраженной контагиозностью, вирулентностью и высоким уровнем смертности в большинстве стран мира были предприняты беспрецедентные меры, включая обязательное ношение масок и перчаток, введение ограничительных и карантинных мер, а также чрезвычайного положения. Согласно Постановлению Правительства Российской Федерации от 31 января 2020 г. № 66, коронавирусная инфекция (2019-nCoV) включена в перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих, наряду с особо опасными инфекциями [3].

Несомненно, беременные женщины относятся к группе риска по развитию не только типичных для SARS-CoV-2-инфекции поражений органов и тканей, но и осложнений со стороны плаценты и плода [7, 8]. По данным Q. Wang et al. [9], беременные c COVID в 5 раз чаще поступали в отделение интенсивной терапии и в 4 раза чаще получали искусственную вентиляцию легких по сравнению с небеременными пациентками.

Согласно результатам проведенного систематического обзора данных литературы, содержащих сведения о течении и исходах беременности у 79 женщин, страдавших коронавирусными инфекциями (SARS, MERS или COVID-19), Daniele Di Mascio et al. [10] установили развитие преэклампсии в 16,2%, преждевременного разрыва плодных оболочек – в 20,7%, преждевременных родов – в 24,3%, задержки роста плода – в 11,7% и перинатальной гибели – в 11,1% наблюдений.

Цель работы: анализ данных литературы о механизмах и особенностях развития поражений плаценты у беременных с SARS-CoV-2-инфекцией.

Приступая к анализу данных литературы, следует указать, что коронавирус SARS-CoV-2 является оболочечным РНК-вирусом, который относится к роду Betacoronavirus, подроду Sarbecovirus и виду SARS [11]. К данному роду также относятся вирусы SARS-CoV и MERS-CoV, явившиеся причинами вспышек соответственно тяжелого острого респираторного синдрома (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) в 2003 г. и ближневосточного респираторного синдрома (Middle East Respiratory Syndrome, MERS) в 2013–2015 гг. [12, 13].

Путями передачи инфекции являются воздушно-капельный, воздушно-пылевой и контактный. Установлено, что SARS-CoV-2 тропен к клеткам, экспрессирующим ангиотензинпревращающий фермент-2 (angiotensin converting enzyme, ACE2) [14]. Следовательно, потенциальными органами-мишенями для SARS-CoV-2 у человека являются легкие, желудочно-кишечный тракт, кровеносные сосуды, мозг, печень, почки, селезенка, кожа [15]. При этом проникновение SARS-CoV-2 в клетки происходит при помощи его структурного S-белка и мембраносвязанной сериновой протеазы TMPRSS2, способствующих слиянию вирусной и клеточной мембран [14]. Кроме того, SARS-CoV-2 способен использовать и другой путь проникновения в клетку – трансмембранный гликопротеин базигин (Basigin, BSG, EMMPRIN, CD147), входящий в суперсемейство иммуноглобулинов [16].

При помощи иммуногистохимических и молекулярно-биологических методов исследования было установлено наличие вышеуказанных рецепторов и в структурах плаценты [17–25], которые были нами суммированы в таблице 1. ACE2 локализовался в синцитиотрофобласте, ворсинковом и вневорсинковом цитотрофобласте, эндотелиоцитах и миоцитах сосудов ворсин, децидуальных клетках. Мембраносвязанная сериновая протеаза (TMPRSS2) и CD147 выявлялись в синцитиотрофобласте и цитотрофобласте ворсин, а также в клетках вневорсинкового трофобласта. Называемые в числе возможных рецепторов для коронавирусов фурин (Paired basic Amino acid Cleaving Enzyme – фермент, расщепляющий белок в месте спаренных основных аминокислот), являющийся сериновой протеазой, катепсин L (CTSL), являющийся внутриклеточной протеазой, и дипептидилпептидаза-4 (DPP4), являющаяся внутрим.

Рассмотрена проблема гриппа у беременных — возможные осложнения, тактика постановки диагноза, подходы к лечению пациенток, выбор срока и метода родоразрешения. Приведены основные группы противогриппозных препаратов.

Variants of influenza course during pregnancy. Modern approaches to the diagnostics, treatment and obstetrical tactics

Problems of influenza in the pregnant were considered — potential complications, tactics of diagnosing, approaches to the treatment of the patients, choice of the term and method of delivery. Main groups of influenza preparations were presented.

В настоящее время проблема гриппа остается актуальной, особенно во время беременности, в связи с тем, что грипп как острое вирусное заболевание характеризуется коротким инкубационным периодом, выраженной общей интоксикацией, катаральными изменениями дыхательных путей и склонностью к бактериальным суперинфекциям.

Грипп относится к воздушно-капельным антропонозам и широко распространен во всем мире. Источник инфекции — больной человек или здоровые вирусоносители. Вследствие своей изменчивости вирус гриппа способен вызывать эпидемии, которые в странах северного полушария с умеренным климатом обычно возникают в ноябре-марте. Заболевание быстро и легко распространяется в общественных местах и различных учреждениях. В межэпидемический период вирус сохраняется в организме человека, определяя спорадическую заболеваемость. Беременные и женщины, находящиеся в послеродовом (постабортном) периоде, являются группой высокого риска по развитию гриппа и вызванных им серьезных осложнений. В период эпидемий и пандемий частота заболеваемости беременных гриппом достигает 50%, легочных осложнений — до 20%, число летальных исходов превышает общепопуляционный показатель в 2,4 раза. Факторами риска заболеваемости и летальности беременных являются третий триместр гестации, курение, ожирение, молодой возраст (моложе 20 лет), фоновые заболевания органов дыхательной системы и ЛОР-органов.

Грипп классифицируют по серотипу вируса — А, В, С, вызвавшего заболевание, по возможности в виде соответствующей формулы — род вируса, тип его гемагглютинина и нейраминидазы, географическое происхождение, серийный номер и год выделения (например, A (H3N2) Виктория 35/72; А (H1N1) Калифорния 04/2009). Если привести всю формулу нельзя, указывают хотя бы тип вируса, например, А2.

По тяжести клинического течения гриппа выделяют: легкое течение, средней тяжести, тяжелое, молниеносное (гипертоксическая форма), по наличию или отсутствию осложнений — неосложненный или осложненный.

Возбудитель гриппа — РНК-содержащий вирус. Известны три серологических варианта (серовара) вирусов гриппа — A, B и C. Характерной особенностью вируса гриппа является способность часто менять свои поверхностные антигены — гемагглютинин и нейраминидазу, поэтому вакцинация не всегда эффективна. Для развития эпидемического процесса наиболее опасны серовары типа A, т. к. возникновение пандемий связано с появлением нового подтипа вируса с существенно измененными антигенами. В периоды между пандемиями незначительно измененные варианты вируса гриппа типа A вызывают почти ежегодные эпидемические вспышки. Антигены вируса типа B изменяются в существенно меньшей степени и не систематически, а вирус типа С способен вызывать только спорадические случаи заболевания.

Вирус гриппа обладает тропностью к мукопротеинам секретов слизистых оболочек дыхательного тракта, которые расщепляются вирусной нейраминидазой. После этого вирус размножается в цилиндрическом эпителии, вызывая гибель клеток, повышение ломкости сосудистой стенки, что приводит к развитию геморрагического синдрома. В результате гематогенной диссеминации вируса гриппа возникают экстрареспираторные поражения. Циркуляторные расстройства лежат в основе поражения разных органов и систем. Первичные геморрагические гриппозные пневмонии характеризуются нарушениями микроциркуляции, кровоизлияниями и отеком легких. Сопутствующая бактериальная флора может быть причиной длительного течения заболевания и появления осложнений (синусита, отита, мастоидита, острого бронхита, вирусно-бактериальной пневмонии, пиелонефрита).

Виремия и интоксикация в I триместре беременности оказывают прямое повреждающее действие на эмбрион вплоть до его гибели и/или прерывания беременности. При развитии виремии в более поздние сроки возможно гематогенное поражение последа и плода. Наибольшее число акушерских осложнений возникает при гриппе, перенесенном во II триместре гестации: инфекционное поражение и дисциркуляторные нарушения в плаценте впоследствии приводят к развитию плацентарной недостаточности, формированию задержки развития плода и гипоксии плода, преэклампсии; дистрофические изменения эпителия амниона — к маловодию.

Инкубационный период составляет 12–48 часов. Начинается грипп остро с выраженных симптомов интоксикации: озноба, повышения температуры до 38–40 °C и более, резкой слабости, головной боли, болей в мышцах, при движении глазных яблок — светобоязни, адинамии. Могут возникать головокружение, тошнота, рвота, диарея. Лихорадка длится 3–5 дней, снижение температуры происходит критически, с обильным потоотделением. Наиболее короткий, но с бурным подъемом температуры до 39,5–41 °C, лихорадочный период при гриппе А (H1N1), более длительный — при гриппе В. Позднее может быть более или менее длительный субфебрилитет. При осмотре отмечают гиперемию лица, шеи, инъекцию сосудов склер, потливость. Слизистые оболочки мягкого и твердого неба, глотки гиперемированы, с цианотичным оттенком. Язык обложен белым налетом. При исследовании крови выявляют лейкопению. В лихорадочный период в моче могут появиться белок, эритроциты, цилиндры. Катаральный синдром при гриппе выражен фарингитом, ринитом, ларингитом, особенно характерен трахеит. Наиболее грозным осложнением при гриппе является пневмония.

В настоящее время при гриппе принято выделять три формы пневмонии.

Первичная вирусная пневмония развивается в 1–3 сутки. Начальные проявления заболевания типичны для гриппа, однако уже в течение 12–36 часов больные отмечают нарастание одышки, которая часто сопровождается кашлем со скудным количеством мокроты и прожилками крови. В редких случаях возможно массивное кровохарканье. Прогрессирует дыхательная недостаточность, выражены тахипноэ, тахикардия, цианоз.

Вирусно-бактериальная (вторичная) пневмония — развивается к концу 1-й недели от момента заболевания гриппом. Интервал между возникновением первых респираторных симптомов и признаками вовлечения в процесс паренхимы легких может составлять до 4 суток, в течение этого периода может наблюдаться даже некоторое улучшение состояния больной. В большинстве случаев наблюдаются продуктивный кашель с гнойной или кровянистой мокротой, потрясающие ознобы и плевральные боли. В подавляющем большинстве случаев вирусно-бактериальной пневмонии причинным микробным фактором являются Streptococcus pneumoniae либо Staphylococcus aureus; могут играть роль атипичные возбудители (микоплазмы, хламидии).

Третичная бактериальная пневмония развивается на 2-й неделе от начала заболевания гриппом, вследствие повреждающих эффектов вируса гриппа на цилиарный эпителий, замедления мобилизации лейкоцитов, нарушения процесса нейтрализации бактерий полиморфно-ядерными фагоцитами. У большинства больных диагноз вторичной бактериальной пневмонии может быть поставлен на основании анамнеза. Обычно пациентка переносит типичный грипп, за которым следует период явного улучшения. Затем состояние быстро ухудшается: появляются вторая волна лихорадки с ознобом, боли в грудной клетке плеврального характера, кашель с гнойной мокротой, может быть кровохарканье. Наиболее частым бактериальным патогеном при данной форме пневмонии является Streptococcus pneumoniae, относительно часто выявляют и стафилококк — в 15–30% случаев. Более редки Haemophilus influenzae и Streptococcus pyogenes, еще реже встречаются грамотрицательные бактерии (Enterobacter spp., Serratia spp., Klebsiella spp.) и анаэробы (Bacteroides spp.).

В зависимости от выраженности интоксикации, сроков появления и характера осложнений при гриппе выделяют легкое течение, средней тяжести, тяжелое и молниеносное (гипертоксическая форма). Критериями тяжести заболевания служат выраженность общего интоксикационного синдрома, нарушения сознания, гемодинамическая нестабильность, острая дыхательная недостаточность, первичная и вторичная пневмония. Для тяжелой пневмонии при гриппе характерны быстрое развитие острой дыхательной недостаточности (48–72 часа), рефрактерность к проводимой терапии и гипоксемия.

Осложнения, повышающие риск летальных исходов для матери, при тяжелых и крайне тяжелых вариантах течения гриппа:

1) тахикардия, снижение артериального давления, вплоть до коллапса, развитие миокардита;
2) острый респираторный дистресс-синдром;
3) ДВС-синдром;
4) инфекционно-токсический шок.

Заболевание матери гриппом в I триместре гестации повышает риск врожденных пороков развития у детей (от 1% до 10%), самопроизвольного прерывания беременности (до 68,5%), если беременность прогрессирует, велика частота развития маловодия и задержки развития плода. После гриппа, перенесенного во II триместре, по сравнению с третьим чаще развиваются задержка развития плода, преэклампсия (25%), невынашивание беременности (показатель в 8 раз больше, чем у женщин, не заболевших гриппом, и в 5 раз выше, чем после других острых респираторных вирусных инфекций), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (3,2%), холестаз (7,3%), пиелонефрит (до 16%), анемия (до 80%).

Наибольший акушерский риск имеют беременные, вступившие в роды или родоразрешенные по медицинским показаниям в разгар инфекционного заболевания: у них кратно выше частота преждевременных родов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, преждевременного излития околоплодных вод, кесаревых сечений. Тяжелые нарушения гемостаза и микроциркуляции, как проявление геморрагического синдрома, у пациенток с гриппом приводят к акушерским кровотечениям, гематомам малого таза как после кесарева сечения, так и при родах per vias naturalis.

Для постановки диагноза при сборе анамнеза уделяют особое внимание возможным контактам с больными.

Физикальное обследование имеет особое значение в диагностике осложнений гриппа. Внимательная аускультация позволяет своевременно заподозрить и диагностировать развитие острого бронхита, пневмонии.

Диагностика гриппа во время эпидемии не вызывает трудностей, в то время как спорадические случаи болезни требуют вирусологического исследования и лабораторного подтверждения. Материалом для полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа служит отделяемое из носоглотки. Серологический метод применяется редко, поскольку результаты доступны только через 1–2 недели.

При возникновении осложнений гриппа необходимость проведения рентгенографии легких, придаточных пазух носа, а также кратность этих исследований определяет консилиум врачей. Эхокардиография показана при подозрении на эндокардит, миокардит, экссудативный плеврит, сепсис.

Дифференциальную диагностику гриппа проводят с другими острыми респираторными заболеваниями (аденовирусная, респираторно-синцитиальная инфекция), синдромно-сходными инфекциями (корь, краснуха, скарлатина), острым ларинготрахеитом и бронхитом.

Для гриппа характерно тяжелое течение заболевания с выраженными признаками интоксикации, развитие осложнений (пневмония, бронхит, эндокардит, миокардит, синусит, отит и т. д.).

Особенности лечения гриппа у беременных

Не допустить развития осложнений в виде тяжелых вирусно-бактериальных пневмоний и предупредить репродуктивные потери.

При гриппе госпитализация показана больным с тяжелым и средней тяжести течением инфекции, а в период эпидемии — всем беременным с выраженным синдромом интоксикации, при гипертермии от 38 °C, а при наличии хронических экстрагенитальных заболеваний — при гипертермии от 37,5 °C. При развитии пневмонии госпитализация беременных обязательна, независимо от тяжести ее течения.

В связи с тем, что беременные женщины являются группой повышенного риска по развитию угрожающих жизни осложнений, в качестве этиотропной терапии им показано назначение противовирусных препаратов.

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) лечение беременных следует начинать как можно раньше (в течение первых 48 часов заболевания), не дожидаясь результатов лабораторных тестов. Лечение беременных с тяжелым или прогрессирующим течением заболевания целесообразно начинать и в более поздние сроки. При назначении противовирусных препаратов кормящим женщинам решение вопроса о продолжении грудного вскармливания зависит от тяжести состояния матери.

Информация по дозировке препаратов представлена в табл.

Другие специфические противовирусные препараты следует назначать с учетом эффективности против возбудителя конкретной эпидемии и безопасности при беременности.

При вторичной вирусно-бактериальной пневмонии (наиболее вероятные возбудители — Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae) предпочтительнее использовать следующие схемы антибиотикотерапии:

цефалоспорин III поколения ± макролид;
защищенный аминопенициллин ± макролид.

При третичной бактериальной пневмонии (наиболее вероятные возбудители — метициллинорезистентные штаммы Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, грамотрицательные микроорганизмы) обосновано назначение следующих препаратов (в различных комбинациях):

цефалоспорин IV поколения ± макролид;
карбапенемы;
ванкомицин;
линезолид.

У всех беременных с пневмонией должны определяться показатели сатурации кислорода. Адекватная респираторная поддержка является важнейшим и необходимым компонентом комплексной терапии беременной с гриппозной пневмонией.

Выбор срока и метода родоразрешения

Акушерская тактика при гриппе определяется несколькими аспектами: тяжестью состояния пациентки, состоянием плода, сроком гестации. При тяжелом и среднетяжелом течении заболевания до 12 нед гестации в связи с высоким риском перинатальных осложнений рекомендуется прерывание беременности после излечения гриппа. При отказе пациентки от прерывания беременности необходима биопсия ворсин хориона для выявления хромосомных аномалий плода.

Прерывание беременности и родоразрешение в разгар заболевания сопряжено с большим числом осложнений: утяжеление основного заболевания и вызванных им осложнений, развитие и прогрессирование дыхательной недостаточности, возникновение акушерских кровотечений, интранатальная гибель плода, послеродовые гнойно-септические осложнения. Однако при невозможности устранения гипоксии на фоне искусственной вентиляции легких или при прогрессировании дыхательной недостаточности, развитии альвеолярного отека легких, а также при рефрактерном септическом шоке по жизненным показаниям в интересах матери показано досрочное родоразрешение путем операции кесарева сечения с проведением всех необходимых мероприятий по профилактике коагулопатического и гипотонического акушерского кровотечения.

В случае развития спонтанной родовой деятельности на фоне гриппа и пневмонии роды предпочтительно вести через естественные родовые пути под мониторным контролем состояния матери и плода. Необходимо проводить тщательное обезболивание, детоксикационную, антибактериальную терапию, респираторную поддержку, вводить препараты, улучшающие функции фетоплацентарного комплекса. Во втором периоде для профилактики развития дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности ограничить потуги путем проведения пудендальной анестезии и/или эпизиотомии. При необходимости быстрого окончания родов следует применить вакуум-экстракцию или наложить акушерские щипцы.

Кесарево сечение выполняется при наличии абсолютных акушерских показаний, а также умирающей женщине (для сохранения жизни плода). При необходимости оперативного родоразрешения в качестве анестезиологического пособия следует считать предпочтительными методы регионарной анестезии на фоне обязательной респираторной поддержки.

Всем пациенткам, независимо от срока беременности, показана профилактика кровотечения. В послеродовом (постабортном) периоде — назначить утеротоники на 2–3 дня и продолжить лечение гриппа и пневмонии, начатое до родов (выкидыша).

Во всех случаях вопрос о времени и методе родоразрешения решается индивидуально консилиумом врачей.

Для оценки состояния беременной, перенесших грипп, необходимы нормальная температура тела в течение 3 дней (после выписки из стационара больная приступает к работе не ранее 7 суток от нормализации температуры), отсутствие симптомов поражения респираторного тракта, восстановление нарушенных лабораторных показателей, отсутствие акушерских осложнений (беременности, послеродового периода).

Возможно использование интраназального интерферона альфа-2b по 3 капли в каждый носовой ход 5–6 раз в день (разовая доза — 3000 МЕ, суточная — 15 000–18 000 МЕ) в течение 2 нед (разрешен к применению в течение всего периода беременности). Интерферон альфа-2b в суппозиториях применяют по 500 000 МЕ 2 раза в день 5 дней. В период эпидемии гриппа допустима фармпрофилактика умифеновиром — по 200 мг два раза в неделю в течение 3 недель (не противопоказан беременным, в период эпидемий свиного гриппа 2009–2011 гг. проявил хорошую эффективность и отсутствие тератогенных свойств).

Беременных и родильниц, получавших подобные препараты после контакта с больным гриппом, следует информировать о том, что профилактика снижает, но не исключает риск заболевания.

Прогноз для матери и плода зависит от триместра гестации, в котором возникло заболевание, наличия преморбидного фона (курение, ожирение, фоновые заболевания органов дыхательной системы и ЛОР-органов), степени тяжести инфекционного процесса, наличия осложнений и своевременности начала противовирусной терапии.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15–15–00109).

Литература

В. Н. Кузьмин, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Рассмотрена проблема внутриутробного инфицирования и внутриутробной инфекции (ВУИ) плода, факторы риска внутриутробных инфекций, патогенетические механизмы возникновения, развития и воздействия ВУИ, подходы к диагностике и лечению.

The issue of fetal intrauterine infecting and intrauterine infection (IUI) was considered, as well as the risk factors of intrauterine infections, pathogenic mechanisms of their occurrence, development and effect of IUI, and approaches to the diagnostics and treatment.

Проблема внутриутробной инфекции особо актуальна в современных условиях в связи с распространенностью и тяжестью воспалительных процессов. Проблема внутриутробного инфицирования и внутриутробной инфекции (ВУИ) плода является одной из ведущих в акушерской практике и в перинатологии в связи с высоким уровнем инфицирования беременных, рожениц и родильниц, опасностью нарушения развития плода и рождения больного ребенка. Наличие инфекции у матери является фактором риска ВУИ плода, но не всегда означает его заболевание [1, 5–7, 13].

Внутриутробная инфекция — группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста, которые вызываются различными возбудителями, но характеризуются сходными эпидемиологическими параметрами и нередко имеют однотипные клинические проявления. Заболевания развиваются в результате внутриутробного (анте- и/или интранатального) инфицирования плода. При этом в подавляющем большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. Истинная частота врожденных инфекций до настоящего времени не установлена, но, по данным ряда авторов, распространенность данной патологии в человеческой популяции может достигать 10%. В структуре перинатальной смертности ВУИ составляет более 30% [1, 5–7].

Кроме этого, ВУИ относятся к тяжелым заболеваниям и во многом определяют уровень младенческой смертности.

Согласно данным многих авторов, причиной внезапной смерти грудных детей является инфекционное заболевание, протекающее без ясной симптоматики. В числе причин или фоновых состояний скоропостижной смерти могут быть ВУИ [2].

Под внутриутробным инфицированием понимают процесс внутриутробного проникновения микроорганизмов к плоду, при котором отсутствуют признаки инфекционной болезни плода. Как правило, инфекционный процесс затрагивает плаценту, в которой развивается плацентит, хориоамнионит и т. д. Диагноз внутриутробного инфицирования у новорожденного устанавливается на основании выделения возбудителя из клеток крови, ликвора и других источников, выявления IgM и низкоавидных IgG в пуповинной крови, а также при морфологическом исследовании плаценты [1, 5–7].

Внутриутробное инфицирование не означает неизбежного развития инфекционного заболевания. Для выявления ВУИ необходимо наличие данных лабораторного исследования в сочетании с клинической картиной инфекционного заболевания. Под ВУИ подразумевают не только процесс распространения инфекционных агентов в организме плода, но и вызванные ими морфофункциональные нарушения различных органов и систем, характерные для инфекционной болезни (сепсис, пневмония, менингит, гепатит и т. д.), возникшей анте- или интранатально и выявляемой пренатально или после рождения [10, 11].

Инфекционно-воспалительные заболевания во время беременности имеют особенности: инфицирование плода и новорожденного может быть вызвано как острой инфекцией матери, так и активацией хронической, персистирующей инфекции во время беременности; большая часть заболеваний беременных, приводящих к внутриматочной инфекции, протекает в латентной или субклинической форме; активация персистирующей инфекции возможна при любом нарушении гомеостаза в организме беременной (стресс, острые респираторные вирусные инфекции, переохлаждение и др.) [1, 2].

Возможный спектр возбудителей внутриутробной инфекции весьма разнообразен и широк. Это бактерии (грамположительные и грамотрицательные; аэробные и анаэробные), грибы, простейшие, внутриклеточные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии), вирусы. Чаще всего наблюдается сочетание возбудителей — бактериально-вирусная смешанная инфекция [3, 4, 10, 11].

Зачастую ВУИ ассоциируются с наличием инфекций TORCH — то есть синдромом комплекса. Данный термин образован первыми буквами латинских названий наиболее часто верифицируемых врожденных инфекций: T — токсоплазмоз (Тoxoplasmоsis), R — краснуха (Rubella), С — цитомегалия (Cytomegalia), Н — герпес (Herpes) и О — другие инфекции (Оther). К последним относят сифилис, листериоз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекцию, микоплазмоз и др. [9, 11].

Принимая во внимание, что источником инфекции для плода всегда является его мать, особое значение приобретают следующие факторы риска внутриутробных инфекций:

хронические очаги инфекции в организме матери (в том числе наличие воспалительных заболеваний органов малого таза, урогенитальные инфекции);
первичное инфицирование во время беременности, активация инфекционного процесса;
патологическое снижение общего и местного иммунитета;
наличие экстрагенитальной патологии (анемия, тромбофилии, аутоиммунные заболевания);
повышение проницаемости плацентарного барьера во II и III триместрах беременности при невынашивании беременности и плацентарной недостаточности;
отягощенный акушерско-гинекологический диагноз;
неблагоприятные социально-бытовые факторы [1, 9, 11].

Патогенетические механизмы возникновения, развития и воздействия ВУИ разнообразны и зависят от многих факторов:

срока беременности, при котором происходит инфицирование (чем раньше, тем прогноз будет более неблагоприятным);
вида возбудителя, его вирулентности, массивности обсеменения;
первичности или вторичности инфекционного процесса у беременной;
путей проникновения инфекции к плоду (восходящий, нисходящий, гематогенный);
степени распространенности и интенсивности воспалительного процесса;
состояния организма матери, его иммунологической толерантности.

Влияние инфекции на эмбрион и плод заключается в воздействии комплекса следующих факторов:

патологическое воздействие микроорганизмов и их токсинов (инфекционное заболевание, гипоксия плода, задержка развития плода);
нарушение процесса имплантации и плацентации (низкая плацентация, предлежание плаценты);
снижение метаболических процессов и иммунологической защиты плода [1, 9, 11].

Таким образом, реализуется ли внутриутробное инфицирование в ВУИ или нет, зависит от ряда факторов, которые мы представили выше.

Учитывая неспецифичность клинических проявлений ВУИ во время беременности, диагностика данной патологии в большинстве случаев затруднена и возможна лишь в результате сочетания клинических и лабораторно-диагностических методов обследования.

Клинический метод исследования позволяет выявить различные осложнения гестационного периода, такие как невынашивание беременности и синдром задержки роста плода (СЗРП). Кроме этого, немаловажное значение имеет наличие проявлений инфекции у матери (отит, гайморит, пиелонефрит, цистит и т. д.).

Методы, позволяющие оценить состояние фетоплацентарной системы:

эхография (плацентометрия, поведенческая активность плода, его тонус, количество околоплодных вод, степень зрелости плаценты);
допплерография (МПК, ФПК);
кардиотокография (КТГ).

Микробиологические и серологические исследования:

микроскопия влагалищных мазков (повышенное содержание лейкоцитов, кокковая флора, признаки дисбиоза, грибковая флора);
бактериальный посев (наличие анаэробных и аэробных бактерий, грибковой флоры);
ПЦР-диагностика (геномы ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии);
иммуноферментный анализ (ИФА): обнаружение в сыворотке специфических антител к возбудителям (IgM, IgG, IgA) в диагностически значимых титрах.

Исследование хориона (биопсия хориона): бактериологический метод, ПЦР-диагностика.

Исследование околоплодных вод (амниоцентез): бактериологический метод, ПЦР-диагностика.

Исследование пуповинной крови плода (кордоцентез): бактериологический метод, ПЦР-диагностика и специфический иммунный ответ (IgM) плода.

Морфологическое исследование плаценты, данные аутопсии.

Предположительный диагноз внутриутробного инфицирования и ВУИ помогают поставить косвенные методы:

наличие у матери клиники инфекционного заболевания;
наличие специфического иммунного ответа;
результаты УЗИ, допплерометрии, КТГ.

К прямым методам диагностики внутриутробного инфицирования и ВУИ относятся: выявление возбудителя в материале, полученном при биопсии хориона, амниоцентезе (ПЦР, бактериологический метод), кордоцентезе (ПЦР, бактериологический метод и определение уровня специфических IgM).

Характер течения беременности при внутриутробной инфекции зависит от срока воздействия возбудителя.

На ранних этапах зародыша (1–3 недели беременности) из-за отсутствия механизмов взаимодействия инфекционного агента и плодного яйца реализации воспалительной реакции чаще всего не происходит. Контакт с инфекцией может закончиться альтернативным процессом и гибелью плодного яйца. Повреждение эмбриона инфекцией на 4–12 неделях беременности связано с вирусной инфекцией, проникновением микроорганизмов через хорион. Плод еще не имеет защитных механизмов. Нарушение закладки органов и систем вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект [13, 15].

В I триместре беременности специфических клинических признаков наличия ВУИ нет, косвенно о ней свидетельствуют некоторые эхографические признаки:

повышенный локальный тонус матки;
отслойка хориона;
изменение формы плодного яйца (деформация);
прогрессирование истмико-цервикальной недостаточности (функционального характера);
гипоплазия хориона;
увеличение или персистенция желточного мешка;
несоответствие размеров эмбриона размерам полости плодного яйца (увеличение, уменьшение);
отсутствие редукции хорионической полости.

Инфекционные фетопатии возникают с 16-й недели, когда происходит генерализация инфекции у плода. Могут возникать такие пороки развития, как фиброэластоз эндокарда, поликистоз легких, микро- и гидроцефалия (ранние фетопатии) [12–15].

В III триместре плод реагирует на внедрение возбудителя локальной реакцией. Могут возникнуть энцефалит, гепатит, пневмония, интерстициальный нефрит. Влияние вирусов чаще всего проявляется признаками незрелости, дисэмбриогенетическими стигмами, затяжным адаптационным периодом, значительной потерей массы тела в раннем постнатальном периоде. Данные эхографии во II и III триместрах беременности, указывающие на развитие инфекции у плода:

СЗРП;
гипоксия плода;
фетоплацентарная недостаточность;
многоводие или маловодие;
неиммунная водянка плода;
увеличение или уменьшение толщины плаценты, наличие патологических включений;
контрастирование базальной мембраны;
наличие взвеси в околоплодных водах;
кальцификаты в печени и селезенке и головном мозге плода;
поликистоз легких, почек плода;
эхогенные фиброзные включения на папиллярных мышцах и створках клапанов сердца плода;
расширение петель кишечника плода (гипоксия, энтерит) [12–15].

После верификации диагноза ВУИ лечебные мероприятии проводят с помощью этиотропной, антимикробной терапии: препараты пенициллинового ряда и макролиды. Целесообразность назначения антимикробных препаратов не вызывает сомнения, если ВУИ обусловлено наличием патогенных возбудителей (бледная спирохета, токсоплазма, хламидии, гонококк и т. д.) [8, 14].

В настоящее время одним из наиболее дискутабельных вопросов в акушерстве является выяснение истинной этиологической роли генитальных микоплазм (Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalis, Ureaplasma urealyticum) в развитии патологии матери и плода. Инфицирование плода генитальными микоплазмами происходит преимущественно интранатально: в 18–55% — у доношенных новорожденных и в 29–55% — у недоношенных [3, 16, 20].

Актуальность проблемы урогенитального микоплазмоза обусловлена не только значительным распространением этой инфекции в популяции, но и неоднозначностью ее оценки как эпидемиологами, так и клиницистами [16].

По данным различных исследователей, микоплазмы являются возможной причиной развития конъюнктивитов, врожденных пневмоний, респираторного дистресс-синдрома, хронических заболеваний легких, менингита и неонатального сепсиса. Вопрос о терапии микоплазменной инфекции до настоящего времени остается открытым. В схемах терапии предусматривается 7–10-дневные курсы макролидов [1, 3, 21, 22].

Во время беременности противовирусная терапия при генитальном герпесе, цитомегаловирусной инфекции, вирусе ветряной оспы проводится с помощью этиотропных препаратов (ацикловир) начиная со II триместра гестационного периода. Целью лечения является профилактика рецидивирования и антенатального инфицирования [14, 17, 19].

Трихомонадная инфекция относится к группе негонококковых воспалительных заболеваний мочеполовых органов. Лечение трихомониаза во время беременности осуществляется с помощью метронидазол-содержащих препаратов начиная со II триместра гестационного периода [8].

Появление новых методов диагностики, разработка и внедрение новых лекарственных средств не изменяют ситуацию с внутриутробными инфекциями, оставляя это по-прежнему актуальной проблемой в акушерстве. Все это обуславливает неуклонный рост инфекции в человеческой популяции, высокий процент рецидивов инфекции даже у пациентов, получавших курс антибиотикотерапии в соответствии с действующими инструкциями и схемами лечения. Проблема осложняется тем, что в настоящее время отсутствует единая концепция механизма рецидивирования, недостаточно изучена роль микст-инфекции в возникновении, течении и персистировании инфекции, не учитываются особенности гормонального и иммунного статуса больного, не сформированы диагностические критерии контроля излеченности патологического процесса. Это все вместе взятое является стимулом для продолжения исследований, направленных на решение данных проблем. Несмотря на то что роль вирусных и бактериальных инфекций в этиологии и патогенезе многих патологических процессов не вызывает сомнений, вопрос о значении инфекций в качестве моновозбудителя на сегодняшний день окончательно не решен. Актуальным по-прежнему остается вопрос разработки алгоритма лабораторной диагностики заболеваний.

Только совершенствование диагностических подходов, разработка оптимальных алгоритмов и методов обследования и предупреждение распространения резистентных штаммов путем адекватного отношения к каждому пациенту индивидуально (обязательное проведение посевов на определение чувствительности к антибиотикам до назначения терапии) может изменить данную ситуацию.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15-15-00109).

Литература

В. Н. Кузьмин 1 , доктор медицинских наук, профессор
К. Н. Арсланян, кандидат медицинских наук
Э. И. Харченко, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Плацентарная недостаточность (ПН), несмотря на успехи современного акушерства, занимает ведущее место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности. Плацентарная дисфункция служит основной причиной внутриутробной гипоксии, синдрома задержки роста плода (СЗРП). Частота ПН варьирует по данным различных авторов от 13 до 42% [10, 15].

В то же время отсутствует единство взглядов на ведение беременных с ПН, дискутируется вопрос о длительности лечения, сроках и методах родоразрешения беременных. Актуальным остается изучение адаптационных и компенсаторных изменений в плаценте на ультраструктурном уровне с последующей разработкой подходов к коррекции этих процессов.

Плацентарная недостаточность — это симптомокомплекс, при котором возникают морфофункциональные нарушения плаценты и плода вследствие различных экстрагенитальных, гинекологических заболеваний и акушерских осложнений. При этом нарушается кровообращение плаценты и плода, что сопровождается в ряде случаев задержкой роста плода [9, 10, 14].

Выделяют следующие факторы риска, приводящие к развитию плацентарной недостаточности: возраст младше 17 лет и старше 30 лет; неблагоприятные социально-бытовые условия; вредные пристрастия; экстрагенитальная патология; инфекционные и гинекологические заболевания; отягощенный акушерско-гинекологический анамнез [10, 17].

Несмотря на полиэтиологичную природу ПН, в развитии осложнения на фоне инфекции имеются определенные особенности. К первичным звеньям в патогенезе недостаточности плаценты относят нарушение созревания плаценты, отставание формирования котиледонов, снижение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения [21].

Под влиянием одного или нескольких патологических факторов возникает активация функции плаценты и компенсаторно-приспособительных процессов, при угнетении которых развивается стадия дезорганизации и угнетения функции плаценты, с возможным развитием в ней необратимых деструктивных процессов [1].

Воздействие инфекционного фактора, при истощении компенсаторно-приспособительных реакций всех звеньев в функциональной системе мать – плацента – плод, способствует инфекционному поражению плаценты с последующим заражением плода [1]. Развивается токсинемия, расстройства метаболизма, циркуляторные нарушения в данной системе.

Плацентарная недостаточность, обусловленная неспецифическим воздействием микробных токсинов и метаболитов, поступающих в материнский кровоток из очага инфекции, создает предпосылки для развития хронической гипоксии и гипотрофии плода. Не оспорим тот факт, что в развитии инфекционного поражения плаценты и плода, степени тяжести их нарушений, локализации патологического процесса, имеют значение сроки беременности, вид возбудителя и его вирулентность, тропизм возбудителя к плаценте, органам и тканям плода, пути проникновения микроорганизмов от матери к плоду, защитные резервы матери и плода [17].

При наличии инфекции в амниотической жидкости повышается уровень липополисахаридов с последующей активацией деятельности клеток фетального трофобласта, что приводит к усиленному синтезу ими цитокинов: IL 1, 6, 8, 10, TNF. Они, в свою очередь, создавая условия для повышения метаболизма цАМФ, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать – плацента – плод [16]. При участии цитокинов, под воздействием эндотоксинов и фосфолипаз микроорганизмов происходит высвобождение арахидоновой кислоты из тканевых фосфолипидов, вызывая синтез простагландинов. Простагландины Е2 и F2α являются медиаторами деградации интерстициального коллагена I типа, дилатации шейки матки и развития родовой деятельности [15]. Однако по данным зарубежной литературы, концентрации регуляторных цитокинов IL 4 и IL 10 оказываются меньше значений, чем у здоровых женщин [20].

Циркуляция вирусов в крови или наличие гнойно-воспалительного очага в организме матери способствует гематогенному или трансплацентарному пути передачи инфекции к плоду [3, 5]. Отмечены случаи трансдецидуального пути проникновения инфекции (из гнойных очагов между стенкой матки и плодными оболочками) и нисходящего пути (через маточные трубы из возможных очагов в брюшной полости). В тоже время, наличие массивной инфекции у женщин вирусной или бактериальной этиологии может не вызывать инфицированности у плода [3, 9, 14, 15].

Таким образом, степень выраженности патологического влияния инфекции на плод и новорожденного зависит от характера изменений иммунного статуса беременной. Повышенный рост титра активных антител, может выступать в качестве прямых патогенных факторов по отношению к плоду. В свою очередь тяжесть общего клинического состояния и частота нарушений физиологического течения раннего неонатального периода зависит от выраженности изменений содержания данных антител.

Во время физиологически протекающей беременности меняются функции Т-системы иммунитета у матери за счет выработки цитотрофобластом иммунодепрессантов, возникает состояние физиологической иммуносупрессии и развитие вторичного иммунодефицита, создавая хорошие условия для реактивации хронической инфекции [19]. У беременных с персистирующей бактериальной инфекцией снижается интерфероносинтезирующая функция лейкоцитов, развивается ферментативный дисбаланс иммунокомпетентных клеток [14]. При вирусных заболеваниях снижается количество лимфоцитов, угнетается их бластная трансформация, с последующим подавлением ими синтеза α и γ-интерферона [8].

При выявлении плацентарной недостаточности инфекционного генеза необходимо определение причины, которая ее вызвала [1]. Методы диагностики плацентарной недостаточности включают в себя: 1) стандартные, свидетельствующие о степени и характере изменений происходящих в плаценте, 2) специфические обследования на вид возбудителя у беременных с высоким риском развития ПН.

К стандартным методам относятся исследования гормональной (плацентарного лактогена, трофобластического бета-1-гликопротеина (ТБГ), хорионического гонадотропина, эстриола и кортизола в сыворотке крови беременных) [10] и метаболической функции плаценты, ультразвуковое исследование, допплерометрия кровотока в сосудах фетоплацентарного комплекса, морфологическая диагностика плаценты [2, 11]. Причем оценка нарушений метаболизма (изменение уровня плацентарной щелочной фосфатазы), образование продуктов свободно-радикальных реакций, сдвиги кислотно-основного состояния позволяют диагностировать хроническую ПН на доклиническом этапе.

При развитии инфекционного процесса определение белков острой фазы (БОФ), например, лактоферрина (ЛФ) [4], позволяет определить напряженность организма, связанную с бактериальной агрессией, при этом концентрация ЛФ в плазме крови не зависит от степени ее насыщения железом [7]. ЛФ синтезируются клетками сыворотки крови нейтрофилами [7], стимулируют фагоцитарные и цитотоксические свойства макрофагов, повышая их бактерицидную активность, а так же угнетают реакцию СЗ и С5 компонентов комплемента с иммунными комплексами по классическому пути, оказывая супрессивное действие на выработку IL 1 [6].

При ПН инфекционного генеза и ВУИ важную роль играет исследование амниотической жидкости на противовоспалительные цитокины (IL 6). Так повышение содержания IL 6 в слизи цервикального канала у беременных с вирусной инфекцией служит маркером ВУИ у плода [10].

При инфекционном процессе в репродуктивном тракте беременных происходит активация клеток иммунной системы, приводящее к индукции клеточного иммунного ответа и продукции провоспалительных цитокинов [13]. Выявление в сыворотке крови повышенной концентрации цитокинов говорит о нарушении принципа локальности функционирования цитокиновой системы, развивающееся при воспалительных процессах, и в дальнейшем сопровождающееся генерализованной активацией клеток иммунной системы [12]. Развитие воспалительного процесса в урогенитальном тракте беременных сопровождается антигенной стимуляцией макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов, усиленной продукцией цитокинов (IL 1, IL 6, IL 8, TNF и т.д.) с развитием синдрома системного воспалительного ответа [12,17]. В результате этого, по мере развития инфекционного процесса, возникает гипоксия плода. В зависимости от компенсаторных возможностей организма имеющиеся метаболические расстройства у плода, могут приводить к нарушению функционального состояния матери и плода [2]. Развитие явлений плацентита при ПН инфекционного генеза приводит к системным нарушениям гормонального баланса, иммунного и цитокинового статусов [11, 18].

Учитывая короткий период полужизни цитокинов, тесный биологический эффект одного цитокина, с действием других нацеливает клиницистов на поиск новых маркеров активации иммунной системы.

Таким образом, диагностика плацентарной недостаточности инфекционного генеза, особенно на ранних этапах ее развития, требует детального исследования беременных на инфекции, передаваемые половым путем и выделение пациенток в группу риска по развитию ВУИ. Необходимо своевременное проведение ультразвуковой диагностики ПН и ВУИ, с назначением адекватной терапии с учетом сложившейся клинической ситуации.

Список использованных источников:

1. Бубнова Н.И., Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л. Морфология последа при генитальной герпетической инфекции// Акушерство и гинекология. – 2001. – № 6. – С. 24-29.

2. Введение в клиническую морфологию плаценты человека/ Под ред. А.Ф.Яковцевой.- Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1991.- 168 с.

3. Веденеева Г.Н., Фоменко Б.А., Евсюкова И.И., Сельков С.А. Состояние и последующее развитие новорожденных детей от матерей с ЦМВИ// Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 1997. – № 3. – С. 25-29.

4. Гнипова В.В. Оптимизация патогенетической терапии у женщин с привычным невынашиванием беременности I триместра на основании исследования состояния эндометрия: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 2003. - 20 с.

5. Димитрова В.И. Оздоровление женщин после неразвивающейся беременности: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 2006.-22 с.

7. Ефремов С.Н., Цхай В.Б., Пуликов А.С., Макаренко Т.А. Морфофункциональные особенности плаценты при хламидиозе// Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. – Красноярск, 2000. – Вып. 7. – С. 46-49.

8. Запертова Е.Ю. Роль ряда цитокинов и интегринов в генезе привычного невынашивания беременности: Автореф. дис. … канд. мед. наук. -М., 2005.- 24 с.

10. Макаров И.О. Функциональное состояние системы мать-плацента-плод при гестозе: Дис. . докт. мед. наук. – М. – 1998.

12. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. – СПб.: Наука, 2001. – 423с.

13. Останин А.А., Макагон А.В., Леплина О.Ю. Показатели иммунитета плода в ранней диагностике внутриутробной инфекции// Медицинская иммунология. – 2001. – Т. 3, № 4. – С. 515-524.

14. Савичева А.М., Башмакова М.А., Аржанова О.Н. и др. Инфекции у беременных// Журналъ акушерства и женскихъ болезней.-2002.-Вып.2-Т.LI.- С.71-77.

15. Серов В.Н., Тютюнник В.Л., Зубков В.В., Зайдиева З.С. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью// Акушерство и гинекология. – 2002. – № 3. – С. 16-21.

16. Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика): Дис. . докт. мед. наук. – М. – 2000.

17. Тютюнник В.Л. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилактика, лечение): Дис. . докт. мед. наук. – М. – 2002.

18. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -М., 2007.- 38 с.

19. Hallman M. Intrauterine infections and the fetus// Duodecim. – 1999. – Vol. 115, № 14. – P. 1437-1438.

20. Yamada H., Kato E.H., Tsuruga R. et al. Insulin response patterns contribute to different perinatal risks in gestational diabetes// Gynecol.Obstet.Invest.-2001.-Vol.51.-P.103-109.

21. Kingdom R., Gupta N., Nair D. et al. Screening for TORCH-infections in pregnant women: a report from Delhi// Southeast. Asian. J. Trop. Med. Public. Health. – 1999. – Vol. 30, № 2. – P. 284-286.

Подписано в печать: 12.01.2012

Читайте также: