Противовирусные препараты при хобл

Обновлено: 25.04.2024

консультативное отделение ГНИЦ профилактической медицины Минздрава России, Москва, Россия

клинический отдел инфекционной патологии ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора России, Москва, Россия

Влияние респираторных вирусов на течение хронической обструктивной болезни легких: на пути к оптимизации лечения

Журнал: Терапевтический архив. 2015;87(3): 98‑104

Проанализированы современные данные о влиянии респираторных вирусов (РВ) на обострения и клинический фенотип хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также о молекулярных механизмах этого влияния. Подчеркнута роль острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), в первую очередь риновирусной инфекции (РВИ), как важнейших пусковых факторов обострений ХОБЛ и причины их более тяжелого и длительного течения. Особое внимание уделено индуцированным ОРВИ вторичным бактериальным инфекциям, отягощающим обострения ХОБЛ. Описаны механизмы потенцирования РВ хронического воспаления и ремоделирование дыхательных путей, вызванные табачным дымом. Приведены аргументы о гораздо большей, чем это удается выявить с помощью молекулярных методов верификации РВ, связи острых эпизодов утяжеления респираторных симптомов ХОБЛ с ОРВИ. Генетически обусловленный и/или приобретенный избыточный ответ организма на вирусную инвазию не отражает эффективности противовирусной защиты и является эндогенным повреждающим фактором в рассматриваемой ситуации. Роль РВ в формировании клинических фенотипов ХОБЛ с частыми обострениями остается предметом дискуссии. Выкристаллизовывается необходимость поиска и более активного внедрения в практику средств для предотвращения индуцированных вирусами обострений ХОБЛ. В этом плане выделяются химические и механические поливалентные бактериальные лизаты для перорального и сублингвального применения. Эти препараты, помимо неспецифической стимуляции противовирусной защиты, индуцируют антигенспецифические мукозальные и системные реакции в отношении входящих в их состав бактериальных патогенов. Роль возбудителей ОРВИ в обострениях ХОБЛ заслуживает большего практического внимания на пути к оптимизации лечения этого социально-значимого заболевания.

консультативное отделение ГНИЦ профилактической медицины Минздрава России, Москва, Россия

клинический отдел инфекционной патологии ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора России, Москва, Россия

БА — бронхиальная астма

ВИ — вирусные инфекции

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РВ — респираторные вирусы

РВИ — риновирусная инфекция

РИ — респираторная инфекция

Тh2 — Т-хелперы 2-го типа

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

hRV — риновирус человека

RSV — респираторно-синцитиальный вирус

TSLP — тимический стромальный лимфопоэтин

Клиническая картина ХОБЛ характеризуется хроническими проявлениями симптомов с периодами обострений. Последние признаны важными событиями в ходе заболевания и имеют огромное значение для пациентов и для медицинских работников. Они ускоряют прогрессирование ХОБЛ, ухудшают качество жизни, обусловливают значительную морбидность больных и являются основной причиной их смерти. Кроме того, они являются основными драйверами избыточных расходов, связанных с лечением, незапланированными визитам и госпитализациями. Поэтому предотвращение обострений является одной из основных и, к сожалению, пока далеких до полного решения задач ведения пациентов со стабильным течением ХОБЛ.

В настоящем обзоре проанализированы современные данные о влиянии возбудителей ОРВИ на обострения и клинический фенотип ХОБЛ, а также о механизмах этого влияния, чтобы сделать еще один шаг к дальнейшей оптимизации лечения этого заболевания, в частности к более широкому использованию эффективных и безопасных средств профилактики РИ и связанных с ними обострений ХОБЛ. Кроме того, приведены данные о некоторых механизмах индуцированных вирусами обострений бронхиальной астмы (БА) в силу их общности с таковыми при ХОБЛ и достаточно высокой частоты перекрестных фенотипов заболевания (ХОБЛ + астма).

Влияние вирусов на течение ХОБЛ. Исторически патогенные бактерии рассматривались как основная инфекционная причина обострений ХОБЛ. Однако высокая степень ассоциации острых эпизодов утяжеления течения этой болезни с зимними пиками заболеваемости ОРВИ, а также частое предварение обострений ХОБЛ симптомами острых инфекций верхних дыхательных путей позволили предположить большее этиологическое значение респираторных вирусов (РВ). В работах, проведенных в 70—80-е годы прошлого века, в которых для верификации возбудителей ОРВИ использовали серологические и клеточные культуральные тесты, РВ выявлялись в 10—20% случаев обострений ХОБЛ. В исследованиях, выполненных в последние 10—15 лет с применением молекулярных методов определения патогенов, установлено, что вирусы присутствуют в респираторном тракте у 47—56% больных с обострением ХОБЛ [15].

В недавнем систематическом обзоре проанализированы данные 8 оригинальных работ по верификации РВ при обострениях ХОБЛ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или ПЦР с обратной транскрипцией. Средневзвешенная частота выявления этих патогенов составляла 34,1%. Наиболее часто (17,3%) обнаруживали пикорнавирусы (преимущественно hRV), затем вирус гриппа — 7,4%, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) — 5,3%, коронавирусы — 3,1%, вирусы парагриппа — 2,6%, аденовирус — 1,1%, метапневмовирус человека — 0,7%. Максимальная доля ассоциированных с вирусами обострений ХОБЛ регистрировалась в исследованиях, проведенных в Европе, за которым следовали в порядке убывания этого показателя работы из США, Австралии и Азии. Пикорнавирусы (главным образом hRV) оказались наиболее распространенными находками в западных странах, тогда как возбудители гриппа доминировали в Азии. Представленные результаты свидетельствуют, что географическая эпидемиология вирусов должна учитываться при выработке оптимальной региональной стратегии ведения больных ХОБЛ, направленной на предотвращение обострений [16].

По данным последнего из доступных метаанализов на эту тему, в который включены результаты опубликованных в 1990—2012 гг. 17 независимых оригинальных исследований, отвечающих 7 заданным критериям, средневзвешенная частота выявления РВ при обострениях ХОБЛ составляла 39,3%, тогда как при стабильном течении заболевания — 13,6% [17]. Метаанализ подтверждает роль возбудителей ОРВИ, в первую очередь hRV, как индукторов острых эпизодов усугубления симптомов ХОБЛ, обусловливающих необходимость изменения терапии.

Вероятно, реальная частота ассоциированных с вирусами обострений ХОБЛ значительно выше, так как верификация возбудителей проводится при обращении за медицинской помощью, что часто бывает существенно позже начала этого обострения, т. е. когда вирус уже может не определяться.

Связь вирусных инфекций (ВИ) и характера течения ХОБЛ привлекает внимание из-за отсутствия полной ясности в вопросе о причинах существовании различных по частоте обострений клинических фенотипов этого заболевания. Несмотря на то что в целом существует корреляция частоты обострений и тяжести заболевания, описаны и легкие формы ХОБЛ с частыми эпизодами ухудшения респираторных симптомов [18]. В этой связи выдвинута и является предметом проверки гипотеза о существовании фенотипа с частыми обострениями, не зависящими от тяжести заболевания. Эта гипотеза подразумевает существование базовых механизмов (генетических, биологических или поведенческих), которые определяют восприимчивость к повторным обострениям [19, 20]. Высокая восприимчивость к ВИ дыхательных путей рассматривается как один из таких механизмов [21]. Потенциальная высокая чувствительность к ОРВИ может быть объяснена увеличением экспрессии молекулы межклеточной адгезии ICAM-1, которая является основным рецептором для некоторых вирусов [22]. Как правило, индуцированные вирусом обострения ХОБЛ являются более тяжелыми и длительными. T. Seemungal и соавт. [23] выявили увеличение частоты обострений у больных, у которых при стабильном течении ХОБЛ в биологических образцах из верхних дыхательных путей обнаруживали РВ, главным образом RSV. Следует отметить, что в этом исследовании частота выявления RSV, но не других возбудителей ОРВИ, во время обострений была меньше (14,2%), чем при стабильном течении заболевания (23,5%). Присутствие RSV в респираторном тракте больных вне обострения коррелировало с повышением уровня фибриногена в плазме и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови. Это свидетельствует, что хроническая ВИ может поддерживать воспаление в дыхательных путях и увеличивать тяжесть ХОБЛ стабильного течения. В поддержку этого тезиса можно привести данные о роли латентной аденовирусной инфекции, которая у лиц с генетической предрасположенностью способствует развитию и прогрессированию ХОБЛ у курящих людей [24].

Вместе с тем в недавней работе швейцарские ученые на вполне репрезентативной выборке больных продемонстрировали, что связь текущего обострения с выявлением РВ не увеличивает частоты последующих обострений и смертности в течение года наблюдения. Авторы этого исследования подтвердили известный тезис о том, что надежным предиктором высокой частоты острых эпизодов усугубления респираторных симптомов ХОБЛ, при которых требуется коррекция лечения, является анамнез частых предыдущих обострений [21]. Таким образом, роль вирусов в формировании фенотипов ХОБЛ с частыми обострениями нуждается в дальнейшем уточнении.

В контексте вирусно-бактериальных причинно-следственных связей приведем данные более раннего исследования, в котором установлено, что у больных ХОБЛ в начале обострения в 21% случаев в биологических образцах из носа и глотки выявляли только РВ, в 30% — только патогенные бактерии, а в 12% — вирусно-бактериальные ассоциации. Когда через 5—7 дней пациентов с обнаруженными вирусами подергали повторному обследованию для выявления респираторных патогенов, у 36% из них отмечали развитие вторичной бактериальной инфекции. В то же время симптомы ВИ верхних дыхательных путей предваряли возникновение обострения ХОБЛ у 71% всех больных с верифицированными патогенными бактериями и у 78% пациентов c наиболее часто выявляемым в этой работе патобионтом — H. influenzae [27]. Таким образом, истинная доля индуцированных с вирусами вторичных бактериальных инфекций, в значительной степени определяющих тяжесть и длительность обострения ХОБЛ, может быть существенно выше.

Механизмы индуцированных вирусами обострений ХОБЛ. Как отмечалось, важной, но при этом не единственной причиной того, что РВ провоцируют и увеличивают тяжесть обострений ХОБЛ, является индукция вторичной бактериальной инфекции. Помимо упомянутой деградации антимикробных пептидов, обусловленной активацией продукции эластазы нейтрофилами, существуют и другие индуцированные вирусами механизмы реактивации патобионтов, колонизирующих респираторные пути, и приобретения новых патогенных бактерий из окружающей среды.

Взаимодействие вирусов и бактерий в патогенезе РИ широко освещено в литературе [8]. Наиболее изучен синергизм между вирусами гриппа и S. pneumoniae. Установлено, что не только существует однонаправленная вирусная провокация пневмококковой инфекции, но и, наоборот, бессимптомное носительство S. pneumoniae облегчает инвазию возбудителя гриппа и влияет на исход вирусного заболевания [28]. Нейраминидаза (NA) пневмококков может играть ведущую роль в распространении вирусов гриппа, участвуя в высвобождении почкующихся дочерних вирионов, когда их собственная NA подавлена действием занамивира или осельтамивира [29].

Выявлены ассоциации и между другими РВ и бактериями. Ключевые события, за счет которых вирусы потенцируют развитие вторичных бактериальных инфекций, раскрыты и включают нарушение эпителиального барьера, усиление адгезии бактерий за счет стимуляции экспрессии молекул адгезии на эпителиальных клетках и некоторых других механизмов (например, за счет того, что NA вирусов гриппа и парагриппа отщепляет остатки сиаловых кислот на поверхности респираторного тракта, открывая рецепторы для патобионтов), а также дисфункцию различных компонентов иммунной системы [30].

Механизмы иммуносупрессивного действия РВ, провоцирующие бактериальные суперинфекции, разнообразны: подавление функции нейтрофилов, усиление их апоптоза, угнетение функции естественных киллеров (NK-клеток) и моноцитов, а также истощение альвеолярных макрофагов [31].

В последнее время уточняется роль интерферонов (ИФН) 1-го и 3-го типа — центрального звена врожденной противовирусной защиты — в предотвращении/развитии РИ и обострении хронических заболеваний легких. В ряде исследований установлено угнетение продукции ИФН 1, 2 и 3-го типов у больных БА, муковисцидозом и ХОБЛ. Недостаточность выработки этих цитокинов, с одной стороны, ведет к преобладанию зависимых от Т-хелперов 2-го типа (Тh2) иммунных реакций, а с другой стороны — к дефициту врожденной противовирусной защиты и клеточных иммунных реакций, направленных на инфицированную вирусом клетку [15, 32].

Другое объяснение причины увеличения чувствительности к пневмококковой инфекции заключается в том, что индуцированные вирусами ИФН 1-го типа подавляют функцию легочных γδT-клеток, в частности продукцию ими ИЛ-17 — важнейшего для эффективной защиты от S. pneumoniae цитокина [35].

В совокупности представленные данные свидетельствуют о том, что вызванное ИФН 1-го типа подавление выработки СХС-хемокинов и негативная регуляция γδT-клеток являются важными, если не ключевыми, механизмами, посредством которых ответ организма на вирусную инвазию повышает восприимчивость к вторичной бактериальной инфекции [8].

В экспериментах in vivo и in vitro установлена активация продукции эктрацеллюлярных визикул клетками различных типов дыхательных путей в ответ как на вирусные, так и на бактериальные стимулы [36]. На фоне повышенного уровня внеклеточного АТФ, который наблюдается в респираторном тракте больных ХОБЛ [37], индуцированное патогеном увеличение уровня этих везикул ведет к зависимому от АТФ высвобождению из них ИЛ-1β и ИЛ-18 — цитокинов, концентрация которых коррелирует с уровнем нейтрофилии и тяжестью обострений ХОБЛ [36].

Выявлены дефекты гуморального звена противовирусной защиты, предрасполагающие к более тяжелым ассоциированным с hRV обострениям ХОБЛ. Пациенты, госпитализированные по поводу острого утяжеления респираторных симптомов этого заболевания, имели более низкие уровни специфических антител в сыворотке к hRV, чем пациенты с обострениями, тяжесть которых не требовала стационарного лечения [38].

Как один из возможных медиаторов индуцированных вирусами обострений ХОБЛ и БА привлекает внимание тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) — ИЛ-7-подобный проаллергический цитокин, продуцируемый главным образом эпителиоцитами и способный прямо или через дендритные клетки направлять дифференцировку незрелых посттимических Т-клеток-предшественников в направлении Тh2 [39]. Продемонстрирована гиперпродукция TSLP клетками респираторного эпителия больных ХОБЛ, но не здоровых доноров, в ответ на различные вирусные стимулы: инфицирование hRV, внесение в культуру клеток двуспиральной ДНК (агониста эндосомального рецептора ТLR3) или двуспиральной РНК (агониста цитозольных подобных RIG-I хеликаз) [40]. Способность индуцировать зависимую от RIG-I выработку TLSP описана и для RSV [41]. В культурах бронхиальных эпителиальных клеток двуспиральная РНК индуцировала большую экспрессию мРНК TSLP и продукцию соответствующего белкового продукта у больных ХОБЛ в сравнении с аналогичными культурами, изолированными у клинически здоровых курящих лиц. Установлено, что статины, в частности симвастатин, подавляют индуцированную вирусами продукцию TSLP респираторными эпителиоцитами [42]. Это и ретроспективные данные о способности статинов снижать летальность и частоту госпитализаций у больных ХОБЛ [43] подтверждают гипотезу об участии TSLP в патогенезе ассоциированных с ОРВИ обострений и определяют перспективное направление поиска средств предотвращения и снижения тяжести индуцированных вирусами эпизодов усугубления респираторных симптомов ХОБЛ. Вероятно, гиперпродукция TSLP у больных ХОБЛ связана с полиморфизмом гена этого цитокина, что продемонстрировано у пациентов с БА [44].

В целом бронхиальные эпителиальные клетки больных ХОБЛ характеризуются избыточным воспалительным ответом на инвазию hRV и некоторых других респираторных патогенов, выраженность которого не отражает эффективность противовирусной защиты. Чрезмерная продукция ИФН-β и ИФН-λ 1 , вызванная hRV в культуре бронхиальных эпителиоцитов больных ХОБЛ, усиливала апоптоз этих клеток, но не потенцировала подавление репликации вирусов по сравнению с таковыми у здоровых доноров. Установлен целый ряд генов, в том числе сигнальных белков pellino-1 и IRAK2 (киназы-2, ассоциированной с рецептором ИЛ-1), полиморфизм которых обусловливает гиперреактивность респираторного эпителия при ВИ [45].

Вероятнее всего, у больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями базовый уровень выработки ИФН 1-го и 3-го типов действительно снижен, что является причиной высокой восприимчивости к ОРВИ, но при возникновении последних не дефицит, а, наоборот, избыточная продукция этих цитокинов провоцирует обострения БА и ХОБЛ. При возникновении РВИ у пациентов с БА именно уровень ИФН-α и ИФН-λ1, но не вирусная нагрузка, коррелировал с обострением этого заболевания. Следует отметить, что ИФН-λ 2/3 не имели такого патогенетического значения [46].

Еще одним механизмом индуцированных вирусами обострений ХОБЛ и БА может быть десенситизация β 2 -адренорецепторов гладких мышечных клеток дыхательных путей. Обнаружено, что заражение этих клеток hRV in vitro, а также внесение в культуральную среду РНК этого вируса или комбинации синтетических агонистов TLR3 и TLR7/8 (вирусных миметиков) приводили к зависимой от циклооксигеназы-2 индукции простагландинов и десенситизации β 2 -адренорецепторов [47]. Предположительно сходное влияние на чувствительность указанных рецепторов оказывают и некоторые другие Р.В. Благодаря этому возбудители ОРВИ могут не только непосредственно усугублять выраженность обструкции дыхательных путей у больных БА и ХОБЛ, но и снижать эффективность бронхолитических препаратов.

Весомый вклад в прогрессирование ХОБЛ и БА может вносить выявленная в моделях in vitro и in vivo способность hRV индуцировать ремоделирование дыхательных путей за счет усиления продукции экстрацеллюлярных матриксных протеинов бронхиальными эпителиоцитами и фибробластами паренхимы легких [48].

В экспериментах in vivo установлено, что повторные RSV-инфекции подверженных табачному дыму животных увеличивают миграцию в дыхательные пути макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов, потенцируют выработку цитокинов (ИФН-γ, ИЛ-1α, 17, 13, колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов), хемокинов (KC, CXXL9, RANTES, MIF) и протеаз (матриксных металлопротеиназ MMP-2, 8, 12, 13, 16 и катепсинов E, S, W, Z). Кроме того, RSV и табачный дым синергично активировали апоптоз респираторного эпителия и подавляли экспрессию фосфатаз, оказывающих противовоспалительное и антипротеазное действие. В результате сочетание этих двух патогенных факторов приводило к выраженному фиброзу и ремоделированию дыхательных путей [49].

Заключение

Очевидно, что мишенями иммуномодулирующей терапии у больных ХОБЛ с индуцированными вирусами обострениями могут быть не только сами вирусы, ни и вторичные медиаторы индуцируемых ими патогенетических событий. Так или иначе, роль возбудителей ОРВИ в обострениях ХОБЛ заслуживает большего внимания.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается чрезвычайно распространенной болезнью, смертность от которой продолжает увеличиваться. Основной причиной развития заболевания является вдыхание раздражающих веществ и прежде всего курение.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается чрезвычайно распространенной болезнью, смертность от которой продолжает увеличиваться (Авдеев А. Н., 2007; Чучалин А. Г., 2010). Основной причиной развития заболевания является вдыхание раздражающих веществ и прежде всего курение (Calverley P. M. A., 2007; Визель А. А., 2009; Barnes Р. J., 2010). В основе развития патофизиологических изменений при ХОБЛ лежит хроническое воспаление в дыхательных путях, приводящее к деструктивным изменениям в легочной паренхиме, ремоделированию легочной ткани и развитию необратимой бронхиальной обструкции. Воспаление развивается по всей дыхательной трубке и обусловлено воздействием поллютанта на генетически восприимчивого человека (Buist A. S., 1996; Викторова Т. В., 2004; Shaker S. B. et al., 2005). Длительное и интенсивное курение при ХОБЛ воздействует в первую очередь на слизистую оболочку ротовой полости, омываемую слюной, на бронхолегочную систему организма и состояние мукозоассоциированной лимфоидной ткани (Barnes P. J., 2003, 2006). Слизистые оболочки верхних дыхательных путей являются входными воротами и постоянной областью персистенции различных микробных возбудителей. Пограничное положение слизистых мембран определяет их ведущую роль в антимикробном ответе организма, тип которого зависит от характера антигена и меняется под влиянием различных агентов внешней биологически агрессивной среды (Теплова С. Н., Алексеев Д. А., 2002).

Общепризнанно (GOLD 2006, 2007, Авдеев А. Н., Чучалин А. Г.) ведущее значение курения в развитии ХОБЛ и персистенции воспалительного процесса в бронхах в результате активации иммунных механизмов и усиления секреции эндогенных провоспалительных факторов (Суркова Е. А., Кузубова Н. А., Сесь Т. П., Тотолян Арег А., 2010). Успехи в развитии лабораторных высокотехнологичных методов исследований определяют возможность точного количественного анализа иммунных белков, продуцируемых на уровне мукозоассоциированной лимфоидной ткани в респираторном тракте, в слюнной жидкости, как в условиях нормы, так и при развитии патологии. Изучение иммунных показателей слюны представляет интерес в связи с неинвазивным взятием исследуемого материала и с непосредственным воздействием табачного дыма на слизистые оболочки ротовой полости, вызывающего изменения функциональной активности мукосаливарного барьера и мукозоассоциированной ткани данной индуктивной зоны мукозального иммунитета.

ХОБЛ — одна из ведущих причин заболеваемости и летальности. Основная причина смерти больных ХОБЛ — тяжелое обострение заболевания и/или острая дыхательная недостаточность. Вирусные инфекции бронхиального дерева являются самой частой причиной обострения ХОБЛ (Ball, 1995), хотя немалую роль играют и неинфекционные факторы (сердечная недостаточность, тромбоэмболии и др.).

Для практической пульмонологии является важным вопрос фармакологической профилактики обострений ХОБЛ и хронического простого бронхита (ХПБ) на ранних стадиях болезни. Не изучено влияние иммуномодуляторов различных типов действия у работающих на крупном радиохимическом предприятии для профилактики инфекционно-воспалительных респираторных эпизодов. Это стало предметом нашего изучения.

Проблема профилактики обострений у больных ХОБЛ на ранних стадиях болезни с целью замедления ее прогрессирования является чрезвычайно актуальной для лиц, работающих на промышленных предприятиях. Для ХОБЛ характерно медленное, но неуклонное прогрессирование бронхообструкции, приводящее к запоздалой диагностике заболевания и назначению лечения. Бессимптомное или стертое течение заболевания в первые 10–15 лет, когда терапия наиболее перспективна, диктует необходимость принципиально новых подходов к диагностике, лечению и разработке эффективной системы профилактики ХОБЛ. Данная проблема представляется особенно важной для пациентов, живущих и работающих в условиях экологической и производственной агрессии.

В современной литературе признается важная роль респираторных вирусов при обострениях ХОБЛ в холодный период года (Шмелев Е. И., 2007). В связи с этим нами для профилактики обострений у лиц с ХПБ и ранними формами ХОБЛ был выбран интраназальный спрей ИРС® 19. Выбор препарата был обусловлен данными литературы о высокой эффективности ИРС® 19 для профилактики сезонных обострений респираторных заболеваний (Земсков А. М., Караулов А. В., 1998). Его действие не изучено с точки зрения профилактики респираторных обострений у больных с ранними формами ХОБЛ, работающих в условиях радиохимического производства.

ИРС® 19 — смесь лизатов бактерий, иммунобиологический препарат, который повышает естественный иммунитет, усиливает факторы неспецифической противоинфекционной защиты: повышает фагоцитарную активность макрофагов, активность лизоцима, усиливает продукцию эндогенного интерферона. При распылении ИРС® 19 образуется мелкодисперсный аэрозоль, который покрывает слизистую оболочку носа, что приводит к быстрому развитию местного ответа со стороны слизистой оболочки и мукозоассоциированной лимфоидной ткани.

Целью исследования является оценка терапевтической эффективности и изменений некоторых показателей мукозального иммунитета при использовании иммуномодуляторов топического и системного действия у пациентов с ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве.

Материалы и методы

Рис. 1. Дизайн исследования фармакологической профилактики

Основную группу для изучения воздействия ИРС® 19 составили 26 человек, средний возраст которых 50,46 ± 1,13 года; у всех обследованных индекс курильщика был выше 240. Пациенты получали препарат ИРС® 19, ежедневно впрыскивая по одной дозе в каждый носовой ход два раза в день (утром и вечером) в течение 1 месяца в весенний период.

Основную группу для исследования действия Имунорикса (пидотимода) для сезонной профилактики острых респираторных инфекций составили курильщики с ХПБ и ХОБЛ I и II стадий вне обострения — 23 человека, средний возраст которых составил 50,46 ± 1,13 года; среди них было 20 мужчин (80%) и 3 женщины (20%); у всех обследованных индекс курильщика был выше 240. Режим профилактического назначения препарата Имунорикс (пидотимод) был следующий: в дозе 800 мг (2 флакона) 1 раз в сутки вне приема пищи в течение 14 дней в осенний сезон года с последующим диспансерным наблюдением в течение 6 месяцев с целью контроля эффективности терапии.

Исследованы уровни цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-17, ИФН-гамма), аларминов (ИЛ-1 бета, лактоферрина) в слюне, а также IgG2 до и после профилактического назначения иммуномодуляторов в отделении профилактики в период ремиссии. Уровни иммунных белков в слюне определяли с помощью иммуноферментного метода с использованием тест-систем для исследования биологических жидкостей производства Bender MedSystem, Австрия. Количественную оценку ИФН-гамма, ИЛ-1 бета и лактоферрина, IgG2, IL-8 в слюне проводили при помощи наборов для определения уровня этих пептидов в сыворотке крови и других биологических жидкостях (слюне, сперме, спинномозговой жидкости) российского производства. Результаты регистрировали на планшетном спектрофотометре Multiscan Plus (Labsystems) при длине волны 450 нм.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ Statistica, версия 6. Межгрупповые сравнения проводились согласно тестам Манна–Уитни и Колмогорова–Смирнова. Различия считались достоверными при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Нами проведен анализ частоты обострений заболевания до и после приема ИРС® 19 (табл. 1). В контрольной группе, не получавшей ИРС® 19, а также в основной группе до лечения число обострений составляло в среднем 3 случая. После проведенного цикла назначения ИРС® 19 число обострений снизилось в полтора раза в течение полугодового наблюдения, в то время как в контрольной группе число респираторных эпизодов осталось на прежнем уровне. По мнению Шмелева Е. И. (2006), применение ИРС® 19 у боль ных ХОБЛ в стабильном состоянии представляется перспективным, т. к. наряду с профилактикой обострений ИРС® 19 обладает способностью ограничивать колонизацию слизистых оболочек респираторного тракта микроорганизмами, что с учетом обсуждавшихся патогенетических связей может влиять на прогрессирование основного заболевания.

В клинической картине после применения препарата ИРС® 19 одышка, кашель, сухие хрипы при аускультации существенно не изменились. Достоверных изменений спирометрических показателей также не установлено.

В соответствии с рекомендациями экспертов Европейского респираторного общества, целями профилактики ХОБЛ являются: облегчение симптомов заболевания, улучшение функции легких, повышение переносимости физической нагрузки, улучшение общего состояния здоровья, предотвращение и эффективная терапия обострений, предотвращение прогрессирования заболевания, снижение смертности (Wijkstra P. J., Jones P. W., 1997).

Далее нами проанализированы спирометрические показатели через 1 месяц после проведения фармакологической профилактики препаратом ИРС® 19. Полученные данные приведены в табл. 2.

Как видно из табл. 3, динамика спирометрических показателей в группе принимавших препарат фармакологической профилактики ИРС® 19 сопровождалась тенденцией к повышению последних.

После проведенного цикла профилактического лечения с помощью препарата ИРС® 19 у пациентов с ХПБ и ХОБЛ показатели адаптивного и врожденного иммунитета на уровне мукозального компартмента иммунной системы, свидетельствующие о выраженном нарушении иммунного гомеостаза, снизились и приблизились к значениям здоровых лиц. Уровень в слюне провоспалительного цитокина ИЛ-8 (77,2 к 12,3 пкг/мл при р = 0,002) упал, что представляет наибольший интерес, т. к. отражает падение уровня эндогенного провоспалительного хемокина в верхних дыхательных путях. Данный цитокин секретируется преимущественно активированными эпителиоцитами и макрофагами, и повышение его уровня в секретах может свидетельствовать о хронизации воспалительного процесса (Yamamoto C. et al., 1997) (рис. 2.).

Рис. 2 Показатель секреторного иммунитета ИЛ-8 пкг/мл

Особый интерес представляет изучение уровня эндогенных сигналов повреждения. Так, после профилактического назначения ИРС® 19 снизился уровень лактоферрина (1366 к 523,5 нг/мл при р = 0,004). В свете имеющихся данных литературы, лактоферрин рассматривается в настоящее время не только как микробоцидный фактор биологических жидкостей, но и как эндогенный маркер повреждения, который некоторые авторы относят к аларминам — молекулам, сигнализирующим о повреждении клеток организма (de la Rosa, Yang D., Tewary P., Varadhachary A., Opptenheim J. J., 2008).

Также было установлено, что достоверно увеличилось количество иммуноглобулинов субкласса IgG2, относящихся к противомикробным иммуноглобулинам вторичного иммунного ответа (1,2 к 1,09 мкг/мл при р = 0,03). При корреляционном анализе была выявлена прямая сильная связь между индексом курения (ИК) и субклассом IgG2 в слюне (r = 0,7 при р = 0,03), т. е. чем выше интенсивность курения, тем выше транссудация белка из кровотока (Nadel R., 2005) (рис. 3).

Рис. 3. Показатели секреторного иммунитета (Лактоферрин нг/мл, IgG2 мкг/мл) до и после назначения ИРС® 19

В следующем фрагменте работы нами проанализирована клиническая и иммунологическая эффективность системного иммуномодулятора Имунорикс (пидотимод) у пациентов с ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве.

При анализе клинической эффективности применения системного иммуномодулятора Имунорикс (пидотимод) у больных хроническим бронхитом и ХОБЛ в течение 6 месяцев эпизодов обострения заболевания отмечено не было. В контрольной группе число респираторных эпизодов осталось прежним (табл. 3). Отмечалось улучшение самочувствия пациентов, тенденция к уменьшению кашля, но достоверных различий спирограммы до и после приема препарата не выявлено.

Одним из основных факторов иммунного ответа, действующего в очаге воспаления, являются Т-хелперы (Harrington L. E., Hatton R. D., Mangan P. R., 2005). Различают Т-хелперы 1-го, 2-го и 17-го типов (Th1, Th2 и Th17), а также фолликулярные Т-хелперные клетки. При сопоставлении показателей секреторного иммунитета слюны у пациентов с хроническим простым бронхитом и ХОБЛ после цикла профилактики препаратом Имунорикс (пидотимод) в сравнении с группой, не получавшей фармакологических препаратов, было установлено повышение уровня ИЛ-17, т. е. активации секреторной функции одной из субпопуляций CD3+CD4+ лимфоцитов, а именно Т-хелперов-17. Данные популяции лимфоцитов имеют принципиальное значение в защите организма от внеклеточных патогенов в результате продукции ИЛ-17 (Ley K., Smith E., Stark M. A, 2006; Aujla S. J., 2007), который приводит к активации секреторной функции эпителиоцитов, усилению ими продукции хемокинов, способствующих эмиграции корпускулированного ингалируемого материала из верхних дыхательных путей (рис. 4).

Рис. 4. Показатели секреторного иммунитета (ИЛ-17, ИФН-гамма)

Отмечено достоверное увеличение содержания в слюне провоспалительного цитокина ИФН-гамма — продукта активации Th1-типа, способного оказывать противовирусный эффект, ингибируя вирусную репликацию, а также активировать макрофаги, запуская их микробоцидные механизмы, тем самым отражая более высокую активность Т-хелперов-1, что может объяснить отсутствие респираторно-вирусных эпизодов у пациентов, принимавших пидотимод в профилактических целях.

Обнаруженные изменения можно расценивать как нарушение соотношения Th1- и Th2-лимфоцитов, они также могут являться патогенетическим признаком дисфункции иммунной системы при ХОБЛ, т. к. нормальная работа иммунной системы строится на балансе звеньев Th1 и Th2, основанном на равноценной продукции ими регуляторных цитокинов.

Проведенными исследованиями показана клиническая и иммунологическая эффективность применения фармакологических методов профилактики катаральных обострений препаратами ИРС® 19 и Имунорикс (пидотимод) у пациентов с хроническим простым бронхитом и ранними формами ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве. Дальнейшее изучение действия различных иммуномодуляторов на частоту катаральных обострений хронической обструктивной болезни легких может обосновать патогенетическую терапию заболевания.

Литература

Е. И. Алтынбаева*, кандидат медицинских наук
С. Н. Теплова**, доктор медицинских наук, профессор
Г. Л. Игнатова***, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Родионова***, кандидат медицинских наук
А. Н. Егоров*

*ФГУЗ ЦМСЧ-71 ФМБА, Поликлиника № 3, Озерск, Челябинская область
**ЧГМА, ***УГМАДО, Челябинск

Complex therapy for patients with respiratory infections and respiratory diseases / I. V. Kovaleva1, N. D. Fomenko / The Lechaschy Vrach Journal, Moscow, Russia

Abstract. The article provides an overview of the symposium on the complex therapy of patients with respiratory infections and diseases of the respiratory tract, held on October 29, 2020 with the support of Materia Medica Holding as part of the XXX National Congress on Respiratory Diseases, which was held from October 27 to 30 online with the support of the Russian Respiratory Society and the Ministry of Health of the Russian Federation. The aim of the symposium was to familiarize physicians, general practitioners, pulmonologists and infectious disease specialists with possible ways of managing patients with respiratory diseases caused by respiratory infections, as well as with the results of randomized clinical trials (RCTs) on the management of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The co-chairs of the symposium and keynote speakers were three leading experts in this field – professors A. A. Zaitsev (Moscow), R. F. Khamitov (Kazan) and A. A. Wiesel (Kazan). At the symposium, the results of RCTs were presented, proving the effectiveness of antiviral and immune stimulating drug in influenza and other acute respiratory viral infections, regardless of the timing of the therapy started, its favorable safety profile, as well as the ability to reduce the need for antipyretic drugs and help prevent bacterial complications. Data from another RCT demonstrate the ability of antitussive drug to reduce cough and reduce its severity in COPD, reducing the impact of COPD on patients' lives. For citation: Kovaleva I. V., Fomenko N. D. Complex therapy for patients with respiratory infections and respiratory diseases // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 80-84. DOI: 10.26295/OS.2020.21.59.015

Противокашлевые препараты не рекомендуется назначать пациентам с острым кашлем, а также для подавления продуктивного кашля: это может спровоцировать застой мокроты в дыхательных путях и способствовать развитию инфекционных осложнений, предупредил эксперт. В клинических ситуациях, когда кашель значительно ухудшает качество жизни больного (болевой синдром, нарушение сна) применение противокашлевых препаратов может быть востребованным и оправданным.

Так, например, кодеин используется в тех редких случаях, когда пациенту совсем нельзя кашлять. Это больные с кровохарканьем, для которых кашель губителен из-за существующего риска спровоцировать кровотечение из дыхательных путей. Если для облегчения сухого, непродуктивного кашля назначались подавляющие его препараты, важно, как уже говорилось, не пропустить тот момент, когда начнет образовываться мокрота и пациенту понадобятся препараты не ПРОТИВ, а ДЛЯ кашля, то есть мукоактивные средства.

А есть ли такие противокашлевые препараты, которые можно назначить больному с первого дня ОРВИ, пока кашель сухой, и продолжить их прием, когда он станет влажным? Да, такой препарат существует, это Ренгалин, который оказывает регулирующее действие на центральные и периферические звенья кашлевого рефлекса и не требует отмены в случае перехода сухого непродуктивного кашля в продуктивный.

Андрей Алексеевич сообщил, что многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование подтвердило эффективность и безопасность применения Ренгалина для лечения кашля при ОРВИ у взрослых пациентов. Препарат также хорошо зарекомендовал себя при лечении постинфекционного кашля (простуда прошла, но кашель остался). Благодаря противокашлевому, бронхолитическому и противовоспалительному действию Ренгалин позволяет независимо от характера кашля добиваться более выраженных терапевтических эффектов в более короткие сроки без развития нежелательных явлений (НЯ) и рекомендован для улучшения качества жизни пациентов, подчеркнул докладчик.

Возвращаясь к вопросу о лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19, профессор Зайцев напомнил коллегам ее симптомы: лихорадка (99% случаев), кашель (у 59% пациентов непродуктивный), миалгия (35%), диспноэ (31%), аносмия (30%). Инкубационный период в среднем составляет 2-5 дней, возможна диарея, на начальной стадии специфических симптомов нет, но бывает одышка и чувство нехватки воздуха.

Кодеин-содержащие препараты, по мнению эксперта, при COVID-19 противопоказаны, поскольку они влияют на дыхательный центр. А назначение противокашлевых препаратов из группы неопиоидных вполне оправданно и возможно в сочетании с Ренгалином.

Возможности управления воспалительной реакцией при респираторных инфекциях

Данной теме посвятил свое выступление заведующий кафедрой внутренних болезней Казанского государственного медицинского университета, заслуженный врач Республики Татарстан, профессор Р. Ф. Хамитов. Он выразил обеспокоенность тем, что на протяжении последних 20 лет происходит увеличение числа заболеваний органов дыхания за счет острых респираторно-вирусных инфекций (ОРВИ), которые занимают 90% среди всей острой респираторной патологии. Ежегодно в мире регистрируется 1 млрд больных ОРВИ и фиксируется от 3 до 5 млрд случаев тяжелого течения данных инфекций. В среднем за год взрослый болеет ими не реже 1-3 раз, а ребенок – 4-10 раз в год. Подсчитано, что из 60 прожитых лет человек страдает острыми респираторными инфекциями в среднем на протяжении 6 лет!

Медико-социальное значение инфекций дыхательных путей, по мнению Рустэма Фидагиевича, нельзя недооценивать. Менее чем треть всех случаев подобных инфекций проходит через медработников (в первую очередь амбулаторно-поликлинической сети), что составляет более 10% всех визитов в кабинет врача первичного звена. На лечение респираторных инфекций в целом приходится половина амбулаторного и треть стационарного применения антибиотиков. Прямые медицинские расходы на лечение респираторных инфекций в одних только США ежегодно составляют около 15 млрд долларов при косвенных затратах в 9 млрд.

В России пандемия началась лишь весной и продолжилась осенью, когда обычно происходит сезонный подъем заболеваемости ОРВИ. Как же соотносятся между собой COVID-19 и другие ОРВИ, столкнувшиеся в один сезон? Уже сейчас на этот счет получены интересные данные. Исследовано более 16 000 пациентов на коронавирусную инфекцию методом ПЦР и 2049 образцов на выявление респираторного синцитиального вируса (РСВ) и вируса гриппа. Получена высокая частота выявления SARS-CoV-2 (54,8%) и очень низкие показатели коинфекции с другими патогенами: у пациентов, положительных по SARS-CoV-2, она составила всего лишь 2,99%. Коронавирусы, не относящиеся к SARS-CoV-2, оказались наиболее распространенными сопутствующими респираторными вирусами, обнаруженными в образцах от COVID-19 положительных пациентов.

Среди COVID-19 негативных пациентов другие вирусные коинфекции в течение исследуемого периода выявлялись значительно чаще (13,1%). Это были риновирусы/энтеровирусы, вирусы гриппа и коронавирус NL63. Авторы исследования не получили данных, позволяющих утверждать, что вирусное коинфицирование у COVID-19 положительных пациентов способствует более тяжелому течению заболевания, а также более частому поражению легких и росту числа госпитализаций. Возможно, одной из причин, по которым у больных COVID-19 частота других вирусных коинфекций намного ниже, является конкурентное преимущество SARS-CoV-2 во взаимодействии с другими респираторными вирусами.

Рустэм Фидагиевич напомнил коллегам принципы терапии ОРВИ:

Этиотропная направлена против возбудителя заболевания.
Патогенетическая – на борьбу с воспалением, индуцированным вирусом, а также с сосудистыми, циркуляторными и органными нарушениями.
Симптоматическая предполагает назначение жаропонижающих (парацетамол, ибупрофен), противокашлевых и прочих средств.
Антибактериальная терапия показана при бактериальных осложнениях (острый средний отит, гнойный синусит, бронхит с гнойной мокротой, пневмония, эпиглотит).

Эксперт остановился и на описании противовирусных препаратов (табл. 3), причем начал с осельтамивира – ингибитора нейраминидазы, разработанного специально для лечения гриппа. Препарат останавливает репликацию вируса гриппа и быстро подавляет его распространение в организме, снижая тяжесть симптомов, частоту вторичных осложнений и длительность заболевания. Осельтамивир рекомендован ВОЗ для лечения гриппа в случае развития пандемии, включен в стандарты МЗ РФ по лечению гриппа и пневмонии тяжелой степени (гриппозной этиологии).

Еще один препарат – высокоселективный ингибитор нейраминидазы занамивир также эффективен для лечения и профилактики гриппа А и В. Его особенность в том, что занамивир применяется только для ингаляционного введения в дыхательные пути с использованием прилагаемого ингалятора.

Характер течения инфекционного процесса при ОРВИ, подчеркнул профессор Хамитов, определяется сложной системой защитно-приспособительных реакций макроорганизма, направленных на ограничение репродукции вирусов и их элиминацию (табл. 3).

Воспалительный процесс в дыхательных путях при ОРВИ имеет свои маркеры: преобладание нейтрофилов над лимфоцитами, повышение С-реактивного белка, СОЭ, α-1 и α-2 глобулиновых фракций сыворотки крови. Отмечается повышение ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и других цитокинов воспаления.

В этой связи необходимо коснуться проблемы интерферонового (ИФН) ответа при респираторной вирусной инфекции. Все вирусы представляют собой внутриклеточные патогены и являются индукторами ИФН-ответа. Система врожденного иммунитета распознает вирусную инфекцию, что ведет к индукции цитокинового ответа и прежде всего ИФН I, II и III типов.

Защитная функция ИФН обусловлена двумя основными факторами:

способностью индуцировать синтез множества противовирусных белков в зараженных клетках и тех, что их окружают;
иммуномодулирующими функциями: влиянием на миграцию и активацию клеток врожденного иммунитета, определением развития специфического В- и Т-клеточного иммунного ответа.

При благоприятном течении инфекции начинают активироваться гены, которые ограничивают дальнейшую активацию провоспалительных цитокинов, и происходит постепенное выздоровление. При неблагоприятном сценарии происходит дальнейшая генерализация воспаления – то, что сейчас называют цитокиновым штормом (табл. 4). Восстановлению цитокинового статуса может способствовать прием препарата Эргоферон, механизм действия которого описан в табл. 5.

Обладая противовирусной активностью, Эргоферон повышает продукцию ИФН-α и γ и усиливает чувствительность рецепторов к ИФН-γ. Синергичное влияние на систему ИФН и систему СD4 клеток также усиливает противовирусную активность препарата. А его противовоспалительное и антигистаминное действие осуществляется за счет способности оказывать регулирующее влияние на гистамин-зависимые реакции, что уменьшает выраженность и продолжительность отека слизистых, бронхоспазма и кашля.

Эргоферон поддерживает иммунитет в период реконвалесценции после ОРВИ. К моменту клинического выздоровления у пациентов, принимавших Эргоферон, показатели индуцированных ИФН превышали аналогичные показатели в группе контроля в 2 раза, где отмечалось истощение системы эндогенного ИФН.

Эргоферон оказывает модулирующее действие на систему ИФН, демонстрируя повышение индуцированной продукции ИФН-γ в случае исходно низких значений, равно как и отсутствие значимого влияния на продукцию ИФН-γ в случае исходно высоких значений.

Противовирусная активность Эргоферона, направленная на удаление вирусов, сопровождается противовоспалительным действием, о чем свидетельствует статистически значимое снижение уровня маркеров воспаления. При сравнении Эргоферона и Осельтамивира при гриппе эффективность обоих препаратов оказалась сопоставима. В проведенных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) Эргоферон продемонстрировал эффективность при ОРВИ, включая грипп у взрослых и детей с 6 месяцев жизни. На основании многочисленных клинических исследований препарата проведен обобщенный анализ клинической эффективности и безопасности Эргоферона при гриппе и ОРВИ, включающий данные 1441 участника. Согласно результатам данного анализа, препарат значимо сокращает длительность основных клинических симптомов при ОРВИ, способствует более легкому течению заболевания и значительно снижает риск осложнений, требующих назначения антибактериальной терапии. Также отмечены хорошая переносимость препарата и его безопасность.

На основании результатов проведенных РКИ:

Доказана эффективность Эргоферона в лечении ОРВИ и гриппа.
Лечение Эргофероном способствует более быстрому выздоровлению от ОРВИ и более легкому течению заболевания.
Необходимость применения жаропонижающих препаратов значительно ниже, начиная с первого дня терапии.
Применение Эргоферона способствует профилактике бактериальных осложнений.
Эргоферон имеет благоприятный профиль безопасности.

По мнению Рустэма Фидагиевича, Эргоферон одинаково эффективен при гриппе и других ОРВИ вне зависимости от сроков начатой терапии и может с успехом использоваться в клинической практике.

Лечение пациентов с ХОБЛ. Результаты РКИ

В конце симпозиума заведующий кафедрой фтизиопульмонологии Казанского государственного медицинского университета профессор Александр Андреевич Визель представил доклад о результатах многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ для оценки эффективности и безопасности препарата Ренгалин в лечении кашля у пациентов с хроничекой обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). РКИ проводилось на базе 18 научных центров, в том числе КГБУЗ ККБ г. Барнаула, КГБУЗ ГКБ № 5, НУЗ Дорожная КБ на станции Челябинск ОАО РЖД и др.

Для участия в исследовании были отобраны 238 человек в возрасте от 58 лет до 71 года. Из них 121 человек из группы Ренгалина получал данный препарат по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 4 недель. Оставшиеся 117 человек вошли в группу плацебо, которые принимали по схеме приема Ренгалина также в течение 4 недель.

Александр Андреевич подчеркнул особую важность принципов отбора пациентов и подробно остановился на этом вопросе. В исследование включались пациенты с диагнозом ХОБЛ, установленным не менее чем за год до начала РКИ, стабильным течением заболевания (не менее 6 недель без прогрессирования). Степень бронхиальной обструкции могла быть легкой, умеренной или тяжелой ( ОФВ₁/ФЖЕЛ < 0,7; постбронходилатационный ОФВ₁ ≥ 30% от должного значения), интенсивность кашля по Шкале тяжести кашля (ШТК) должна была составлять ≥ 2 баллов плюс больной должен был получать стабильную дозу препаратов базовой терапии в течение предшествующих 4 недель. От пациентов фертильного возраста обоих полов требовалось использование контрацепции во время исследования. Все участники РКИ подписывали информационный листок пациента (форма информированного согласия).

Докладчик рассказал и о критериях исключения из РКИ. В исследование не включали пациентов с ранее диагностированными внутри- и внеторакальными причинами кашля, обострением ХОБЛ, ОРВИ, кашлем, связанным с приемом пищи, крайне тяжелой степенью нарушения бронхиальной проходимости, изменением базовой медикаментозной терапии (в течение предшествующих 4 недель) и другими патологиями.

Профессор Визель подчеркнул, что наряду с критериями отбора пациентов крайне важными были и критерии оценки результатов РКИ. Главным критерием был процент пациентов с положительным ответом на лечение, то есть снижением суммарного балла по ШТК на 1 балл и более по сравнению
с исходным состоянием.

Александр Андреевич перечислил и вторичные критерии оценки через 4 недели лечения:

Процент пациентов со снижением тяжести кашля на 50% (по данным ШТК).
Выраженность клинических симптомов ХОБЛ (по данным опросника САТ – тест оценки ХОБЛ).
Процент пациентов без обострения.

В целом же полученные данные позволили сделать следующие выводы:

И. В. Ковалева 1
Н. Д. Фоменко

Комплексная терапия пациентов с респираторными инфекциями и заболеваниями дыхательных путей/ И. В. Ковалева, Н. Д. Фоменко
Для цитирования: Ковалева И. В., Фоменко Н. Д. Комплексная терапия пациентов с респираторными инфекциями и заболеваниями дыхательных путей // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 80-84. DOI: 10.26295/OS.2020.21.59.015
Теги: заболевания дыхательных путей, вирусные инфекции, бактериальные осложнения

Читайте также: