Прионные болезни и медленные вирусные инфекции

Обновлено: 27.03.2024


Для цитирования: Зуев В.А. Прионы – возбудители медленных инфекций человека и животных. РМЖ. 2010;6:381.

Схема процесса накопления молекул
инфекционного прионного
белка PrPSc

Литература
1. Sigurdsson B. Brit. Vet. J. 1954; 110: 255–270.
2. Idem Ibid: 307–322/
3. Ibem Ibid: 341–354/
4. Gajdusek D.C., Zigas V. New Engl. J. Med. 1957; 257: 974–978.
5. Gajdusek D.C., Gibbs C.J. Nature 1966; 209: 794–796.
6. Hadlow W.J. Lancet 1959; 2: 289–290.
7. Sigurdsson B., Thormar H., Palsson P.A. Arch. Ges. Virusforsch. 1960; 10: 368–381.
8. Horta–Barbosa L., Hamilton R., Writting B. et al. Nature 1969; 221: 974.
9. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человеки животных.М., 1988.
10. Зуев В.А., Завалишин И. А., Ройхель В.М. Прионные болезни человека и животных (руководство для врачей). М., 1999.
11. Gajdusek D.C. Virology (Ed. B.N. Fields) New York, 1985; 1519–1557.
12. Gajdusek D.C. Subviral Pathogenesis of Plants and Animals:Viroids and Prions. New York 1985; 483–544.
13. Prusiner S.B., McKinley M.P., Groth D.F. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1981; 78: 6675–6679.
14. Prusiner S.B. Science 1991; 252: 1515–1522.
15. Weissmann C. Nature 1991; 352: 679–683.
16. Bolton D.C., McKinley M.P., Prusiner S.B. Science 1982; 218: 1309–1311.
17. McKinley M.P., Bolton D.C., Prusiner S.B. Cell 1983; 35: 57–62.
18. Tobler J., Gaus T., Deboer P. et al. Nature 1996; 380: 639–642.
19. Harris D.A., Falls D.L., Johnson F.A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 7664–7668.
20. Oesch B., Westaway D., Walchli M., et al. Cell 1985; 40: 735–746.
21. Prusiner S.B. Neurodegenerative Diseases (eds. G. Golls & J.M. Stutzmann) Acad. Press 1996; 23–80.
22. Prusiner S.B. Prions Prions Prions (ed. S.B. Prusiner) Berlin 1998; 1–18.
23. Huang Z., Prusiner S.B., Cohen F.E. Prions Prions Prions (ed. S.B. Prusiner) Berlin 1998; 49–63.
24. Palmer M., Collinge J., Prion Diseases (eds. J. Collinge& M. Palmer) Oxford 1997; 1–17.
25. Collinge J., Palmer M. Prion Diseases (eds. J. Collinge & M.S. Palmer) Oxford 1997; 18–55.
26. Brown H. Antiviral Chem. Chemother. 1990; 1: 75–83.
27. Покровский В.И., Киселев О.И., Черкасский Б.Л. Прионы и прионные болезни. М., 2004.
28. Bruce M.E., Will R.G., Ironside J.M. et al. Nature 1997; 389: 498–501.
29. Hill A.F., Desbruslais M., Joiner S. et al. Ibid.: 448–450.
30. Григорьев В.Б., Покидышев А.Н., Кальнов С.Л., Клименко С.М. Вопр. вирусол. 2009; 5: 4–9.
31. Carrell R.W., Lomas D.A. Lancet 1997; 350: 134–138

Медленные инфекции ЦНС — поражения центральной нервной системы вирусными вирионами или инфекционными прионами, возникающие после длительного скрытого (инкубационного) периода. Клинически характеризуются парезами, гиперкинезами, расстройством мозжечковых функций, психическими нарушениями, когнитивным снижением до глубокой деменции. Диагностика осуществляется при помощи неврологического обследования, церебральной томографии, анализа спинномозговой жидкости, определения антивирусных антител в крови. Лечение проводится симптоматическими средствами.

Медленные инфекции ЦНС

Общие сведения

Понятие медленные инфекции ЦНС включает целый ряд неврологических болезней, обусловленных вирионами (вирусными частицами) и прионами (вирусоподобными белками). Первые данные были опубликованы в 1954 году в Исландии учёным, длительно наблюдавшем неописанные ранее заболевания овец, поражающие ЦНС. Автор дал им название медленные инфекции. В 1957 году появилось описание нового заболевания — куру, распространённого среди жителей Новой Гвинеи. Болезнь полностью соответствовала критериям медленных инфекций и открыла список подобных патологий у человека, который продолжает пополняться. Медленные инфекции ЦНС — редко встречающаяся группа нозологий, точные данные о заболеваемости не собраны. Одни формы распространены повсеместно, другие имеют эндемичный характер.

Медленные инфекции ЦНС

Причины медленных инфекций ЦНС

Изучение свойств возбудителей позволило установить вирусный характер инфекций. Ранее ошибочно предполагалось, что возбудителями выступают специфические вирусные агенты. В последующем удалось определить два этиологических фактора возникновения патологии: вирусы и прионы.

  • Вирусы. В настоящее время опровергнута теория специфической этиологии, подтверждена роль обычных вирусов: полиомавируса, флавивируса, цитомегаловируса, вирусов кори, краснухи, простого герпеса. Медленные инфекционные процессы в ЦНС развиваются вследствие персистирования вируса в организме на протяжении многих лет после перенесённого в типичной форме заболевания. Заражение может происходить воздушно-капельным, алиментарным, парентеральным, трансплацентарным путём.
  • Прионы. Являются белками, обладающими некоторыми свойствами вирусов, в отличие от последних не имеют ДНК или РНК. Инфекционные прионы вызывают развитие болезни путём трансформации аналогичных нормальных белков нервных клеток в патологические. Инфицирование происходит при употреблении в пищу недостаточно термически обработанного мяса заражённых животных, трансплантации содержащих патогенные прионы тканей, гемотрансфузиях, нейрохирургических вмешательствах.

Доподлинно неизвестно, что становится причиной многолетнего персистирования вирусов, которые остаются в организме переболевших обычной инфекцией пациентов. Возможными причинами считают дефектное строение вирионов, недостаточность иммунной системы, сопровождающуюся пониженной выработкой антител, активацию пролиферативных процессов внутри поражённых вирусами клеток.

Патогенез

Общей патогенетической характеристикой, объединяющей различные медленные инфекции, выступает длительное скрытое развитие патологии, сопровождающееся накоплением возбудителя в церебральных тканях. После перенесённого вирусного заболевания (чаще внутриутробно или в раннем детстве) возбудители остаются в клетках головного мозга в неактивной форме. Причины и механизмы их активации не установлены. Перейдя в активную фазу, возбудители вызывают постепенное развитие воспалительных изменений в ЦНС.

Попавший в клетку прион взаимодействует с находящимся внутри неё геном, что приводит к синтезу аналогичных прионов вместо нормальных клеточных белков. Продолжительный скрытый период обусловлен временем, требующимся для попадания прионов в головной мозг, длительным процессом внутриклеточного накопления синтезируемых патологических белков. Результатом аномального белкового синтеза являются метаболические изменения, приводящие к гибели нейрона.

Морфологическая картина медленных инфекций достаточно вариабельна. Наиболее часто в тканях ЦНС наблюдается формирование очагов глиоза, демиелинизирующихся участков. При истинно вирусной этиологии процесса типично образование периваскулярных лимфоцитарных инфильтратов, фокусов астроцитоза. Морфологические изменения захватывают различные области мозга, часто носят распространённый характер.

Классификация

Медленные инфекции ЦНС имеют различную клиническую картину, однако отмечаются отдельные особенности течения болезней, связанные с их вирусным или прионным генезом. С учетом этого обстоятельства в неврологии заболевания подразделяются по этиологическому принципу на:

  • Вирионные — вызванные типичными вирусами. Сопровождаются выработкой специфичных противовирусных антител. Наиболее распространены подострый склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, краснушный панэнцефалит.
  • Прионные — вызванные белками-прионами. Близкое сходство инфекционных прионов с внутриклеточными белками организма обуславливает практически полное отсутствие иммунного ответа при их внедрении. Большинство случаев составляет болезнь Крейтцфельдта-Якоба. К прионным инфекциям относятся также фатальная семейная инсомния, куру, синдром Герстмана.

Симптомы медленных инфекций ЦНС

Общей чертой заболеваний этой группы является медленное незаметное начало без температурной реакции. Характерен продромальный период, в котором отмечается раздражительность, эмоциональная неуравновешенность, рассеянность больного, лёгкие расстройства координации, шаткость во время ходьбы. Период клинической манифестации отличается постепенным нарастанием симптоматики, длящимся 1-3 недели. Типичны экстрапирамидные и пирамидные нарушения, атаксия, психические расстройства, когнитивное снижение.

Экстрапирамидные симптомы включают гиперкинезы (атетоз, тремор, дистонические синдромы), иногда — брадикинезию, паркинсоническую скованность. Пирамидные двигательные расстройства протекают в виде прогрессирующих геми- и тетрапарезов. Возможно поражение черепных нервов, проявляющееся парезом лицевой мускулатуры, тугоухостью, нарушением зрения, затруднением глотания и пр. Психические отклонения характеризуются эпизодами эйфории, фобий, бреда, спутанного сознания, отрывочных галлюцинаций. Все медленные инфекции сопровождаются постепенным распадом интеллектуальных функций (памяти, мышления, внимания) с исходом в глубокую деменцию. Нарушения речи обусловлены одновременно сенсомоторной афазией и когнитивным дефицитом. В терминальной стадии наблюдается мутизм — речь отсутствует полностью.

Симптоматика каждой отдельной инфекции имеет свои особенности. Для болезни Крейтцфельдта-Якоба, краснушного панэнцефалита характерна мозжечковая атаксия. Отличительным клиническим проявлением фатальной бессонницы выступает инсомния, доводящая пациентов до психического и физического истощения. Базовым симптомом болезни куру является тремор, типична насильственная улыбка. Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера протекает с мышечной гипотонией и угнетением сухожильных рефлексов.

Диагностика

Поскольку медленные инфекции — редкие заболевания, диагностировать их непросто. Неспецифическая клиническая симптоматика, трудности выделения вируса-возбудителя, инфекционного приона осложняют диагностику. Диагностический поиск осуществляется в рамках следующих исследований:

  • Сбор анамнеза. Большое значение имеет расспрос относительно перенесённых в прошлом (возможно внутриутробно) инфекций, операций с пересадкой тканей. Опрос включает выявление продромальных симптомов, особенностей дебюта патологических проявлений.
  • Оценка неврологического статуса.Неврологи исследует двигательную, чувствительную, рефлекторную, когнитивную сферы, координацию. На основании полученных данных формируется картина многоочагового поражения, свидетельствующая о диффузном характере патологических изменений церебральных тканей.
  • Нейровизуализация. Проводится при помощи МРТ, КТ, МСКТ головного мозга. Томография определяет мультифокальное поражение мозга в виде демиелинизации, дегенерации, атрофии. Наблюдается расширение желудочков, говорящее о наличии гидроцефалии.
  • Исследование цереброспинальной жидкости. Материал получают при люмбальной пункции. Отсутствие воспалительных изменений спинномозговой жидкости позволяет исключить типичные нейроинфекции. Проводятся ПЦР-исследования, направленные на выявление ДНК вероятных возбудителей, анализ на наличие противовирусных антител. В случае вирионного генеза инфекции эти методики дают возможность верифицировать возбудителя у 70-90% больных.
  • Анализ крови на антитела. Информативен в случае вирусной этиологии. Осуществляется с определением противокоревых, противокраснушных антител. Диагностически значимы повторные исследования, демонстрирующие нарастание титра в период активации вируса.
  • Биопсия мозга. Выполняется при крайней необходимости. Исследование биоптатов позволяет выявить интранейрональные скопления прионов. Однако в ходе биопсии существует вероятность забора участка неизменённых тканей.

При наличии показаний проводятся консультации смежных специалистов: офтальмолога, психиатра, инфекциониста, генетика. Необходима дифференциальная диагностика с энцефалитами, имеющими подострое начало, сосудистой деменцией, хроническими энцефалопатиями, болезнью Альцгеймера.

Лечение медленных инфекций ЦНС

Эффективная терапия не разработана. Предложенные схемы лечения противовирусными фармпрепаратами оказались безрезультатными. Назначается симптоматическая терапия, которая позволяет облегчить состояние пациентов, но не может замедлить прогрессирование патологического процесса. Она включает противоотёчные, нейропротекторные, витаминные, психотропные, противосудорожные средства. Поиск эффективных способов лечения продолжается.

Прогноз и профилактика

Медленные инфекции ЦНС остаются смертельными заболеваниями. Гибель пациентов вследствие тотального поражения мозга происходит в среднем в течение 1-2 лет от момента развития клинических симптомов. Наибольшая продолжительность жизни наблюдается у больных синдромом Герстмана — 3-5 лет. Профилактические мероприятия сводятся к предупреждению распространения вирусных инфекций, поддержанию должного уровня иммунитета. В отношении кори и краснухи возможна специфическая профилактика, которая проводится путём обязательной вакцинации детей соответствующими вакцинами. Способы предупреждения прионных заболеваний не найдены, поскольку отсутствуют методики определения прионов в трансплантируемых тканях, препаратах крови.

История

171416-050-9107CA67

Гистологический препарат головного мозга, на котором видны микрополости

Племя форе

Стенли Прузинер

Как уже было сказано выше, основы знаний о прионах заложил Стенли Прузинер. Немного из его биографии. Родился в США в 1942 году. Его предки - эмигранты из российской империи, еврейского происхождения, вынужденные покинуть страну из-за еврейских погромов. Сам Стенли Прузинер в 1968 г. закончил Университет Пенсильвании и работал ординатором-неврологом в Медицинской школе Калифорнийского университета (Сан-Франциско). В 1970 впервые встретился с болезнью Крейтцфельдта — Якоба. У пациента, находившегося на лечении у Прузинера, никак не выявлялся возбудитель. Плотно занявшись этим исследованием, невролог обратился к трудам другого врача – Сиггурдсона, выявившего определенные закономерности у непонятных на тот момент болезней.

Такими закономерностями стали:

  • необычно продолжительный (месяцы и годы) инкубационный период;
  • медленно прогрессирующий характер течения;
  • необычность поражения органов и тканей;
  • неизбежность смертельного исхода.

Что же такое прионы и каков их механизм действия на организм (современные представления)?

На самом деле в организме человека и многих других живых существ есть белки PrPC. По-русски – нормальная форма прионных белков (открыты были после исследований Сиггурдсона, поэтому такая странность в название). Известна его длина, последовательность аминокислот, вторичная структура. Важно знать, что конечная структура состоит из трёх α-спиралей и двухцепочечного антипараллельного β-листа. Обладают интересным свойством, а именно осаждаются высокоскоростным центрифугированием, что является стандартным тестом на наличие прионов. Есть данные, что PrP играет важную роль в прикреплении клеток, передаче внутриклеточных сигналов, а потому может быть вовлечён в коммуникацию клеток мозга. Тем не менее, функции PrP исследованы недостаточно.

а норма б патология

(a) норма (b) патология

Считается, что прионное заболевание может быть приобретено 3 путями: в случае прямого заражения, наследственно или спорадически (спонтанно) или их комбинациями. Спорадическая (то есть спонтанная) прионная болезнь возникает в популяции у случайной особи. Таков, например, классический вариант болезни Крейтцфельдта — Якоба. Существуют две основные гипотезы относительно спонтанного появления прионных болезней. Согласно первой из них спонтанное изменение происходит в самом доселе нормальном белке в мозге, то есть имеет место посттрансляционная модификация. Альтернативная гипотеза гласит, что одна или несколько клеток организма в какой-то момент претерпевают соматическую мутацию (то есть, не передающуюся наследственно) и начинают производить дефектный белок PrPSc. Как бы то ни было, конкретный механизм спонтанного возникновения прионных болезней неизвестен. Вторая – заражение. По данным современных исследований, основной путь приобретения прионных заболеваний — поедание заражённой пищи. Считается, что прионы могут оставаться в окружающей среде в останках мёртвых животных, а также присутствуют в моче, слюне и других жидкостях и тканях тела (кровь, ликвор). Из-за этого заражение прионами может произойти и в ходе пользования нестерильными хирургическими инструментами. Это усложняет стерилизацию хирургических инструментов или устройств на скотобойне. Прионы в большинстве своём устойчивы к протеазам, высокой температуре, радиации и хранению в формалине, хотя эти меры и снижают их способность к заражению. Эффективная дезинфекция против прионов должна включать гидролиз или повреждение/разрушение их третичной структуры. Это можно достичь обработкой хлорной известью, гидроксидом натрия и сильнокислыми моющими веществами. Пребывание в течение 18 минут при температуре 134 °C в герметичном паровом автоклаве не может деактивировать прионы. В качестве основного современного метода для деактивации и денатурации прионов в настоящее время изучается озоновая стерилизация. Ренатурация полностью денатурированного приона до инфективного состояния зафиксирована не была, однако для частично денатурированных прионов в некоторых искусственных условиях это возможно. Еще стоит помнить, что эти белки могут долго сохраняться в почве за счёт связывания с глиной и другими почвенными минералами. Не впадайте в паранойю, но теоретически они могут быть повсюду. В 2011 году было сообщено об открытии прионов, передающихся по воздуху в частицах аэрозоля (то есть воздушно-капельным путём). Также в 2011 году было опубликовано предварительное доказательство того, что прионы могут передаваться с получаемым из мочи человеческим менопаузальным гонадотропином, применяемым для лечения бесплодия. Теоретически с помощью всего одного больного животного с прионной болезнью, можно уничтожать целые нации и страны, просто добавляя его костную муку в кормовые добавки и продавая их в нужное государство. Сходная ситуация произошла в конце 80-х годов в Британии (эпидемия коровьего бешенства). Тогда, скорее всего по незнанию (а не по злому умыслу) произошел вышеуказанный процесс, унесший жизни около 200 человек (на 2009 год) и 179 тыс. голов крупного рогатого скота.

размножение прионов

Клиника

Поговорим о болезнях и клинических проявлениях. Теоретически может возникать у всех живых существ, обладающих PrPc Вот некоторые примеры. У овец и коз, как это уже говорилось выше, главное проявление - это скрейпи. Для коров характерно коровье бешенство (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота) У норок- Трансмиссивная энцефалопатия норок. И так далее. Зафиксированы проявления заболеваний у кошек, диких парнокопытных, страусов. Но нас интересуют болезни человека.

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба. Код по МКБ-10 A81.0; F02.1. Код А соответствует инфекционным болезням (А81 – инфекционные болезни нервной системы). Код F – психические расстройства, F02 – деменции.

Темно зеленый расспространение К-Я Светло зеленый - коровьего бешенства

Темно зеленый распространение К-Я

Светло зеленый - коровьего бешенства

Основные клинические критерии для постановки диагноза:

Выделяют несколько клинических форм:

Спонтанная — классическая (sCJD) Согласно современным представлениям (прионной теории), прионы при этой форме заболевания возникают в мозге спонтанно, без какой-либо видимой внешней причины. Болезнь обычно поражает людей в возрасте старше 50 лет и проявляется с вероятностью 1-2 случая на миллион жителей. Вначале проявляется в форме кратких потерь памяти, изменениями настроения, потерей интереса к происходящему вокруг. Далее симптомы деменции прогрессируют со всеми вытекающими последствиями.

Наследственная (fCJD) Болезнь возникает в семьях, где наследуется повреждение гена для прионового белка. Дефектный прионовый белок является намного более подверженным спонтанному превращению в прион. Признаки и ход болезни подобны классической форме.

Ятрогенная (1CJD) Болезнь обусловлена непреднамеренным внесением прионов в тело пациента при медицинском вмешательстве. Источником прионов ранее были некоторые лекарства, инструменты или мозговые оболочки, которые забирались у мертвых людей и использовались для закрытия раны при операциях на мозге. Признаки и ход болезни подобны классической форме. Новый вариант (nvCJD) Болезнь появилась впервые в 1995 году в Великобритании и с того момента от нее умерло не более 100 человек. Вероятнее всего, что они заразились мясными продуктами, содержащими бычьи прионы.

  • психические расстройства и сенсорные нарушения,
  • характерны глобальные когнитивные нарушения и атаксия.
  • описано несколько случаев заболевания, дебютировавшего с корковой слепоты (вариант Heidenhain).
  • эписиндром представлен также миоклоническими припадками.
  • мозжечковая симптоматика выявляется в 100 %.
  • Пациент страдает от всё более тяжёлой бессонницы, панических атак и фобий. Эта стадия длится в среднем 4 месяца.
  • Панические атаки становятся серьёзной проблемой, и к ним присоединяются галлюцинации. Эта стадия длится в среднем 5 месяцев.
  • Полная неспособность спать, сопровождаемая быстрой потерей веса. Эта стадия длится в среднем 3 месяца.
  • Пациент перестаёт говорить и не реагирует на окружающее. Это последняя стадия болезни, длящаяся в среднем 6 месяцев, после чего пациент умирает.

Куру, почти не встречается в настоящее время, в связи с искоренением каннибализма. Интересно, что в 2009 году американские учёные сделали неожиданное открытие: некоторые члены племени форе, благодаря появившемуся у них в сравнительно недавнем времени новому полиморфизму гена PRNP, имеют врождённый иммунитет к куру.

В настоящее время нет ни одного средства останавливающего или тормозящего развитие прионных болезней.



Инфекция, вызванная онкогенными вирусами, является причиной 15,4% заболеваний раком по всей земле. Первый онкогенный вирус, который был идентифицирован — это куриный вирус саркомы Рауса в 1911 году. Десятилетиями позже были обнаружены серии других онкогенных вирусов, в том числе вирус папилломы Шопа (вирус папилломы кроличьего хвоста), вирус опухоли молочной железы мыши, аденовирус, вирус SV40 (обезьяний вирус sv40). Теория опосредованного вирусом онкогенеза в итоге была экспериментально продемонстрирована в 1976 году Гарольдом Вармусом и Майклом Бишопом путем превращения инфицированных клеток в опухолевые вирусом саркомы (ген v-src вызывает образование опухоли после захвата протоонкогена человеческой клетки в результате трансдукции).

Несмотря на то, что онкогенные вирусы нашли в исследованиях онкогенной активности животных клеток, они были не в состоянии преобразовать человеческие клетки. Теория вирусного онкогенеза в человеческой клетке оставалась спорной до 1965 года, когда вирус Эпштейн-Барр (EBV) был обнаружен в клетках лимфомы Беркитта. В ходе последующих исследований, в том числе выделении Т-лимфотропного вируса человека (HTLV) из клеток Т-клеточной лимфомы и выявлении роли папилломовирусов человека с высокой онкогенной активностью в развитии рака шейки матки, был определен путь для понятия человеческих онкогенных вирусов. Обнаружение связи между герпес-вирусом и саркомой Капоши (KSHV) и лимфомой и между полиомавирусом клеток Меркеля (MCV) и карциномой клеток Меркеля (MCC) подчеркнуло возможность открытия еще большего количества онкогенных вирусов с помощью современных технологий. Далее каждый вирус будет рассмотрен отдельно.

Вирус Эпштейн-Барр

Вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ, EBV) — ДНК-содержащий вирус, который преимущественно поражает B-лимфоциты, также является митогеном для них; вызывает лимфопролиферативные болезни (лимфома Беркитта, носоглоточная карцинома, NK-клеточная лейкемия, лимфома Ходжкина и т.д.), а также инфекционный мононуклеоз. Вирионы вируса были обнаружены при электронной микроскопии биоптата лимфомы Беркитта в начале 1964 года Энтони Эпштейном и Ивонной Барр.

Строение. ВЭБ имеет вирусный капсидный антиген (VCA), ядерные антигены-EBNAs 1, 2, 3, 3a, 3b, 3c; латентные мембранные протеины (LMPs) 1, 2 и две маленькие Эпштейна-Барр-кодируемые РНК (EBER) молекулы — EBER1 и EBER2. EBNAs и LMPs являются ДНК-связывающими белками, считающимися необходимыми для развития инфекции и фиксации.

Промотор репликации плазмидного вектора показан оранжевым. Короткие толстые зеленые стрелки представляют экзоны, кодирующие латентные белки: (EBNAs 1, 2, 3A, 3B and 3C, and EBNA‑LP, LMPs 1, 2A and 2B, BHRF1,BARF1). Короткие голубые стрелки сверху представляют наиболее транскрибириуемые полиаденилированные ВЭБ-кодируемые РНК (EBER1, EBER2). Средняя длинная зеленая линия представляет транскрипцию ВЭБ при 3-ем типе латентности, в которой белки EBNA транскрибированы с промотора Ср или Wp. Различные EBNA кодированы индивидуальными мРНК, которые сгенерированы различным сплайсингом одного и того же длинного первичного транскрипта. Внутренняя красная линия представляет транскрипт EBNA1, который берет начало от промотора Qp при 1 и 2 типе латентности.

  • необходим для трансформации В-лимфоцитов;
  • функционирует как конститутивный активатор рецептора ФНО и имеет сходство с CD-40 рецептором;
  • активирует сигнальные пути, которые делают вклад в онкогенный эффект.

В зависимости от набора экспрессируемых вирусных генов в пораженных клетках выделяют три типа латентности (I, II и III тип), характерные для различных видов лимфом: I тип подразумевает избирательную экспрессию EBNA-1 при ВЭБ-положительной лимфоме Беркитта; II тип заключается в экспрессии EBNA-1, LMP-1 и LMP-2 и является отличительным признаком ВЭБ-положительной ходжкинской лимфомы, периферических T/NK-клеточных лимфом; латентность III типа, характеризуемая экспрессией всего набора из девяти латентных белков ВЭБ, наблюдается при лимфопролиферативных поражениях, возникающих у пациентов с тяжелым иммунодефицитом (после трансплантации паренхиматозных органов или стволовых клеток, ВИЧ-инфекции). Тип латентности определяет восприимчивость инфицированных клеток к различным иммунотерапевтическим тактикам. Индуцированные ВЭБ злокачественные новообразования связаны с экспрессией латентных генов. У большинства иммунокомпетентных носителей ВЭБ вирус не индуцирует опухолевый процесс. Новообразования развиваются при комплексном взаимодействии ВЭБ, иммуногенетических факторов, факторов внешней среды (паразитарных инфекций — чаще, малярии, недоедании, потреблении пищи, содержащей канцерогены) и иммунодефицита (ВИЧ-инфекция, трансплантация).

Папилломавирусы человека

Описано около 200 папилломавирусов. Вирусы передаются при контактах через микротравмы кожи и слизистых оболочек, а также половым путем. Папилломавирусы человека вызывают доброкачественные кожные, генитальные, оральные и конъюнктивальные папилломы; индуцируют пролиферацию эпителия, обладают онкогенным потенциалом. С папилломавирусом, особенно ПВЧ-5 и ПВЧ-8, тесно связано развитие немеланомных разновидностей рака кожи. Различают низкоонкогенные папилломавирусы, вызывающие бородавки, которые не малигнизируются, и высокоонкогенные, способные вызвать рак шейки матки, — ПВЧ-16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58.

Строение. Капсид икосаэдрический, состоит из двух капсидных белков (L1-L2), формирующих 72 пентамера. Геном — двунитевая циркулярная ДНК; имеет в зависимости от вируса восемь ранних генов (E1-E8) и два поздних гена (L1-L2). Гены E6-E7 обладают онкогенной активностью.

Патогенез. В целом, для развития продуктивного поражения ВПЧ (высокого или низкого риска) требуется, чтобы вирус имел доступ к эпителию базального слоя как только эпителиальный барьер был подвержен риску. Папилломавирусы должны инфицировать делящуюся клетку, чтобы стать признанными как малое количество копий ядерной эписомы, и для развития стойкого поражения первичная инфицированная клетка, вероятно, должна быть похожа на долгоживующую эпителиальную стволовую клетку или похожую на нее. Кроме того, связанные с заживлением ран изменения в местном микроокружении, включая увеличение количества факторов роста, могут играть ключевую роль в создании резервуара инфекции в базальном слое. Способность ВПЧ инфицировать, и реплицироваться, и управлять прогрессированием рака зависит от функции вирусного белка, положении в эпителии, где эти белки экспрессируются. Как только инфицированные базальные клетки поделились и в конечном итоге вошли в парабазальный слой, они начинают проходить программу экспрессии генов, которая связана с дифференциацией. Амплификация вирусного генома обычно происходит в срединно-эпителиальных слоях, тогда как сбор и выход вируса происходит вблизи наружной поверхности эпителия.

Несмотря на то, что эффективная амплификация генома требует комбинированного действия множественных продуктов вирусного гена, включая E6, E7, E2 и кодированную вирусом геликазы E1, поддержание репликации в базальном слое эпителия может зависеть от факторов репликации клетки хозяина. Программа, зависящая от дифференциации, которая происходит в надбазальных слоях эпителиальной клетки, включает как временные изменения в активности промотора, так и изменения в шаблонах сплайсинга мРНК, которые облегчают производство различных продуктов вирусных генов на разных стадиях во время программы дифференциации. Функция вирусного белка далее регулируется посттрансляционной модификацией, включая фосфорилирование и протеолитическое деление клетки.


Герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши

KSHV, или человеческий герпесвирус 8, был обнаружен в 1994 году как член семейства гамма-герпеса человека, присоединившись к ВЭБ. Инфекция иммунокомпрометированных индивидуумов с KSHV была связана с развитием саркомы Капоши, полученной из эндотелиальных клеток, и по меньшей мере двумя B-лимфоцит лимфопролиферативными заболеваниями: первичная выпотная лимфома и многоцентричная болезнь Кастлмана. Однако изучение патогенеза и онкогенеза KSHV затруднено отсутствием значимой модели животных и восприимчивой клеточной культуры.

Онкогенное действие. Две иммортализованные клеточные линии, KS Y-1 и SLK, когда-то использовались для исследований KS и KSHV, но в KS Y-1 были также обнаружены клетки линии рака мочевого пузыря T 24, что затруднило дальнейшую работу. Первичные эмбриональные метанефрические мезенхимальные клетки-предшественники почек крысы восприимчивы к инфекции и трансформации KSHV, но из них распространяются ограниченное количество инфекционных вирионов. Линии B-клеток, полученные из первичной выпотной лимфомы, обычно заражаются KSHV на латентной стадии и могут быть индуцированы для получения малого количества вирионов KSHV, но первичные B-лимфоциты из периферической крови или тонзиллярной ткани являются устойчивыми к инфекции KSHV, и для их инфицирования может потребоваться совместный рост с KSHV-позитивными клетками.

KSHV кодирует несколько важных белков, которые обладают некоторой онкогенной активностью для индуцирования пролиферации клеток, иммортализации, трансформации и передачи сигналов; производства цитокинов; иммунного контроля; антиапоптозной активности; и ангиогенеза. К ним относятся вирусные латентные белки, латентный ассоциированный ядерный антиген (LANA), vFLIP (FADD (Fas-ассоциированный белок с доменом смерти), подобный ферменту, ингибирующему синтез интерферона или ингибирующему белок каспазы 8 (FLICE)), vCyclin и вирусные литические белки G-белкового рецептора (vGPCR), интерферон-регуляторный фактор 1 (vIRF-1) и K1. Хотя истинную онкогенную природу каждого белка еще предстоит определить, накопление доказательств указывает на то, что каждый из них вносит свой вклад в онкогенез KSHV. Таким образом, полный спектр вызванной KSHV злокачественности может потребовать, чтобы несколько онкогенных продуктов работали вместе в присутствии клеток хозяев и экологических факторов. Например, как LANA, так и vIRF-1 нацелены на клеточный опухолевый супрессор p53. LANA также ингибирует pRB и PP2A.vCyclin, активатор CDK4 6,198, подавляет p27kip1, ингибитор CDK199 и вызывает реакцию на задержку старения G1, результаты от гиперактивации NF-κB. vFLIP и K1 активируют путь сигнала NF-κB для предотвращения апоптоза B-клеток. vGPCR и K1 влияют на сигнальные пути AKT и NF-κB и способствуют ангиопролиферативному и воспалительному поражению саркомой Капоши.

Т-лимфотропный вирус человека (HTLV)

T-лимфотропный вирус человека (HTLV) относится к семейству ретровирусов, является возбудителем T-клеточного лимфолейкоза взрослых. Вирус впервые был изолирован в 1980 году от больного Т-лимфомой.

Геном. Gag, Pol и Env являются вирусными структурными белками, другие — вирусными регуляторными/вспомогательными белками. За исключением гена hbz, который кодируется минус-цепью провирусного генома HTLV из 3'-LTR, все остальные гены кодируются плюсовой нитью по направлению 5'-LTR. Следует отметить, что 5'-LTR часто удаляется или метилируется по мере прогрессирования заболевания. Кроме того, на поздних стадиях лейкемиогенеза в гене tax часто возникают нонсенс- или миссенс-мутации. Хотя белок tax и ген HBZ индуцируют опухоли у трансгенных мышей, а p12 проявляет слабую онкогенную активность, ни один из вирусных белков/генов, кроме tax, не требуется для опосредованного HTLV-1 опухолеобразования. Продукт tax гена действует на терминальные повторы LTR, стимулируя синтез вирусной иРНК, а также образование рецепторов IL-2 на поверхности зараженной клетки.


Рисунок 3. Gag, Pol и Env вирусные регуляторные/вспомогательные белки HTLV


Рисунок 4. К леточные пути вирусного онкобелка tax

Патогенез. Проникновение HTLV-1 в клетку человека охарактеризовывает начало выживания и репликации вируса. HTLV-1 связывается с рецептором клеток, имеющих необходимый антиген, что инициирует процесс инвазии. Рецепторный комплекс состоит из транспортера глюкозы (GLUT1), гепаринсульфат протеогликана (HSPG) и рецептора VEGF-165 нейропилина-1 (NRP-1). HTLV-1 взаимодействует с HSPG. Процесс слияния происходит через комбинацию GLUT1 с HSPG/NRP-1, после чего ядро, содержащее вирусную РНК, доставляется в цитоплазму клеток-мишеней. После обратной транскрипции HTLV-1 встраивает свой геном в генома хозяина, чтобы сформировать провирус, окруженный двумя LTR на 5' и 3' концах. Затем провирус транскрибируется и кодирует структурные, регуляторные и вспомогательные белки. Впоследствии вирусные геномные РНК и Gag, Env и Gag-Pol белки переносятся в плазматическую мембрану, чтобы начать собираться в зрелую вирусную частицу.

Вирусы гепатита

Вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV) представляют собой несвязанные вирусы, имеющие тропность к гепатоцитам и реплицирующиеся в них. Около 2 миллиардов человек инфицированы HBV, и более 350 миллионов человек становятся хроническими носителями. Только 5-10% взрослых, которые приобретают инфекцию, становятся хроническими носителями, у 30% развиваются прогрессирующие хронические заболевания печени: гепатит, фиброз, цирроз и, наконец, гепатоцеллюлярная карцинома (HCC).

Патогенез. HCC, индуцированная посредством HBV и HCV, развивается в области воспаления и регенерации, что является результатом хронического повреждения печени, а это в свою очередь указывает на то, что патогенез HCC иммунно-опосредован. Эти вирусы постоянно реплицируются в культуре клеток без явных повреждений и смерти клеток, подразумевая, что они являются не цитопатическими. Постоянная репликация вируса является фактором риска для образования HCC, потому что воспаление часто приводит к длительным хроническим заболеваниям печени CLD без выведения вируса. В этом контексте HBV и HCV генерируют белки, подавляющие иммунитет, который должен контролировать хронические инфекции. HBV- и HCV-кодированные белки изменяют экспрессию гена хозяина и клеточный фенотип, что является признаком рака. Эти изменения способствуют независимой от фактора роста пролиферации, сопротивлению к ингибированию роста, инвазии тканей и метастазированию, ангиогенезу, перепрограммированию энергетического метаболизма и устойчивости к апоптозу. Хроническое воспаление также способствует генетической нестабильности в клетках опухоли. Вклад HBV в развитие HCC включает в себя экспрессию гена гепатита Bx (HBx) и, возможно, усеченные пре-S или S-полипептиды карбоксимицина; основной белок и неструктурные (NS) белки NS3 и NS5A HCV способствуют онкогенной трансформации. Изменения в экспрессии гена хозяина, которые способствуют возникновению опухолевого генеза, также, похоже, поддерживают репликацию вируса и/или защиты вирусных гепатоцитов от иммунного опосредованного повреждения и разрушения.


Иммунитет играет важную роль в исходе острых инфекций. Быстрый, сильный и мультиспецифичный ответ против многих белков вирусов гепатита В (HBV) и гепатита C (HCV) приводит к острой инфекции, устраняемой клеткой-хозяином.

Источники

Oncogenes and RNA splicing of human tumor viruses. Masahiko Ajiro & Zhi-Ming Zheng.(September 2014)

Carcinogenic human papillomavirus infection. Mark Schiffman, John Doorbar, Nicolas Wentzensen, Silvia de Sanjosé, Carole Fakhry, Bradley J. Monk, Margaret A. Stanley & Silvia Franceschi.( December 2016)

Human T-cell lymphotropic virus type 1 and its oncogenesis Lan-lan ZHANG, Jing-yun WEI, Long WANG, Shi-le HUANG, Ji-Long CHEN.(2017)

Immunoblastic Lymphoma in Persons with AIDS-Associated Kaposi's Sarcoma: a Role for Kaposi's Sarcoma–Associated Herpesvirus. Eric A Engels M.D., Stefania Pittaluga M.D., Denise Whitby Ph.D., Charles Rabkin M.D., Yoshiyasu Aoki M.D., Elaine S Jaffe M.D. & James J Goedert M.D.(may 2003)

Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus ORF34 is essential for late gene expression and virus production. Mayu Nishimura, Tadashi Watanabe, Syota Yagi, Takahiro Yamanaka & Masahiro Fujimuro( march 2017)

Саркома Капоши: патогенез и основы терапии Н.С. Потекаев, Г.А. Паньшин, Н.П. Теплюк, Н.С. Арсентьев, Е.Ю.,Вертиева,Г.И. Махов, Е.С. Сизова, В.С. Пауков, М.Г. Карташова. (март 2013)

Human T-Cell Lymphotropic Virus: A Model of NF-κB-Associated Tumorigenesis. Zhaoxia Qu and Gutian Xiao(June 2011)

Immune responses and immunopathology in acute and chronic viral hepatitis. Eui-Cheol Shin, Pil Soo Sung & Su-Hyung Park(July 2016)

Pathogenic mechanisms in HBV and HCV-associated hepatocellular carcinoma. Alla Arzumanyan, Helena M. G. P. V. Reis and Mark A. Feitelson(February 2013) Epstein–Barr virus: more than 50 years old and still providing surprises. Lawrence S. Young, Lee Fah Yap & Paul G. Murray( September 2016)

Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. В.В. Зверев, А. С. Быков.

Читайте также: