При каких гепатитах показано назначение глюкокортикоидов

Обновлено: 24.04.2024

Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН) — клинический синдром, обусловленный недостаточным содержанием гормонов коры надпочечников, в результате нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой сис

Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН) — клинический синдром, обусловленный недостаточным содержанием гормонов коры надпочечников, в результате нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Классификация надпочечниковой недостаточности

Первичная надпочечниковая недостаточность

  • Аутоиммунная деструкция коры надпочечников:
    • изолированная первичная надпочечниковая недостаточность;
    • аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа;
    • аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа.
    Центральная (гипоталамо-гипофизарная) надпочечниковая недостаточность

    Вторичная надпочечниковая недостаточность

    • Терапия препаратами глюкокортикоидов.
    • В рамках гипопитуитаризма.
    • Изолированный дефицит АКТГ.

    Третичная надпочечниковая недостаточность (повреждения гипоталамуса различного генеза)

    Классическое описание первичной хронической надпочечниковой недостаточности было сделано Томасом Аддисоном в 1855 г., тогда как проведение эффективной заместительной терапии заболевания оказалось возможным только в 30-х гг. ХХ в. Первая попытка лечения больных экстрактом надпочечников, который назначался внутрь, была предпринята R. Stockman в 1867 г. и оказалась неудачной. В 1936 г. E. C. Kendall et al. впервые получили из экстракта коры надпочечников кортикостерон и дегидрокортикостерон в кристаллической форме, а в 1937 г. M. von Steiger и T. Reichstein выделили дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) и синтезировали его из сигмастерола. С 1939 г. ДОКСА в виде внутримышечных инъекций начали с успехом использовать в лечении первичной хронической надпочечниковой недостаточности. В середине 70-х гг. ДОКСА применялся в виде подкожных подсадок кристаллов по 100 мг, что избавляло пациента от необходимости делать инъекции. Однако это затрудняло подбор дозировки из-за индивидуальной скорости всасывания препарата и невозможности регулирования его действия при нестабильном АД, а сама манипуляция подсадки требовала специальной квалификации персонала. В 1953 г. Freed и Sabo синтезировали пероральный минералокортикоид 9α-фторкортизол (кортинефф), который с тех пор широко используется во всем мире и в конце 70-х гг. пришел на смену препарату ДОКСА, применявшемуся до этого в России [2].

    Современная заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности заключается в обязательном комбинированном назначении препаратов глюко- и минералокортикоидов. Типичной ошибкой является лечение первичной хронической надпочечниковой недостаточности с помощью монотерапии глюкокортикоидами. Часто в этой ситуации, несмотря на увеличение дозы препарата, состояние больных не нормализуется, а дозировки продолжают увеличивать, что в ряде случаев приводит к развитию экзогенного синдрома Кушинга [1, 3].

    По данным Нидерландского исследования (P. M. J. Zelissen, 1994), назначение монотерапии глюкокортикоидами можно считать обоснованным не более чем в 6,6% случаев, при этом следует учитывать, что практически все обследованные пациенты получали таблетированный гидрокортизон или кортизон-ацетат, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем синтетические глюкокортикоиды.

    При вторичной надпочечниковой недостаточности дефицит минералокортикоидов не наблюдается, и в назначении минералокортикоидов (кортинефф) необходимости, как правило, нет, за исключением тех случаев, когда у пациента имеется выраженная артериальная гипотензия [5].

    Заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности минералокортикоидами подразумевает использование только одного препарата — 9α-фторкортизола (9α-FF, кортинефф). Естественный минералокортикоид альдостерон не назначается для заместительной терапии по той же причине, что и ДОКСА, — из-за полной метаболизации при первом прохождении через печень; кроме того, препарат чистого альдостерона стоит достаточно дорого.

    Основные преимущества 9α-FF заключаются в его эффективности при пероральном применении, а также в минералокортикоидной активности. После приема внутрь препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Своего пика плазменная концентрация 9α-FF достигает через 1,5 ч после приема. Период полувыведения составляет 18—36 ч, что позволяет имитировать практически не имеющую циркадного ритма секрецию альдостерона, благодаря ежедневному однократному приему 0,05—0,2 мг препарата. Метаболизируется 9α-FF в печени, выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов. Интересен тот факт, что, как и сам альдостерон, кортизол и 9α-FF имеют одинаковую аффинность к рецепторам альдостерона в почках. Однако если альдостерон и 9α-FF достигают рецептора, то кортизол, попав в клетку, в результате действия 11-b-гидроксистероиддегидрогеназы превращается в неактивный кортизон. Именно поэтому минералокортикоидная активность 9α-FF в 200—400 раз выше, чем у кортизола, хотя эти соединения отличаются друг от друга всего на один атом фтора, который делает 9α-FF неуязвимым для указанного фермента. Глюкокортикоидными эффектами 9α-FF на практике можно пренебречь, поскольку ощутимо они проявляются, если доза препарата превышает 0,5 мг/сут. Глюкокортикоидный эффект 1мг 9α-FF (10 таблеток кортинеффа) эквивалентен 20 мг гидрокортизона.

    Фармакологическое действие кортинеффа заключается в воздействии на дистальную часть почечных канальцев, усилении обратного всасывания ионов натрия и воды, а также увеличении выделения ионов калия и водорода. Кортинефф влияет также на выделение воды и электролитов толстым кишечником, потовыми и слюнными железами. Увеличение объема внеклеточной жидкости и задержка натрия в организме приводят к повышению АД. При длительном применении кортинеффа повышение АД связано с увеличением периферического сопротивления, а не только с его влиянием на водно-электролитный обмен [3].

    Кортинефф в дозах, превышающих терапевтические, может угнетать функцию коры надпочечников, у молодых пациентов — функцию вилочковой железы, тормозить секрецию АКТГ гипофизом, а также ускорять процесс отложения гликогена в печени, а при недостаточном количестве белка в пище приводить к отрицательному азотистому балансу. По данным литературы, частым симптомом передозировки 9α-FF являются отеки, которые, как правило, не сопровождаются значительным подъемом АД у пациентов с первичной ХНН. Отечность на фоне терапии носит преходящий характер, развиваясь при первом назначении или увеличении дозы препарата.

    Кортинефф назначается один раз в сутки в дозе 0,05—0,1 мг (максимально 0,2 мг), ежедневно утром, после еды, его необходимо запивать большим количеством жидкости. В ряде случаев дозу 9α-FF приходится увеличивать летом, особенно в условиях жаркого климата, что связано с повышением потерь натрия и воды, выводящихся из организма с потом.

    Если имел место пропуск приема препарата, следует принять его как можно быстрее. Если же приближается время следующего приема, пропущенную дозу нужно отменить. При необходимости доза препарата уменьшается постепенно. Во время терапии кортинеффом не следует проводить вакцинацию. Препарат может маскировать проявление симптомов инфекционно-воспалительных заболеваний. На фоне применения кортинеффа в высоких дозах обязательно определение концентрации электролитов в плазме крови (Na, K) [4].

    На сегодняшний день разработаны следующие критерии адекватности минералокортикоидного компонента заместительной терапии первичной ХНН [1, 3]:

    • нормальные уровни калия и натрия плазмы;
    • нормальное (комфортное) артериальное давление;
    • отсутствие отечности, задержки жидкости (признаки передозировки препарата);
    • нормальный или умеренно повышенный уровень активности ренина плазмы (АРП).

    Как показало исследование M. Jadoul et al. (1991), артериальное давление при первичной ХНН коррелирует с АРП (см. рисунок) и, таким образом, с дозой 9α-FF. Следовательно, первым шагом в лечении артериальной гипертензии у больных первичной ХНН является ограничение потребления пищевой соли в сочетании с уменьшением дозы 9α-FF. Назначение диуретиков и спиронолактона вместе с кортинеффом не оправдано, поскольку эти препараты действуют как антагонисты [5].

    Нами был составлен регистр больных с ХНН г. Москвы. Из 300 человек минералокортикоиды были назначены 180 (60%). Большая часть пациентов, принимающих кортинефф, имеют первичную ХНН аутоиммунной природы или развившуюся вследствие оперативного вмешательства. Относительно низкий процент использования минералокортикоидов свидетельствует о недостаточной информированности врачей различных лечебных учреждений г. Москвы о современных подходах к заместительной терапии первичной ХНН. Доза кортинеффа составляла от 0,1 до 0,2 мг и принималась однократно утром. Побочных эффектов (подъемы АД и задержка жидкости) не наблюдалось.

    Следует отметить некоторые особенности заместительной терапии кортинеффом во время беременности. При беременности происходит постепенное и значительное увеличение уровня прогестерона, который является антагонистом минералокортикоидов. Поэтому необходимая доза 9α-FF в этот период может значительно возрастать. Подбор дозы должен осуществляться по уровню калия плазмы и артериальному давлению. Уровень АРП неинформативен, поскольку во время беременности он и в норме значительно повышен. Описаны случаи, когда, основываясь на перечисленных критериях, дозу 9α-FF приходилось увеличивать до 0,3 и даже до 0,6 мг в день (S. Diederich et al., 1994).

    Дети, рожденные от матерей, получавших 9α-FF, требуют тщательного медицинского наблюдения из-за опасности развития у них недостаточности функции надпочечников. При назначении препарата женщине в период кормления грудью следует решить вопрос о переводе ребенка на искусственное вскармливание [2, 5].

    Надпочечниковая недостаточность представляет собой одну из самых серьезных по своим проявлениям и осложнениям эндокринопатий. Больных с хронической надпочечниковой недостаточностью необходимо обследовать два раза в год. Следует подчеркнуть, что для оценки эффективности заместительной терапии решающую роль имеют клинические данные. Не следует добиваться оптимальных лабораторных показателей за счет назначения высоких доз глюко- и минералокортикоидов, что может привести к передозировке и клиническим симптомам гиперкортицизма. В условиях заместительной терапии прогноз заболевания будет зависеть от ее адекватности, что делает обязательным обучение пациентов приемам самоконтроля и наблюдение за ними в специализированном лечебном учреждении.

    По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

    Г. А. Мельниченко, доктор медицинских наук, профессор
    Г. Ф. Александрова, кандидат медицинских наук
    М. Б. Анциферов, доктор медицинских наук, профессор
    Т. С. Елисеева, С. Ф. Машков
    ГУ ЭНЦ, Диабетологический центр РАМН, Москва

    Спектр применения глюкокортикоидов в современной медицине чрезвычайно широк - от воспалительных, аллергических и эндокринных заболеваний до инфекций, новообразований и неотложных состояний. Глюкокортикоиды действуют на клетки-мишени главным образом через внутриклеточные рецепторы и таким образом регулируют экспрессию разных генов. Во многих случаях глюкокортикоиды оказываются неэффективными из-за резистентности клеток-мишеней. Эта резистентность может быть обусловлена множеством причин как функционального, так и генетического характера. В настоящей статье детально описаны структура и функции рецепторов глюкокортикоидов, механизмы резистентности к этим гормонам и ее клиническое значение.

    Глюкокортикоиды (ГК) – самые мощные и универсальные противовоспалительные средства, обладающие выраженной иммуномодулирующей активностью. Именно благодаря ГК был достигнут значительный прогресс в лечении многих аллергических и аутоиммунных заболеваний. При системной склеродермии, системных васкулитах, ревматической полимиалгии, дерматомиозитах и полимиозитах, гигантоклеточном артериите, диффузном эозинофильном фасциите ГК стали препаратами выбора. Кроме того, ГК применяются для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности и адреногенитальном синдроме. Вот далеко не полный список показаний для применения ГК:

    • диффузные болезни соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, узелковый периартериит);
    • аллергические заболевания (отек Квинке, сезонный аллергический ринит, крапивница, анафилактический шок);
    • болезни почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит);
    • болезни коры надпочечников;
    • болезни крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура);
    • болезни легких (бронхиальная астма);
    • болезни желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона, отдельные формы цирроза печени);
    • заболевания ЦНС (некоторые виды судорог);
    • болезни глаз (аллергический кератит, конъюнктивит);
    • заболевания кожи (узловатая эритема, экзема);
    • злокачественные новообразования (прежде всего лейкозы и лимфопролиферативные заболевания);
    • отеки головного мозга различного генеза;
    • инфекционные заболевания (туберкулезный перикардит, пневмоцистная пневмония);
    • неотложные состояния (шок).

    В клинической практике применяются природные ГК – кортизон и гидрокортизон (кортизол) и их синтетические производные. Последние, в свою очередь, делятся на нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон).

    Механизм действия ГК

    Широта клинического применения ГК основывается на существовании их специфических рецепторов практически во всех клетках. Основную роль в реализации эффектов ГК играют внутриклеточные рецепторы (ВР), которые представляют собой цитозольные белки, способные связываться с ДНК и относящиеся к семейству лигандчувствительных регуляторов транскрипции. К этому же семейству относятся рецепторы минералокортикоидов, тиреоидных гормонов, ретиноидов и витамина D [8]. В геноме человека ВР регулируют экспрессию 10–20 % генов. ГК проникают в клетки-мишени, связываются в цитозоле с ВР и образуют гормон-рецепторные комплексы. Эти комплексы поступают в ядро, связываются с гормончувствительными элементами определенных генов и активируют либо подавляют их транскрипцию, что приводит к функциональным и морфологическим изменениям в клетках-мишенях [2]. В некоторых клетках были обнаружены и рецепторы ГК на плазматической мембране. Показано, что такие рецепторы опосредуют быстрые, внегеномные эффекты ГК.

    У разных людей ВР функционируют по-разному, а иногда функция ВР нарушается. По этим причинам ГК в некоторых случаях оказываются неэффективными. Изучение причин неэффективности ГК у некоторых больных привело к формированию понятия резистентности к ГК (РГК). Этот феномен наблюдается при синдроме семейной устойчивости к ГК, а также у ряда больных при ревматоидном артрите, остеоартрите, системной красной волчанке, болезни Крона, неспецифическом язвенном колите, септическом шоке, респираторном дистресс-синдроме, бронхиальной астме. Встречается и повышенная чувствительность к ГК – при метаболическом синдроме и инфекции ВИЧ-1 [2]. Для понимания природы нарушений чувствительности к ГК необходимо иметь представление о строении и функции ВР.

    Структура и функции ВР

    ВР, находящиеся в цитозоле, представляют собой олигомеры. Каждый олигомер состоит из нескольких доменов, выполняющих разные функции (см. таблицу).

    N-концевой участок ВР (домен А/В) отличается вариабельностью, а домены C, D и Е консервативны. Домен C, связывающийся с ДНК, содержит участки С1 и С2. С1 непосредственно связывается с гормончувствительными элементами ДНК, а С2 участвует в образовании гомодимеров и гетеродимеров ВР. При связывании с гормоном мономер ВР отщепляется от олигомерного комплекса и становится способным к димеризации и последующему взаимодействию с гормончувствительными элементами, которые обычно находятся в регуляторных областях генов. Необходимое условие взаимодействия ГК с ВР – нормальный транспорт ГК через плазматическую мембрану. На этот процесс, как и на само взаимодействие ГК с цитозольными ВР, влияют сами ГК и другие вещества, например урсодезоксихолевая кислота, карнитин, тиоредоксин [4].

    Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие ГК обусловлено изменениями синтеза ряда белков, ответственных за образование факторов воспаления и регуляторов клеточной пролиферации. Высокие уровни ГК при стрессе подавляют продукцию интерлейкина-1бета (ИЛ-1бета) и фактора некроза опухоли a (ФНО-альфа), но не оказывают влияния на продукцию ИЛ-6. Независимость продукции ИЛ-6 от уровня ГК коррелирует с данными, которые свидетельствуют как о противовоспалительном, так и о провоспалительном действии ИЛ-6. Кроме того, на продукцию ИЛ-1бета и ФНО-альфа влияют суточные вариации секреции кортизола.

    Действие ГК на экспрессию генов во многом определяется характером образования гормон-рецепторных комплексов и исходной структурой ВР. Показано, что ВР активны только в виде димеров и что мономеры ВР неодинаковы, и поэтому могут формироваться разные гетеродимеры.

    Различают несколько групп причин РГК:

    • десенситизация (синонимы: рефрактерность, даун-регуляция) за счет снижения количества ВР, их стабильности или чувствительности к ГК;
    • межбелковые взаимодействия;
    • нарушения димеризации и гетеродимеризации ВР;
    • мутации генов ВР.

    Методом радиолигандного связывания было показано, что сами ГК и другие агонисты ВР могут снижать количество ВР как in vitro (в культурах лимофцитов), так и in vivo (в мозге крыс, лимфоцитах человека) [8]. В то же время в некоторых случаях воздействие агонистов ВР приводит к усилению экспрессии ВР in vitro (в лимфоцитах человека СЕМ-С7, клетках миеломы человека ОРМ-2 и клетках тимомы мышей WEHI-7).

    Уменьшение количества ВР под влиянием ГК обусловлено подавлением транскрипции гена ВР. Данный эффект ГК может быть связан с репрессией промотора гена ВР и других генов. Имеются данные о том, что последовательность, кодирующая аминокислотные остатки ВР 550-697, играет важную роль в снижении числа ВР.

    Снижать количество ВР могут не только агонисты ВР (ГК), но и антагонисты. Так, антагонист RU38486 уменьшает количество ВР так же как дексаметазон.

    Причиной десенситизации может быть и дестабилизация ВР. Уменьшение T1/2 ВР под влиянием ГК было выявлено в клетках GH1, COS-1 и клетках гепатомы. Поскольку ингибитор протеосом MG132 подавлял вызванную дексаметазоном десенситизацию ВР, предположили, что в деградации ВР участвуют протеосомы.

    По-видимому, десенситизация – это способ регуляции чувствительности к ГК по принципу обратной связи. Пока этот путь регуляции изучается только в лабораториях, и накопленные знания еще не используются в клинике. Однако понимание механизмов десенситизации имеет большое практическое значение, так как ее оценка необходима для индивидуального подбора доз ГК, частоты и времени их приема (когда чувствительность клеток-мишеней максимальна).

    Нарушения димеризации и гетеродимеризации ВР

    В отсутствие ГК цитозольные ВР в клетках-мишенях представляют собой неактивные олигомеры, включающие белки теплового шока Hsp90 и Hsp70, иммунофилины и ряд пока не охарактеризованных протеинов. В процессе активации гормон-рецепторного комплекса и его взаимодействия с гормончувствительными элементами ДНК происходит его фосфорилирование. Кроме того, на гормон-рецепторный комплекс могут действовать и изменять его свойства и другие факторы, например белки, образующиеся при активации ФНО-альфа. Это может стать одной из причин изменений чувствительности ВР к ГК.

    Имеются данные о том, что некоторые цитокины и факторы роста, относящиеся к медиаторам воспаления, играют определенную роль в развитии РГК [8]. Установлено, что инкубация лейкоцитов больных бронхиальной астмой с ИЛ-2 и ИЛ-4 или с ИЛ-13 приводит к нарушениям функции ВР, в частности к снижению сродства ядерных ВР к ГК. То же было показано и для ФНО-альфа на лимфоцитах. Межбелковые взаимодействия на уровне гормон-рецепторных комплексов могут вызывать как РГК, так и гиперчувствительность к ГК.

    В 1985 г. была клонирована ДНК ВР и определены два гена, кодирующие альфа- и бета- изоформы ВР [2], а недавно была обнаружена и третья изоформа ВР, которая в некоторых тканях экспрессируется даже сильнее, чем альфа- и бета-изоформы. При связывании ГК альфа-изоформа образует гомодимеры и в таком виде взаимодействует с гормон-чувствительными элементами ДНК. Оказалось, что гормон-рецепторные комплексы регулируют экспрессию генов, связываясь с ДНК не только в виде димеров, но и гетеродимеров. Последние могут вызывать эффекты, отличные от эффектов димеров. Бета-изоформа ВР образуется в результате альтернативного сплайсинга мРНК ВР. Она не связывает ГК и не влияет на транскрипцию, но может ингибировать функцию альфа-изоформы. Бета-изоформа преимущественно локализуется в ядре клеток даже в отсутствие ГК. Соотношение мРНК альфа- и бета-изоформ ВР в легких, печени, лимфоцитах и гипофизе равно соответственно 300:1, 500:1, 600:1 и 30–40:1. Так как T1/2 у бета-изоформы больше, на белковом уровне соотношение альфа- и бета-изоформ ниже. Провоспалительные цитокины индуцируют экспрессию бета-изоформы. ИЛ-2 и ИЛ-4 при совместном воздействии повышают содержание бета-изоформы в лимфоцитах в 3 раза, ФНО-альфа в клетках Hela – в 4 раза, ИЛ-2 в нейтрофилах – в 2 раза. Интересно отметить, что эти цитокины уменьшают чувствительность указанных клеток к ГК. Более того, при некоторых иммунных нарушениях экспрессия бета-изоформы ВР усиливается. Так, при неспецифическом язвенном колите наблюдается повышение числа лимфоцитов, содержащих бета-изоформу. Снижение соотношения альфа- и бета-изоформ наблюдается в лимфоцитах при лейкозе. У больных бронхиальной астмой с РГК уровень бета-изоформы в клетках бронхов выше, чем у больных с нормальной чувствительностью к ГК и у здоровых людей. Изучая экспрессию альфа- и бета-изоформ ВР в легких у больных с интерстициальными заболеваниями (саркоидоз, криптогенный организующийся пневмонит), Pujiols и соавт. [7] пришли к выводу, что реакция на ГК зависит от экспрессии альфа-изоформы. Полиморфизм мРНК гена бета-изоформы, который увеличивал ее экспрессию, был обнаружен у больных ревматоидным артритом.

    При воспалении во многих клетках, включая клетки иммунной системы, активируется экспрессия транскрипционного фактора NF-kB. ГК и NF-kB способны ингибировать активирующие эффекты друг друга. Этот антагонизм также может быть причиной РГК при воспалении. Роль NF-kB в воспалении весьма велика, так как он индуцирует активность генов ИЛ и других цитокинов, но подавляет экспрессию гена альфа-изоформы РГК [3].

    Таким образом, воспалительная реакция может вызывать РГК посредством усиления экспрессии бета-изоформы ВР и активации NF-kB. Кроме того, лечение ГК само по себе может приводить к десенситизации ВР в большинстве клеток, что приводит к снижению эффективности терапии.

    Еще более сложный механизм регуляции эффектов ГК обусловлен взаимодействиями мономеров ВР стероидов разных классов. Существует возможность образования гетеродимеров ВР глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Данные ВР, помимо сходства в структуре консервативных участков, имеют высокую степень гомологии и в участках узнавания лигандов.

    У человека сродство глюкокортикоидных ВР к кортизолу в 10 раз ниже, чем сродство минералокортикоидных ВР к альдостерону и кортизолу. Поэтому, например, в нервной ткани при низкой концентрации кортизола минералокортикоидные ВР заняты кортизолом так же, как глюкокортикоидные ВР. В клетках почек существует 11бета-гидроксилаза типа II (ее нет в нервной ткани), которая катализирует превращение кортизола в кортикостерон, имеющий слабое сродство к минералокортикоидным ВР. Вследствие этого в почках минералокортикоидные ВР свободны для активации минералокортикоидами.

    Важно подчеркнуть, что минералокортикоидные и глюкокортикоидные ВР одновременно присутствуют в ряде клеток – лимфоцитах, миоцитах, клетках гиппокампа, почек. В то же время в печени минералокортикоидных ВР сравнительно мало. Можно предполагать, что присутствие двух разных ВР, отвечающих на один и тот же гормональный сигнал, обеспечивает способность клеток более гибко реагировать на изменения концентрации кортикостероидов, которые могут колебаться от 0,5 до 100 нмоль/л. Гетеродимеризация глюкокортикоидных и минералокортикоидных ВР приводит к усилению их связывания с ДНК и стимуляции транскрипции генов. Могут существовать значительные вариации в выраженности биологических эффектов кортикостероидов в зависимости от соотношения их концентраций в физиологических и патологических условиях.

    Гетеродимеризация может быть инициирована мономерами ВР, образующими комплексы с агонистами и антагонистами. Действие антагонистов может быть обусловлено как прямой конкуренцией с агонистами за связывание с ВР, так и изменениями способности ВР к образованию гомо- и гетеродимеров.

    Гетеродимеры ВР связываются с ДНК прочнее, чем гомодимеры; в этом случае они снижают эффект гомодимерных гормон-рецепторных комплексов, что может стать причиной РГК.

    Мутации генов ВР

    В ряде случаев РГК может быть вызвана мутациями генов ВР [1, 4]. Так, например, семейная резистентность к глюкокортикоидам обусловлена точечной мутацией, приводящей к замене всего одной аминокислоты в молекуле ВР в положении 641 и, как следствие, к уменьшению связывания дексаметазона с ВР в 3 раза. Еще один пример – гомозиготная точечная мутация аминокислотного остатка в положении 39, сопровождающаяся снижением сродства ВР к ГК и транскрипционной активности ВР. Показано, что гетерозиготная мутация Т≥Ц в позиции 2318

    9-го экзона гена альфа-изоформы ВР приводит к замене лейцина на пролин в положении 773 домена E, ответственного за связывание ГК. В результате сродство альфа-изоформы к ГК уменьшается в 2,6 раза и замедляется транслокация гормон-рецепторного комплекса в ядро. Всего описано около 10 мутаций генов ВР, и эти мутации не настолько часты, чтобы иметь большое клиническое значение.

    РГК имеет множественные причины. Она может быть функциональной и связанной с концентрацией агонистов, т. е. самих ГК. В этом случае РГК играет роль регуляторного звена в механизме обратной связи. Функциональная РГК может возникать и в результате действия медиаторов воспаления, которые индуцируют синтез белков, ингибирующих функции доменов ВР. Теоретически функциональную РГК можно ослабить путем снижения доз ГК и уменьшения частоты их введения. Такой подход требует клинического изучения. Сложнее обстоит дело, если РГК обусловлена мутациями генов ВР, так как способы генотерапии, позволяющие восстановить чувствительность к ГК, не разработаны. В любом случае при РГК следует искать альтернативные способы фармакотерапии. В частности, имеются данные об успешном лечении идиопатической интерстициальной пневмонии у больных с РГК с помощью циклофосфамида [6] и нефротического синдрома при РГК с помощью ингибитора АПФ рамиприла или антагониста кальция верапамила [5].

    Литература


    1. Charmandari E, Raji A, Kino T, et al. A Novel Point Mutation in the Ligand-Binding Domain (LBD) of the Human Glucocorticoid Receptor (hGR) Causing Generalized Glucocorticoid Resistance: The Importance of C-terminus of hGR LBD in Conferring Transactivational Activity. J Clin Endocrinol Metab 2005;10:1920.
    2. DeRijk RH, Schaaf M, de Kloet ER. Glucocorticoid receptor variants: clinical implications. J streroid Biochem Mol Biol 2002;81:103-22.
    3. Kim KJ, Myung SJ, Hong SS, et al. Clinical usefulness of glucocorticoid receptor beta expression and NF-kappaB activity in patients with ulcerative colitis. Korean J Gastroenterol 2005;45(2): 103-10.
    4. Kino T, De Martino MU, Charmandari E, et al Tissue glucocrticoid resistance|hypersesnsitivity syndromes. J streroid Biochem Mol Biol 2003; 85:457-67.
    5. Kumar NS, Singh AK, Mishra RN, et al. Comparative study of angiotensin converting enzyme inhibitor and calcium channel blocker in the treatment of steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome. J Assoc Physicians India. 2004;52: 454-58.
    6. Ozawa Y, Ida M, Suda T, et al. A case of subacute idiopathic interstitial pneumonia resistant to steroids, successfully treated with cyclophosphamide. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 2004;42(11): 945-50.
    7. Pujols L, Xaubet A, Ramirez J, et al. Expression of glucocorticoid receptors alpha and beta in steroid sensitive and steroid insensitive interstitial lung diseases. Thorax 2004;59(8):687-93.
    8. Schaaf M, Cidlowski JA. Molecular mechanisms of glucocrticoid action and resistance. J Streroid Biochem Mol Biol 2003;83:37-48.

    В каких случаях проводится терапия глюкокортикоидами?
    Какие виды гормональной терапии используются?

    В настоящее время к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией — кортизон и гидрокортизон (кортизол), так и их синтезированные аналоги — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др., включая галогенированные (фторированные) производные — триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон и др. Широкий спектр физиологических и фармакологических эффектов глюкокортикоидов (адаптогенный, противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий, неспецифический мембраностабилизирующий и противоотечный, противоаллергический и иммуносупрессивный, гематологический, гемодинамический и противошоковый, антитоксический, противорвотный и др.) делает эти препараты чуть ли не универсальными лекарственными средствами, и сегодня трудно найти такое патологическое состояние, при котором на том или ином этапе развития они не были бы показаны. Среди показаний в первую очередь можно выделить так называемые ревматические заболевания, болезни почек, крови, аллергические заболевания, трансплантации, ургентные состояния.

    В зависимости от цели различаются три варианта терапии ГКС; при этом любая из них может быть как ургентной, так и плановой.

    • Заместительная терапия, проводимая при надпочечниковой недостаточности, должна имитировать как базальную секрецию надпочечников и ее суточный ритм, так и ее усиление при стрессе; при этом используемые дозы близки к суточной секреции гормона. Здесь предпочтительнее применять естественный гормон — гидрокортизон (солу кортеф), обладающий глюкокортикоидной и определенной минералокортикоидной активностью, в дозе от 20-25 до 30-37,5 мг в сутки. При незначительном выпадении минералокортикоидной функции (небольшие потери соли) бывает достаточно его одного. При выраженной потере соли или при использовании эквивалентных доз преднизолона (от 5 до 7,5 мг), который может оказаться более эффективным, добавляется кортикостероид с выраженной минерало- и некоторой глюкокортикостероидной активностью — флудрокортизон (кортинефф, кортеф). На практике применяются те минимальные дозы, которые обеспечивают хорошее самочувствие и работоспособность, нормальный уровень АД и электролитов крови. При стрессе доза гидрокортизона может достигать 250-300 мг в сутки. Для имитации ритма секреции 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — в 16.
    • При блокирующей (подавляющей) терапии используется эффект, чаще всего рассматриваемый как побочный, — блокада оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (ГГКН). Так, при терапии адреногенитального синдрома вводимые извне ГКС кроме заместительной выполняют и блокирующую функцию в отношении гиперсекреции АКТГ и андрогенов. ГКС подавляют и секрецию ТТГ, что наряду со снижением уровня тиреоидсвязывающего глобулина и торможением конверсии Т4 в Т3 уменьшает тиреоидную активность и используется при лечении тиреотоксических кризов. Наиболее активно ось ГГКН подавляется естественными ГКС или препаратами с длительным тканевым периодом полураспада (фторированные гормоны — дексаметазон, бетаметазон); при этом применяются как физиологические, так и более высокие (фармакодинамические) дозы.
    • Большинство показаний к фармакодинамической терапии базируются на одной особенности ГКС — уникальном сочетании противовоспалительного и иммунодепрессивного эффектов. Это сочетание лежит в основе традиционных представлений о том, что так называемые ревматические болезни, где воспаление является следствием иммунопатологического процесса, служат чуть ли не абсолютным показанием к ее проведению.

    В отличие от плановой терапии применение ГКС в ургентных ситуациях носит, как правило, симптоматический, реже патогенетический характер и не заменяет, а дополняет другие методы лечения. В рамках неотложной терапии ГКС применяются при острой надпочечниковой недостаточности, тиреотоксическом кризе, аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, анафилактический шок, бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке), заболеваниях печени (печеночно-клеточная недостаточность), неврологических заболеваниях (туберкулезный и бактериальный менингит, некоторые формы отека мозга), различных видах шока (кроме кардиогенного).

    Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной реакцией. Приняты две принципиально разные схемы назначения ГКС:

    • начиная с наименьшей возможной дозы, увеличивают ее при недостаточном эффекте до оптимальной; при этом возникает опасность увеличения сроков лечения, потери эффективности и развития побочного действия;
    • начиная с максимальных суточных доз, их снижают после получения клинического эффекта; при этом достигается скорейший эффект, уменьшаются длительность лечения и суммарная доза ГКС.

    В зависимости от суточной дозы (в пересчете на преднизолон) и длительности применения ГКС принято выделять несколько видов терапии, имеющих различные показания:

    • в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни, назначается интенсивная терапия сверхвысокими (до 500–4000 мг внутривенно) или средними/высокими (25–150 мг внутрь) дозами (пероральная доза преднизолона эквивалентна примерно 1/6 внутривенной) — такая терапия может проводиться несколько дней и не требует постепенной отмены;
    • при тяжелых обострениях или при хроническом течении тяжелых заболеваний (лейкозы, некоторые коллагенозы, гемолитическая анемия, тромбоцитопении) проводится лимитированная терапия, ограниченная неделями при использовании внутрь высоких доз (80–200 мг) и неделями или месяцами в случае применения средних доз (25–60 мг); максимальные дозы, назначаемые вначале, по мере улучшения состояния ступенчато уменьшаются с последующим переходом на поддерживающие;
    • при ряде хронических заболеваний (бронхиальная астма, ревматоидный артрит) проводится длительная терапия низкими дозами (до 10 мг), однако дозы менее 5 мг скорее всего являются лишь заместительными и дают клинический эффект только при атрофии коры надпочечников, индуцированной длительной глюкокортикоидной терапией.

    Важной проблемой терапии ГКС является выбор препарата. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ГКС, включая их побочные эффекты, существенно различаются у отдельных препаратов (табл. 1, табл. 2). Приняв за единицу выраженность различных эффектов гидрокортизона, можно получить количественные характеристики активности отдельных препаратов. При сравнении ГКС чаще всего анализируется противовоспалительное действие этих препаратов, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная пероральная доза, снижающаяся по мере увеличения противовоспалительной активности. Ее возрастание, параллельное увеличению длительности действия отдельных ГКС, сопровождается уменьшением минералокортикоидной активности, которой у метилпреднизолона (солу-медрола) и фторированных соединений вообще можно пренебречь.

    Соотношение терапевтического и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон (солу-медрол). В настоящий момент солу-медрол широко используется в лечении аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии и интенсивной терапии. Многообразие форм выпуска позволяет использовать препарат во всех возрастных категориях в оптимальных дозировках.

    Вторым по эффективности препаратом остается в большинстве случаев преднизолон. Во многих же ургентных ситуациях определенными достоинствами обладают фторированные соединения: дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон, дипроспан). Однако в случае неотложной терапии, при которой противовоспалительное действие не играет ведущей роли, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных препаратов весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:

    • соотносить эффективность и безопасность различных препаратов можно только на основе их эквивалентных доз. Между тем, если для различных побочных эффектов отдельных ГКС имеются характеристики относительной активности, из всех лечебных эффектов сравнивается только противовоспалительный, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная доза;
    • о соотношении доз при пероральном и парентеральном применении конкретных препаратов отсутствуют однозначные данные даже тогда, когда речь идет о противовоспалительном эффекте, не говоря уже о других лечебных или побочных свойствах.

    В связи с вышеуказанными трудностями была предложена условная эквивалентная единица (УЭЕ), за которую принимаются минимальные эффективные дозы. Показано, что выраженные в УЭЕ максимальные суточные эффективные дозы фторированных ГКС (дексаметазона и бетаметазона) в пять раз меньше, чем у негалогенированных препаратов. Это обеспечивает не только более высокую эффективность и безопасность данной группы препаратов, назначаемых в определенных ситуациях, но и их фармакоэкономические преимущества.

    Как бы тщательно ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не удается. Характер побочных реакций может зависеть от ряда причин (табл. 3).

    Вероятность и выраженность подавления оси ГГКН с развитием вначале функциональной недостаточности, а позже и атрофии коры надпочечников определяются дозой и длительностью терапии. Прекращение глюкокортикоидной терапии почти всегда сопряжено с угрозой развития острой надпочечниковой недостаточности.

    В. В. Городецкий, кандидат медицинских наук
    А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук

    You are currently viewing Глюкокортикостероиды – показания и побочные эффекты

    Разработчик сайтов, журналист, редактор, дизайнер, программист, копирайтер. Стаж работы — 25 лет. Область интересов: новейшие технологии в медицине, медицинский web-контент, профессиональное фото, видео, web-дизайн. Цели: максимально амбициозные.

    • Запись опубликована: 23.01.2022
    • Reading time: 8 минут чтения

    Глюкокортикостероиды — стероидные гормоны, вырабатываемые организмом и препараты, назначаемые при дефиците гормонов, необходимости подавить воспаление, аллергию и иммунитет. С одной стороны, это очень сильные препараты, с другой — опасные в плане побочных эффектов.

    Что такое кортикостероиды (глюкокортикостероиды)?

    Глюкокортикостероиды (ГКС, кортикостероиды, стероиды) – это стероидные гормоны, обладающие мощным и разнообразным действием: противовоспалительным, противоотечным, противоаллергическим, иммуносупрессивным, регулирующим метаболизм углеводов, белков и жиров. В эту группу входят: кортизол, кортикостерон и кортизон. Эти соединения вырабатываются в организме человека корой надпочечников под влиянием адренокортикотропного гормона (АКТГ).

    Природные глюкокортикостероиды влияют на различные метаболические, защитные и секреционные процессы других гормонов и необходимы для жизнедеятельности человека.

    Кортикостероидами также называют глюкокортикостероиды синтетического происхождения, представляющие собой препараты с широким противовоспалительным, противоаллергическим и иммуносупрессивным действием. Глюкокортикостероиды могут быть ингаляционными, пероральными, интраназальными, внутривенными или в виде мазей.

    В этой группе фармацевтических препаратов можно выделить: гидрокортизон, преднизолон, бетаметазон, мометазон или будесонид.

    Классификация стероидных гормонов

    Стероидные гормоны делятся на пять классов, отличающихся по структуре и функции:

    • Минералокортикоиды . Особенно активный представитель минералокортикоидов – альдостерон. Среди прочего, они регулируют распределение воды и ионов натрия и калия.
    • Глюкокортикоиды. Наиболее активный из них — кортизол, или гидрокортизон. Глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез, обеспечивая местный липолиз и одновременно липогенез в других частях тела. . Отвечают за половое созревание и возникновение менструаций, облегчают отложение кальция в костях, предотвращая остеопороз, повышают свертываемость крови и количество хорошего холестерина.
    • Гестагены . Основной представитель гестагенов — прогестерон. Это гормон беременности. Его задача – подготовить матку к имплантации яйцеклетки, а затем сохранить беременность.
    • Андрогены. Самый активный андроген – тестостерон. Андрогены инициируют процесс созревания. Также от них зависит внешний вид кожи: когда концентрация андрогенов в крови достаточно высока, она гладкая и здоровая. Андрогены также влияют на половое влечение, способствуют выработке эритроцитов в костном мозге, положительно влияют на кальциевую экономику организма. Они добавляют энергии и силы к действию и обеспечивают хорошее самочувствие.

    Кортикостероиды – действие

    Эра кортикостероидной терапии началась в 1951 году, когда американский биохимик и фармаколог Роберт Бернс Вудворд синтезировал гормон коры надпочечников – кортизон. На модели природных гормонов были созданы химические производные кортизола —- препараты ГКС.

    Пероральные, интраназальные и внутривенные ГКС имеют очень многочисленные и серьезные побочные эффекты. По этой причине были разработаны ингаляционные глюкокортикостероиды – вводимые непосредственно в бронхи в дозах, в тысячи раз меньших, чем пероральные.

    Механизм действия глюкокортикостероидов сложен и до конца не изучен. Однако известно, что в большинстве клеток человеческого организма имеются рецепторы к этой группе соединений. Поэтому независимо от пути введения они производят фармакологический эффект.

    Глюкокортикостероиды дают сложный эффект:

    • оказывают противоаллергическое и иммуносупрессивное (ослабление иммунной системы) действие;
    • работают как противовоспалительные средства, блокируя фосфолипазу А2, в результате чего происходит снижение выработки провоспалительных медиаторов;
    • регулируют трансформацию белков, углеводов и жиров;
    • влияют на функционирование органов и течение иммунных процессов.

    Глюкокортикостероиды также использовались в качестве средства для ускорения роста мышечной массы у здоровых людей.

    Глюкокортикостероиды — препараты

    Таблица 1. Глюкокортикостероиды, широко применяемые в европейской практике

    Глюкокортикостероиды при астме

    Глюкокортикостероиды занимают ведущее место в лечении бронхиальной астмы. Подавляя воспалительную реакцию, ГКС:

    • ослабляют способность бронхов реагировать спазмом на раздражители, аллергены;
    • улучшают функцию легких;
    • способствуют регенерации эпителия дыхательной системы;
    • предотвращают структурные изменения в стенке бронхов, возникающие в ходе астмы (ремоделирование).

    Однако эффект действия ГКС короткий — они работают до нескольких часов с момента введения препарата.

    Глюкокортикостероиды в лечении аллергии

    Интраназальные глюкокортикостероиды показывают большую эффективность в снятии всех симптомов аллергического ринита: насморка, чихания, зуда в носу. ГКС уменьшают отек слизистой оболочки носа.

    Применение глюкокортикостероидов в ревматологии

    При некоторых ревматических заболеваниях ГКС — препараты выбора, при других — играют вспомогательную роль. Чаще всего их назначают в сочетании с другими лекарствами. Наиболее часто используемый препарат — преднизолон. Реже применяются метиловые производные: метилпреднизол (перорально), метилпреднизол сукцинат (внутривенно), метилпреднизол ацетат (внутривенно и местно).

    Показания для приема глюкокортикостероидов в ревматологии:

    • системная волчанка (активная форма);
    • антифосфолипидный синдром;
    • ревматическая лихорадка (поражение сердца);
    • ревматическая полимиалгия;
    • васкулит (различные формы);
    • полимиозит;
    • эозинофильный фасциит;
    • Болезнь Стилла;
    • смешанное заболевание соединительной ткани;
    • системная склеродермия (тяжелые формы с воспалительной реакцией);
    • Синдром Шегрена (в особых ситуациях);
    • серонегативный спондилоартрит (в особых ситуациях);
    • ревматоидный артрит (отдельные принципы терапии).

    Глюкокортикостероиды — применение в дерматологии

    Таблица 2. Кожные заболевания, лечащиеся местными глюкокортикостероидами

    Глюкокортикостероиды — другое применение

    Глюкокортикостероиды занимают важное место в лечении многих заболеваний, в основе которых лежит воспалительный процесс. Их назначают:

    • при приступах подагры;
    • при заболеваниях почек – при лечении нефротического синдрома;
    • при раке – глюкокортикостероиды применяются в терапии злокачественных опухолей, преимущественно системных (острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфосаркома, лимфомы, злокачественная гранулема, опухоли головного мозга, рак молочной железы);
    • при гипертиреозе;
    • при воспалительных заболеваниях кишечника – язвенном колите, при болезни Крона;
    • в офтальмологии – при макулярной дегенерации;
    • в трансплантологии (в профилактике отторжения трансплантата).

    ГКС используют при тяжелых заболеваниях дыхательных путей, например, назначают больным с тяжелой формой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Также эти гормоны становятся частью терапии при надпочечниковой недостаточности.

    Глюкокортикостероиды при беременности и грудном вскармливании

    Подозрения на тератогенное действие кортикостероидов на человека не подтверждены, но имеются данные, свидетельствующие о повышенном риске плацентарной недостаточности, низкой массы тела при рождении и гибели плода у женщин, получавших глюкокортикостероиды во время беременности. Общее применение кортикостероидов у женщин детородного возраста и беременных допустимо только в том случае, если польза препарата превышает потенциальный риск для плода.

    Считается, что лечение кормящей матери дозой до 5 мг ГКС не вызывает побочных эффектов у малыша. Применение более высоких доз замедляет рост и может ингибировать секрецию эндогенных гормонов коры надпочечников у ребенка. Поэтому если необходим длительный прием препарата в момент лактации, целесообразно прекратить кормление.

    Кортикостероиды и увеличение веса

    Длительное применение кортикостероидов дает многочисленные побочные эффекты. Один из них – увеличение веса, сначала в результате отеков и повышенного аппетита, а затем из-за накопления жировой ткани в характерных местах. При этом конечности при потере мышечной массы не теряют жир.

    Кортикостероиды и алкоголь

    Кортикостероиды, как и другие препараты, нельзя сочетать с алкоголем. Длительный прием этих гормонов с алкоголем приводит к необратимому повреждению почек и печени. Возможен цирроз печени и даже ее полный отказ. Кроме того, могут возникать и другие побочные эффекты:

    • желудочно-кишечные расстройства;
    • аллергические реакции;
    • обезвоживание организма;
    • повышенное артериальное давление;
    • хронические боли;
    • депрессия.

    Побочные эффекты ГКС

    При применении ингаляционных глюкокортикостероидов возможны:

    • грибковые и бактериальные инфекции полости рта;
    • дисфония (ослабление голоса);
    • рефлекторный кашель и бронхоспазм после вдыхания препарата;
    • атрофические поражения слизистой оболочки и возникновение инфекций дыхательных путей.

    Кратковременное применение глюкокортикостероидов редко вызывает побочные эффекты. Риск развития побочных эффектов в первую очередь затрагивает больных на длительной гормональной терапии.

    Интраназальные глюкокортикостероиды повышают вероятность локального повреждения слизистой оболочки, грибковых инфекций пазух и полости рта, контактной аллергии.

    Также подчеркивается возможность системного действия ингаляционной и интраназальной форм глюкокортикостероидов. Они могут всасываться из слизистой оболочки носа, рта, горла, а также из кишечника при проглатывании.

    Местные побочные эффекты:

    • истончение эпидермиса и дермы, появление растяжек на коже;
    • атрофия подкожной клетчатки;
    • появление прыщей и ухудшение симптомов вульгарных угрей и розацеа;
    • периоральное воспаление кожи;
    • фолликулит;
    • пигментация;
    • чрезмерный рост волос на лице;
    • телеангиэктазии;
    • стойкая эритема;
    • повышенная склонность к бактериальным, вирусным, грибковым и паразитарным инфекциям кожи;
    • нарушение заживления ран и язв;
    • ягодичная гранулема;
    • контактная аллергия на ГКС;
    • усиление рецидива заболевания при попытке прекратить прием гормона.

    В свою очередь, местное применение глюкокортикостероидов в виде капель или глазных мазей и в виде мазей на коже лица может способствовать образованию бактериальных и грибковых инфекций роговицы и конъюнктивы. Гормональные препараты также могут быть ответственны за образование катаракты, повышение внутриглазного давления и глаукомы.

    Системные побочные эффекты:

    • гипергликемия;
    • Синдром Кушинга;
    • гипертония;
    • надпочечниковая недостаточность;
    • потеря мышечной массы;
    • недомогание, нарушения сна;
    • увеличение веса, повышение аппетита;
    • остеопороз;
    • язвенная болезнь;
    • ингибирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
    • психические расстройства – могут возникать симптомы шизофрении, мании или делирия, такие расстройства дозозависимы.

    Взаимодействие других лекарств с кортикостероидами

    Кортикостероиды взаимодействуют со многими другими препаратами. Поэтому перед их применением нужно ознакомиться с инструкцией и сообщить врачу обо всех применяемых препаратах.

    Взаимодействие кортикостероидов и лекарств:

    • Глюкокортикостероиды ослабляют действие нестероидных противовоспалительных препаратов.
    • Использование глюкокортикостероидов с парацетамолом повышает: гипернатриемию, отеки, выведение кальция, риск гипокальциемии и остеопороза, риск поражения печени.
    • Одновременное применение глюкокортикостероидов и НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов), например ибупрофена, или алкоголя увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений и язв.
    • Препараты – фенитоин, эфедрин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты, рифампицин, примидон, симпатомиметики и аминоглютетимид – усиливают метаболизм гормонов, в результате чего снижается концентрация глюкокортикостероидов в крови, что требует увеличения дозы препарата.
    • У пациентов, принимающих одновременно кортикостероиды с антикоагулянтами, производными кумарина, гепарином, стрептокиназой, урокиназой изменяются показатели протромбинового времени (ПТ), повышается риск изъязвления и кровотечений.
    • Следует соблюдать осторожность при приеме аспирина вместе с кортикостероидами, особенно при гипопротромбинемии.
    • Кетоконазол может вызвать надпочечниковую недостаточность во время отмены кортикостероидов, ингибируя выработку гормонов в надпочечниках.
    • При одновременном приеме амфотерицина, диуретиков, сердечных гликозидов, теофиллина и других препаратов, усиливающих выведение калия (например, петлевых диуретиков), существует риск гипокалиемии, то есть снижения уровня калия в крови.
    • Кортикостероиды снижают гипотензивное действие многих групп препаратов от гипертонии.
    • Глюкокортикостероиды ослабляют антидиабетическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов. Может потребоваться коррекция дозы.
    • Применение глюкокортикостероидов с антитиреоидными препаратами, гормонами щитовидной железы может изменить их влияние на функцию щитовидной железы.
    • В результате взаимодействия с ритонавиром, оральными контрацептивами, содержащими эстрогены, а также сложными контрацептивными пластырями может повышаться концентрация кортикостероидов в плазме крови. Оральные контрацептивы, содержащие эстрогены, изменяют метаболизм глюкокортикостероидов и их связывание с белками, что приводит к увеличению периода полувыведения, усилению эффекта глюкокортикостероидов.
    • Снижение концентрации глюкокортикостероидов в плазме может происходить под влиянием активности эритромицина.
    • Кортикостероиды способствуют снижению ассимиляции кальция, угнетают действие соматотропина, бензоата натрия и фенилбутирата натрия.
    • Одновременный прием ингибиторов CYP3A повышает риск развития системных побочных эффектов.
    • Существует риск гематологического поражения из-за одновременного приема кортикостероидов с метотрексатом.

    Более высокие дозы стероидов ограничивают реакцию иммунной системы на вакцины, поэтому их не следует сочетать с живыми вакцинами.

    Читайте также: