Противовирусные препараты для детей от года с доказанной эффективностью

Обновлено: 25.04.2024

Говоря о противовирусных средствах, зачастую имеют в виду средства, которые используются при лечении острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). ОРВИ представляют собой группу вирусных инфекций, которые приводят к развитию воспаления органов верхних и нижних дыхательных путей. К ОРВИ относят: грипп, аденовирусную, риновирусную, респираторно-синцитиальную, парагриппозную, реовирусную и коронавирусную инфекции. Данные вирусы объединены между собой не просто так. Они имеют ряд общих черт:

Источником инфекции является больной человек. Больной наиболее заразен во время лихорадки и катарального синдрома. Для понимания, катаральный синдром представляет собой совокупность таких симптомов, как: першение в горле, краснота горла, заложенность и сопли из носа, многое другое. Более подробно на этом вопросе мы остановимся при рассмотрении симптомов ОРВИ у детей.
Для них характерен основной механизм передачи – воздушно-капельный.
Имеют сезонность. Наибольшее количество ОРВИ приходится на зимние месяцы.

В данной статье мы рассмотрим вопросы, касающиеся формирования иммунитета у детей при ОРВИ, симптомы простуды, а также лечение данного недуга у малыша. Углубленно рассмотрим наиболее популярные, назначаемые противовирусные средства у малышей.

Формирование иммунитета при ОРВИ

Согласно работам ВОЗ , острые респираторные вирусные инфекции являются лидерами среди заболеваемости у детей первых трех лет. Высокая заболеваемость ОРВИ связана, прежде всего, с неустойчивостью иммунитета после встречи с данными патогенами. Также большую роль играет и высокая распространенность данных вирусов среди населения, особенно в осенне-зимний период. Высокая заболеваемость в эти времена года связана со скученностью населения, а также со снижением факторов неспецифической иммунной защиты на фоне переохлаждения. Не стоит откладывать на последний план экологию, которая может предопределять более тяжелое течение вирусных инфекций, особенно у детей раннего возраста.

Высокая заболеваемость ОРВИ связана с неустойчивостью иммунитета после встречи с патогенами.

Симптомы ОРВИ у детей

Для всех острых респираторных вирусных инфекций характерно преимущественное наличие двух синдромов: интоксикационного и катарального.

Для интоксикационного синдрома характерно наличие таких симптомов:

Озноб.
Повышение температуры тела.
Слабость.
Разбитость.
Головная боль.
Светобоязнь.
Боли в мышцах, суставах, костях.

Катаральный синдром характеризуется более разнообразным наличием симптомов, стоит выделить наиболее распространенные из них:

Помимо вышеописанных симптомов, каждый из перечисленных выше вирусов имеет свои особенности:

Лечение ОРВИ у детей

Перед приемом каких-либо препаратов обязательно проконсультируйтесь с педиатром.

Противовирусные препараты для детей

Иммунотропные препараты

Согласно протоколу, данные лекарства не обладают эффективным действием, поэтому их применение нецелесообразно в детском возрасте. Упоминается лишь интерферон альфа, который, как и занамивир и осельтамивир, используют не позднее первых двух дней болезни. Стоит также упомянуть интерфероногены. Данная группа препаратов способствует стимуляции образования интерферона в организме. По данным, приведенным в протоколе, указанная группа лекарств не оказывает выраженного эффекта у детей старше 7 лет. Представителей данной группы препаратов мы рассмотрим позже.

Антибактериальные лекарственные препараты

Применение антибиотиков является необходимым при условии наличия у малютки хронической патологии, в особенности, дыхательной системы (например, муковисцидоз). В остальных случаях использовать антибиотики не рекомендуют. Более того, назначение антибиотиков без показаний может способствовать присоединению бактерий. Это связано с тем, что антибактериальные средства подавляют нормальную микрофлору органов дыхания.

Принимать антибиотики необходимо только при наличии хронической патологии.

Симптоматическое лечение

Стоит отметить, что симптоматическое лечение при ОРВИ является основополагающим лечением. К симптоматическому лечению относят: адекватный питьевой режим, промывание носовых ходов солевыми растворами, использование жаропонижающих средств ( парацетамол и ибупрофен ), сосудосуживающие капли в нос ( оксиметазолин , ксилометазолин ); использование леденцов, пастилок и местных спреев, содержащие антисептики ( мирамистин , фарингосепт, декатилен , трахисан и другие).

Наиболее назначаемые противовирусные препараты у детей

Ниже перечислим список наиболее назначаемых противовирусных препаратов для детей:

Виферон. Хорошее противовирусное для детей. Используется у детей раннего возраста. Выпускается в виде ректальных свечей. Основным действующим веществом является интерферон альфа, который рекомендуется для лечения ОРВИ у детей согласно протоколу.
Оциллококцинум.
Тамифлю. Действующим веществом является осельтамивир, который также рекомендован протоколом для лечения. Является противовирусным средством для детей. Используется для лечения гриппа А и В. Очень важно назначение препарата в первые два дня болезни.
Кагоцел.
Арбидол.
Циклоферон.
Тилорон.
Неовир.
Полудан.

Острые респираторные вирусные инфекции являются одной из наиболее распространенной группой заболеваний. Высокая заболеваемость связана с неустойчивым иммунитетом после перенесенного заболевания. Важно помнить основные проявления ОРВИ у детей. При лечении данного недуга делается акцент на использование симптоматического лечения для облегчения симптомов заболевания. Нужно своевременно обратиться к педиатру, который назначит адекватное лечение для выздоровления вашего малыша. Врачи-педиатры в своей работе придерживаются ряду протоколов для лечения. В данной статье мы делали уклон на один из таких протоколов, разработанный союзом педиатров России.

Не занимайтесь самолечением, при возникновении симптомов заболевания у малыша, обращайтесь к врачу.

Острые респираторные инфекции (ОРВИ) являются наиболее распространенными среди всех инфекционных заболеваний. На долю ОРВИ, а также гриппа приходится не менее 70% инфекционных заболеваний. В России ежегодно регистрируется около

Почти 90% населения как минимум один раз в году переносят одну из респираторных инфекций вирусной этиологии, что в целом предопределяет высокую заболеваемость и даже влияет на показатель смертности [2].

Столь высокая частота заболеваний респираторного тракта объясняется многообразием этиологических факторов (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риновирусы, реовирусы, респираторно-синцитиальные (РС) вирусы, микоплазмы, хламидии, бактериальные агенты), а также легкостью передачи возбудителя и высокой изменчивостью вирусов.

Дифференциальная диагностика гриппа и ОРВИ затруднена из-за сходства клинической картины этих заболеваний, но вполне возможна. Основными отличиями можно считать начальные признаки заболевания, симптомы интоксикации, характер катаральных явлений и лихорадки, тип развивающихся осложнений и др. Клинический диагноз, подтвержденный данными лабораторных анализов, и определяет выбор терапии.

Клиническая картина ОРВИ и гриппа зависит от вируса-возбудителя (см. таблицу).

Следует отметить, что осложнения при ОРВИ, особенно в период эпидемии, регистрируются в 20–30% случаев. Основными причинами осложнений являются нарушения иммунной защиты, приводящие к длительной недостаточности в работе иммунной системы. Снижение антибактериальной резистентности организма приводит к затяжным периодам реконвалесценции и обусловливает возможность осложнений в течение длительного времени. Особое место среди осложнений занимает так называемый синдром послевирусной астении (СПА), который может развиваться у 65% больных в течение 1 мес от начала заболевания. Ведущими симптомами СПА являются усталость, эмоциональные нарушения и различные психические расстройства.

Круг препаратов, используемых при лечении ОРВИ и гриппа, широк и разнообразен. Он включает живые и инактивированные вакцины, химиопрепараты этиотропного действия, а также средства, применяющиеся для иммунокорригирующей и патогенетической терапии.

Тем не менее течение гриппа и других ОРВИ по-прежнему плохо поддается контролю. Это связано не только с полиэтиологичностью данных заболеваний, но и с уникальной изменчивостью вирусов и глобальным характером эпидемий. Распространение ОРВИ в значительной степени зависит от экологической, социально-экономической ситуации, наличия у пациентов аллергических заболеваний и ряда других факторов.

Противовирусные препараты

Химиопрепараты

Механизм действия этой группы препаратов основан на избирательном подавлении отдельных звеньев репродукции вирусов, без нарушения жизнедеятельности клетки макроорганизма. При респираторных инфекциях используются две группы препаратов — блокаторы М2-каналов и ингибиторы нейроаминидазы, а также рибавирин, активный против РС-вируса.

Блокаторы М2-каналов

В 1961 г. был синтезирован симметричный амин — амантадин, а затем и ряд его производных (римантадин, мидантан, дейтифорин). В нашей стране получил широкое применение римантадин, который используется для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А. Эффективность этого средства составляет 70–90%.

Противовирусный эффект реализуется путем блокирования особых ионных каналов (М2) вируса, что сопровождается нарушением его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов. Примерно в 30% случаев может развиваться резистентность к римантадину [6].

Римантадин выпускается в форме ремантадина в таблетках по 50 мг и сиропа для детей от 1 до 7 лет альгирем—2 мг/мл. С лечебной целью препарат назначается с момента регистрации первых симптомов. Длительность терапии не должна превышать 5 дней во избежание появления резистентных форм вируса. Профилактически римантадин необходимо принимать не менее 2 нед.

Ингибиторы нейроаминидазы

Препараты этой группы эффективны не только против вирусов гриппа типа А, но и против вирусов типа В.

Нейроаминидаза (сиалидаза) — один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа. При ингибировании нейроаминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, снижается их устойчивость к защитному действию секрета дыхательных путей и таким образом тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Ингибиторы нейроаминидазы способны уменьшать продукцию цитокинов (ИЛ-1 и фактора некроза опухоли), препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в мышцах и суставах, потеря аппетита [7].

Предварительные исследования показали, что эффективность такого ингибитора в качестве профилактического средства составляет 70–80%. Прием этих препаратов позволяет сократить длительность болезни на 1–1,5 дней (если препарат начать принимать не позднее, чем через 36–48 ч с момента появления первых симптомов). В начале заболевания и на ранних его стадиях средняя продолжительность репликации вируса сокращается в среднем на 3 дня, а число тяжелых форм ОРВИ и гриппа, характеризующихся повышенной температурой, — на 85%. Препараты не оказывают вредного воздействия на центральную нервную систему. Однако следует отметить, что далеко не всегда представляется возможность их применения в первые 48 ч: из-за сложностей, связанных с дифференциальной диагностикой гриппа и других ОРВИ.

Представителями ингибиторов нейроаминидазы являются озельтамивир и занамивир.

Озельтамивир (тамифлю) назначается по 75–150 мг 2 раза в день в течение 5 дней. Для профилактики — по 75 мг 1 или 2 раза в день в течение 4–6 нед. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза снижается в 2 раза.

Занамивир (реленца) является структурным аналогом сиаловой кислоты — естественного субстрата нейроаминидазы вирусов гриппа — и, следовательно, обладает способностью конкурировать с ней за связывание с активным центром. Ингалируется с помощью специального устройства — дискхалера. С лечебной целью назначается по 10 мг 2 раза в день (с интервалом 12 ч) в течение 5 дней, для профилактики — по 10 мг 1 раз в день в течение 4–6 нед. Ингаляционный способ введения имеет преимущество, так как обеспечивает достаточно быстрый противовирусный эффект в зоне первичного очага инфекции.

Побочные реакции данной группы препаратов составляют не более 1,5% случаев. Чаще всего это головная боль, головокружение, тошнота, диарея, явления синусита. У пациентов с обструктивными бронхолегочными заболеваниями возможно развитие бронхоспазма.

Препараты, активные против других вирусов

Рибавирин (виразол, ребетол), действующий на многие РНК- и ДНК-содержащие вирусы, в аэрозольной лекарственной форме используется при лечении инфекций, вызванных РС-вирусом. Предполагается, что препарат ингибирует ранние этапы вирусной транскрипции, нарушая синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК, блокируя РНК-полимеразу. Применяется ингаляторно с помощью небулайзера только в условиях стационара.

При приеме рибавирина могут отмечаться бронхоспазм, сыпь, раздражение глаз, причем не только у пациентов, но и у медперсонала. В редких случаях наблюдаются лейкопения, бессонница, раздражительность. Существует риск кристаллизации препарата в дыхательных путях и интубационных трубках. Обладает тератогенным действием.

Перспективным противовирусным препаратом является недавно разработанный в США пленоконарил. В исследованиях in vitro и в экспериментах на животных выявлена его активность против энтеровирусов и риновирусов. Данные первых плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности препарата при респираторных инфекциях и энтеровирусном менингите [8].

В России применяются оригинальные противовирусные препараты, созданные на основе отечественных разработок. Наиболее широко известный из них — арбидол. Он оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа типа А и В и другие респираторные вирусы, механизм которых до конца не выяснен. Предполагают, что подобное воздействие связано и с интерферониндуцирующими и с иммуномодулирующими свойствами препарата. В частности, арбидол стимулирует активность фагоцитарных клеток. Выпускается в таблетках по 0,1 г. В лечебных целях назначается по 0,2 г 3–4 раза в день в течение 3–5 дней. С профилактической целью применяется по 0,2 г/сут в течение 10–14 дней.

Интерфероны

Интерфероны (ИФН) относятся к числу регуляторов иммуногенеза. Они продуцируются различными клетками и не только реализуют противовирусный ответ, но и регулируют иммунологические реакции. Основные эффекты интерферонов можно подразделить на антивирусные, антимикробные, антипролиферативные, иммуномодулирующие и радиопротективные.

Несмотря на разнообразие генетического материала вирусов, ИФН подавляют их репродукцию на стадии, обязательной для всех вирусов: они блокируют начало трансляции, т. е. синтез вирусспецифических белков. Этим можно объяснить универсальность антивирусного действия интерферона. Под воздействием интерферона в организме усиливается активность естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, экспрессия антигенов МНС I и II типа [1].

Для лечения вирусных инфекций применяются α- и β-интерфероны. Хороший эффект при лечении дает комбинированное применение химиопрепаратов и препаратов ИФН.

β-интерферон (бетаферон) выпускается в форме порошка, во флаконах, содержащих по 9,5 млн ЕД ИФН. При гриппе его закапывают или распыляют в носовые ходы не менее 4–5 раз в сутки [2].

Человеческий лейкоцитарный интерферон представляет собой смесь интерферонов, синтезируемых лейкоцитами донорской крови в ответ на воздействие вирусного индуктора. Препарат вводят ингаляторно или закапывают в носовые ходы водный раствор, приготавливаемый из сухого вещества в ампуле или флаконе.

Виферон — рекомбинантный интерферон-α 2b — выпускается в форме ректальных свечей и применяется при лечении ОРВИ и гриппа. Повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса, является причиной снижения противовирусной активности интерферона. Токоферола ацетат и аскорбиновая кислота, входящие в состав виферона, являются мембраностабилизирующими компонентами, антиоксидантами, в сочетании с которыми противовирусная активность рекомбинантного интерферона-α 2b возрастает в 10–14 раз [1].

Особенности введения лекарственной формы обеспечивают длительную циркуляцию в крови интерферона-α 2b.

Препарат применяется как у новорожденных детей, так и у взрослых больных при ОРВИ и гриппе в возрастных дозировках. Детям до 7 лет назначается виферон-1, детям старше 7 лет и взрослым — виферон-2.

Индукторы интерферона

Амиксин — низкомолекулярный синтетический индуктор эндогенного интерферона ароматического ряда, относящийся к классу флуоренонов. Основными структурами, продуцирующими интерферон в ответ на введение амиксина, являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, гранулоциты. В лейкоцитах человека амиксин индуцирует образование интерферона, уровень в крови которого составляет 250 ЕД/мл. После приема амиксина внутрь максимум интерферона у человека определяется последовательно в кишечнике, печени, крови через 4–24 ч [2].

При лечении гриппа и ОРВИ амиксин назначается в первые часы заболевания, на курс достаточно 5–6 таблеток. С целью профилактики назначается 1 раз в неделю в течение 4–6 нед.

Циклоферон является низкомолекулярным индуктором ИФН-α , что определяет широкий спектр его биологической активности. Он быстро проникает в клетки, накапливаясь в ядре и цитоплазме. Циклоферон интеркалирует ДНК клетки, с чем связан механизм его интерферониндуцирующей активности [3].

Циклоферон быстро проникает в кровь. Отмечается низкое связывание его с белками крови и в то же время широкое распространение в различных органах, тканях, биологических жидкостях организма.

Ввиду того что циклоферон является низкомолекулярным препаратом, он легко преодолевает гематоэнцефалический барьер, вызывая образование ИФН в мозге. Циклоферон быстро выводится из организма: 99% введенного препарата элиминируется почками в неизмененном виде в течение 24 ч.

Циклоферон хорошо переносится больными и назначается с первого дня от начала заболевания в виде таблетированной формы или парентерально [4].

Ридостин — высокомолекулярный индуктор ИФН природного происхождения. Ридостин представляет собой двуспиральную РНК, полученную из лизата киллерных дрожжей Saccharamyces cervisiae.

Системное введение ридостина стимулирует продукцию раннего ИФН. Максимальное накопление ИФН в сыворотке отмечается через 6–8 ч после инъекции; через 24 ч в кровотоке не определяется [1].

Препарат проявляет выраженный иммуномодулирующий эффект. Он стимулирует Т-клеточное и гуморальное звенья иммунитета, пролиферацию стволовых клеток костного мозга и фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов периферической крови. Ридостин повышает уровень кортикостероидных гормонов; применяется для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ.

В настоящее время незаслуженно забывают препарат дибазол, применяемый для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ. Дибазол обладает иммуномодулирующей активностью и индуцирует выработку эндогенного интерферона. Для профилактики назначается по 1 таблетке (0,02–0,05 г) 1 раз в день — 3–4 нед, для лечения — по 1 таблетке 3 раза в день — 5 дней.

Незаменимы в лечении гриппа и ОРВИ такие комплексные препараты, как гриппостад, ринза, терафлю, фервекс, а также препараты для наружного и местного применения — мазь от простуды доктор Мом, туссамаг бальзам от простуды.

Несмотря на многообразие препаратов, представленных для лечения ОРВИ и гриппа на современном этапе, выбор лекарственного препарата остается актуальной задачей для практикующего врача. Выбор тактики назначения и ведения больного с ОРВИ или гриппом напрямую связан с тяжестью течения инфекционного процесса, формой заболевания и наличием осложнений. Успех лечения зависит от правильной оценки состояния больного и раннего начала лечения.

В статье представлены результаты анализа опубликованных в течение 25 лет работ, посвященных эффективности и безопасности применения человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b. Суммированы и оценены результаты проведенных исследований по эффективно

Treatment of acute viral respiratory infections and influenza in children: metaanalysis results T. A. Ruzhentsova, D. S. Levitskaya

The article presents analysis results for the works published during 25 years, dedicated to efficiency and safety of application of human recombinant interferon alpha-2b. The results of the studies on efficiency and safety of application of human recombinant interferon alpha-2b for treatment of influenza and acute viral respiratory infections in children were summarized and assessed.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и грипп остаются наиболее часто встречающимися заболеваниями у детей любого возраста, сохраняют лидирующую позицию в структуре заболеваемости во всем мире. Основой лечения, по большинству имеющихся рекомендаций, является симптоматическая терапия: жаропонижающие препараты и назальные деконгестанты. Но оно не способствует элиминации вируса, что особенно важно при гриппе, когда репликация наиболее активна и высок риск развития осложнений, связанный с этим.

Впервые решение этой задачи стало возможным с открытием в 1957 г. А. Айзексом и Д. Линденманном интерферонов (ИФН), которые реализуют врожденную неспецифическую локальную и системную реакции организма в ответ на внедрение и репликацию вирусов [1, 2]. В настоящее время интерфероны применяют при различных заболеваниях вирусной этиологии [1–4].

В терапии используют человеческие рекомбинантные ИФН, синтезируемые бактериями, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИФН-α, β или γ. Эти ИФН индуцируют синтез специфических ферментов, подавляющих синтез вирусных РНК и белков в клетке, стимулируют экспрессию HLA-молекул, презентацию антигенов иммунным клеткам и активность киллеров. Интерферон альфа-2b вызывает экспрессию генов, нарушающих проникновение вируса в клетку и трансляцию вирусных белков, а также запускает механизм апоптоза инфицированных клеток.

Отечественный препарат Виферон, содержащий человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b, альфа-токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту, был создан в 1980-е гг. Альфа-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота усиливают противовирусное действие ИФН, сохраняют его биологическую активность в лекарственной форме и способствуют стимуляции неспецифического иммунитета [5]. Однако по результатам отдельных проведенных исследований не всегда видно достоверное влияние на ту или другую симптоматику. Суммирование данных позволяет повысить объективность и достоверность выводов.

Целью данной работы было суммировать и оценить результаты проведенных исследований по эффективности и безопасности применения препарата Виферон для лечения гриппа и ОРВИ у детей.

Материал и методы исследования

Проведен метаанализ доступных публикаций, посвященных эффективности и безопасности применения препарата Виферон для лечения гриппа и ОРВИ у детей. Результат представлен в соответствии со стандартами, установленными в Положении о качестве представления метаанализа (Quality of Reporting of Meta-analyses, QUOROM, 1999) [6]. Проведен поиск в электронных базах данных для выявления материалов, отвечающих критериям включения в систематический обзор.

Критерии включения работ в метаанализ

Стратегия поиска

Экспертная оценка включения и невключения исследований

Просмотр результатов поиска (названий и рефератов статей) осуществляли два независимых эксперта. После отбора всех потенциально подходящих статей был проведен анализ их полного содержания для установления соответствия с принятыми критериями включения.

Оценка качества исследований

Статистические методы

Для обработки данных использовали встроенные программы статистического анализа в программе Excel, в частности функцию TTEST для поиска различий результатов между сравниваемыми группами в исследованиях, включенных в метаанализ. Для определения достоверности различий исходов по взвешенным средним (x) в сравниваемых группах использовали программу Statistica 6.1 (StatSoft Inc., США) с предварительным определением среднего квадратичного отклонения взвешенной (σ) по формуле σ =, где m — ошибка средней арифметической, n — число детей в группе. Различия между рассчитанными показателями в группах оценивали по двустороннему Z-критерию, статистически значимыми считали при вероятности > 95% (p < 0,05).

Результаты

В ходе поиска было установлено, что рекомбинантный препарат интерферон альфа-2b был впервые применен для лечения вирусных инфекций в 1986 г. Первое исследование было проведено в Австралии [7], затем, позднее, — в 2005 г. и в 2010 г. — в Китае [8, 9], последующие — в Москве, Санкт-Петербурге, а также в Казахстане [10]. Помимо этого компанией-производителем были предоставлены отчеты о 2 клинических испытаниях, проведенных в московских клиниках.

В ходе поиска был обнаружен 21 источник [7–27]. Семнадцать РКИ [10, 11, 12–26] соответствовали критериям включения в данный систематический обзор (табл. 1), другие 4 исследования [7–9, 27] были исключены из-за несоответствия по возрасту для данного метаанализа или недостаточно полного представления результатов. Другие публикации, содержащие сведения о проведенных и опубликованных ранее исследованиях, обзоры литературных данных и клинические наблюдения, также были исключены.

Основные сведения об исследованиях, включенных в метаанализ, представлены в табл. 1:

В 17 исследованиях участвовали 2246 пациентов (1398 пациентов в основной группе и 787 в группе сравнения).
5 исследований [11, 14, 17, 25, 26] были двойными слепыми рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями.
12 исследований были открытыми [10, 12, 13, 15, 16, 18–24], в которых проводилось сравнение эффективности и безопасности Виферона в разных формах (мазь, или гель, или свечи) с плацебо [10, 12, 13, 16, 19, 20, 22, 23] или препаратами сравнения — другими противовирусными или иммуномодулирующими препаратами — Генфероном [15], Анафероном и Арбидолом [18], умифеновиром и осельтамивиром [21].
Возраст участников был сопоставимым во всех исследованиях.
Суточная доза Виферона была схожей во всех исследованиях, хотя имели место различия в длительности применения (5, 7–10 дней, до 2,5 месяцев в 1 исследовании).
В 17 отобранных исследованиях препарат Виферон применяли в разных формах выпуска. Чаще всего (табл. 1 и 2), в 9 исследованиях [15, 18–24, 26], использовали препарат в форме суппозиториев в возрастной дозировке по инструкции. В 4 исследованиях [14, 16, 17, 25] детям назначали Виферон в форме геля интраназально и в одном исследовании интраназально и на миндалины [13], в 3 исследованиях использовали 2 формы препарата — в виде мази или геля в течение 5 суток и суппозиториях 1–2 раза в сутки [10–12].
В 16 из 17 проанализированных исследований применялся плацебо-контроль, в двух были сформированы дополнительные группы, в которых назначали другие противовирусные препараты (Генферон, умифеновир, Анаферон), в одной — группа сравнения получала осельтамивир или умифеновир.
Отмечена клиническая гомогенность в условиях проведения исследований — во всех исследованиях лечение проводилось в стационарных условиях, за исключением 1 исследования с наблюдением до 2,5 месяцев.
Методологическое качество исследований варьировало: скрытие распределения было неопределенным. Выбор пациентов чаще всего проводился методом случайной выборки, только 5 испытаний были двойными слепыми [11, 14, 17, 25, 26], однако часто не указывалось, кого касалось маскирование. Остальные исследования были открытыми.
Полнота наблюдений была адекватной во всех исследованиях.
Анализ полученных результатов в зависимости от назначенного лечения был выполнен во всех исследованиях.

Основной целью всех исследований, включенных и не включенных в метаанализ, являлась оценка эффективности лечения препаратом Виферон при ОРВИ и гриппе у детей раннего и более взрослого возраста. Результаты представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, несмотря на то, что далеко не все исследования подтверждают клиническую эффективность Виферона, при его применении у детей с ОРВИ и гриппом отмечается достоверное сокращение средней продолжительности катаральных явлений (на 1,75 суток), ринореи (на 1,71 суток), интоксикации (на 1,18 суток) и в меньшей степени — лихорадочного синдрома (рис.). В выводах, сформулированных по данным проведенных исследований, отмечено, что, даже при сохранении субфебрилитета, катаральных явлений и интоксикации у детей, получавших Виферон, существенно увеличивалась двигательная активность и аппетит. В исследовании, проведенном А. Н. Сейпеновой и соавт., общая длительность заболевания при терапии Вифероном была на 4,8 суток меньше — 5,1 ± 1,1, тогда как в группе сравнения — 9,9 ± 2,1 [10].

Таким образом, результаты всех 17 исследований, включенных в данный метаанализ, подтверждают положительное действие препарата Виферон в любой форме — гель, мазь или суппозитории — для лечения ОРВИ. У детей, получавших его, снижалась средняя продолжительность клинических проявлений, в первую очередь катаральных. Полученные результаты позволяют расценить класс и уровень доказательности IA по каждому из критериев на основании оценки ряда больших двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, а также данных, полученных при метаанализе нескольких рандомизированных контролируемых исследований.

В рассмотренных публикациях не было указаний на какие-либо нежелательные явления, связанные с применением различных форм Виферона. При назначении Виферона следует учитывать патогенетические механизмы действия интерферона альфа-2b и относительно небольшое влияние на средние показатели лихорадочного синдрома.

Выводы

Литература

Т. А. Руженцова¹, доктор медицинских наук, профессор
Д. С. Левицкая, кандидат медицинских наук

ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва

Лечение острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у детей: результаты метаанализа/ Т. А. Руженцова, Д. С. Левицкая
Для цитирования: Лечащий врач № 3/2020; Номера страниц в выпуске: 52-57
Теги: респираторные вирусные инфекции, неспецифический иммунитет, стимуляция

Представлена группа противовирусных лекарственных препаратов, которые рекомендованы для применения в детской практике. Описаны этиотропные химиотерапевтические препараты и особенности их воздействия на организм. Охарактеризована группа интерферонов и их индукторов, детально представлены результаты клинической эффективности классического индуктора интерферона – циклоферона, а также дана подробная характеристика иммунотропных средств, рекомендованных для использования в детской практике.

Сегодня постоянно увеличивается арсенал лекарственных средств, используемых при гриппе и ОРВИ, отличающийся разнообразием и охватывающий всевозможные способы влияния на инфекционный процесс. Он включает химиопрепараты этиотропного действия, средства для им-мунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии (табл. 1.).

Сюда же относятся и антибиотики широкого спектра действия для профилактики постгриппозных бактериальных осложнений [6].

Следует отметить значительный вклад академика АМН СССР А.А. Смородинцева, академиков О.И. Киселева, профессора Н.П. Чижова, а также многих других сотрудников НИИ гриппа СЗО РАМН в разработку противовирусных препаратов и стратегии их применения при ОРВИ и гриппе. Казалось бы, совокупность указанных средств должна существенно снизить заболеваемость ОРВИ и гриппом, но, как считает академик О.И. Киселев, нет оснований быть удовлетворенными результатами клинического применения этих препаратов, поскольку не обеспечивается радикальный эффект, в результате ОРВИ и грипп, продолжают оставаться малоконтролируемыми инфекциями [6].

Основные препараты для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ (Киселев О.И. с соавт., 2010)

Группы
лекарственных средств

Блокаторы ионного канала

Специфический шаперон ГА

Ингибиторы NP- белка

Включение синтеза
эндогенных интерферонов

Циклоферон, кагоцел, амиксин

Средства для снятия

Эуфиллин, кленил, аскорил,
беротек, пульмикорт

Адаптогены, витамины С, В, Е, А

Противовирусные препараты - вещества, обладающие антивирусной активностью, представлены этиотропными средствами (химиопрепараты - истинные химические соединения различных классов); патогенетическими лекарственными средствами являются препараты неспецифического действия - интерфероны, их индукторы и частично иммунотропные препараты [4].

Существует несколько способов контроля вирусных инфекций. Неспецифический тип контроля, обеспечиваемый препаратами неспецифического действия (интерфероны, их индукторы и иммунотропные препараты), является наиболее эффективным, его антивирусный спектр очень широкий, но длительность эффекта короткая. Специфический тип контроля обеспечивается вакцинацией против основных заболеваний, согласно национальному календарю прививок, его эффективность и длительность эффекта высокая, но спектр узкий. Химический тип контроля реализуется химиопрепаратами, активность узкая, длительность высокая [6, 17].

Химиопрепараты при лечении заболеваний верхних дыхательных путей

Химиопрепараты являются средством этиотропной терапии заболеваний дыхательных путей, поэтому основным показателем их клинической пригодности служит химиотерапевтический индекс (отношение специфической эффективности к токсичности). К основным недостаткам антивирусных химиопрепаратов относятся узкий спектр действия и формирование резистентных вирусных штаммов, что сводит на нет эффективность терапии. Резистентность обусловлена мутациями в том вирусном белке, который является мишенью действия для препарата. Лекарственная устойчивость является результатом изменений наследственных свойств вирусов и развивается при многократном применении препаратов [5, 14].

Применения только этиотропных средств при повышенной заболеваемости (эпидемии) гриппом и ОРВИ недостаточно, что показал сезон повышенной заболеваемости гриппом 2009/10 гг. (табл. 2).

Максимальный клинический эффект при лечении гриппа и других ОРВИ, не-гриппозной этиологии может быть получен при сочетанном применении химиопрепаратов с препаратами неспецифического действия либо использовании только препаратов патогенетической направленности - интерферонов их индукторов и иммуномодуляторов, обладающих противовирусной активностью.

Эпидемобстановка в России 2009 г.
(по материалам конгресса по инфекционным болезням, 30 марта 2010 г)

Грипп А/H1N1/09 - 35-66,7%

ГриппА/H3N2, H1/N1 - 1% Грипп В - 0,5%; Парагрипп - 0,5%; Аденовирус - 7,2%; РС-вирус - 1,3%

Харитонова В.Ф. (2010)

РС-вирус - 43,1%; Аденовирус - 18,3%; Парагрипп - 31%; РС+парагрипп - 7,9%

Романцов М.Г. (2010),

Вирус гриппа А (H1N1)/09 и H3N2, 14% и 4%; Вирус Парагриппа (11%),

Адено- и РС-вирус (по 4%)

Вопрос о назначении антибиотиков при респираторных инфекциях и гриппе остается спорным. При неосложненных формах респираторных инфекций антибиотики не назначают, поскольку они повышают риск возникновения побочных эффектов и способствуют распространению лекарственной устойчивости. Местное назначение антибактериальных препаратов показано лицам с хроническими заболеваниями (синуситы, риниты, отиты). Респираторные заболевания опасны своими осложнениями, поэтому настороженность врачей при лечении больных гриппом чрезвычайно важна [4, 5, 15].

Роль интерферона и его индукторов при респираторных заболеваниях у детей

Ведущую роль в защите против респираторных вирусов играют интерфероны 1-го и 2-го типа (ИФН-альфа/бета и ИФН - гамма). Неодинаковая способность индуцировать интерферон связана с особенностями иммунопатогенеза детей. Иммунный ответ при ОРВИ реализуется в четырех вариантах, различающихся выраженностью и динамикой неспецифической иммуномодуляции (ответ ФГА в РБТЛ) и уровнем продукции цитокинов (ИФН-альфа/бета и гамма, ИЛ-1 и ТНФ), специфического антителообразования. В периоде выздоровления отмечается прирост ИФН альфа/бета и гамма соответственно на + 3,8 и 6,3 МЕ/мл при снижении исходно повышенного синтеза цитокинов. У детей в возрасте от 1 года до 7 лет синтез главного медиатора клеточной формы иммунного ответа - ИФН-гамма снижен, а период выздоровления сопровождается усиленной его продукцией. Аналогичная тенденция отмечена при индукции ТNF и ИЛ-1, оказывающих цитотоксическое действие на клетки, инфицированные вирусом, ингибируя при этом репродукцию вирусов [5].

В группе часто болеющих детей с атопией предпочтительнее применять индукторы интерферона, поскольку удается избежать дополнительной сенсибилизации, а синтез индуцированного интерферона находится под контролем организма.

У часто болеющих детей, не страдающих бронхиальной астмой, высокая продукция ИЛ-4 сопровождается высокой продукцией ИФН-гамма. В приступном периоде бронхиальной астмы выявлена низкая продукция ИФН-альфа и -гамма, а уже через 3 недели отмечалась выраженная стимуляция продукции интерферона. У часто болеющих детей после очередного ОРВИ наблюдали сочетание высокой продукции ИЛ-4 и интерферона-гамма, уровень последнего был повышен и в периоде ремиссии, а у больных группы сравнения указанные показатели значимо не менялись [11].

В исследованиях Н.В. Минаевой (2006) изучен цитокиновый профиль (ИЛ-1, ИФН-гамма, ИЛ-4) 392 детей дошкольного возраста с аллергической патологией. Отмечено повышение уровня ИЛ-1 в 20 раз выше нормы, отражая сочетание аллергического и инфекционного воспаления. Уровень интерферона гамма составил 58,8 (при колебаниях от 47,5 до 131,4 при норме до 25 пг/мл). Установлена корреляционная связь средней силы между ИЛ-1 и ИФН-гамма (r=0,48). После проведения иммунореабилитационных мероприятий (циклоферон, ацикловир) уровень ИФН-гамма снизился в 1,5 раза, составив 38,3 при норме до 25 пг/мл [12, 13].

Увеличение уровня интерферон-гамма при одновременном снижении уровня ИЛ-4, под влиянием проводимой терапии (циклоферон+гриппозная инактивированная вакцина) с целью профилактики ОРВИ и гриппа указывает на активацию Th1 ответа, являясь благоприятным фактором для прогноза заболевания.

Е.А. Лыкова, с соавт. (2001) показала, что у детей с осложненным течением ОРВИ наблюдается значительное снижение способности к индукции альфа- и гамма-ИФН. Способность к индукции альфа- и гамма-ИФН при положительной динамике инфекционного процесса заметно увеличивается, а сывороточный интерферон превышает допустимые значения. Улучшение параметров интерферонового ответа в процессе терапии свидетельствует о восстановлении адаптивного иммунного ответа макроорганизма. Способность к индукции интерферонов у реконвалесцентов ОРВИ ниже, чем у детей с вегето-сосудистой дистонией, что объясняет возникновение реинфекции и бактериальных осложнений при текущей вирусной инфекции [10].

Таким образом, отмечается индукция уровня альфа-интерферонов у детей в возрасте до 4-х лет под воздействием как антигенного раздражителя (вирус), так и под воздействием лекарственных средств, включая и индукторы эндогенного интерферона. Представляется закономерным включение индукторов интерферона 1-и 2-го типа (к которым относится циклоферон) в комплексное лечение неосложненных и осложненных ОРВИ.

Возможности применения индукторов интерферона в детской практике с учетом иммунного ответа

Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности (этиотропное действие) и выраженным иммуномодулирующим эффектом, не обладают антигенностью, синтез эндогенного интерферона сбалансирован, контролируется организмом, предотвращая побочные эффекты, характерные для экзогенно вводимых интерферонов. Однократное введение индуктора приводит к длительной циркуляции эндогенного интерферона (при введении циклоферона - до 72 часов, а при введении амиксина - 48 часов, кагоцела - до 5 суток) [4,6-17].

В детской практике применяется амиксин - низкомолекулярный индуктор интерферона, относится к классу флуоренонов. Обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием, ингибирует трансляцию вирусспецифических белков в инфицированных клетках, вследствие чего подавляется репликация вируса. Сегодня на фармацевтическом рынке имеется дженерик амиксина - лавомакс. Применяется в детской практике у детей старше 7 лет. Побочные явления - аллергические реакции, диспептические явления, кратковременный озноб. На фармацевтическом рынке России появился КагОцел, полимер на основе целлюлозы. КагОцел - поздний индуктор интерферона, вызывает синтез эндогенных ИНФ-α/β и ИФН-γ с пиком активности через 24-48 часов с последующей циркуляцией до 4-5 дней. Умеренный эффект препарата на индукцию альфа-интерферона (+8 МЕ/мл) и несколько ниже эффект на синтез гамма-инферферона (+4,8 МЕ/мл) 16.

Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-g. Продукция ИФН-g Th1 осуществляется благодаря стимуляции ИФН-g-индуци-рующими цитокинами - ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-a. ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-g, выступает в роли синергиста ИЛ-12, и оба цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофа-гальной системы посредством стимуляции выработки ИФН-g, который стимулируется циклофероном. В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами - дефект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы), препятствующие нормальной репродукции вируса, подавляя цитоцидное действие вируса. Накопление достаточного количества ДИ-частиц в инфицированном организме приводит к самоограничению инфекции. Дефектные частицы сохраняют цитокин- и интерферон (ИФН)-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет [17].

Показана [17] нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А (при комбинированном применении циклоферона и биовестин-лакто); показано увеличение числа детей, не болевших ОРВИ в течение 3-6 месяцев после приема препаратов, обеспечив снижение повторных ОРВИ и осложнений, снижение кратности (в 2,2 раза) и длительности острых эпизодов (на 2,7дня) ОРВИ, уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического синдрома, осложненного течения заболевания, восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева. И.В. Сарвилиной [20] отмечено снижение ОРВИ в 4,1 раза и уменьшение длительности обострения ОРЗ в 1,7 раз, а также частоты развития аллергии в 4,6 раза. В исследованиях [18, 21] показана эпидемиологическая эффективность циклоферона (индекс эффективности 2,9 при колебаниях от 2,4 до 3,4, при показателе защиты от 58,5 до 67,1%), отмечено снижение уровня заболеваемости в 2,9 раза. Число заболевших, получавших циклоферон, составило 6%, наблюдалось легкое течение ОРВИ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4,8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики, уровень заболеваемости составил 58%, при заболеваемости в 19% у детей, получавших гриппол. Показано снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом (в 2,4 - 4,4 раза) в организованных коллективах, как у детей, так и у подростков. При проведении курса циклоферона наблюдается смена структуры ОРВИ среди заболевших, увеличиваются легкие (в 4,3 и более раза), уменьшаются тяжелые и осложненные формы заболеваний. У детей с бронхиальной астмой выявлено снижение в 1,4 раза обострений заболевания и в 1,9 раза частоты ОРВИ у больных детей.

Применяя циклоферон для профилактики ОРЗ и гриппа, Е.И.Кондратьева [7] показала, что препарат, обладая цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, снижает степень деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышает содержание лизоцима, увеличивает уровень s- IgA в слюне.

Микоплазменная инфекция актуальна в связи с формированием рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания, оказывает цитопатическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, нарушая эвакуаторную функцию. Возбудитель способствует формированию затяжного и/или рецидивирующему течению воспалительного процесса. При включении циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальной обструкции (в среднем на 3-1,6 дней). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5-1,9 раза), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент, у 67-87 % пациентов [8].

Н.В. Минаевой [12,13] изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты, и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий, основанная на этиоиммунопатогенетических принципах, с применением циклоферона. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией и синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает в 1,7 раза уровень острой заболеваемости, уменьшает в 1,9-2,6 раза рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции, долю детей с ЛОР-патологией, нормализуя показатели иммунитета. Детям с манифестацией герпесвирусной инфекции, риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета рекомендуется терапия ацикловиром и циклофероном. При отсутствии манифестных форм ВПГ-инфекции или высоких титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном.

У детей раннего возраста на отягощенном преморбитном фоне нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типы), цитомегаловирусом. Частота выявления антител к герпесвирусам составила 77,4%. Циклоферон обеспечивает гладкое течение постинфекционного периода, предотвращая развитие осложненных форм инфекции, способствует укорочению длительности периода интоксикации и лихорадки. Циклоферон нормализует Т-клеточный иммунный ответ и купирует общеинфекционный синдром. При бронхолегочных осложнениях ОРВИ циклоферон нормализует уровень АКТГ и кортизола и поддерживает на нижней границе нормы концентрации ТТГ и Т₃, повышая активность АКТГ, снижая повышенный уровень соматотропного гормона (СТГ). Наблюдается легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование лихорадки и интоксикации [1, 14].

Нами проведена вакцинация часто болеющих детей с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, дивакциной против кори и паротита (в возрасте 1,76±0,35 лет) с применением циклоферона. В поствакцинальном периоде у 2 (7,1 %) детей отмечена пневмония, остальные 26 (92,8 %) детей переносили вакцинацию бессимптомно, а течение поствакцинального процесса у них было гладким. При первичном введении вакцины происходил прирост антител к кори и паротиту с 14 дня от начала вакцинации, а выработка антител продолжалась в период от 45 до 60 дня после вакцинации. Без применения препарата прироста антител на этих же сроках у часто болеющих детей не происходило. При ревакцинации отмечен прирост (в 3-4 раза) титров антител к 45 дню. По данным предыдущих исследований, проводимых нами, до 15 % часто болеющих детей после ревакцинации остаются с низкими титрами антител, а наслоение интеркуррентных заболеваний отмечалось более чем у 30 % детей [17].

В период повышенного подъема заболеваемости гриппом A/H1N1(sw)/09/04 осенью 2009 года проведена оценка эффективности циклоферона как лечебного (150 человек) и профилактического средства для экстренной профилактики (86 человек). Циклоферон при своевременно начатом лечении обеспечивал минимизацию синдрома интоксикации, ликвидацию катарального синдрома (к 5 дню). Снижение температурной реакции отмечено на 2-е сутки, а ее нормализация наступала к 4-м суткам приема препарата, без использования антибактериальных средств. Защита от гриппа и ОРВИ наблюдалась у 76,5% у медицинских работников, контактирующих с больными гриппом и ОРВИ в осенний период 2009 года [19].

Из иммунотропных препаратов, обладающих интерферониндуцирующей активностью, остановимся на иммунофане, бронхомунале, рибомуниле, ИРС-19 и иммунориксе (пидотимоде). Мишенью для препаратов являются фагоцитарные клетки. Препараты повышают функциональную активность фагоцитов, синтез провоспалительных цитокинов, а имунорикс усиливает активность естественных (натуральных) киллеров. Препараты рекомендуются для коррекции иммунного дисбаланса, профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов у детей 16.

Таким образом, список противовирусных лекарственных препаратов, разрешенных для применения в детской практике, постоянно расширяется, эти препараты занимают достойное место, обеспечивая улучшение качества оказания медицинской помощи детям.

Читайте также: