Профилактика вертикальной передачи гепатита в

Обновлено: 19.04.2024

Гепатит В – это вирусное инфекционное заболевание, поражающее печень и протекающее как в острой, так и хронической форме. В большинстве случаев первичная инфекция ВГВ имеет бессимптомное течение. У части пациентов развивается хроническая инфекция, которая со временем может привести к прогрессирующему заболеванию печени с развитием цирроза (рубцевания) или рака печени. Хроническая инфекция развивается у большинства (90%) детей, заразившихся в грудном возрасте от матери или в возрасте до пяти лет. У пациентов, инфицированных гепатитом В в возрасте старше 5 лет, хроническая инфекция развивается менее чем в 5% случаев.

По оценкам ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается 257 млн человек, живущих с хронической инфекцией гепатита В и, следовательно, подверженных риску серьезного заболевания и смерти от цирроза и рака печени. Каждый год от хронического вирусного гепатита В, по оценкам ВОЗ, умирает почти 900 000 человек, главным образом в результате вызванных гепатитом осложнений, таких как цирроз и рак печени. Страны с наибольшей распространенностью гепатита В расположены в Регионе Западной части Тихого океана и Африканском регионе ВОЗ, а с наименьшей – в Регионе стран Америки и Европейском регионе.

На основе только клинической картины провести дифференциацию между гепатитом В и вирусными гепатитами других типов невозможно. Поэтому для постановки диагноза требуется лабораторное исследование.

Вирус гепатита В передается, главным образом, через различные биологические жидкости, включая кровь, слюну, менструальные выделения, вагинальные выделения и семенную жидкость. Во всем мире наиболее распространенной является передача вируса гепатита В от матери ребенку при родах (вертикальная передача), а также заражение гепатитом В в раннем детстве; такой путь передачи вируса гепатита В приводит к большинству случаев развития хронической инфекции. Вирус также может передаваться при небезопасном выполнении инъекций и несоблюдении правил профилактики и контроля инфекций в ходе выполнения медицинских, хирургических и стоматологических процедур, а также половым путем у мужчин, вступающих в половые контакты с мужчинами, и при переливании не прошедшей скрининг зараженной донорской крови.

Во всем мире наиболее распространенным путем передачи вируса гепатита В является заражение ребенка от матери при родах (вертикальная передача), а также горизонтальная передача вируса в раннем детстве. Такой путь передачи вируса гепатита В приводит к большинству случаев развития хронической инфекции. Поэтому главной составляющей борьбы с эпидемией ВГВ является предотвращение передачи вируса от матери ребенку или в раннем детстве. Чаще всего передача вируса гепатита В от матери ребенку при родах происходит в случае наличия в крови матери высокой концентрации вируса (высокой вирусной нагрузки).

При отсутствии профилактических мер риск передачи инфекции от матери ребенку колеблется в пределах от 70 до 90% у матерей с высокой вирусной нагрузкой ВГВ (т.е. HBeAg-положительных) и от 10 до 40% у HBeAg-отрицательных. Высокая концентрация ДНК ВГВ (высокая вирусная нагрузка) у матери ассоциируется с повышенным риском передачи вируса ребенку, даже если ребенок прививается против гепатита В. Поэтому беременным с высокими значениями ДНК ВГВ во время беременности может быть показан профилактический курс противовирусной терапии для предупреждения передачи ВГВ от матери ребенку и защиты новорожденного от инфекции.

Да, против этой инфекции существует безопасная и эффективная вакцина. Вакцинация тремя дозами вакцины обеспечивает защиту от гепатита В на 98–100%. ВОЗ рекомендует ставить первую прививку от гепатита В всем новорожденным как можно скорее после рождения, по возможности в первые 24 часа жизни. После первой дозы вакцины рекомендуется последующее введение по меньшей мере двух дополнительных доз с промежутком не менее четырех недель. После вакцинации иммунитет сохраняется на протяжении как минимум 20 лет и, вероятно, в течение всей жизни. С 1992 г. ВОЗ рекомендует включение вакцинации от гепатита В в перечень плановых прививок в рамках расширенной программы иммунизации. Назначение новорожденным профилактического курса иммуноглобулина против гепатита B вскоре после рождения и назначение матерям курса профилактической противовирусной терапии в околородовой период могут обеспечить дополнительную защиту от инфекции при условии своевременной послеродовой вакцинации ребенка от гепатита В.

Все более широкое включение вакцины против гепатита В в перечень плановых прививок позволило добиться колоссальных успехов в борьбе с вирусом гепатита В во всем мире. В 2019 г. показатель охвата населения тремя дозами вакцины достиг 85% во всем мире, тогда как в 2000 г. он составлял примерно 30%. Тем не менее, показатели иммунизации новорожденных против гепатита В остаются неоднородными. Так, среднемировой показатель охвата вакцинацией против гепатита В сразу после рождения составляет 43%, однако в Африканском регионе ВОЗ он равен лишь 6%. Cогласно последним оценкам ВОЗ, доля детей в возрасте до пяти лет, страдающих хроническим гепатитом В, сократилась до чуть менее 1% в 2019 г., тогда как в десятилетия, предшествовавшие внедрению вакцинации (то есть с 1980 х до начала 2000-х гг.), этот показатель составлял порядка 5%.

Рекомендация о необходимости прививать от гепатита В всех новорожденных как можно скорее после рождения, по возможности в первые 24 часа жизни, с последующим введением двух или трех доз вакцины с промежутком не менее четырех недель, фигурирует в ранее принятом руководстве ВОЗ. При этом, в руководстве от 2015 г. по профилактике, оказанию помощи и лечению при хроническом гепатите В рекомендация относительно назначения противовирусной терапии для профилактики передачи ВГВ от матери ребенку отсутствует. Это связано с тем, что на тот момент соответствующая доказательная база носила ограниченный характер, научные данные по этому вопросу не отличались высоким качеством и ряд исследований еще находился в процессе выполнения; в дополнение к этому отсутствовал консенсус по вопросу об организационных последствиях более широкого использования противовирусных препаратов во время беременности.

Толчком к публикации новых рекомендаций послужили три важных обстоятельства. Во-первых, появились дополнительные научные данные об эффективности профилактического противовирусного лечения и его безопасности для беременных и их детей. Во-вторых, ВОЗ получила ряд запросов на обновление рекомендаций со стороны стран и регионов, которые уже обеспечили охват новорожденных первой дозой вакцины, но еще не достигли поставленной ВОЗ цели по сокращению к 2030 г. распространенности ВГВ у детей в возрасте до пяти лет до уровня менее 0,1%. В-третьих, данные эпидемиологических исследований и моделирования указывают на то, что вакцинация новорожденных сама по себе не позволит достичь поставленную ВОЗ цель по снижению распространенности HBsAg у детей до уровня менее 0,1% к 2030 г., и что в некоторых ситуациях может возникать необходимость в профилактической противовирусной терапии во время беременности.

В руководстве содержится две новых рекомендации:

В настоящее время помимо нескольких этапов вакцинации против гепатита В (включая первое введение вакцины в течение первых 24 часов после рождения) ВОЗ рекомендует профилактическое назначение тенофовира для ВГВ‑позитивных беременных женщин (положительный результат определения поверхностного антигена ВГВ, HBsAg), у которых вирусная нагрузка, определяемая по уровню ДНК ВГВ, равна или превышает пороговое значение 5,3 log₁₀ МЕ/мл (≥200,000 МЕ/мл); профилактическое терапия должна проводиться с 28‑й недели беременности по меньшей мере до рождения ребенка (условная рекомендация, средняя степень качества данных).
В случае если тестирование на ДНК ВГВ в антенатальном периоде для определения показаний к профилактическому назначению тенофовира в целях предупреждения передачи ВГВ от матери к ребенку недоступно, в качестве альтернативной методики ВОЗ в настоящее время рекомендует определение Hbe антигена (HBeAg) (условная рекомендация, средняя степень качества данных). Необходимость данной рекомендации обусловлена тем, что возможности выполнения тестов, позволяющих количественно определять вирусную нагрузку вируса гепатита В и принимать решение о наличии у беременной показаний для профилактического лечения, в ряде стран или районов ограничены. Особенно остро эта проблема стоит в странах или районах с низким уровнем дохода или в сельских районах, где на учете состоит большое число беременных.

Рекомендации составлены с учетом следующих данных: результаты двух систематических обзоров и мета-анализов, которые ВОЗ поручила выполнить, моделирование результативности и экономической эффективности, интегральная оценка пользы и вреда (на индивидуальном и популяционном уровнях), ценностные ориентиры и предпочтения пациентов/медицинских работников, сведения об использовании ресурсов, сведения о затратоэффективности, соображения касательно обеспечения равноправия и соблюдения прав человека, а также соображения технической осуществимости в различных регионах ВОЗ.

В систематическом обзоре 129 исследований, который ВОЗ поручила выполнить, был выявлен существенный положительный эффект профилактического противовирусного лечения в профилактике передачи инфекции к ребенку от матери, страдающей ВГВ инфекцией, независимо от применяемого противовирусного средства. Тенофовира дизопроксил фумарат (TDF) является препаратом выбора для лечения хронической ВГВ инфекции и средством для профилактики передачи инфекции от матери к ребенку, а устойчивость к нему развивается слабо. Кроме того, была показана безопасность данного препарата.

Помимо этого, Группа по разработке руководящих принципов установила порог вирусной нагрузки для начала профилактического лечения тенофовиром, определяемый по концентрации ДНК ВГВ, на уровне равном или выше 5,3 log10 МЕ/мл (≥200,000 МЕ/мл). Это связано с тем, что ВГВ инфекция может передаваться от беременных женщин с вирусной нагрузкой, превышающей этот уровень, к ребенку, несмотря на своевременную вакцинацию при рождении, введение ИГГВ и прохождение полного курса профилактической вакцинации.

Измерение уровня ДНК ВГВ для установления показаний к профилактическому назначению тенофовира является референсным методом, тем не менее, рекомендациями допускается определение Hbe антигена в качестве альтернативной методики в случае, если количественное исследование на ДНК ВГВ слабо доступно. В основу данной рекомендации положены сведения систематического обзора, согласно которым чувствительность и специфичность теста на определение Hbe антигена для диагностики высокой вирусной нагрузки, вызванной ВГВ (выше 5,3 log10 МЕ/мл), в целом составила 88, 2% (95% ДИ: 83,9–91,5) и 92,6% (95% ДИ: 90–94,5) соответственно. Тест на определение Hbe антигена в целом характеризуется высокой чувствительностью и малой специфичностью в отношении прогностической оценки риска передачи инфекции от матери к ребенку. В ходе глобального обследования ценностей и предпочтений было установлено, что тестирование на ВГВ у беременных женщин и последующее назначение противовирусных препаратов соответствующим категориям пациенток широко оценивается как приемлемое, однако существует обеспокоенность в отношении возможных издержек.

Опыт элиминации передачи ВИЧ и сифилиса от матери к ребенку показал, что тестирование беременных женщин с последующим назначением профилактического лечения противовирусными препаратами при наличии показаний в целях предупреждения передачи инфекции осуществимо. Самый большой опыт накоплен в реализации программ, направленных на профилактику передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку, и в ходе их осуществления был достигнут значительный успех. Например, к концу 2018 г. порядка 79% беременных женщин во всем мире были осведомлены о своем ВИЧ статусе, и 82% ВИЧ позитивных женщин получали лечение. В рамках антенатальной амбулаторной помощи большинству женщин предлагается тестирование на ВИЧ, тем не менее, в случае тестирования на сифилис или ВГВ дело обстоит иначе.

В 2019 г. в рамках процесса разработки рекомендаций в онлайновом режиме был проведен опрос 153 медицинских работников, 56 руководителей программ и 81 представителя гражданского общества, по результатам которого было установлено, что, по мнению 77% респондентов, тестирование на ВГВ с последующим лечением тенофовиром при наличии показаний осуществимо. Среди возможных трудностей заинтересованные стороны указали высокую стоимость и слабую доступность исследований на определение вирусной нагрузки, вызванной ВГВ, недостаточную подготовленность работников здравоохранения, слабую осведомленность женщин, живущих с ВГВ, об этой инфекции и недостаточную материально техническую оснащенность и инфраструктуру для выполнения тестирования и лечения беременных женщин. Для полноценного внедрения тестирования всех беременных женщин в рутинную практику, а также применения противовирусных препаратов у пациенток с высокой вирусной нагрузкой, вызванной ВГВ, или наличием Hbe антигена, данные вопросы необходимо разрешить.

Регионы ВОЗ имеют разные показатели распространенности ВГВ-инфекции, охвата услугами по иммунизации (включая введение дозы вакцины при рождении), а также обеспеченности средствами диагностики, противовирусной профилактики и лечения. Поэтому выполнение различных рекомендаций, касающихся предупреждения передачи инфекции от матери ребенку, может различаться в зависимости от региона.

Основой программ предупреждения инфицирования ВГВ при рождении или в первые годы жизни повсеместно является всеобщая иммунизация грудных детей вакциной против гепатита B, включая своевременное введение дозы вакцины при рождении. Страны, которые еще не достигли целевого показателя на 2020 г. (распространенность HBsAg среди детей в возрасте 5 лет на уровне 1% благодаря вакцинации), должны сосредоточить свои усилия на увеличении охвата вакцинацией от гепатита В грудных детей и своевременным введением дозы вакцины при рождении. Это касается преимущественно Африканского региона и Региона Восточного Средиземноморья.

В то же время в регионах и странах, которые уже достигли высокого уровня охвата вакцинацией против гепатита B грудных детей и дозой вакцины при рождении, предупреждению передачи ВГВ-инфекции в перинатальный период будет способствовать соблюдение новых рекомендаций в отношении приема тенофовира беременными женщинами с высокой вирусной нагрузкой для профилактики инфицирования при родах. Это касается, в частности, стран Региона Западной части Тихого океана и Региона Юго-Восточной Азии. В Регионе стран Америки и в Европейском регионе уже проведено тестирование этого препарата в целях профилактики, и эти рекомендации могут служить дополнительным источником информации.

Расширение доступа к своевременному введению дозы вакцины против гепатита В при рождении является наиболее экономически эффективным вариантом профилактики инфекции; применение только этой меры вмешательства обеспечивает наибольшую пользу для здоровья населения при наименьших затратах. Однако в странах, которые уже достигли высоких показателей охвата вакцинацией против гепатита В и как следствие сокращения случаев инфицирования в результате горизонтальной передачи в раннем детстве, большая часть оставшихся случаев заражения в настоящее время приходится на долю вертикальной передачи инфекции от матери ребенку. В этих условиях дополнительные возможности предупреждения передачи ВГВ от матери ребенку открывает плановое тестирование беременных женщин на ВГВ, а также профилактический прием тенофовира лицами, имеющими соответствующие показания. Эта дополнительная мера вмешательства может быть экономически эффективной в некоторых регионах в зависимости от стоимости средств диагностики (т.е. ДНК ВГВ или HBeAg) и от того, как реализуется такая стратегия.

Страны в нескольких регионах с низкими показателями распространенности ВГВ-инфекции имеют определенный опыт проведения профилактики во время родов, особенно в странах Америки, Западной части Тихого океана и Европы. Дальнейшее расширенное осуществление рекомендаций в отношении профилактики во время родов может позволить предупредить еще большее число случаев перинатального инфицирования ВГВ.

В регионе ВОЗ для стран Америки в 2017 г. 24 страны проводили регулярное тестирование беременных женщин на HBsAg, а 22 страны предоставляли иммуноглобулин гепатита B для новорожденных, подвергающихся риску.

В Европейском регионе ВОЗ (в основном в странах с высоким уровнем дохода и низким исходным уровнем распространенности гепатита В) некоторые страны не проводят всеобщей вакцинации против гепатита В, а проводят тестирование всех беременных женщин, после чего целенаправленно вводят дозу вакцины при рождении детям, матери которых имеют HBsAg-положительный статус.

В регионе ВОЗ для стран Юго-Восточной Азии противовирусная профилактика используется в некоторых высокоэндемичных странах, где широко распространены случаи передачи вируса гепатита B от матери ребенку, например, в Таиланде.

В регионе ВОЗ для стран Западной части Тихого океана, несмотря на достижение высокого общего уровня охвата вакцинацией, включая введение дозы при рождении, все еще есть страны с очень высокими показателями распространенности вируса гепатита В среди населения в целом, а также среди многих групп населения. В результате, число случаев передачи инфекции от матери ребенку, несмотря на вакцинацию, остается значительным. Целый ряд этих стран наращивают усилия по дальнейшему сокращению случаев передачи инфекции от матери ребенку, в том числе с помощью противовирусной профилактики и дальнейшего наблюдения за детьми в группе риска. Например, в Китае с 2011 г. проводится всеобщее дородовое тестирование на ВИЧ, гепатит В и сифилис, а в трех провинциях в рамках пилотных проектов по элиминации этих трех болезней были проведены комплексные мероприятия, включая противовирусную профилактику. В некоторых других странах осуществляются экспериментальные проекты по элиминации передачи вируса гепатита В от матери ребенку (EMTCT) (в четырех штатах Малайзии), обновлены национальные руководящие принципы в отношении EMTCT путем включения в них ВГВ и ВГС (Монголия) и разработаны национальные планы действий по элиминации трех болезней (Камбоджа и Вьетнам) или программы в этой области (Филиппины и Папуа-Новая Гвинея).

В регионах ВОЗ для стран Африки и Восточного Средиземноморья масштабы использования профилактики во время родов все еще очень ограничены, и приоритетом является расширение охвата вакцинацией, который остается неоднородным.

ГРУППА ВОЗ Глобальные программы по борьбе с ВИЧ, гепатитом и инфекциями, передаваемыми половым путем, Штаб-квартира ВОЗ (штаб-квартира)

К искусственным путям передачи вируса относятся такие немедицинские манипуляции, как парентеральное введение наркотиков, прокалывание мочки уха, татуировка, маникюр, бритье, косметические манипуляции, если они проводятся инструментарием, не подвергшимся надежной обработке.

К естественным путям передачи вируса относятся трансмиссия вируса при сексуальном контакте, вертикальная передача от матери ребенку во второй половине беременности при нарушении плацентарного барьера (обязательным условием для такой передачи вируса является заболевание матери), различные виды прямого и непрямого контакта в быту.

Например, данные о путях передачи ВГВ у заболевших острой формой инфекции по Москве в 1999 г. следующие:

половой — 51,5%;
парентеральное введение наркотиков — 30,1%;
неустановленный — 10,1%;
контактно-бытовой — 4,9%;
заражение в лечебно-профилактических учреждениях г. Москвы — 3,3%;
вертикальный — 0,1%.

Следовательно, в современных условиях заражение ВГB в основном происходит через кровь. Чаще это случается при пользовании общими шприцами для внутривенного введения наркотиков, а также зубными щетками и бритвами, при выполнении татуировок, пирсинга, маникюра, реже — при удалении зубов или проведении обследований с нарушением целостности кожи или слизистых оболочек. Также возможно заражение при выполнении операций. Иначе говоря, вирус может попасть в организм через колюще-режущие предметы и медицинские инструменты, на которых при недостаточной обработке сохраняются частички инфицированной крови. При переливании крови, содержащей вирус, также происходит заражение. Если у полового партнера есть ВГВ, то вероятность передачи инфекции через сперму составляет 30%, вирус проникает даже через неповрежденные слизистые оболочки. Обнаруживается он также в слюне, слезах, моче и даже кале, при попадании их на поврежденную кожу и слизистые оболочки есть риск заражения, но он очень мал. Такая передача вируса возможна в быту, чаще среди детей. Выявлены случаи заражения гепатитами при использовании одной трубочки для вдыхания кокаина. Если у матери есть ВГВ, то у нее может родиться инфицированный ребенок. Вирус обнаруживается в материнском молоке, при этом ни малейшего риска заражения для ребенка не возникает, кормление грудью разрешается. Однако у новорожденных ВГВ переходит, как правило, в хроническую форму (в 90%), при заражении на первом году жизни — в 50% случаев, у взрослых — в 5–10%.

После заражения инкубационный период продолжается от 42 до 180 дней, в среднем 60–120 дней. Заболевание в половине случаев начинается с признаков смешанного варианта преджелтушного периода, протекающего с нормальной или субфебрильной температурой тела. Симптомы интоксикации и диспепсические проявления выражены умеренно. У 30–35% больных в начальном периоде наблюдается артралгический вариант течения заболевания, особенностью которого является усиление болей в крупных суставах по ночам и в утренние часы. Еще у 10–12% больных могут появляться уртикарные высыпания на коже, сохраняющиеся 1–2 дня и сопровождающиеся эозинофилией в периферической крови. В 5–7% случаев признаки интоксикации полностью отсутствуют, а иктеричность склер и кожи, потемнение цвета мочи могут быть первыми клиническими проявлениями заболевания. Начальный период болезни длится 7–14 дней и более, однако при заражениях, связанных с переливанием крови, он может быть короче.

В желтушном периоде, продолжающемся 3–4 нед, появляется стойкая клиническая симптоматика. Как правило, на фоне слабости, снижения аппетита возникают болезненность, а иногда и довольно резкие боли в правом подреберье. Нередки тошнота и даже рвота. Часто (почти в 20% случаев) отмечается зуд кожи. Печень всегда увеличена, при пальпации гладкая, с несколько уплотненной консистенцией. Возможно увеличение селезенки. Могут быть положительными желчепузырные симптомы. В гемограмме чаще выявляется лейкопения с лимфо- и моноцитозом, иногда — с плазматической реакцией. Скорость оседания эритроцитов снижена до 2–4 мм/ч, в периоде реконвалесценции может ускоряться до 18–24 мм/ч с последующей нормализацией при отсутствии осложнений. Гипербилирубинемия обычно выраженная и стойкая, особенно во второй половине желтушного периода. Как правило, наблюдается манифестированное повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови при снижении сулемового теста и протромбинового индекса. При серологическом исследовании крови обнаруживаются HbsAg (поверхностный антиген), анти-НВс иммуноглобулин (Ig)M (антитела к сердцевинному антигену).

При затяжных формах ВГВ клинико-биохимические проявления в разгар заболевания и особенно в период обратного его развития длительные — от 3 до 6 мес. Эти формы могут быть предстадией хронического гепатита. Установлено, что гематогенная циркуляция в стабильно высокой концентрации ДНК ВГВ более 3 нед, HbeAg (полипептид ядерного антигена) более 1 мес, HBsAg более 3 мес, анти-HBc IgM характеризует проградиентное течение ВГВ, и соответственно более 5 нед, 2 и 6 мес прогнозирует вероятность хронизации. Хронический гепатит формируется у взрослых в 5–10%.

Предварительный диагноз острого ВГВ ставится в случае, если заболевшему за 1,5–6 мес до начала болезни переливали кровь, плазму, эритроцитарную, лейкоцитарную, тромбоцитарную массу, проводили оперативные вмешательства, эндоскопические исследования, многочисленные инъекции (в том числе наркотиков) или, что случается гораздо реже, если больной имел половой или тесный контакт с больным ВГВ. Для клинически манифестного острого ВГВ характерны постепенное начало болезни, длительный преджелтушный период с полиартралгией и возможными аллергическими высыпаниями на коже, отсутствие улучшения самочувствия или его ухудшение с появлением желтухи, длительный желтушный период с медленным исчезновением симптомов заболевания в периоде реконвалесценции. Для подтверждения диагноза необходимо обнаружение в крови HBsAg, HBeAg, анти-HBc IgM, а также ДНК ВГВ. Благоприятному циклическому течению гепатита соответствует быстрое исчезновение сначала HBeAg с появлением анти-Hbe, ДНК ВГВ, затем и HBsAg c появлением анти-HBs. На смену ранним анти-HBc IgM являются поздние анти-HBc IgG. О возможном развитии хронического гепатита также следует думать при выявлении HBsAg в стабильном титре на протяжении 6 мес и более от начала заболевания.

В создавшихся условиях высокой распространенности ВГВ для снижения уровня заболеваемости и вирусоносительства необходимо внедрение современных профилактических технологий. В качестве наиболее оптимальной и адекватной меры первичной профилактики, направленной на всю популяцию населения, может рассматриваться внедрение принципов здорового образа жизни.

В профилактическом комплексе особое место отводится мероприятиям, направленным на предупреждение заражений ВГВ при переливаниях крови и проведении лечебно-диагностических парентеральных манипуляций. Внедрение аутогемотрансфузий, когда больному переливают его же кровь, заготовленную до плановой операции, является перспективным направлением.

Неспецифическая профилактика ВГВ предполагает применение одноразовых инструментов при манипуляциях, связанных с повреждением кожных покровов и слизистых, тщательную стерилизацию медицинского инструментария, а также жесткий контроль с целью обнаружения вирусных антигенов у доноров. Следует иметь в виду, что вирус гепатита В чрезвычайно устойчив во внешней среде. В цельной крови и ее компонентах он сохраняется годами. Антиген обнаруживают на постельных принадлежностях, медицинских и стоматологических инструментах, иглах, загрязненных сывороткой крови, в течение нескольких месяцев при комнатной температуре. Передачи вируса можно избежать, соблюдая следующие санитарно-гигиенические правила: индивидуализация всех предметов личной гигиены и раздельное их хранение (бритвенные приборы, зубные щетки, мочалки, расчески и др.), выполнение правил личной гигиены, предупреждение микротравм в быту и на производстве.

Для профилактики полового пути передачи инфекции следует избегать случайных половых связей; также рекомендуется использовать механические контрацептивные средства.

Предупреждение профессиональных заражений в лечебно-профилактических учреждениях достигается неукоснительным соблюдением правил противоэпидемического режима, особенно в гемодиализных, хирургических, лабораторных и других отделениях, где персонал часто имеет контакт с кровью. При выполнении любых парентеральных вмешательств и процедур обязательно использование резиновых перчаток.

С позиций доказательной медицины, учитывая многообразие путей передачи ВГВ и большое число источников инфекции, наиболее перспективным средством профилактики является вакцинация. Это единственный способ профилактики ВГВ у новорожденных. Вакцинация предотвращает развитие ракового заболевания печени и снижает уровень носительства вируса в популяции. Сегодня есть все основания отнести ВГВ к управляемым инфекциям, контроль над распространением которых достигается с помощью средств специфической профилактики [7, 16].

В настоящее время имеется достаточно данных, чтобы считать искоренение ВГВ возможным в этом столетии в результате осуществления широких программ вакцинопрофилактики.

За последнее десятилетие в мире привито более 150 млн человек, что позволило не только резко уменьшить заболеваемость ВГВ и существенно повлиять на уровень носительства в популяции населения ряда стран, но и сделать правомерной постановку вопроса о полном искоренении в этих странах ВГВ. Более 75 государств включили в свои программы вакцинации рутинную иммунизацию против ВГВ новорожденных и/или подростков. В число этих стран вошла и Россия — вакцинация против ВГВ теперь включена в национальный прививочный календарь.

В настоящее время используются генно-инженерные и плазменные вакцины (последние в РФ не лицензированы). Генно-инженерные вакцины производятся по рекомбинантной технологии, путем включения гена субъединицы S вируса гепатита В, кодирующей HBsAg, в геном дрожжевых клеток. Синтезируемый дрожжами HBsAg подвергают высокой очистке от дрожжевых белков. Ниже приведены наиболее часто используемые в России дрожжевые рекомбинантные вакцины (табл. 1).

Данные вакцины индуцируют образование специфических антител к HBsAg (антитела анти-HBs). Титр антител анти-HBs, равный 10 МЕ/л, достаточен для создания иммунитета против ВГВ. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что достижение такого уровня антител после первичной иммунизации приводит к формированию долговременной иммунологической памяти и обеспечивает продолжительную защиту от ВГВ даже при последующем падении уровня антител.

С начала 90-х годов прошлого столетия в мировой медицинской практике накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих о высокой иммуногенной и профилактической эффективности трехкратной иммунизации здоровых детей вакциной эувакс В. Введение дозы, равной 10 мкг, здоровым новорожденным, а также детям дошкольного и школьного возраста по стандартной схеме обеспечивает 94–100% уровень сероконверсии при средней концентрации уровня антител в крови 874,4 мМЕ/мл [11].

По данным российских исследователей [11], низкая реактогенность вакцины была выявлена при проведении вакцинации у школьников Подольска и Москвы. Среди отмеченных поствакцинальных реакций наблюдались слабовыраженные местные реакции в виде покраснения в месте инъекции, а из общих реакций — подъем температуры тела до 37,5 °С. Изучение показателей напряженности иммунного ответа показало наличие анти-HBs у 99% привитых. При этом у 80,3% детей наблюдалась высокая концентрация специфических антител в крови (выше 1000 МЕ/л).

Курс вакцинации проводится по двум основным схемам: первая схема, предусматривающая вакцинацию с месячным интервалом (0–1–2 мес), обеспечивает более быстрое нарастание антител и рекомендуется для экстренной профилактики (новорожденных от матерей — носителей HBsAg) и в случаях возможного заражения ВГВ при проведении оперативного вмешательства и других парентеральных манипуляций, а также лабораторных исследований. При этой схеме ревакцинация проводится через 12–14 мес. При вакцинации по второй схеме (0–1–6 мес, т. е. две первые инъекции делают с интервалом в 1 мес и третью — через 6 мес от начала прививок) иммунный ответ вырабатывается медленнее, но достигается более высокий титр антител.

Все вакцины предназначены для иммунопрофилактики как детей, так и взрослых, включая группы риска.

дети и взрослые, ранее непривитые, в семьях которых есть носитель HbsAg или больной хроническим ВГВ;
дети из домов ребенка, детских домов и интернатов;
дети и взрослые, регулярно получающие кровь и ее препараты, а также находящиеся на гемодиализе и онко-гематологические больные;
лица, у которых имел место контакт с материалом, инфицированным ВГВ;
медицинские работники, контактирующие с кровью больных;
лица, занятые в производстве иммунобиологических препаратов из донорской и плацентарной крови;
студенты медицинских институтов и учащиеся средних медицинских учреждений (в первую очередь выпускники);
лица, употребляющие наркотики и применяющие инъекционный путь.

В сложившейся эпидемиологической ситуации целесообразна вакцинация мужчин-гомосексуалистов, наркоманов и заключенных, риск инфицирования которых особенно высок.

Вакцины против ВГВ позволяют предупреждать инфицирование в ранние сроки после заражения. Примером является вакцинация новорожденных от матерей-носителей. В ряде случаев (экстренная профилактика непривитым, пассивная иммунизация иммунокомпроментированных пациентов и пр.) используются специфические иммуноглобулины (табл. 2).

Общеизвестно, что тактика селективной вакцинации только групп риска, проводимая ранее как у нас в стране, так за рубежом, является малоэффективной и не обеспечивает значимого уровня снижения заболеваемости. Чтобы добиться существенного снижения заболеваемости ВГВ, необходимо перейти к массовой вакцинации всего населения.

В заключение необходимо еще раз отметить, что в России проблема ВГВ усугубляется быстрым нарастанием показателей заболеваемости ВГВ и микстинфекциями вирусных гепатитов В, С и D среди молодых людей из-за роста внутривенного употребления наркотиков. Среди пациентов отмечается тенденция к повышению частоты хронизации вирусных гепатитов. До сих пор усилия, прилагаемые для решения этой проблемы со стороны медицинских организаций, финансовый вклад общества остаются неадекватными с учетом реальной угрозы здоровью населения от распространения вирусных гепатитов и наступления их опасных последствий.

По мнению специалистов, в нашей стране первоочередной и наиболее важной задачей является массовая вакцинация против ВГВ новорожденных и подростков, еще не инфицированных ВГВ. В клинической практике наиболее актуальными задачами для инфекционистов остаются разработка и обеспечение технологии раннего прогнозирования развития и хронизации тяжелого ВГВ, создание высокоэффективных средств и процедур для предотвращения осложнений инфекции и интенсивного лечения тяжелых больных.

Для всех специалистов, занятых оказанием врачебной помощи гепатитным больным, важны и актуальны повседневное практическое освоение новой поступающей информации о вирусных гепатитах, знакомство с новыми методами и средствами диагностики и лечения ВГВ и других вирусных гепатитов.

Литература

А. Б. Малахов, доктор медицинских наук, профессор
МММA им. И. М. Сеченова, Москва

Лица, инфицированные ВГС, служат резервуаром для передачи инфекции другим и имеют риск для развития хронического заболевания печени, ЦП и ГЦК. Установлено, что ВГС определяется при 27% ЦП и 25% ГЦК во всем мире. Подъем заболеваемости и смертности, обусловленной ВГС, который мы сейчас наблюдаем, является результатом беспрецедентного распространения этого возбудителя в XX столетии. Ответственным за это повышение является широкое распространение двух факторов: инвазивной терапии и употребления инъекционных наркотиков [3]. Несмотря на то, что наиболее вероятный путь передачи — это прямое чрескожное попадание ВГС, некоторые исследования демонстрируют, что сексуальный, внутрисемейный, профессиональный и вертикальный пути передачи также могут иметь значение [4].

В условиях эпидемиологического неблагополучия, когда наблюдается значительный рост хронических форм парентеральных вирусных гепатитов, опасность вовлечения женщин фертильного возраста в эпидемический процесс этих инфекций является весьма высокой. К сожалению, в России нет точной статистики о распространенности ХВГ В и ХВГ С среди беременных женщин. Учитывая латентное течение ХВГ, наибольшую значимость для диагностики приобретают серологические методы исследования. В соответствии с нормативно-правовыми документами [7, 8], беременные женщины проходят скрининговое исследование на ВГВ и ВГС путем серологического исследования на наличие HBsAg и суммарных анти-HCV-антител при постановке на учет и в III триместре беременности. При этом у подавляющего большинства женщин ХВГ В и ХВГ С впервые выявляются только во время беременности [9].

Выявление суммарных анти-HCV-антител уже на этапе первичного обследования, как правило, ассоциировано с ХВГ С. Генотипирование ВГС показывает преобладание генотипа 1b, значительно реже выявляются генотипы 1а, 3а, 2b [10].

Клиническая картина ХВГ В и С во время беременности характеризуется малосимптомностью [10, 11, 12]. По нашим данным [13], при обследовании 80 женщин с ХВГ у 22 (27,5%) подтвердился ХВГ В и у 58 (72,5%) — ХВГ С. Клинические проявления в виде гепатомегалии и внепеченочных знаков (телеангиэктазии, сосудистые звездочки), при отсутствии жалоб, были выявлены у 28% с ХВГ В и у 39% женщин с ХВГ С, повышение активности трансаминаз отмечалось лишь у 6,1% и 5,6% женщин с ХВГ В и ХВГ С соответственно. При ультразвуковом исследовании женщин с ХВГ В и ХВГ С обнаруживаются умеренные диффузные изменения печени (55,4%), признаки хронического холецистита (41,9%), в единичных случаях при ХВГ С выявляется жировой гепатоз. 70% женщин имели в анамнезе различные медицинские и парентеральные вмешательства. При изучении акушерско-гинекологического анамнеза было выявлено, что у большинства женщин неоднократно были выполнены искусственные аборты: у 34% женщин с ХВГ В и у 63% женщин с ХВГ С. Случаи самопроизвольных выкидышей на различных сроках беременности встречались у 22% и 31% беременных при ХВГ В и ХВГ С соответственно.

Течение данной беременности осложнялось угрозой прерывания беременности у 36,8% с ХВГ В и у 49,1% беременных с ХВГ С. При допплерометрическом исследовании маточно-плацентарного кровотока и кардиотокографии плода в III триместре беременности у 52,2% с ХВГ В и у 68,4% женщин с ХВГ С была диагностирована плацентарная недостаточность (ПН). Преждевременными родами беременность закончилась у 39,1% женщин с ХВГ В и у 24,6% с ХВГ С. При изучении особенностей течения родов было выявлено, что в 56,5% случаев при ХВГ В и в 43,8% при ХВГ С роды осложнились преждевременным разрывом плодных оболочек. У 7,2% обследуемых женщин с ХВГ В и у 6,3% с ХВГ С диагностирована аномалия родовой деятельности в виде первичной слабости. При определении генома вируса с помощью полимеразной цепной реакции в III триместре беременности положительные результаты были диагностированы у 28% женщин, инфицированных ВГВ, и у 60% женщин, инфицированных ВГС [13].

В большинстве развитых стран мира, где распространенность ХВГ В низкая, инфицирование происходит в основном среди взрослой популяции групп высокого риска, таких как инъекционные потребители наркотиков и имеющие множество гетеросексуальных партнеров. Напротив, в областях с высоким уровнем заболеваемости заражение происходит в перинатальном периоде или раннем детском возрасте. Риск передачи ВГВ от матери к ребенку очень высокий, до введения иммунизации составлял от 10% до 90%, в зависимости от уровня вирусной нагрузки [14, 15]. Риск передачи ВГС от матери к ребенку намного ниже и составляет около 3,5–7,5% [9; 16]. Сочетание ХВГ С с ВИЧ-инфекцией ведет к увеличению частоты перинатальной передачи вируса гепатита С до 16,3–40% [9, 16].

Величина уровня нуклеиновых кислот (НК) вирусов гепатита В и С в единице объема сыворотки (вирусная нагрузка) является независимым и статистически значимым фактором, ассоциированным с большей частотой вертикального инфицирования ребенка. Четко прослеживается зависимость перинатальной передачи вирусов гепатитов В и С от величины вирусной нагрузки матери [9, 15]. Реализация этого пути заражения имеет место лишь при наличии у матери в крови НК этих вирусов [9, 17].

Считается, что основным путем перинатального инфицирования ВГВ и ВГС является интранатальный [9, 18, 19], возможна также трансплацентарная передача ВГВ в III триместре [20]. Установлено, что грудное вскармливание не приводит к увеличению частоты вертикальной передачи при ХВГ В и С [9, 20].

Последствием перинатального инфицирования ВГВ и ВГС является формирование преимущественно первично-хронических форм вирусных гепатитов у детей первого года жизни, которые протекают с маловыраженной клинической симптоматикой [21]. У 20% детей, инфицированных ВГВ перинатально, в последующем развивается цирроз печени или гепатоцеллюлярная карцинома во взрослом состоянии [21, 22]. При перинатальном инфицировании ВГС клинические проявления у детей отсутствуют, генотип ВГС у детей соответствует генотипу матери, отмечается, как правило, низкий уровень аланин-аминотрансферазы (АЛТ), незначительные гистологические изменения в печени [21, 23].

Перинатальная передача при ХВГ В может быть снижена путем проведения соответствующей профилактики (вакцинация новорожденных против гепатита В совместно с иммуноглобулином против гепатита В). Вакцинация в 85–95% случаев предотвращает риск инфекции и является строго обязательной для лиц с высоким риском инфицирования [24]. Однако вертикальная передача ВГВ при высокой вирусной нагрузке у матери все же происходит, несмотря на пассивно-активную иммунизацию, передача ВГВ ребенку достигает 28% [25]. Отмечено, что использование ламивудина на последнем месяце беременности приводит к снижению риска передачи инфекции более чем в 2 раза (до 12,5%) [25]. Хотя некоторые исследователи не выявляют статистически значимую разницу в перинатальном инфицировании детей на фоне применения ламивудина по сравнению с контрольной группой [15].

При ХВГ С, кроме проведения противовирусной терапии до начала беременности, других профилактических мер не предполагается [11, 24], комбинированная противовирусная терапия препаратами интерферона (ИФН) и рибавирина противопоказана во время беременности. Некоторые авторы предлагают с целью предотвращения передачи инфекции во время родов у беременных женщин с ХВГ С при высоком уровне вирусной нагрузки и сопутствующей ПН проводить родоразрешение путем операции кесарева сечения [10], хотя предыдущие исследования свидетельствуют о том, что вертикальная передача не зависит от способа родоразрешения, а обусловлена только уровнем вирусной нагрузки и ко-инфекцией с ВИЧ [19].

Таким образом, до настоящего времени остается не разработанной стратегия минимизации риска передачи ВГВ и ВГС от матери новорожденному ребенку. Требуется поиск эффективных методов предотвращения перинатальной трансмиссии ВГВ и ВГС. Проблема ведения беременных с инфекционными заболеваниями заключается в сложности их этиотропного лечения. Большинство антибактериальных, противовирусных препаратов и иммуномодуляторов противопоказаны во время беременности. Существующие данные указывают, что высокие уровни материнского ИФН в течение беременности могут защищать плод от передачи инфекции, поэтому с этой целью в последние годы успешно применяют рекомбинантные ИФН [26, 27].

ИФН относятся к цитокинам (медиаторам иммунитета) и представлены семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, что позволяет отнести их к полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия и гомеостатическим агентам [28]. Нарушение функционирования системы ИФН, проявляющееся глубоким угнетением интерфероногенеза, является ключевым звеном в патогенезе ХВГ [29]. В отечественной литературе имеются единичные исследования, касающиеся опыта назначения препаратов ИФН беременным женщинам с ХВГ с целью профилактики перинатального инфицирования [17, 30].

Убедительные данные, полученные при комплексном обследовании беременных, а также при морфологическом и гистохимическом исследовании последа, свидетельствуют о необходимости коррекции показателей иммунитета и интерфероногенеза при хронической ПН инфекционного генеза [31, 32, 33]. С этой целью во время беременности используется иммуноглобулинотерапия, препараты ИФН [33].

В качестве противовирусного и иммунокорригирующего препарата у беременных женщин с ХВГ В и С для профилактики вертикальной передачи инфекции нами выбран препарат Кипферон®, суппозитории для вагинального или ректального введения (Кипферон ® ).

Кипферон® (регистрационное удостоверение Р N000126/01 от 31.03.2006), разработанный в Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского, является одним из новых отечественных иммунобиологических препаратов. Представляет собой комбинацию комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) — 60 мг, содержащего иммуноглобулины трех основных классов G, А и М, и рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b не менее 500 000 МЕ. Применение ИФН в суппозиториях (вагинально или ректально), в отличие от внутримышечного введения, позволяет избежать появления гриппоподобного синдрома, выработки аутоантител на ИФН, кроме того, его действие в крови продлевается до 24 ч (при в/м введении — 12 ч) [34].

Кипферон® показан для применения при внутриутробной инфекции, инфекции урогенитального тракта у беременных — кандидоз, генитальный герпес, микоплазмоз, уреаплазмоз, хламидиоз, ЦМВ-инфекция, гонорея, гнойно-септические инфекции, бактериальный вагиноз — в разных триместрах беременности; в прегравидарном периоде у женщин с урогенитальной инфекцией для профилактики заражения плода во время родов [34, 35]. Кипферон® активно используется для терапии различных неспецифических воспалительных заболеваний женской половой сферы, в том числе во время беременности [35, 36]. Имеется опыт клинического применения препарата Кипферон® при высоком риске внутриутробного инфицирования [27], при инфекционных осложнениях у беременных, в том числе при рецидивирующем генитальном герпесе [36] и генитальном кандидозе [37, 38].

Было установлено, что сочетанное влияние компонентов препарата Кипферон ® обусловливает мощные антивирусный и антимикробный эффекты, проявляющиеся как внутри клетки, так и вне ее, за счет прямого действия на возбудителей заболеваний и стимуляции механизмов местного и общего иммунитета, а также миграции активизированных клеток из слизистых вагины и кишечника. Кроме того, при поступлении иммуноглобулинов повышается местный секреторный иммунитет, усиливаются терапевтический антивирусный и антибактериальный эффекты. В результате воздействия соответствующих специфических антител повышается активность местно образуемых цитокинов [34].

Все указанные характеристики послужили основанием для выбора Кипферона® для профилактического использования у беременных женщин с ХВГ В и С с целью предотвращения вертикальной передачи инфекции. Предварительные наблюдения показали положительный антивирусный эффект Кипферона® при ХВГ В и С у беременных женщин, проявляющийся в снижении вирусной нагрузки. Дальнейшие исследования предполагают проведение оценки в динамике показателей иммунного статуса, функционального состояния плаценты, что позволит установить терапевтическую и профилактическую эффективность препарата Кипферон® у беременных женщин с ХВГ В и С.

Таким образом, актуальность проблемы хронических вирусных гепатитов В и С, вовлечение в эпидемический процесс беременных женщин требуют разработки стратегии минимизации риска вертикальной передачи инфекции во время беременности и родов, поиска безопасных и эффективных средств для профилактики перинатального инфицирования вирусами гепатитов В и С.

Конкретные этапы оценки эффективности применения Кипферона® с целью предупреждения вертикальной передачи вируса гепатита В и С от матери к ребенку будут представлены в последующих публикациях.

Литература

WHO. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium // J Viral Hepat. 1999; 6: 35–47.

Alter M. J. Epidemiology of hepatitis C virus infection // World J Gastroenterol. 2007; 13 (17): 2436–2441.

Онищенко Г. Г. О состоянии заболеваемости инфекционными гепатитами в Российской Федерации и неотложных медицинских мерах по ее стабилизации // Вопр. вирусол. 2001; 46 (4): 4–7.

Шахгильдян И. В., Ясинский А. А., Михайлов М. И. и др. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации // Мир вирусных гепатитов. 2008; 5: 11–16.

Профилактика вирусных гепатитов. Общие требования к эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.958.00.

Ершова О. Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи, совершенствование профилактики этой инфекции. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2006; 47 с.

Гурская Т. Ю. Беременность и хронический HCV-гепатит: вопросы патогенеза, клиники, диагностики, состояния фето-плацентарной системы. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2006; 48 с.

Ranger-Roqez S., Alain S., Denis F. Hepatitis viruses: mother to child transmission // Pathol Biol (Paris). 2002; 50 (9): 568–575.

Yang S., Liu M., Wang L. Effect of high viral hepatitis B virus DNA loads on vertical transmission of hepatitis B virus in late-pregnant women // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2008; 43 (5): 329–331.

Papaevangelou V., Pollack H., Rochford G. Increased Transmission of Vertical Hepatitis C Virus (HCV) Infection to Human Immunodeficiency Virus (HIV)–Infected Infants of HIV- and HCV-Coinfected Women // J Infect Dis. 1998; 178: 1047–1051.

Фарбер Н. А., Мартынов К. А., Гуртовой Б. Л. Вирусные гепатиты у беременных. М.: Медицина, 1990; 208 с.

Terrault N. F. Epidemiological Evidence for perinatal transmission of hepatitis C // Viral hepatitis. 1998, 4: 245–248.

Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. М.: Новая волна, 2003; 432 с.

Fiqueroa D. R., Sanchez F. L., Benavides C. E. et al. The behavior and perinatal impact of viral hepatitis in pregnancy // Rev Gastroenterol Mex. 1994; 59 (3): 246–253.

Oliveira U. B. Hepatitis C Virus Perinatal Transmission // Brazilian Journal Infectious Diseases. 2007; 11 (5). Suppl. 1: 10–11.

Bernard P. H. Hepatitis B and C virological tests: interpretation and practical results in women // Gynecol Obstet Fertil. 2005; 33 (6): 423–428.

Van Zonneveld M., Van Nunen A. B., Niesters H. G. M. et al. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection // J Viral Hepat. 2003; 10 (4): 294–297.

Сидорова И. С., Алешкин В. А., Афанасьев С. С., Матвиенко Н. А. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию // Рос. вест. перинат. и пед. 1999; 6: 10–16.

Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; 368 с.

Павлова Л. Е., Макашова В. В., Токмалаев А. К. Система интерферона при вирусных гепатитах // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000; 1: 48–51.

Пустотина О. А., Фанченко Н. Д., Бубнова Н. И. и др. Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики при много- и маловодий инфекционного генеза // Проблемы репродукции. 2006; 6.

Сидорова И. С., Макаров И. О., Матвиенко Н. А. и др. Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода // Рос. вест. перинат. и пед. 2000; 2: 5–8.

Орджоникидзе Н. В., Тютюнник В. Л. Особенности ведения беременных при плацентарной недостаточности и инфекции // Гинекология. 2007; 9 (6).

Сидорова И.С,Афанасьев С.С,Микаелян Л.С .Влияние иммунокорригирующей терапии на течение генитальной герпетической инфекции в III триместре беременности. Рос.вестн.акуш.гинек.2003; 2

Савченко Т. Н., Точиева М. Х., Протопопова Л. О. Клиническая эффективность сочетанного применения антимикотической и иммуномодулирующей терапии у женщин с невынашиванием беременности и генитальным кандидозом. Трудный пациент 2009; 7 (8–9): 21–24.

Подзолкова Н. М., Плахов И. В., Коджаева М. Х. и др. Кипферон в комплексной терапии вагинального кандидоза у беременных женщин. Terra medica 2002, 3.

Ключевые слова: хронические вирусные гепатиты, беременность, иммуномодулирующая терапия.

К. И. Чуйкова, доктор медицинских наук
Т. А. Ковалева, кандидат медицинских наук
И. Д. Евтушенко, доктор медицинских наук
СибГМУ, Томск

Читайте также: