Противовирусные препараты для кроликов
Обновлено: 26.04.2024
Регистрационный номер:
Торговое наименование
Международное непатентованное или группировочное наименование
Синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК) [двуцепочечная]
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций
Состав
1 упаковка содержит:
Действующее вещество:
Синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) – 0,088 мг.
Вспомогательное вещество:
Пептид КК-46 – 1,762 мг.
Растворитель:
Фосфатно-солевой буферный раствор – 2,5 мл.
Лекарственный препарат выпускается в комплекте с растворителем – фосфатно-солевой буферный раствор.
Состав растворителя (на 1 мл): натрия хлорид – 8 мг, натрий фосфорнокислый 2-замещенный 12-водный – 3,58 мг, калий фосфорнокислый однозамещенный – 0,24 мг, калий хлористый – 0,2 мг, вода для инъекций – до 1 мл.
Описание
Флакон-1: действующее вещество – синтетическая малая интерферирующая-РНК siRk-12 (миРНК) – белый аморфный порошок или пленка на флаконе.
Восстановленный раствор представляет собой прозрачный, бесцветный раствор.
Флакон-2: растворитель для лиофилизата – фосфатно-солевой буферный раствор – прозрачный, бесцветный раствор
Флакон-3: вспомогательное вещество пептид КК-46 – белый или желтоватый аморфный порошок или пористая масса в виде таблетки.
Восстановленный раствор представляет собой прозрачный, бесцветный раствор.
Флакон-4: растворитель для лиофилизата – фосфатно-солевой буферный раствор – прозрачный, бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; другие противовирусные средства.
Код АТХ:
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Действующим веществом является синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) – короткие двуцепочечные молекулы, обладающие сродством к геному вируса. Молекулы миРНК имеют размер 22 пары нуклеотидов и несут следующие модификации: LNA-модификацию в 5-ти позициях и DNA-модификацию в 2-х позициях. Указанные модификации увеличивают резистентность молекулы миРНК к ферментам деградации организма (РНКазам) более чем в 3 раза, что в итоге позволяет оказывать более длительный биологический эффект.
Молекулы миРНК данного препарата направлены против консервативного участка генома SARS-CoV-2, кодирующего жизненно важный фермер репликации вируса – РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp). Данный участок генома консервативен не только у SARS-CoV-2, но и у близкородственных видов семейства Coronaviridae (например, SARS-CoV), вызывающих атипичную пневмонию.
В экспериментах на сирийских хомячках, зараженных SARS-CoV-2 продемонстрировано, что ежедневные ингаляции препаратом в дозе 0,35 мг/кг/сут снижают вирусную нагрузку в легких в 50 раз на вторые сутки после инфекции и в 25 раз на 6-е сутки после инфекции. Такое снижение репликации вируса приводит к уменьшению патологических нарушений ткани легких.
Фармакокинетика
Были проведены исследования фармакокинетики препарата МИР 19 ® на крысах и кроликах при внутривенном и ингаляционном введениях. Для проведения данных исследований в состав компонентов препарата (миРНК siRk-12 и пептид КК-16) были введены флуоресцентные метки. Была доказана линейность зависимости Сmax, AU0-t и AUC0-∞ от введенной дозы по каждому компоненту в диапазоне от 0,35 мг/кг до 3,5 мг/кг на крысах при ингаляционном введении.
В результате исследования было показано, что при ингаляционном введении период полувыведения из системного кровотока животных для миРНК в среднем составил 21,53 мин, а для пептида – 23,22 мин. Из этого следует, что полное выведение препарата можно ожидать примерно через 2 часа. Если дозирование препарату при терапевтическом использовании будет с интервалом более 2 часов, то можно утверждать, что накопление и кумуляции препарата в организме наблюдаться не будут.
При изучении распределения препарата по органам крыс было показано, что препарат не обнаруживается в органах иммунной системы (тимусе и селезенке), репродуктивной системы (семенники) и системе ЦНС (головной мозг). Самое большое количество препарата при ингаляционном введении было обнаружено в легких, как месте введения (время достижения максимальной концентрации 3 минуты) а также в печени и почках, как органах выведения (время достижения максимальной концентрации 15 минут).
Основным путем метаболизма компонентов препарата МИР 19 ® является немикросомальный гидролиз. При ингаляционном введении неактивные метаболиты препарата всасываются в системный кровоток.
Исследования фармакокинетики препарата в клинических исследованиях с участием добровольцев не проводилось в связи с отсутствием методов детектирования действующего вещества в биологических объектах без использования меток.
Показания к применению
Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу и любому другому компоненту препарата.
Пациенты с тяжелым течением коронавирусной инфекции (COVID-19).
Возраст младше 18 и старше 65 лет.
Беременность и период грудного вскармливания.
Пациенты, которые на постоянной основе применяют системные глюкокортикостероиды.
С осторожностью
Применять препарат МИР 19 ® с осторожностью при хронических заболеваниях печени и почек, эндокринных заболеваниях (выраженных нарушениях функции щитовидной железы и сахарном диабете в стадии декомпенсации), тяжелых заболеваниях системы кроветворения, эпилепсии и других заболеваниях ЦНС, остром коронарном синдроме и остром нарушении мозгового кровообращения, миокардитах, эндокардитах, перикардитах, первичных и вторичных иммунодефицитах, аутоиммунных заболеваниях, у пациентов с аллергическими реакциями.
Вследствие недостатка информации прием препарата может представлять риск для следующих групп пациентов:
- с аутоиммунными заболеваниями (следует с осторожностью относиться к пациентам с аутоиммунной патологией, имеющей тенденцию к развитию тяжёлых и жизнеугрожающих состояний);
- со злокачественными новообразованиями.
Принятие решения о приеме препарата должно основываться на оценке соотношения пользы и риска в каждой конкретной ситуации.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Препарат противопоказан при беременности. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Препарат применяется ингаляционно с помощью меш-ингалятора (небулайзера). Препарат назначается в условиях стационара.
Препарат принимать 2 раза в день. Перерыв между ингаляциями должен составлять 7-8 часов. Разовая доза составляет 1,85 мг. Суточная – 3,7 мг/сут. Курс лечения составляет 14 дней (28 ингаляций). При необходимости, перед проведением процедуры ингаляции следует устранить заложенность носа путем промывки солевым раствором или путем закапывания сосудосуживающих препаратов.
Во время ингаляции пациент должен находиться в положении сидя, не разговаривать и держать меш-ингалятор (небулайзер) вертикально, а дыхание осуществлять через маску, которая должна прилегать ко рту и к носу одновременно.
Приготовление раствора для ингаляций
После растворения молекул миРНК в растворителе образуется прозрачный раствор. После растворения пептида в растворителе образуется прозрачный раствор. После смешивания раствора миРНК и раствора пептида образуется опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.
Выдержать флаконы 2 и 4 в вертикальном положении крышкой вверх при комнатной температуре не менее 5 минут. Вскрыть флакон 2, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона 2 в шприц. Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон 1 с лиофилизатом молекул миРНК и встряхнуть до полного растворения порошка. Вскрыть флакон 4, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона 4 в шприц.
Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон 3 с лиофилизатом пептида и встряхнуть до полного растворения порошка. По окончании растворения встряхнуть флакон 3 с раствором пептида так, чтобы содержимое оказалось на дне. Вскрыть флакон 3. Полученный раствор пептида (флакон 3) с помощью шприца перенести во флакон 1 с раствором миРНК и перемешать. Характерным признаком является помутнение раствора. Инкубировать полученную смесь миРНК и пептида при комнатной температуре в течение 30 минут. Далее вскрыть флакон 1 с полученной смесью и перелить в камеру меш-ингалятора (небулайзера), осуществить процедуру ингаляции согласно инструкции к меш-ингалятору (небулайзеру). Ингаляцию проводить до полного израсходования раствора, что ориентировочно составляет 15-20 минут. Длительность распыления может зависеть от модели меш-ингалятора (небулайзера), от степени заряда батареек и др. факторов. Целесообразно применять меш-ингалятор (небулайзер), который подключен к сети, чтобы исключить влияние низкого заряда батареи на длительность процедуры ингаляции
Важно: перед медицинским применением необходимо ознакомиться с правилами эксплуатации используемого меш-ингалятора (небулайзера).
Использование небулайзеров других типов кроме меш-ингалятора (небулайзера) не допускается!
Схематический рисунок по процедуре приготовления препарата
Рекомендованные характеристики меш-ингалятора (небулайзера)
Препарат применяется ингаляционно с помощью меш-ингалятора (небулайзера) со следующими характеристиками:
| Минимальный размер частиц | 3 мкм |
| Максимальный размер частиц | 5 мкм |
| Макс. скорость распыления | 0.2 мл/мин |
| Объем емкости для лекарств | не менее 7 мл |
Побочное действие
Частота развития побочных реакций представлена в соответствии с классификацией ВОЗ НЛР на основании результатов проведенных клинических исследований.
В рамках проведенных клинических исследований причинно-следственная связь развившихся нежелательных реакций с препаратом не установлена.
Несмотря на отсутствие клинических данных, нельзя исключать возможность развития других побочных реакций. Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщать врачу о любых выраженных или не указанных в данной инструкции побочных реакциях.
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Нельзя добавлять никакие другие лекарственные средства в меш-ингалятор (небулайзер) для совместного применения с препаратом МИР 19 ® во избежание фармацевтической несовместимости.
Особые указания
Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Следует соблюдать осторожность, так как данных по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций, 0,088 мг.
Флакон-1: по 0,088 мг миРНК siRk-12 во флакон из прозрачного стекла.
Флакон-3: по 1,762 мг пептида КК-46 во флакон из прозрачного стекла.
Флакон-2 и флакон-4: по 2,5 мл фосфатно-солевого буферного раствора во флаконы из прозрачного стекла.
На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.
По 4 флакона (флакон-1 с миРНК siRk-12, флакон-2 с фосфатно-солевым буферным раствором, флакон-3 с пептидом КК-46, флакон-4 с фосфатно-солевым буферным раствором) в контурной ячейковой упаковке из картона упаковочного.
По 1 контурной ячейковой упаковке в пачку из картона для потребительской тары, вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия транспортирования
При температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Срок годности
1 год.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпуск только для лечебно-профилактических учреждений.
Владелец регистрационного удостоверения
Производитель
Организация, принимающая претензии от потребителей
Мир 19 - цена, наличие в аптеках
Указана цена, по которой можно купить Мир 19 в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:
Раствор для инъекций слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.
| 1 мл | |
| ивермектин | 10 мг |
| токоферола ацетат (вит. Е) | 40 мг |
Вспомогательные вещества: диэтиленгликоля моноэтиловый эфир, полиоксиэтилированное-35-касторовое масло, бензиловый спирт, вода д/и.
Расфасован по 1, 20, 50, 100, 250 мл в стеклянные флаконы и по 500 мл в стеклянные бутылки, укупоренные резиновыми пробками, укрепленными алюминиевыми колпачками с клипсами контроля первого вскрытия. Флаконы фасовкой 1 мл по 50 шт. упакованы в картонные пачки. Каждая потребительская упаковка снабжена инструкцией по применению лекарственного препарата.
Фармакологические (биологические) свойства и эффекты
Противопаразитарный препарат системного действия класса макроциклических лактонов.
Ивермектин, входящий в состав препарата, обладает выраженным противопаразитарным действием на личиночные и половозрелые фазы развития нематод ЖКТ, легких и глаз, личинки подкожных, носоглоточных, желудочных оводов, вшей, кровососок и саркоптоидных клещей.
Механизм действия ивермектина заключается в его влиянии на величину тока ионов хлора через мембраны нервных и мышечных клеток паразита. Основной мишенью являются глютаматчувствительные хлорные каналы, а также рецепторы гамма-аминомасляной кислоты. Изменение тока ионов хлора нарушает проведение нервных импульсов, что приводит к параличу и гибели паразита.
После парентерального введения препарата ивермектин быстро всасывается из места инъекции и распределяется в органах и тканях животного, обеспечивая паразитоцидное действие в течение 10-14 дней. Выводится из организма животных с мочой и желчью, у лактирующих животных также с молоком.
По степени воздействия на организм согласно ГОСТ 12.1.007-76 Ивермек ® относится к умеренно опасным веществам (3 класс опасности), действующее вещество – ивермектин относится к чрезвычайно опасным веществам (1 класс опасности). В рекомендуемых дозах препарат не оказывает эмбриотоксического, тератогенного и мутагенного действия, во внешней среде быстро разрушается. Препарат токсичен для пчел, а также для рыб и других гидробионтов.
Показания к применению препарата ИВЕРМЕК ®
С лечебно-профилактической целью при арахноэнтомозах и нематодозах:
- крупному рогатому скоту при стронгилятозах, трихоцефалезе, стронгилоидозе, телязиозе, сифункулятозах, гиподерматозе, псороптозе, саркоптозе и хориоптозе;
- овцам и козам при диктиокаулезе, протостронгилезе, мюллериозе, гемонхозе, остертагиозе, нематодирозе, маршаллагиозе, коопериозе, хабертиозе, эзофагостомозе, буностомозе, трихоцефалезе, стронгилоидозе, мелофагозе, эстрозе, псороптозе и хабертиозе;
- оленям при диктиокаулезе, остертагиозе, нематодирозе, стронгилоидозе, трихоцефалезе, эдемагенозе, цефеномиозе и саркоптозе;
- верблюдам при диктиокаулезе, остертагиозе, нематодирозе, стронгилоидозе, трихоцефалезе и саркоптозе;
- свиньям при трихоцефалезе, аскаридозе, метастронгилезе, эзофагостамозе, стронгилоидозе, стефанурозе, гематопинозе и саркоптозе.
Порядок применения
Ивермек ® вводят однократно в/м с соблюдением правил асептики свиньям - в область шеи или внутренней поверхности бедра, жвачным животным - в область крупа или шеи в следующих дозах:
- крупному и мелкому рогатому скоту, оленям и верблюдам - 1 мл на 50 кг массы животного (200 мкг ивермектина на 1 кг массы);
- свиньям - 1 мл на 33 кг массы животного (300 мкг ивермектина на 1 кг массы).
В случае если объем вводимого раствора составляет более 10 мл, его следует вводить животному в несколько мест.
Обработку животных при нематодозах проводят осенью перед постановкой на стойловое содержание и весной перед выводом на пастбище, против оводовых инвазий - сразу после окончания лета оводов, против возбудителей арахноэнтомозов - по показаниям.
Каждую серию препарата предварительно испытывают на небольшой группе (7-10 голов) животных. При отсутствии осложнений в течение 3 дней приступают к обработке всего поголовья.
Особенностей действия лекарственного препарата при первом применении и отмене не выявлено.
Следует избегать нарушений схемы применения препарата, т.к. это может привести к снижению его эффективности. В случае пропуска очередной обработки ее следует провести как можно скорее в той же дозе.
Побочные эффекты
Побочных явлений и осложнений при применении препарата Ивермек ® в соответствии с инструкцией, как правило, не наблюдается. У некоторых животных возможно усиление саливации, учащение дефекации и мочеиспускания, атаксия. Указанные симптомы проходят, как правило, самопроизвольно без применения терапевтических средств.
При повышенной индивидуальной чувствительности животного к компонентам лекарственного препарата и появлении аллергических реакций животному назначают антигистаминные препараты и средства симптоматической терапии.
При передозировке препарата у животного может наблюдаться угнетенное состояние, тремор, усиленная саливация, отказ от корма, жидкий стул. Специфические средства детоксикации отсутствуют, применяют общие меры, направленные на выведение лекарственного препарата из организма и средства симптоматической терапии.
Противопоказания к применению препарата ИВЕРМЕК ®
- индивидуальная повышенная чувствительность животного к компонентам лекарственного препарата (в т.ч. в анамнезе).
Не допускается применение препарата:
- больным инфекционными болезнями и истощенным животным;
- беременным самкам, молоко которых будет использоваться в пищевых целях, менее чем за 28 суток до начала лактации.
Особые указания и меры личной профилактики
Ивермек ® не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими макроциклические лактоны, вследствие возможного взаимного усиления токсического действия.
Убой на мясо жвачных животных, верблюдов и свиней разрешается не ранее чем через 28 суток. В случае вынужденного убоя животных ранее установленных сроков мясо может быть использовано в корм пушным зверям.
Молоко дойных животных разрешается использовать в пищевых целях не ранее чем через 28 суток после последнего введения препарата. Молоко, полученное ранее указанного срока, может быть использовано после кипячения в корм животным.
Меры личной профилактики
При работе с препаратом Ивермек ® следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами. Во время работы запрещается курить, пить и принимать пищу. По окончании работы руки следует вымыть теплой водой с мылом.
Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует избегать прямого контакта с препаратом Ивермек ® . При случайном контакте лекарственного препарата с кожей или слизистыми оболочками глаз их необходимо промыть большим количеством воды. В случае появления аллергических реакций или при случайном попадании лекарственного препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата или этикетку).
Пустые флаконы и бутылки из-под лекарственного препарата запрещается использовать для бытовых целей, они подлежат утилизации с бытовыми отходами.
Условия хранения ИВЕРМЕК ®
Препарат следует хранить в закрытой упаковке производителя, отдельно от продуктов питания и кормов, в защищенном от света месте при температуре от 0°С до 25°С.
Неиспользованный лекарственный препарат утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.
Срок годности ИВЕРМЕК ®
Срок годности при соблюдении условий хранения в закрытой упаковке производителя – 2 года со дня производства, после первого вскрытия первичной упаковки – не более 42 суток. Не следует применять препарат по истечении срока годности.
Стерильный раствор для инъекций красного цвета, прозрачный.
| 1 мл | |
| натрия нуклеинат | 0.02 мг |
| кислотный гидролизат плаценты денатурированной эмульгированной | 0.5 мг |
Вспомогательные вещества: среда 199 (10-кратный концентрат), вода д/и.
Расфасован по 6 мл, 10 мл и 100 мл в стеклянные флаконы соответствующей вместимости, укупоренные резиновыми пробками, укрепленными алюминиевыми колпачками. Флаконы c препаратом по 6 мл и 10 мл упакованы в картонные коробки, флаконы по 100 мл упакованы в индивидуальные картонные пачки. Каждая единица упаковки снабжена инструкцией по применению.
Фармакологические (биологические) свойства и эффекты
По степени воздействия на организм Гамавит относится к малоопасным веществам (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007). В рекомендуемых дозах и концентрациях не оказывает местнораздражающего, аллергизирующего, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия.
Показания к применению препарата ГАМАВИТ
- для повышения естественной резистентности, иммунокоррекции и снижения последствий интоксикаций у животных и птиц.
Порядок применения
Использование препарата возможно различными способами: п/к, в/в, в/м и путем выпаивания с питьевой водой.
С профилактической целью
При анемии, интоксикациях, ацидозах, в поствакцинальный период, старым и ослабленным животным, в восстановительный период после перенесенных болезней и операций Гамавит вводят в/м в дозе 0.1 мл/кг массы тела 1-3 раза в неделю в течение 2-4 недель.
Для увеличения привесов молодняка на откорме препарат вводят п/к в дозе 0.1 мл/кг массы тела 1 раз/сут в начале периода откорма - в 1-й, 4-й и 9-й дни.
Для повышения сохранности новорожденных телят и поросят препарат вводят в/м в дозе 0.1 мл/кг массы тела 1 раз/сут в 1-й, 3-й, 5-й, 7-й и 21-й дни жизни.
При повышенных нагрузках для усиления устойчивости животных к технологическим стрессам (подготовка животных к выставкам, соревнованиям, транспортировкам, внутрихозяйственным перемещениям) и вакцинации препарат вводят в/м однократно перед стрессовым воздействием или курсом за 8, 6, 4 дня до и непосредственно перед воздействием стресс-факторов.
Курам-несушкам для повышения яйценоскости и массы яйца, сохранности суточных цыплят, а также повышения привесов у цыплят-бройлеров Гамавит применяют методом выпаивания. При этом 5 мл препарата разводят в 1 л воды (рабочий раствор) и заполняют им поилку для птиц из расчета 2-часовой потребности птиц в воде. Выпаивание проводят в течение 2 ч 1 раз/сут в период 4-5 дней подряд. Перед выпаиванием препарата птицу выдерживают без воды в течение 1 ч.
С лечебной целью
При инфекционных и инвазионных болезнях (в т.ч. при пироплазмозе) в дозе 0.5 мл/кг массы тела животного. Препарат вводят в/м 2-3 раза/сут в течение 3-5 дней в составе комплекса терапевтических средств в соответствии с инструкциями по их применению.
При дегельминтизации совместно с антигельминтными препаратами в соответствии с инструкциями по их применению Гамавит вводят в/м однократно в дозе 0.3 мл/кг массы тела животного в день дегельминтизации и повторно в той же дозе через день.
Для повышения оплодотворяемости самок сельскохозяйственных животных препарат следует вводить п/к в дозе 0.04 мл/кг массы тела за несколько часов до осеменения.
Для облегчения родов и профилактики послеродовых осложнений (задержание последа и эндометриты) препарат вводят п/к в дозе 0.05 мл/кг массы животного за 1 неделю до родов и в подготовительный период родов.
При отравлениях препарат вводят в/в или п/к 2 раза/сут в дозе 0.5-1.5 мл/кг. Наиболее эффективен в/в способ введения.
Особенностей действия при первом применении препарата и отмене не выявлено.
Следует избегать пропусков при введении очередной дозы Гамавита, т.к. это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата. В случае пропуска одной дозы необходимо ввести ее как можно скорее. Далее интервал до следующего введения препарата не изменяется.
Побочные эффекты
При применении Гамавита в соответствии с настоящей инструкцией побочных явлений и осложнений, как правило, не наблюдается. В случае появления аллергических реакций использование препарата прекращают и назначают антигистаминные средства или другое симптоматическое лечение.
Симптомов передозировки при применении препарата Гамавит не установлено.
Противопоказания к применению препарата ГАМАВИТ
- повышенная индивидуальная чувствительность животных и птиц к компонентам препарата.
Особые указания и меры личной профилактики
Гамавит совместим с другими лекарственными препаратами и кормовыми добавками.
Гамавит может применяться у беременных животных, у животных в период лактации и у потомства животных.
Продукцию от животных и птиц, которым применяли Гамавит, используют в пищевых целях без ограничений.
Меры личной профилактики
При применении препарата необходимо соблюдать правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными средствами ветеринарного назначения.
Все работы с препаратом Гамавит следует проводить с использованием спецодежды и средств индивидуальной защиты (резиновые перчатки, защитные очки, респиратор или защитная маска). Во время работы с препаратом запрещается пить, курить и принимать пищу. По окончании работы следует тщательно вымыть с мылом лицо и руки, рот прополоскать водой.
Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует избегать прямого контакта с Гамавитом.
При случайном попадании препарата на кожу или слизистые оболочки его необходимо тотчас смыть проточной водой с мылом. В случае появления аллергических реакций и/или при случайном попадании препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата или этикетку).
Пустую тару из-под лекарственного препарата запрещается использовать для бытовых целей; она подлежит утилизации с бытовыми отходами.
Условия хранения ГАМАВИТ
Препарат следует хранить в закрытой упаковке производителя, отдельно от продуктов питания и кормов, в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей, недоступном для посторонних лиц и детей месте при температуре от 2°С до 25°С.
Срок годности ГАМАВИТ
Срок годности при соблюдении условий хранения - 2 года. После вскрытия флакона препарат хранению не подлежит.
Лекарственный препарат, не использованный после вскрытия, с истекшим сроком годности, с измененным цветом (пожелтение), а также с наличием посторонних примесей утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.
Изучение цитотоксичности химиопрепаратов (Рибавирина ® , Ремантадина ® и Ингавирина ® ), интерферона (Реальдирона ® ) и индукторов интерферона (Ларифан ® , Ридостина ® , Арбидола ® и Цитарабина ® ) в постоянных и диплоидной культурах клеток показало, что наименее токсичными из группы химиопрепаратов являются Ингавирин ® и Рибавирин ® , а из группы индукторов интерферона - Ларифан ® и Ридостин ® . Реальдирон в максимальных концентрациях (≥10 6 ME) не вызывает визуально наблюдаемых под световым микроскопом цитопатических изменений во всех исследованных культурах клеток. Результаты изучения острой токсичности in vivo свидетельствуют о том, что Реальдирон ® не токсичен для белых мышей и кроликов породы шиншилла в концентрации 106 МЕ/кг массы животного. Максимально переносимые дозы Ингавирина ® для белых мышей составляет ≥ 3000 мг/кг, Арбидола ® - 401,25 мг/кг, Рибавирина ® - 170 мг/кг, Ларифана ® - ≥ 100 мг/кг и Ридостина ® - ≥ 100 мг/кг.
Ключевые слова: цитотоксичность, острая токсичность, максимально переносимая доза, максимально переносимая концентрация, химиопрепараты, интерферон, индукторы интерферона.
Toxicity Estimation of Unspecific Medicinal Antiviral Agents for Prophylaxis and Therapy of Hazard and Especially Hazard Viral Infections
S. YA. LOGI NOVA, S. V. BORISEVICH, V. A. MAKSIMOV, V. P. BONDAREV
Branch of Central Research Institute No. 48, Ministry of Defense of the Russian Federation, Virological Centre, Sergiev Posad
Cytotoxicity of chemotherapeutics (Ribavirin ® , Remantadin ® and Ingavirin ® ), interferon (Realdiron ® ) and interferon inductors (Larifan ® , Ridostin ® , Arbidol ® and Cytarabin ® ) was investigated with the use of persistent and diploid cell cultures. Ingavirin ® and Ribavirin ® from the group of the chemotherapeutics and Razifan ® and Ridostin ® from the group of the interferon inducrors showed the lowest toxicity. Light microscopy revealed no visible cytopathic changes in the investigation cell cultures exposed to maximum concentrations (≥10 6 IU) of Realdiron ® . In vivo acute toxicity investigation demonstrated that in a concentration of 10 6 IU per animal weight Realdiron ® was not toxic for the albino mice and chinchilla rabbits. The maximum tolerance doses for the albino mice were the following: >3000 mg/kg of Ingavirin ® , 401.25 mg/kg of Arbidol ® , 170 mg/kg of Ribavirin ® , ≥100 mg/k of Larifan ® and ≥100 mg/kg of Ridostin ® .
Key words: cytotoxicity, acute toxicity, maximum tolerance dose, maximum tolerance concentration, chemotherapeutics, interferon, interferon inductors.
В решении проблемы направленного подавления репродукции возбудителей опасных и особо опасных инфекционных заболеваний, важное значение имеет поиск лекарственных препаратов, характеризующихся низкой токсичностью и широким спектром противовирусного действия. Учитывая, что вирусы являются строго внутриклеточными паразитам и, одним из основных требований, предъявляемых к антивирусным ингибиторам, является избирательное подавление репродукции вируса без побочного действия на жизненные функции клеток хозяина.
В системе доклинического исследования лекарственных препаратов первым этапом является оценка токсичности соединения для культуры клеток и лабораторных животных [ 1 ].
Как правило, в процессе исследования токсичности соединений изучают влияние различных концентраций препарата на морфологию клеток. Однако в связи с тем, что различные типы и линии клеток неодинаково чувствительны к воздействию противовирусных препаратов, оценку их эффективности нередко проводят с использованием нескольких типов и линий клеток [1]. Использование нескольких культур клеток позволяет более достоверно осуществлять оценку токсичности существующих и новых лекарственных соединений.
Особую значимость это приобретает при изучении препаратов интерферона и его индукторов, так как одним из важных биологических свойств является их выраженная видовая специфичность [2]. Так, при исследованиях в гетерологичных культурах клеток препараты интерферона проявляют значительно меньшую активность, чем в гомологичных. Вместе с тем это свойство не всегда является абсолютным. Постоянные линии клеток являются менее чувствительными к действию препаратов интерферона и обладают меньшей способностью к продукции интерферонов, чем первичные и диплоидные культуры клеток [2].
Следует отметить, что большинство токсических агентов действует на клетку путем вмешательства в молекулярные механизмы гомеостаза. Это действие может выражаться в целом наборе эффектов, которые включают изменения фундаментальных клеточных реакций, определяющих, в свою очередь, функции конкретного органа-мишени. Мембраны клеток являются закономерной мишенью повреждающего действия токсикантов, а увеличение проницаемости плазматической мембраны, приводящее к деструктивным изменениям, является универсальным механизмом цитотоксичности [3]. Поэтому, наиболее простым и доступным методом оценки цитотоксичности является визуальное наблюдение за состоянием клеток с помощью светового микроскопа при малом увеличении.
Целью настоящей работы является оценка цитотоксичности и острой токсичности существующих и новых лекарственных препаратов для профилактики и лечения опасных и особо опасных вирусных инфекций.
Материал и методы
Культуры клеток. Использовали постоянные культуры клеток почек зеленых мартышек - GМК-АН-1(Д), Vero-E6, почек свиньи - СПЭВ, почек собаки - MDCK, HeLa, НеР-2, а также диплоидную культуру клеток ДК ЛЭЧ KЛ-17 с плотностью 200-250 тыс./мл.
В качестве ростовой среды и среды поддержания использовали полусинтетическую среду (ПС-4) на растворе Хенкса, содержащую 7,5 и 2% сыворотки крупного рогатого скота соответственно. По окончании формирования сплошного монослоя клеток, ростовую среду удаляли, вносили свежую питательную среду, содержащую различные концентрации исследуемых препаратов, и помещали в термостат для наблюдения в течение 5 суток при температуре (37,0±0,5)°С. С использованием светового микроскопа наблюдали за состоянием монослоя клеток: частичная или полная деструкция монослоя клеток, повреждение отдельных клеток, образование клеточного синцития. Контролем являлись пробирки с монослоем, в которые была внесена поддерживающая среда без препарата.
Оценка противовирусной эффективности in vitro и in vivo используемых лекарственных препаратов осуществлена в соответствии с требованиями Фармакологического государственного комитета Российской Федерации [1].
Оценка цитотоксичности препаратов. В качестве показателя токсичности каждого соединения для избранной культуры клеток служила максимально переносимая концентрация (МПК), которая составляет 1/2 максимальной концентрации препарата, не оказывающей на клетки токсичного действия (по данным прижизненного морфологического исследования и нарушения поглощения клетками витального красителя) [4]. Как правило, оптимальный срок контакта изучаемого соединения с культурой клеток при определении МПК соответствует периоду максимального функционирования клеточных структур (в среднем 4-5 суток) [5].
Оценка токсичности препаратов на лабораторных животных. Общая продолжительность наблюдения за животными составляла 2 недели, причем в первые сутки после введения животные находились под непрерывным наблюдением. Регулярно фиксировали общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, частоту и глубину дыхательных движений, состояние волосяного и кожного покрова, положение хвоста, потребление корма и воды, изменение массы тела. Регистрировали сроки развития интоксикации и гибели животных.
Рибавирин ® , Ингавирин ® , реальдирон ® , ларифан ® и Ридостин ® вводили животным однократно, внутрибрюшинно, а Арбидол ® - однократно, перорально.
Результаты и обсуждение
Результаты оценки цитотоксичности 8 противовирусных препаратов для 7 различных культур клеток, представленные в табл. 1, свидетельствуют о том, что высокомолекулярный индуктор интерферона Ридостин ® в исследуемых концентрациях не токсичен практически для всех используемых культур клеток, МПД составила ≥1000 мкг/мл. Исключением является культура клеток СПЭВ, для которой МПД Ридостина ® составила 125 мкг/мл.
Таблица 1.
Результаты оценки цитотоксичности противовирусных препаратов для культур клеток
| Препарат | Максимально переносимая концентрация препаратов для культур клеток, мкг/мл | ||||||
| СПЭВ | GМК-АH-1(Д) | VеrоЕ6 | HeLa | ДК ЛЭЧ КЛ-17 | НеР2 | MDCK | |
| Химиопрепараты | |||||||
| Рибавирин | ≥2000 | ≥2000 | ≥2000 | 1000 | 125 | 1000 | ≥2000 |
| Ингавирин ® | 1000 | 1000 | 1000 | н. д. | 1000 | н. д. | 1000 |
| Ремантадин ® | 100 | 50 | 25 | 25 | 25 | 12,5 | 100 |
| Интерферон | |||||||
| Реальдирон ® | ≥10 6 | ≥10 6 | ≥10 6 | ≥10 6 | ≥10 6 | ≥10 6 | ≥10 6 |
| Индукторы интерферона | |||||||
| Ридостин ® | 125 | ≥ 1000 | ≥ 1000 | ≥1000 | ≥1000 | ≥ 1000 | ≥ 1000 |
| Ларифан ® | 500 | ≥ 1000 | ≥ 1000 | 500 | ≥1000 | 500 | ≥ 1000 |
| Цитарабин ® | 400 | ≥ 800 | 400 | 400 | ≥ 800 | 400 | 400 |
| Арбидол ® | 50 | 25 | 50 | 25 | 25 | 12,5 | 25 |
Более токсичным для культур клеток оказался другой высокомолекулярный индуктор интерферона - ларифан ® . МПД для культур клеток СПЭВ, HeLa и НеР 2 составила 500 мкг/мл; GМК-АН-1(Д) Vero Е6 и ДК ЛЭЧ КЛ-17 - ≥ 1000 мкг/мл.
Низкой токсичностью для всех изученных культур клеток обладает цитарабин ® , величина МПД этого препарата колебалась в пределах 400-≥800 мкг/мл.
Низкомолекулярный индуктор интерферона Арбидол ® в концентрации 100 мкг/мл полностью разрушал монослой всех изученных культур клеток. В концентрации 25 мкг/мл он оказывал токсическое действие только в культуре клеток НеР-2. Величина МПД Арбидола ® для культур клеток СПЭВ и Vero Е6 составила 50 мкг/мл; HeLa, GMK-AH-КД) и ДК ЛЭЧ КЛ-17-25 мкг/мл; НеР-2 - 12,5 мкг/мл. Следовательно, Арбидол ® обладает большей токсичностью для культур клеток, чем высокомолекулярные индукторы интерферона: Ридостин ® и ларифан ® .
Генно-инженерный человеческий лейкоцитарный а2 -интерферон (реальдирон ® ) в максимальных концентрациях (≥10 6 ME) не вызывает визуально наблюдаемых под световым микроскопом цитопатических изменений во всех исследованных культурах клеток.
Наиболее токсичным Рибавирин ® оказался для культуры клеток ДК ЛЭЧ КЛ-17, величина МПД составила 125 мкг/мл; на другие виды клеток препарат висследуемыхконцентрациях практически не оказывал цитотоксического действия.
Новый отечественный противогриппозный химиопрепарат Ингавирин ® в концентрациях от 20 до 1000 мкг/мл не вызывал визуально наблюдаемых изменений во всех использованных культур клеток. В концентрации 2000 мкг/мл наблюдались деструктивные изменения в 25% культур клеток, а в дозе 4000 мкг/мл наблюдалась полная деструкция монослоя. Таким образом, МПК Ингавирина ® для исследуемых культур клеток составила 1000 мкг/мл.
Результаты оценки острой токсичности лекарственных средств, представленные в табл. 2, свидетельствуют о том, что при применении Арбидола ® в дозе выше 500 мг/кг наблюдали спорадическую гибель животных, а в концентрации 1100 мг/кг препарат вызывал 100% гибель всех белых мышей. При использовании высоких доз Арбидола ® гибель белых мышей наступала уже в первые сутки. У животных, получавших Арбидол ® в дозе 250 мг/кг и ниже, не наблюдали отклонения в поведении, потреблении пищи.
Таблица 2.
Показатели острой токсичности противовирусных препаратов
| Препарат | Максимально переносимая доза препарата, мг/кг массы животного | |
| белые мыши, масса 6-8 г | кролики породы шиншилла, масса 2,0-2,5 кг | |
| Химиопрепараты | ||
| Ингавирин ® | ≥ 3000 | ≥ 10000 |
| Рибавирин ® | 170,7 | 700 |
| Интерферон | ||
| Реаферон ® | ≥10 6 | ≥10 6 |
| Индукторы интерферона | ||
| Арбидол ® | 401,25 | ≥1400 |
| Ларифан ® | ≥ 100 | ≥100 |
| Ридостин ® | ≥ 100 | ≥ 100 |
Кролики породы шиншилла менее чувствительны к действию Арбидола ® , чем белые мыши. В исследуемых концентрациях препарат не вызывал гибели животных и каких либо значимых изменений в поведении кроликов.
Результаты оценки острой токсичности реаферона ® , представленные в табл. 2, свидетельствуют о том, что рекомбинантный интерферон не токсичен для белых мышей и кроликов породы шиншилла в концентрации 10 6 МЕ/кг массы животного.
Рибавирин ® в концентрации 100 мг/кг оказывал токсическое действие на белых мышей при однократном введении. ЛД50 для белых мышей составила 341,3 мг/кг. В высоких концентрациях Рибавирин ® вызывал диспепсию, потерю веса у белых мышей. МПД для кроликов составила 700 мг/кг массы животного. В концентрациях, превышающих 1000 мг/кг, у кроликов наблюдали ярко выраженную диспепсию, дистрофию, вздутие кишечника.
Высокомолекулярные индукторы интерферона ларифан ® и Ридостин ® в концентрациях от 1 до 100 мг/кг не вызывали гибели ни белых мышей, ни кроликов при однократном введении.
При изучении токсичности Ингавирина ® установлено, что интоксикация не наблюдалась при введении вещества белым мышам в дозах, превышающих 3000 мг/кг.
Таким образом, в результате изучения цитотоксичности 3 химиопрепаратов (Рибавирина ® , Ремантадина ® , Ингавирина ® ), интерферона (реальдирона ® ) и 4 индукторов интерферона (ларифана. Ридостина, Арбидола, цитарабина) в культурах клеток GMK-AH-1(Д), Vero Е6, СПЭВ, MDCK, HeLa, НеР-2,ДК ЛЭЧ КЛ-17, установлено, что наименее токсичными из группы химиопрепаратов являются Ингавирин ® и Рибавирин ® , а из группы индукторов интерферона - ларифан ® и Ридостин ® . Реальдирон ® в максимальных концентрациях (≥10 6 ME) не вызывает визуально наблюдаемых под световым микроскопом цитопатических изменений во всех исследованных культурах клеток.
Результаты изучения острой токсичности in vivo свидетельствуют о том, что реальдирон ® не токсичен для белых мышей и кроликов породы шиншилла в концентрации 10 6 МЕ/кг массы животного. Химиопрепарат Ингавирин ® (МПД для белых мышей - ≥ 3000 мг/кг) менее токсичен по сравнению с Рибавирином ® (МПД для белых мышей - 170 мг/кг). Высокомолекулярные индукторы интерферона ларифан ® и Ридостин ® в 4 раза менее токсичны для белых мышей (МПД ≥ 100 мг/кг), чем индуктор интерферона - Арбидол ® (МПД 401,25 мг/кг).
1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. M., 2005.
2. Соловьев В. Д., Бектемиров Т. А. Интерферон в теории и практике медицины. M., 1981.
3. Еропкин М. Ю., Еропкина Е. М. Культуры клеток как модельная система исследования токсичности и скрининга цитопротекторных препаратов. СПб. 2003. 239.
4. Чижов Н.П., Носков Ф. С. Схема первичного отбора противовирусных препаратов // Молекулярная биология вирусов, химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций. Минск, 1974. 217-219.
5. Носков Ф. С., Демченко В. М., Соколова Е. Д. и др. // Методические вопросы научной разработки противовирусных средств. Минск, 1977. 49-55.
Читайте также: