Противовирусные препараты для лечения спида

Обновлено: 23.04.2024

В России первый случай СПИДа был диагностирован в начале 1980-х, а с 1987 года заболевание, названное ВИЧ-инфекцией, начало регистрироваться в нашей стране.

Заболеваемость ВИЧ-инфекцией в мире ежегодно растет, так как каждый день, согласно данным программы UNAIDS, в мире появляется 6000 новых случаев заболевания. По данным на 2001 год, расчетное число ВИЧ–инфицированных в мире достигало 40 млн (в 1996 году – 21,8 млн. человек), умерло от СПИДа более 8 млн. человек, из них более 2 млн – дети. Около 42% ВИЧ–инфицированных взрослых – женщины, причем большинство из них находится в репродуктивном возрасте, что, безусловно, сказывается на вероятности рождения ими ВИЧ–инфицированных детей. Статистические данные, суммирующие результаты с 1989 по 1994 годы, показали, что от ВИЧ-инфицированных женщин рождается ежегодно от 6 до 7 тысяч детей, а ВИЧ-серопозитивные составляют примерно 1,6 на 1000 новорожденных в мире.

Долгое время считалось, что ВИЧ-инфекция – неконтролируемая болезнь, не поддающаяся лечению и через 7–10 лет прогрессирования неминуемо заканчивающаяся смертельным исходом. Настоящим прорывом в сложившейся ситуации было внедрение в 1985 году в клиническую практику первого ингибитора обратной транскриптазы – азидотимидина (ФЗТ, ретровир, зидовудин). Затем были разработаны другие противовирусные препараты – ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы.

В настоящее время используется высокоактивная антиретровирусная терапия, заключающаяся в комбинированном назначении одновременно нескольких анти-ВИЧ препаратов. Несмотря на то, что были выявлены неудачи в лечении, связанные с серьезными побочными явлениями, а также формированием резистентных штаммов вируса, снизилась частота СПИДа и показатель летальности.

В последние годы количество антиретровирусных препаратов постоянно увеличивается, а лечение ВИЧ-позитивных лиц становится комплексным и продолжает совершенствоваться.

Специалистами компании GlaxoWellcom (Великобритания) разработан новый комбинированный анти-ВИЧ-препарат – Тризивир. В состав Тризивира входят ранее известные компоненты. 1 таблетка препарата содержит три компонента: абакавира сульфата в дозе 300 мг, ламивудина в дозе 150 мг и зидовудина в дозе 300 мг. Ламивудин, зидовудин и абакавир являются аналогами нуклеозидов и ингибиторами обратной транскриптазы – избирательными ингибиторами вирусов иммунодефицита человека 1 и 2 типов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тризивир применяется для лечения ВИЧ-инфицированных взрослых и детей старше 12 лет.

Ламивудин (эпивир), абакавир (зиаген) и зидовудин (ретровир) последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’-трифосфата. Ламивудина трифосфат, абакавира трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении монофосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, абакавир и зидовудин обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК–полимеразам клеток хозяина.

Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм дейтвия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.

Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.

Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена, главным образом, мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.

Ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо абсорбируются из ЖКТ после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после перорального приема у взрослых составляет около 80–85%, 83% и 60–70% соответственно. При монотерапии Тризивиром, а также в сочетании Тризивира с комбивиром или зиагеном фармакокинетические параметры абакаира, ламивудина и зидовудина не отличались.

По показателям площадь под кривой соотношения концентрация–время (AUC) и С_max Тризивир биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг, зидовудину в дозе 300 мг и абакавиру в дозе 300 мг при их раздельном приеме. Прием пищи не влияет на величину абсорбции, но уменьшает ее скорость (C_max в среднем на 18–32%) и увеличивает Т_max приблизительно на 1 час. Эти данные не имеют клинического значения, и Тризивир может приниматься независимо от приема пищи.

Ламивудин имеет невысокую способность связываться с альбумином плазмы (менее 36% in vitro). Связь с белками плазмы зидовудина составляет от 34 до 38%, а абакавира – приблизительно 49%. Это свидетельствует о том, что для Тризивира вероятность взаимодействия через механизм вытеснения лекарственных препаратов из связи с белками плазмы невысока.

Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и обнаруживаются в спинно-мозговой жидкости (СМЖ).

Ламивудин выводится из организма в неизмененном виде почками. Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 часов. Элиминация ламивудина нарушается при почечной недостаточности, поэтому пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин требуется снижение его дозы. Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны из-за небольшого печеночного метаболизма (5–10%) и слабого связывания с белками плазмы.

При внутривенном введении зидовудина период полувыведения, системный клиренс и почечный клиренс составляют соответственно 1,1; 1,6; 0,34 л/час/кг. Зидовудин экскретируется почками в виде 5’ - глюкуранида (50–80% от принятой дозы). У пациентов с циррозом печени вследствие снижения глюкуранизации может наблюдаться кумуляция зидовудина. При выраженной почечной недостаточности концентрация зидовудина в плазме возрастает.

В том случае, когда требуется корректировка дозы ламивудина и зидовудина (клиренс креатинина < 50 мл/мин) предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно.

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. Абакавир первично метаболизируется в печени до 5’-карболовой и 5’ - глюкуроновой кислот, составляющих 66% от дозы препарата. Последние выводятся из организма с мочой, менее 2% абакавира выделяется с мочой в неизмененном виде (всего 83% полученной дозы), остальная часть принятой дозы выводится с фекалиями. При конечной стадии почечной недостаточности и при сохранной функции почек фармакокинетика абакавира одинаковая. При легкой печеночной недостаточности скорость образования и выведения метаболитов абакавира снижается, в связи с чем рекомендуется снижение дозы абакавира, а пациентам со среднетяжелой и тяжелой печеночной недостаточностью его назначение противопоказано.

Назначение Тризивира противопоказано при явлениях гиперчувствительности к препарату или к одному из активных или вспомогательных его компонентов; при печеночной недостаточности, нейтропении (снижение лейкоцитов < 0,75х10 9 /л) или снижении содержания гемоглобина < 75г/л или 4,65 ммоль/л, а также в детском возрасте (до 12 лет).

Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет – 1 таблетка 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Следует помнить, что таблетку Тризивира делить нельзя, поэтому пациентам с массой тела менее 40 кг Тризивир назначать не следует. В тех случаях, когда требуется снижение дозы препарата (почечная недостаточность, возрастное снижение функции почек и изменения показателей крови у лиц пожилого возраста, снижение показателей гемоглобина и нейтрофилов крови), могут быть отдельно применены препараты абакавир (зиаген), ламивудин (эпивир) и зидовудин (ретровир).

Наиболее общие побочные явления, связанные с приемом Тризивира изложены в таблице.

Таблица 1. Побочные явления Тризивира

Система или орган

Побочные явления

Сердечно-сосудистая система

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта

Кроветворная система

Анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения

Печень и поджелудочная железа

Транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, амилазы, гипербилирубинемия, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эндокринная система

Костно-мышечная система

Поражение мышц, рабдомиолиз (редко), миалгия, миопатия. артралгия

Нервная система

Головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления

Дыхательная система

Кожа

Сыпь, алопеция, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоморфная эритема (редко)

Прочие

Лихорадка, летаргия, усталость, недомогание, анорексия, учащенное мочеиспускание, извращение вкуса, болевой синдром, озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения

Многие из перечисленных наблагоприятных явлений, как правило, связаны с гиперчувствительностью к абакавиру (явления со стороны ЖКТ, панкреатит, неврологические симптомы, кожные проявления) и представляют угрозу для жизни пациентов, получающих Тризивир. Симптомы гиперчувствительности к абакавиру могут появляться в любое время, но чаще это происходит в первые 6 недель терапии. Нередко у пациентов с синдромом гиперчувствительности длительное время диагностируют другие заболевания, поэтому лечение продолжают. Если у пациента развилась реакция на Тризивир, связанная с гиперчувствительностью к абакавиру, препарат должен быть отменен немедленно. У таких больных лечение Тризивиром, абакавиром или другим препаратом, содержащим абакавир, никогда не должно проводиться в будущем, поскольку в течение нескольких часов после возобновления терапии могут развиться угрожающие жизни симптомы.

Гематологические сдвиги в показателях периферической крови, как правило, обусловлены зидовудином. Известно, что у больных с признаками снижения функции костного мозга до начала лечения, особенно у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции с содержанием CD4 клеток менее 100/мм 3 , прием зидовудина, особенно в высоких дозах – 1200–1500 мг/сут, увеличивает риск развития анемии, нейтропении и лейкопении. Побочные реакции со стороны системы кроветворения обычно развиваются через 4–6 недель терапии. В связи с этим назначение Тризивира подразумевает регулярный контроль за показателями крови. Для пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения Тризивиром, а затем ежемесячно. При ранней стадии ВИЧ-инфекции контроль за показателями крови проводят реже – каждые 1–3 месяца. У пациентов с выраженной анемией и поражением костного мозга (содержание гемоглобина < 90 г/л или количества нейтрофилов < 1000/мкл) требуется корректировка дозы зидовудина, поэтому назначению раздельный прием абакавира, ламивудина и зидовудина предпочтительнее Тризивира.

К наиболее опасным реакциям для жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные аналоги нуклеозидов, включая абакавир, зидовудин, ламивудин, относится молочно-кислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом, приводящие к летальным исходам. Поэтому у больных с заболеваниями печени Тризивир следует назначать с особой осторожностью.

До сих пор не ясно, связано ли развитие панкреатита с приемом абакавира, ламивудина и зидовудина или непосредственно с ВИЧ-инфекцией. Тем не менее при развитии симптомов панкреатита Тризивир должен быть немедленно отменен.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В отмена ламивудина может сопровождаться клиническими и лабораторными признаками обострения гепатита. При отмене Тризивира у указанных больных необходим контроль за показателями функции печени и серологическими маркерами репликации вируса гепатита В.

Безопасность применения Тризивира при беременности не установлена и его следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью, ламивудин и зидовудин поступают в грудное молоко в тех же количествах, в каких они определяются в крови.

Поскольку в состав Тризивира входят ламивудин, абакавир и зидовудин, то лекарственные взаимодейтвия, которые встречаются у каждого из этих препаратов, сохраняются у Тризивира.

Абакавир не ингибирует метаболизм, связанный с энзимами 3A4, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 из системы цитохромов Р_450, и не усиливает печеночный метаболизм, поэтому вероятность взаимодействия с ингибиторами антиретровирусных протеаз и препаратами, которые метаболизируются с участием ферментов из системы цитохрома Р₄₅₀, невелика.

Метаболизм абакавира нарушается при совместном применении с этанолом. При одновременном назначении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и метадона С_max абакавира снижалось на 35%, а T_max увеличивалось на 1 час, показатель AUC не изменялся. Увеличение системного клиренса метадона на 22% при одновременном назначении с абакавиром иногда требует коррекции дозы метадона. Ретиноидные соединения выводятся из организма с помощью фермента алкоголдегидрогеназы. Поскольку метаболизм абакавира в печени происходит также с помощью этого фермента, взаимодействия ретиноидов с абакавиром возможны.

Назначение триметоприма или сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (котримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%. Если функция почек не нарушена, то корректировки дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Из-за подавления внутриклеточного фосфорилирования зальцитабина ламивудином не рекомендуется применять зальцитабин и Тризивир одновременно.

Концентрация фенитоина в крови у пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях возможно ее повышение. Поэтому уровень фенитоина при сочетании его с Тризивиром необходимо контролировать. При одновременном назначении Тризивира с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, за счет снижения глюкуранизации увеличивается средний период полувыведения и показатель AUC зидовудина, а также уменьшается почечная экскреция глюкуранида и, возможно самого зидовудина. Комбинация зидовудина и рибавирина возможна, так как последний является антогонистом зидовудина. При сочетанном применении зидовудина и рифампицина AUC зидовудина снижается, но клиническая значимость этого изменения неизвестна. Тризивир не рекомендуется сочетать со ставудином, так как зидовудин, входящий в состав Тризивира, подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина.

Из-за нарушения метаболизма Тризивира, связанного с конкурентным ингибированием глюкуранизации или непосредственным подавлением метаболизма в микросомах печени, Тризивир должен с особой осторожностью назначаться в комбинации с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс.

Сочетание Тризивира с нефротоксичными и миелосупрессивными препаратами (пентамидин, дапсон, пириметамин, котримоксазол, амфотерицин В, флузитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксирубицин) нежелательно, так как при этом риск развития побочных реакций на зидовудин увеличивается. В том случае, когда подобного сочетания избежать нельзя, необходима корректировка дозы Тризивира, а также повышенное внимание должно быть уделено контролю за функцией почек и показателями периферической крови пациента .

Одновременное назначение Тризивира с антибактериальными и противовирусными препаратами (котримоксазолом, пентамидином, пириметамином и ацикловиром) не влияет на увеличение частоты побочных явлений, связанных с зидовудином.

Результаты, полученные в ходе исследований Тризивира, рассмотрены и одобрены на заседании Фармакологического комитета МЗ РФ. Тризивир разрешен для медицинского применения у больных с ВИЧ-инфецией на территории РФ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Acosta E.P., Page L.M., Fletcher C.V. Clinical pharmacokinetics of zidovudine. An update. Clinical pharmacokinetics 1996; 30: 251-262
2. Combivir Summary of Product Characteristics. 1997.
3.Good S.S., Daluge S.M., Ching S.V. rt al. 1592U89 siccinate – preclinical toxicological and disposition studies and preliminary clinical pharmacokinetics. Antiviral Research 1995; 26: A229
4. Johnson M.A., Moore K.H., Yuen G.J., et al. Clinical pharmacokinetics of lamivudine. Clinical pharmacokinetics 1999; 36: 41-66
5. McDowell J.A., Chittick G.E., Pilati Stevens C. et al. Pharmacokinetic interaction of abacavir (1592U89) and ethanol in human immunodeficiency virus-infected adults/ Antimicrobial agents and chrmotherapy 2000; 44:1686-1690
6. А.Г. Рахманов – Противовирусная терапия ВИЧ инфекции. Химиопрофилактика и лечение ВИЧ инфекции у беременных и новорожденных. – С. – Пет.. 2001.

Общая информация

Более 20 лет прошло с тех пор, как на фармацевтическом рынке появился новый класс антиретровирусных препаратов — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). В 1996 году американское Управление по санитарному надзору по качеству пищевых продуктов и медикаментов FDA одобрило невирапин, в 1997 году — делавирдин, а годом позже — эфавиренц. Однако, у значительной части пациентов с помощью ННИОТ не удалось добиться оптимального терапевтического ответа вследствие накопленной устойчивости вируса к монотерапии и/или неоптимальных режимов комбинированной терапии, поэтому усилия учёных всего мира были направлены на разработку новых молекул, с улучшенным профилем устойчивости. И они увенчались успехом.

Сегодня FDA одобрено применение пяти ННИОТ [1]:

делавирдина;
эфавиренца;
этравирина;
рилпивирина.

Представители ННИОТ принадлежат к разным классам ЛС по химической структуре, но имеют общий уникальный механизм действия: их взаимодействие с обратной транскриптазой ВИЧ-1 запускает цепь изменений, подавляющих активность этого фермента. Для ННИОТ характерна специфичность к ВИЧ-1, что делает их селективными ингибиторами вируса [1, 2].

Сегодня разрабатываются ННИОТ следующего, третьего поколения. Для улучшения приверженности лечению и снижения риска ошибок в дозировках при приёме препаратов была создана комбинация эфавиренц + два НИОТ (эмтрицабин и тенофовир) в одной таблетке, которую принимают один раз в день.

Фармакологическое действие

По всей видимости, ННИОТ вмешиваются в различные этапы реакций обратной транскриптазы ВИЧ-1. За счёт этого препараты блокируют активность РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного центра фермента [1, 2].

ННИОТ не оказывают значимого ингибирующего эффекта на ДНК-полимеразу клеток эукариот, таких как ДНК-полимеразы человека.

Следует отметить, что большинство ННИОТ не активны в отношении ВИЧ-2 — второго серотипа вируса иммунодефицита, который встречается гораздо реже ВИЧ-1 (преимущественно в Африке), является менее вирулентным и агрессивным по сравнению с первым серотипом [2]. При этом, исследования in vitro демонстрируют активность этравирина в отношении ВИЧ-2 [3].

Устойчивость к ННИОТ

ВИЧ-инфекция характеризуется очень высокой скоростью репликации: вирус производит от 1 до 10 миллиардов новых вирусных частиц в день у нелеченного инфицированного. Наряду со специфическими свойствами обратной транкриптазы ВИЧ, а также большой длиной вирусного генома (около 10 000 нуклеотидов) это создаёт предпосылки к высокой частоте развития мутаций: мутантный ген в каждом положении нуклеотида в вирусном геноме вырабатывается каждый день.

Как правило, развитие мутаций тесно связано с неоптимальной схемой лечения, например, монотерапией. Оно также ставит под угрозу эффективность последующих схем антиретровирусной терапии, поскольку в каждом классе препаратов наблюдается перекрёстная резистентность [4].

Мутации в домене гена обратной транскриптазы изменяют способность ННИОТ связывать фермент. Устойчивость препаратов первого поколения была связана с мутациями в нескольких кодонах. Однако, чтобы вызвать клиническую неэффективность делавирдина, эфавиренца или невирапина, достаточно наличия мутации К103N или Y181C [4].

Препараты второго поколения более устойчивы, для развития резистентности к ним необходимо более одной мутации. Клинические исследования выявили 17 мутаций устойчивости, связанных со снижением ответа на терапию этравирином [5]. Различные мутации в разной степени влияют на восприимчивость вирусов к этравирину. Рилпивирин, будучи препаратом с более высоким генетическим барьером, чем ННИОТ первого поколения, всё же связан с более частыми случаями развития устойчивости по сравнению с этравирином [6].

Фармакокинетика ННИОТ

ННИОТ демонстрируют значительную индивидуальную фармакокинетическую вариабельность. Все одобренные в настоящее время препараты этой группы используют систему цитохрома Р450 для метаболизма и оказывают или индукционное, или ингибирующее действие на определённые изоферменты (например, CYP3A4, CYP2C9). Это приводит к значительному потенциалу лекарственного взаимодействия [7].

За исключением невирапина, ННИОТ в существенной степени связываются с белками (98–99 %), в первую очередь с альбумином и альфа-кислотным гликопротеином. Периоды полураспада ННИОТ в сыворотке крови довольно продолжительны и составляют от 25 до 55 часов, за исключением делавирдина, имеющего более короткий период полувыведения (2–11 часов) [7].

Побочные эффекты

Самым частым побочным эффектом ННИОТ считается сыпь: она развивается в течение первых нескольких недель терапии и проходит при продолжении лечения. Все препараты этого класса, за исключением этравирина, обладают определённой гепатотоксичностью. Так, делавирдин и эфавиренц могут повышать уровень трансаминаз, в то время как невирапин способен вызывать тяжёлое поражение печени, включая некроз [8].

Эфавиренц способен вызывать неблагоприятные реакции со стороны центральной нервной системы — бессонницу, яркие сновидения, головокружение, спутанность создания и галлюцинации. Рилпивирин также связан с неврологическими побочными эффектами, но реже, чем эфавиренц [6].

Устойчивость к побочным эффектам со стороны ЦНС на фоне приёма эфавиренца обычно возникает после нескольких недель терапии. Их можно корректировать за счёт приёма препарата перед сном и отказа от применения во время еды. Лишь у небольшого числа пациентов воздействие на ЦНС может сохраняться и даже потребовать отмены препарата [9].

Использование эфавиренца также связано с повышением риска суицидов примерно в два раза по сравнению с плацебо. Они присутствуют как в начале лечения, так и при длительном применении. К группам риска по развитию суицидальной наклонности на фоне лечения эфавиренцом относятся пациенты, принимающие психоактивные препараты, имеющие психиатрический анамнез, с массой тела менее 60 кг, а также употребляющие инъекционные наркотические средства [10].

Особенности отдельных ННИОТ

Невирапин

Используется, как минимум, в сочетании с двумя другими антиретровирусными препаратами. Относительно безопасен при беременности. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, подвергается печёночному метаболизму (период полувыведения — 28 часов). Препарат индуцирует и собственный метаболизм, поэтому дозу увеличивают постепенно. В начале терапии его назначают один раз в день, а спустя две недели увеличивают кратность приёма до двух раз в день (при хорошей переносимости) [1, 4, 10].

Как правило, невирапин применяется в странах третьего мира, в том числе и для антиретровирусной терапии во время беременности. Результаты исследований показали, что он превосходит зидовудин по эффективности при однократном введении во время родов, однако приводит к развитию резистентности у леченных матерей, что может отрицательно повлиять на терапевтический ответ антиретровирусной терапии в дальнейшем [1, 8].

Делавирдин

Принадлежит к семейству бис (гетеро-арил) пиперазинов, открытых учёными компании Upjohn Laboratories. Имеет более объёмную кристаллическую структуру по сравнению с другими ННИОТ, благодаря чему выступает за пределы гидрофобного кармана, с которым связывается. Это объясняет его особый профиль устойчивости. Мутация, связанная с развитием резистентности к делавирдину, расположена на участке места связывания ННИОТ с карманом. Она вызывает гиперчувствительность ко всем другим препаратам этой подгруппы [1, 4].

Как и невирапин, делавирдин применяют в схемах лечения, когда возникает резистентность, которую невозможно предотвратить. Сегодня этот препарат назначают крайне редко.

Эфавиренц

Представитель подкласса бензоксазинов, открытый исследователями Merck в 1995 году. В отличие от невирапина и делавирдина, был изучен в исследованиях III фазы в качестве компонента лечения ННИОТ и продемонстрировал высокую эффективность.

Этравирин

Принадлежит к семейству диарилпиримидиновых соединений, стал результатом многолетних исследовательских усилий учёных из компаний Janssen Research Foundation и Tibotec, направленных на открытие новых ННИОТ с оптимальным профилем устойчивости и повышенным генетическим барьером для развития резистентности. In vitro демонстрирует более высокий генетический барьер устойчивости по сравнению с невирапином и эфавиренцем [4].

Период полувыведения этравирина составляет 41 час. Препарат назначают два раза в день после еды. Самый распространённый побочный эффект — сыпь, которая, как правило, появляется в течение первых 6 недель терапии. Также на фоне применения нередко развивается периферическая нейропатия [1, 10].

Обладает активностью против штаммов ВИЧ, резистентных к ННИОТ. Из-за потенциально значительных побочных эффектов не применяют в комбинации с другими ННИОТ. Обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ, нуколеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а также с ингибитором слияния энвуфиртидом [4].

Рилпивирин

Ещё одно соединение, ставшее результатом дальнейшей оптимизации в рамках ННИОТ, направленной на создание препарата с лучшим профилем устойчивости. In vitro демонстрирует профиль резистентности и генетический барьер, сопоставимый с таковым у этравирина. Отличается высокой биодоступностью, в том числе по сравнению с этравирином. Фармакокинетические свойства позволяют применять один раз в день. Переносится лучше, чем эфавиренц, с более низкой частотой невропсихиатрических нежелательных явлений, сыпью, меньшим количеством липидных нарушений [4, 10].

Первые антиретровирусные препараты — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — были лишь частично эффективны в отношении вируса иммунодефицита человека. Только с появлением следующего класса, ингибиторов протеазы, удалось достичь контроля над заболеванием и резко снизить смертность. Им, а также ингибиторам ещё одного жизненно важного для лечения ВИЧ фермента — интегразы, и посвящена наша следующая статья из цикла об антиретровирусных препаратах.

Ингибиторы протеазы: механизм действия

Внедрение в клиническую практику ингибиторов протеазы стало краеугольным камнем лечения ВИЧ. Их добавление в схему терапии к двум нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) позволило уменьшить количество пациентов с прогрессирующим течением заболевания (до развития СПИДа или смерти) в два раза. У 90 % пациентов, получавших комбинацию из трёх препаратов, число частиц РНК ВИЧ в крови снизилось с более чем 20 000 на миллилитр до менее чем 500 на миллилитр за 24 недели терапии [1].

Механизм действия ингибиторов протеазы основан на их способности блокировать один из ферментов, служащих важным элементом созревания вируса в жизненном цикле ВИЧ. Геном ВИЧ кодирует длинный полипептид. После удаления оболочки вируса и обратной транскрипции генома РНК образуется полипептид, содержащий все продукты вирусных генов, включая структурные белки и ферменты. Затем протеаза ВИЧ расщепляет его на составляющие вирусные белки. При подавлении активности протеазы этот процесс блокируется, что приводит к нарушению созревания вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки [1].

Первыми ингибиторами протеазы стали пептидомиметические молекулы, схожие с пептидом-предшественником и конкурирующие с ним. Однако, как и большинство пептидомиметических белков, ранние ингибиторы протеазы имели существенный фармакокинетический недостаток: они плохо всасывались и быстро выводились при пероральном приёме. Проблема была решена заменой участка пиридина в структуре ингибиторов протеазы на тиазол, менее богатый электронами. Благодаря этому удалось повысить метаболическую стабильность молекулы и улучшить растворимость вещества в воде, а также увеличить его эффективность в отношении вируса [1, 2].

Общие свойства ингибиторов протеазы

Препараты этой группы снижают концентрацию вирусной РНК, увеличивают количество белых кровяных клеток, отвечающих за реакцию иммунной системы на инфекцию (CD-4 клеток) и, в итоге, улучшают выживаемость при включении в терапию наряду с антиретровирусными препаратами других классов.

В целом ингибиторы протеазы имеют сходные терапевтические эффекты. Их активность в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 расценивается как высокая, а устойчивость к ним развивается медленно.

Фармакокинетика

Ингибиторы протеазы интенсивно метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450, в частности, CYP3A4, что открывает возможности для целого ряда межлекарственных взаимодействий. Средства, индуцирующие активность ферментов Р450, например, рифампицин или экстракт зверобоя, ускоряют метаболизм ингибиторов протеазы, уменьшая их концентрацию в плазме и терапевтическую эффективность. И наоборот: препараты-ингибиторы ферментов Р450, такие как кетоконазол или циметидин, повышают уровень ингибиторов протеазы в плазме, что связано с увеличением токсичности последних [2].

На сегодня наиболее мощным ингибитором CYP3A4 является ритонавир. Он специально комбинируется с другими ингибиторами протеазы, являющимися субстратами CYP3A4 для продления их периода полувыведения [4].

Ингибиторы протеазы лучше всасываются при приёме во время или после еды [2, 3].

Показания

Препараты этого класса применяются для лечения ВИЧ-инфекции, профилактики передачи инфекции от матери к ребёнку и постконтактной профилактики заболевания.

Противопоказания

Противопоказано одновременное применение ритонавира с препаратами, выведение которых зависит от активности CYP3A4, во избежание токсичности антиретровирусной терапии.

Побочные эффекты

Неблагоприятные реакции при применении ингибиторов протеазы включают [2, 3, 4]:

желудочно-кишечные расстройства, в частности, диарею с неустановленным механизмом, которая осложняется тем, что она нередко становится одним из осложнений ВИЧ;
гиперлипидемию — общий побочный эффект для всех ингибиторов протеазы, реже возникает при приёме атазанавира; по всей видимости, нарушение липидного обмена связано с перераспределением жировой ткани, характерным для ВИЧ, которое обостряется при приёме ингибиторов протеазы;
гипергликемию, инсулинорезистентность, которые развиваются, вероятно, в результате подавления ингибиторами протеаз переносчика глюкозы, что приводит к подавлению активности поглощения глюкозы клетками; с меньшей вероятностью этот побочный эффект проявляет атазанавир по сравнению с другими ингибиторами протеазы;
сыпь, чаще всего возникает при приёме ампренавира.

Известен и ряд уникальных побочных эффектов: так, при приёме атазанавира может фиксироваться гипербилирубинемия, которая не считается признаком гепатотоксичности препарата, а на фоне применения индинавира возникает кристаллурия и нефролитиаз, что связано с плохой растворимостью препарата в воде. Поэтому пациентам, получающим индинавир, рекомендуют увеличить потребление жидкости во время лечения.

Особые указания

Использование ритонавира в качестве единственного ингибитора протеазы ограничено из‑за его выраженных пищеварительных побочных эффектов в терапевтических дозировках. Сегодня препарат применяют в низких дозах для повышения активности других ингибиторов протеаз. Одним из самых частых комбинированных препаратов, используемых для лечения ВИЧ, сегодня является лопинавир + ритонавир. Следует обратить внимание на то, что капсулы и растворы ритонавира содержат этиловый спирт, поэтому пациентам, получающим препарат, необходимо избегать приёма препаратов, вызывающих дисульфирамовую реакцию, в частности, дисульфирама и метронидазола [4].

Ингибиторы интегразы: механизм действия

Интеграза наряду с обратной транскриптазой и протеазой — один из ключевых участников репликации ВИЧ-1. Она катализирует процессы, приводящие к перемещению ДНК или её фрагментов внутри генома или между геномами. Будучи частью прединтеграционного комплекса, интеграза распознаёт длинные терминальные повторы на концах двойной цепи вновь синтезированной вирусной ДНК, отщепляет по два или по три основания с каждого конца, а также участвует в транспортировке вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, где определяет предпочтительный сайт внедрения вирусной ДНК в хромосому и осуществляет её интеграцию в клеточный геном [5].

Ингибиторы интегразы, связываясь с её активным участком и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, предотвращают образование ковалентных связей с ДНК хозяина и включение ВИЧ в геном хозяина [4].

В отличие от обратной транскриптазы и протеазы, интеграза не имеет близких аналогов в эукариотической клетке, поэтому у препаратов, избирательно действующих на неё, побочные эффекты должны быть минимальны [5].

Первым ингибитором протеазы стал ралтегравир, одобренный Администрацией по продуктам питания и лекарственным препаратам США в 2007 году [6]. Сегодня наряду с ралтегравиром используются ещё 4 препарата этого класса: элвитегравир, долутегравир, биктегравир и каботегравир. В разработке находится ещё две молекулы, одна из которых, по всей вероятности, имеет длительность действия до 4 раз больше по сравнению с ралтегравиром и, возможно, будет отнесена к ингибиторам интегразы второго поколения.

Общие свойства ингибиторов протеаз

Механизмы устойчивости к ингибиторам интегразы отличаются от таковых к другим классам антиретровирусных препаратов. Если в основе резистентности большинства ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы лежит изменение конфигурации активного центра фермента и следующее за ним блокирование присоединения молекулы лекарства, то в случае с ингибиторами интегразы, по всей вероятности, имеют место другие феномены, причём для разных мутаций они могут отличаться [7]. Считается, что ралтегравир имеет низкий генетический барьер для развития устойчивости, поскольку единичная точечная мутация ВИЧ может приводить к изменению способности интегразы к ингибированию. Возможно, имеет место перекрёстная резистентность между ингибиторами интегразы [4].

Фармакокинетика

Основной путь выведения ралтегравира — через печень, тем не менее коррекция дозы препарата у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Почечное выведение играет незначительную роль в метаболизме ингибиторов протеазы, поэтому при почечной недостаточности дозу не пересматривают.

Ралтегравир не является субстратом для ферментов цитохрома CYP450, не ингибирует и не индуцирует их, с чем связана низкая частота лекарственных взаимодействий.

Показания

Ингибиторы протеазы показаны при ВИЧ-1 инфекции у пациентов, у которых выработалась устойчивость к другим классам антиретровирусных препаратов.

Противопоказания

Не имеют терапевтического значения ввиду высокого профиля безопасности препаратов.

Побочные эффекты

Поскольку антиретровирусные препараты обычно назначаются в комбинированных схемах, возникают сложности с определением неблагоприятных реакций, связанных с конкретным классом или лекарственным средством. В целом ингибиторы протеазы хорошо переносятся. В контролируемых исследованиях побочные эффекты при приёме ралтегравира были сопоставимы с таковыми при приёме плацебо. Ралтегравир считается одним из самых безопасных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции благодаря минимальному риску развития нежелательных явлений, причём как у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, так и уже имевших опыт лечения препаратами других классов [4, 8].

Особые указания

В настоящее время существуют ограниченные данные об активности ингибиторов протеазы в отношении ВИЧ-2.

Во время клинических исследований наблюдалось небольшое, статистически незначимое увеличение заболеваемости раком у пациентов, получавших ралтегравир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Как и в случае с большинством других антиретровирусных препаратов, безопасность ингибиторов интегразы при применении во время беременности не установлена.

Приложение 1
к приказу МЗ КР № 424
от 16 апреля 2021 г.

Пока не имеется явных доказательств в пользу более высокого уровня заболеваемости COVID-19 или иного течения заболевания у ЛЖВ по сравнению с ВИЧ-отрицательными пациентами.

Вероятно, подавление иммунитета (CD4

Основной протокол - Коронавирусная инфекция COVID-19

Внедрение и организация системы единого подхода по диагностике, лечению и ведению коронавирусной инфекции (COVID-19), основанного на международных клинических руководствах высокого методологического качества и адаптированных к местным условиям.

Семейные врачи, врачи первичного уровня здравоохранения, инфекционисты, реаниматологи, пульмонологи, врачи других специальностей; организаторы здравоохранения; специалисты, контролирующие качество оказания медицинской помощи (ФОМС).

Клиническое руководство применимо к пациентам с коронавирусной инфекцией (COVID-19), находящихся на стационарном лечении

Дата создания: обновлено в августе 2020 г. Временное руководство, 1-я версия была утверждена приказом МЗ КР №173 от 20.03.2020, 2-я версия обновлена и утверждена приказом МЗ КР №219 от 05.04.2020, 3-я версия обновлена и утверждена приказом МЗ КР №387 от 08.06.2020, 4-я версия утверждена приказом МЗ КР №649 от 25.08.2020.

Данная 5-я версия клинического руководства разработана на основании новых обновленных данных по наилучшей клинической практике по COVID-19, в дальнейшем будет обновляться по мере появления новых доказательств.

КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ 2019 (COVID-19) – инфекционно-опосредованное заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2, протекающее в различных вариантах (от бессимптомного носительства вируса до терминальных состояний), характеризующееся развитием клинической картины не только острой респираторной инфекции, но и поражением легких, нервной системы, включая структуры головного мозга, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, эндокринных органов, органов репродуктивной системы, кожи, интоксикацией, ДВС-синдромом подострого течения и полиорганной недостаточностью [26].

Этиология и патогенез

Одним из патогномоничным признаков, характеризующих тяжелое течение и плохой клинический прогноз при COVID-19, является лимфопения, которая часто встречается у пациентов. Исследования показали, что она может быть связана с повышенным уровнем смертности, особенно у людей с низким уровнем CD3+, CD4+ и CD8 - Т-лимфоцитов.

 Вирус может непосредственно поражать лимфоциты и приводить к их гибели. Установлено, что лимфоциты экспрессируют ангиотензинпревращающий фермент - 2 (АПФ-2), и клетки могут стать прямой мишенью для вирусов;

 Вирус может поражать лимфатические органы. Острое снижение лимфоцитов может быть связано с лимфоцитарной дисфункцией. Не может быть исключено и прямое повреждение новым коронавирусом таких органов, как тимус и селезенка;

 Нарушение экспрессии воспалительных цитокинов, возможно, приводит к апоптозу лимфоцитов. Фундаментальные исследования подтвердили, что фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и другие провоспалительные цитокины могут индуцировать дефицит лимфоцитов;

 Ингибирование лимфоцитов молекулами, которые продуцируются во время метаболических нарушений, таких как гиперлактическая ацидемия. У пациентов с тяжелыми вариантами клинического течения COVID-19 был отмечен повышенный уровень молочной кислоты в крови, что могло подавлять пролиферацию лимфоцитов.

Факторы и группы риска

 По имеющейся информации лица в возрасте 60 лет и лица с диабетом, гипертонией, сердечно-сосудистыми заболеваниями или легочными заболеваниями подвергаются наибольшему риску возникновения опасного для жизни заболевания COVID-19, вызванного вирусом, известным как SARS-CoV-2.

 Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные не указывают на то, что течение болезни COVID-19 у людей с ВИЧ отличается от такового у людей без ВИЧ. До появления эффективной комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) прогрессирующая ВИЧ-инфекция (то есть количество клеток CD4 ниже 200/мм 3 ) была фактором риска осложнений других респираторных инфекций. Верно ли это и для COVID-19, пока неизвестно.

 Некоторые люди с ВИЧ имеют другие сопутствующие заболевания (например, сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких), которые увеличивают риск более тяжелого течения заболевания COVID-19. Хронические курильщики также подвержены риску более серьезных заболеваний.

 Таким образом, до тех пор, пока не станет известно больше, необходима дополнительная осторожность для всех людей, живущих с ВИЧ, особенно тех, у кого есть ВИЧ-инфекция в поздних стадиях или плохо контролируемый ВИЧ.

 Необходимо приложить все усилия, чтобы помочь людям с ВИЧ поддерживать адекватный запас АРТ и всех других требуемых лекарств.

 Люди с ВИЧ должны следовать всем рекомендациям - социальное дистанциирование и надлежащая гигиена рук. Эти рекомендации регулярно обновляются.

Лечение

Можно ли использовать антиретровирусные препараты для лечения COVID-19? 46
 Несколько исследований показали, что у пациентов, инфицированных вирусом, вызывающим COVID-19, и связанными с ним коронавирусными инфекциями (SARS-CoV и MERS-CoV), были хорошие клинические результаты, причем почти во всех случаях выздоровление происходило полностью. В некоторых случаях пациентам давали антиретровирусный препарат: лопинавир, усиленный ритонавиром (ЛП/Р). Эти исследования в основном проводились на ВИЧ-отрицательных людях.
 Важно отметить, что эти исследования с использованием ЛП/Р имели важные ограничения. Исследования были небольшими, сроки, длительность и дозировка для лечения были различными, и большинство пациентов получали совместные вмешательства / совместное лечение, которые, возможно, способствовали сообщенным результатам.
 Хотя доказательства пользы от использования антиретровирусных препаратов для лечения коронавирусных инфекций очень низки, серьезные побочные эффекты встречаются редко. Среди людей, живущих с ВИЧ, обычное использование ЛП/Р в качестве лечения ВИЧ связано с несколькими побочными эффектами средней степени тяжести. Однако, поскольку продолжительность лечения пациентов с коронавирусными инфекциями, как правило, была ограничена несколькими неделями, можно ожидать, что эти случаи будут низкими или меньшими, чем при обычном использовании.

 Схемы АРТ при COVID-19 не следует менять, если в этом нет медицинской необходимости (при хорошей приверженности и отсутствии побочных эффектов)  Лопинавир / ритонавир не рекомендуется использовать в качестве средства для лечения COVID-19.

Обеспечение ухода за ВИЧ-инфицированными во время пандемии COVID-19 46 АРТ надлежит принимать неперерывно.
 Снизить до минимума вероятность изменения схемы АРТ до окончания периода COVID-19, если это не является критически важным (при хорошей приверженности и отсутствии побочных эффектов).
 Мониторинг CD4 и тесты на вирусную нагрузку следует отложить, за исключением тех случаев, когда это клинически необходимо (например, для начала АРТ или изменения схемы лечения).
 Предоставление запаса антиретровирусных препаратов для ЛЖВ, получающих АРТ
 Особая защита (изоляция) в период COVID-19 рекомендуется людям, живущим с ВИЧ, у которых количество CD4 < 200 клеток/мм 3 , есть иные серьезные сопутствующие заболевания или определяемая вирусная нагрузка.

 Пациенты со стабильным течением ВИЧ-инфекции, т.е. люди со стабильным состоянием здоровья, принимающие АРВТ, имеющие нормальное количество CD4-лимфоцитов и подавленную вирусную нагрузку ВИЧ.

 В данном случае можно рассматривать данную группу людей, аналогичную тем, кто имеет отрицательный статус по ВИЧ, и, возможно, не подвергается повышенному риску серьезных заболеваний.

 Для таких пациентов, которые обычно обращаются в клинику каждые 3 месяца, можно рекомендовать отложить регулярные визиты в амбулаторное медицинское учреждение для плановых консультаций в рамках диспансерного наблюдения.

 Если предусмотрена такая возможность, консультирование осуществлять на дистанционной основе, по телефону, с привлечением средств телемедицины, интернета и других видов связи.

 Таким пациентам следует обеспечить необходимый запас лекарственных препаратов для АРВТ и сопутствующей терапии на 1-6 месяцев, что позволит предотвратить возможные перебои в лечении ВИЧ и поможет пациентам избежать ненужных посещений аптек.

 На сегодняшний день нет убедительных свидетельств того, что у пациентов с тяжелой иммуносупрессией, связанной с ВИЧ, имеются риски тяжелого течения COVID-19.

 Вместе с тем, предполагается, что низкое количество CD4-лимфоцитов или или отсутствие АРВТ связаны с повышенным риском инфицирования SARS-CoV-2, как и любой другой инфекцией (на примере гриппа), а пациенты с низким содержанием CD4-лимфоцитов потенциально подвержены более высокому риску тяжелого заболевания.

 Как правило, эта группа ЛЖВ включает людей, которые не получают АРВТ либо потому, что у них не диагностирована ВИЧ-инфекция, либо потому, что они испытывают препятствия или затруднения для получения и/или соблюдения режима эффективной терапии (низкая приверженность к лечению и диспансерному наблюдению, употребление психоактивных веществ и др.).

 Напротив, существует одна гипотеза, предполагающая, что люди с ослабленным иммунитетом могут быть защищены от некоторых иммунно-опосредованных аспектов болезни COVID-19. Однако это строго гипотеза, и большинство из нас склонны думать, что люди с ослабленным иммунитетом, вероятно, подвергаются более высокому риску

 Вместе со своим лечащим врачом люди с ВИЧ должны взвесить все за и против посещения СПИД-центра. Факторы, которые следует учитывать, включают в себя степень локальной передачи COVID-19, объем требуемой медицинской помощи и ВИЧ-статус человека (например, количество клеток CD4, вирусная нагрузка ВИЧ) и общее состояние здоровья.

 Телефонные или виртуальные визиты для повседневного или несрочной медицинской помощи и консультирования по вопросам приверженности могут заменить личные встречи.

 Для лиц с подавленной вирусной нагрузкой ВИЧ и стабильным состоянием здоровья, обычные посещения клиники и лаборатории следует отложить, насколько это возможно.

 Иммунологические и физиологические изменения во время беременности обычно усиливают восприимчивость беременной к вирусным респираторным инфекциям, возможно, включая COVID-19. Как отмечается при других коронавирусных инфекциях, риск развития тяжелой болезни, заболеваемости или смертности при COVID-19 может быть выше среди беременных, чем среди населения в целом.

 Результаты, полученные от небольшой группы беременных женщин с COVID-19, не нашли доказательств вертикальной передачи COVID-19, хотя был описан как минимум один случай неонатального COVID-19

 По имеющимся ограниченным данным, вероятность того, что дети заболеют тяжелой формой COVID-19, меньше, чем у пожилых людей. Однако могут быть субпопуляции детей с повышенным риском развития более тяжелой болезни COVID-19; в исследованиях инфицирования коронавирусами без COVID-19 у детей, более молодого возраста, патологии легких и иммунокомпрометирующих состояний были связаны с более тяжелыми исходами.

 Младенцы и дети с ВИЧ должны быть вакцинированы согласно календарю прививок, включая вакцины против гриппа и пневмококка.

Тактика ведения людей с ВИЧ у которых развивается COVID-19 45

 Если рассматривается вопрос об изменении схемы АРВТ, следует подумать об отсрочке принятия такого решения.

 Если это возможно, следует подождать более безопасного времени для тщательного мониторинга состояния здоровья, переносимости препаратов, количества CD4-лимфоцитов, что может потребовать более частых визитов в медицинское учреждение и посещения врача, которые необходимы во время смены схемы АРВТ.

 Для пациентов с низким уровнем виремии (РНК ВИЧ 50-200 копий/мл), основным практическим пособием следует считать консультирование по поддержанию приверженности, текущему приему препаратов, в таких случаях необходимо настоятельно воздерживаться от смены терапии.

 Для пациентов с вирусологическим прогрессированием или неудачей (РНК ВИЧ ≥ 200 копий/мл), вероятно, следует рекомендовать быстрое и эпидемиологически безопасное обследование для определения уровня CD4-лимфоцитов, возможно, забор крови для 7 тестирования на устойчивость ВИЧ к АРВТ, с последующим очным или, еще лучше, удаленным / заочным обсуждением вариантов продолжения терапии, при условии, что по остальным медицинским вопросам пациент остается стабильным.

Читайте также: