Противовирусный и противобактериальный иммунитет
Обновлено: 25.04.2024
Иммунная система осуществляет защиту организма от инфекционных и неинфекционных чужеродных агентов. При появлении и накоплении в организме клеток, отличающихся генетически, запускается каскад иммунных реакций и формируется иммунный ответ.
Основное назначение иммунной системы — это обезвреживание потенциально опасного антигена и формирование резистентности к нему.
Строение
Иммунная система состоит из совокупности лимфоидных органов и тканей, суммарная масса которых составляет 2% от массы тела и которые разрознены между собой в анатомическом смысле. Однако благодаря наличию медиаторов, сигнальных молекул и клеток, способных к миграции в различные органы и ткани, иммунная система представляет четко организованную структуру в функциональном смысле.
Иммунная система включает центральные и периферические органы. К центральным относят тимус и костный мозг. В этих органах начинается созревание зрелых лимфоцитов.
Периферические органы объединяют селезенку, лимфатические узлы и лимфоидную ткань, печень, кровь, лимфу. Наиболее известными структурами являются миндалины и пейеровы бляшки.
Лимфоциты — основные функциональные клетки иммунной системы. Они образуются в костном мозге, а затем проходят созревание. В зависимости от того, в каком органе лимфоциты проходят созревание, они подразделяются на две гетерогенные популяции: Т-лимфоциты (тимус) и В-лимфоциты (лимфоузлы). Т-лимфоциты ответственны за клеточный иммунитет, В-лимфоциты отвечают за гуморальный. В-лимфоциты являются предшественниками антителообразующих клеток.
Принципы взаимодействия
- механические барьеры (кожа, мерцательный эпителий и слизь дыхательной системы и т.д);
- физико-химические барьеры (рН, пищеварительные ферменты);
- иммуннобиологические барьеры: система комплемента, интерферон, фагоцитарно-активные клетки, естественные киллеры и др.
Виды иммунитета
Состояние иммунитета обеспечивают наследуемые и индивидуально формируемые механизмы.
К первому относится невосприимчивость человека или определенных видов животных к возбудителям некоторых инфекционных болезней. Например, люди невосприимчивы к возбудителю чумы собак, многие животные — к вирусу кори, гонококку и т.д. Устойчивость к соответствующей инфекции наследуется, как видовой признак, и проявляется у всех представителей данного вида. Это врожденный иммунитет или видовой.
Приобретенный иммунитет формируется в течение всей жизни индивидуума. Примером естественного приобретенного иммунитета является невосприимчивость к инфекции после перенесенного заболевания. Так называемый постинфекционный иммунитет. Например, ветряная оспа.
Приобретенный иммунитет может быть активным и пассивным. Активно приобретенный иммунитет возникает в результате перенесенного инфекционного заболевания или введения в организм вакцины. Пассивно приобретенный иммунитет формируется при передаче антител от матери к плоду или может быть искусственно создан путем парентерального введения в организм готовых иммунореагентов. К ним относят специфические иммуноглобулины, иммунные сыворотки и лимфоциты, способные защитить организм от антигенов.
Иммунитет может быть генерализованным и местным. При местном иммунитете происходит защита покровов организма, которые контактируют с внешней средой: слизистые оболочки мочеполовых органов, желудочно-кишечного тракта и т.д.
- противобактериальный;
- противовирусный;
- противоопухолевый;
- трансплантационный иммунитет;
- противопаразитарный;
- антитоксический и т.д.
Иммунный статус
Характеристику состояния иммунной системы организма, выраженную количественными и качественными показателями ее компонентов, называют иммунным статусом. Определение иммунного статуса проводят с целью правильной постановки диагноза заболевания, прогнозирования его течения и выбора метода лечения.
Основным механизмом антибактериального иммунитета является фагоцитоз. Фагоциты направленно перемещаются к объекту фагоцитоза, реагируя на хемоаттрактанты: вещества микробов, активированные компоненты комплемента (С5а, С3а) и цитокины. Противобактериальная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с бактериями, препятствуют их адгезии на эпителиоцитах.
Противогрибковый иммунитет. Антитела (IgM, IgG) при микозах выявляются в низких титрах. Основой противогрибкового иммунитета является клеточный иммунитет. В тканях происходит фагоцитоз, развивается эпителиоидная гранулематозная реакция, иногда тромбоз кровеносных сосудов. Микозы, особенно оппортунистические, часто развиваются после длительной антибактериальной терапии и при иммунодефицитах. Они сопровождаются развитием гиперчувствительности замедленного типа. Возможно развитие аллергических заболеваний после реcпираторной сенсибилизации фрагментами условно-патогенных грибов родов Aspergillus, Penicillium, Mucor, Fusarium и др.
Противоопухолевый иммунитет основан на Th1-зависимом клеточном иммунном ответе, активирующем цитотоксические Т-лимфоциты, макрофаги и NK-клетки. Роль гуморального (антительного) иммунного ответа невелика, поскольку антитела, соединяясь с антигенными детерминантами на опухолевых клетках, экранируют их от цитопатогенного действиях иммунных лимфоцитов. Опухолевый антиген распознается антигенпрезентирующими клетками (дендритными клетками и макрофагами) и непосредственно или через Т-хелперы (Th1) представляется цитотоксическим Т-лимфоцитам, разрушающим опухолевую клетку-мишень.
Кроме специфического противоопухолевого иммунитета, иммунный надзор за нормальным составом тканей реализуется за счет неспецифических факторов. Неспецифические факторы, повреждающие опухолевые клетки: 1) NK-клетки, система мононуклеарных клеток, противоопухолевая активность которых усиливается под воздействием интерлейкина-2 (ИЛ-2) и ?-, ?-интерферонов; 2) ЛАК-клетки (мононуклеарные клетки и NK-клетки, активированные ИЛ-2); 3) цитокины (? - и ? -интерфероны, ФНО- ? и ИЛ-2).
Трансплантационным иммунитетом называют иммунную реакцию макроорганизма, направленную против пересаженной в него чужеродной ткани (трансплантата). Знание механизмов трансплантационного иммунитета необходимо для решения одной из важнейших проблем современной медицины — пересадки органов и тканей. Многолетний опыт показал, что успех операции по пересадке чужеродных органов и тканей в подавляющем большинстве случаев зависит от иммунологической совместимости тканей донора и реципиента.
Иммунная реакция на чужеродные клетки и ткани обусловлена тем, что в их составе содержатся генетически чужеродные для организма антигены. Эти антигены, получившие название трансплантационных или антигенов гистосовместимости, наиболее полно представлены на ЦПМ клеток.
Реакция отторжения не возникает в случае полной совместимости донора и реципиента по антигенам гистосовместимости — такое возможно лишь для однояйцовых близнецов. Выраженность реакции отторжения во многом зависит от степени чужеродности, объема трансплантируемого материала и состояния иммунореактивности реципиента.
При контакте с чужеродными трансплантационными антигенами организм реагирует факторами клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Основным фактором клеточного трансплантационного иммунитета являются Т-киллеры. Эти клетки после сенсибилизации антигенами донора мигрируют в ткани трансплантата и оказывают на них антителонезависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность.
Специфические антитела, которые образуются на чужеродные антигены (гемагглютинины, гемолизины, лейкотоксины, цитотоксины), имеют важное значение в формировании трансплантационного иммунитета. Они запускают антителоопосредованный цитолиз трансплантата (комплемент-опосредованный и антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность).
Возможен адоптивный перенос трансплантационного иммунитета с помощью активированных лимфоцитов или со специфической антисывороткой от сенсибилизированной особи интактному макроорганизму.
Механизм иммунного отторжения пересаженных клеток и тканей имеет две фазы. В первой фазе вокруг трансплантата и сосудов наблюдается скопление иммунокомпетентных клеток (лимфоидная инфильтрация), в том числе Т-киллеров. Во второй фазе происходит деструкция клеток трансплантата Т-киллерами, активируются макрофагальное звено, естественные киллеры, специфический антителогенез. Возникает иммунное воспаление, тромбоз кровеносных сосудов, нарушается питание трансплантата и происходит его гибель. Разрушенные ткани утилизируются фагоцитами.
В процессе реакции отторжения формируется клон Т- и В-клеток иммунной памяти. Повторная попытка пересадки тех же органов и тканей вызывает вторичный иммунный ответ, который протекает очень бурно и быстро заканчивается отторжением трансплантата.
С клинической точки зрения выделяют острое, сверхострое и отсроченное отторжение трансплантата. Различаются они по времени реализации реакции и отдельным механизмам.
Иммунологическая память. При повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммунную реакцию — вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название иммунологической памяти.
Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антигену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфоцитами. Она образуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ней наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций.
На сегодняшний день рассматривают два наиболее вероятных механизма формирования иммунологической памяти. Один из них предполагает длительное сохранение антигена в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, поддерживая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживущих дендритных АПК, способных длительно сохранять и презентировать антиген.
Другой механизм предусматривает, что в процессе развития в организме продуктивного иммунного ответа часть антигенореактивных Т- или В-лимфоцитов дифференцируется в малые покоящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой специфичностью к конкретной антигенной детерминанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего происхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу.
Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2—3-кратными прививками при первичной вакцинации и периодическими повторными введениями вакцинного препарата — ревакцинациями.
Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быструю и бурную реакцию — криз отторжения.
Иммунологическая толерантность — явление, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания.
В отличие от иммуносупрессии иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпетентных клеток к определенному антигену.
Иммунологическую толерантность вызывают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогенностью обладают полисахариды.
Иммунологическая толерантность бывает врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толерантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассивной. Активная толерантность создается путем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать веществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.).
Иммунологическая толерантность отличается специфичностью — она направлена к строго определенным антигенам. По степени распространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характерна избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.
Степень проявления иммунологической толерантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена.
Важное значение в индукции иммунологической толерантности имеют доза антигена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств высококонцентрированного антигена. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством высокогомогенного молекулярного антигена.
Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы. Известно, что ее основу составляют нормальные процессы регуляции иммунной системы. Выделяют три наиболее вероятные причины развития иммунологической толерантности:
1. Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов.
2. Блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток.
3. Быстрая нейтрализация антигена антителами.
Феномен иммунологической толерантности имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка органов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патологических состояний, связанных с агрессивным поведением иммунной системы.
Макроорганизм имеет широкий спектр средств защиты своей целостности и поддержания гомеостаза. Однако для минимизации энергетических и пластических затрат макроорганизм для устранения конкретного антигена использует лишь наиболее эффективные механизмы и факторы защиты. Поэтому при воздействии различных по природе и свойствам антигенов иммунное реагирование макроорганизма имеет свои особенности.
Особенности иммунитета при бактериальных инфекциях
Иммунная реакция макроорганизма в ответ на бактериальную инфекцию в значительной степени определяется факторами патогенности микроба и в первую очередь его способностью к токсинообразованию. Различают иммунитетантибактериальный - против структурных компонентов бактериальной клетки и антитоксический - против белковых токсинов.
Основными факторами антибактериальной защиты являются антитела и фагоциты. Антитела эффективно инактивируют биологически активные молекулы бактериальной клетки (токсины, ферменты агрессии и др.), маркируют их, запускают антителозависимый бактериолиз и иммунный фагоцитоз. Фагоциты непосредственно осуществляют фагоцитоз, в том числе иммунный, антителозависимый бактериолиз и внеклеточный киллинг патогена при помощи ион-радикалов и ферментов. Важная роль в борьбе с грамположительными микробами принадлежит лизоциму, а с грамотрицательными - комплементу (альтернативный путь активации), кроме того, существенное значение имеют белки острой фазы (С-реактивный и маннозосвязывающий протеин).
Ряд бактерий, относящихся к факультативным внутриклеточным паразитам, отличается повышенной устойчивостью к действию комплемента, лизоцима и фагоцитов (незавершенный фагоцитоз). К их числу относятся микобактерии, йерсинии, бруцеллы, сальмонеллы и некоторые другие. В такой ситуации макроорганизм вынужден переключать нагрузку на клеточное звено иммунитета, что ведет к аллергизации организма по механизму ГЗТ. Особое значение приобретают активированные макрофаги и естественные киллеры, осуществляющие АЗКЦТ, а также γδТ-лимфоциты.
Напряженность специфического антибактериального иммунитета оценивают в серологических тестах по титру или динамике титра специфических антител, а также по состоянию клеточной иммунореактивности (например, по результатам кожно-аллергической пробы).
Особенности противовирусного иммунитета
Особенности иммунной защиты макроорганизма при вирусных инфекциях обусловлены двумя формами существования вируса: внеклеточной и внутриклеточной. Основными факторами, обеспечивающими противовирусный иммунитет, являются специфические антитела, Т-киллеры, естественные киллеры, интерферон и сывороточные ингибиторы вирусных частиц.
Специфические противовирусные антитела способны взаимодействовать только с внеклеточным вирусом, так как у них нет доступа внутрь живой клетки. Антитела нейтрализуют вирусные адгезины и нейраминидазы, препятствуя адсорбции вирусов на клетках-мишенях и их инфицированию. Они также связывают вирусные белки и нуклеиновые кислоты, образовавшиеся после разрушения зараженных вирусами клеток. Сформировавшиеся иммунные комплексы элиминируются путем иммунного фагоцитоза. Специфическое связывание антител с вирусными белками, экспрессированными на цитоплазматической мембране инфицированных клеток, индуцирует естественные киллеры к АЗКЦТ.
Клетки, инфицированные вирусом и приступившие к его репликации, экспрессируют вирусные белки на цитоплазматической мембране в составе молекул антигенов гистосовместимости - MHC I класса. Измененная структура MHC I класса этих антигенов гистосовместимости является маркером для Т-киллеров, которые распознают зараженные вирусом клетки и уничтожают их.
Мощным противовирусным свойством обладает интерферон. Он не действует непосредственно на внутриклеточный вирус, а связывается с рецептором на мембране клетки и подавляет в ней все биосинтетические процессы.
Сывороточные ингибиторы неспецифически связываются с вирусной частицей и нейтрализуют ее, препятствуя тем самым адсорбции вируса на клетках-мишенях.
Напряженность противовирусного иммунитета оценивают преимущественно в серологических тестах по нарастанию титра специфических антител в парных сыворотках в процессе болезни. Определяют также концентрацию интерферона в сыворотке крови.
Д остаточно давно стало понятно, что иммунная система является компонентом гомеостатического треугольника, в который кроме нее входят нервная и эндокринная системы. А иммунитет защищает постоянство клеточного состава организма человека, выявляя и удаляя любые генетически чужеродные клетки и вещества, поступающие извне и образующиеся внутри организма. Против всех этих антигенов развивается иммунный ответ с образованием разных эффекторных клеток и молекул.
Если не нарушены взаимные регуляторные отношения между иммунной, нервной и эндокринной системами и все участники иммунного ответа качественно выполняют свои функции, человек будет адекватно реагировать на любые антигены, в том числе на микроорганизмы. При этом организм без видимой клинической симптоматики ответит на контакты с нормальными и условно–патогенными микроорганизмами, а также на облигатные патогены в случае предварительной искусственной или естественной иммунизации. Если же таковой не было, развивается инфекционное заболевание, протекающее более или менее быстро в зависимости почти исключительно от эффективности проводимого лечения, в первую очередь этиотропного.
По данным ВОЗ, в настоящее время первой особенностью состояния здоровья населения в мире является снижение иммунореактивности: по разным источникам до 50–70% людей имеют нарушения иммунитета. И второй особенностью, вытекающей из первой, считают повышение частоты заболеваний, вызываемых условно–патогенной микробиотой, а также рост числа аллергических, аутоиммунных и онкологических болезней.
Нами установлено, что у женщин с вульвовагинитами, где этиологическими агентами являются хламидии, вирусы герпеса, грибы, мико– и уреаплазмы почти в 80% случаев имеются отклонения в эндокринной системе: нарушения менструального цикла, заболевания щитовидной железы. В то же время известно, что именно гормоны женской половой сферы и щитовидной железы являются активаторами иммунной системы и ответственны за состояние слизистой оболочки женских половых путей. Следует подчеркнуть, что эпителиоциты в настоящее время рассматриваются не только как барьерные, но и как иммунокомпетентные клетки. Известно, что в отсутствие повреждающих и стимулирующих воздействий эпителиоциты выполняют барьерную и секреторную функции и как будто ничем не напоминают иммунокомпетентные клетки. Но тем не менее уже в состоянии покоя они несут на своей поверхности рецепторы для цитокинов: ИФН- g , ИЛ 4,17 и др., что является предпосылкой для вовлечения их в иммунные процессы. В условиях повреждения эпителиального барьера или воздействия микробов или их продуктов происходит активация эпителиальных клеток. Фактически активация есть постоянно из–за присутствия на слизистых различных представителей мира микробов. При этом эпителиоциты приобретают свойства иммунокомпетентных клеток: начинают сами выделять цитокины, например, ИЛ 1, 6, ФНО, ИФН- a , по спектру, похожему на цитокины макрофагов и потому определяющие характер воспаления и участие эпителиоцитов в представлении антигенов лимфоидным клеткам. Также эпителиоциты выделяют гемопоэтины: ростовые факторы для нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов, ИЛ 7, действующие и на сами эпителиальные клетки, а не только на гемопоэз. Описана также выработка эпителиальными клетками ИЛ 12, 15, 16, 17, 18, секреция ими хемокинов, отвественных за привлечение в слизистые циркулирующих Т–лимфоцитов и др. клеток
Стало очевидным, что попытки решить проблему лечения этих инфекционных заболеваний с помощью антибиотиков и противовирусных препаратов, других этиотропных средств далеко не всегда приводят к полному успеху, если не принимать во внимание состояние иммунного реагирования. Следует даже вывод о том, что если есть иммунитет полноценный, нет инфекций. Если при наличии клинических признаков воспаления обнаруживаются выше указанные микроорганизмы, значит нет полноценного, качественного иммунного реагирования в целом или местно, по крайней мере. И мы имеем дело с неблагоприятным для организма течением инфекционно–воспалительного процесса: оно приобретает черты хронического. Следовательно, насущной становится задача мобилизации резервов иммунной защиты, ее активизации.
Кроме того, в клинической медицине насущной стала проблема резистентности микроорганизмов к антибактериальным, противовирусным и антимикотическим препаратам. Считают, что до 90% банальных микроорганизмов устойчивы сегодня к этиотропной терапии. И при этом еще этиотропное лечение нередко вызывает побочные эффекты в виде дисбизов, гепатотоксического и иммуносупрессивного действия, реже эндокринотоксического и нефротоксического.
Чаще всего терапия является комплексной, включающей как антибактериальные, так и иммунотропные препараты. Среди иммунотропных или иммуномодулирующих следует различать препараты общего или системного действия и местного. В случаях изменения общего иммунного реагирования или вторичных иммунодефицитных состояний с нарушением функции Т–системы следует использовать Иммунофан. В качестве системного активатора киллерных клеток и механизмов, особенно если речь идет о преобладании внутриклеточной или вирусной инфекции, препаратом выбора может стать Иммуномакс. Он вводится достаточно коротким курсом из 6 инъекций (1,2,3,8,9,10 дни) и при этом оставляет длительное последействие, восстанавливая адекватность иммунного реагирования в течение еще 6 месяцев. При наличии интоксикации, необходимости антиоксидантной терапии, для стабилизации мембран клеток и иммуномодулирующего эффекта может быть использован в качестве системного препарата полиоксидоний. Интерферонсодержащие препараты, но не интерфероногены, как системные средства, оказывают лечебный, и в том числе иммуномодулирующий эффект при вирусной, например, герпетической этиологии воспалительных процессов урогенитальной сферы.
Как средство прежде всего местного действия препаратом выбора может быть Гепон. Он повышает функциональную активность фибробластов и эпителиоцитов, что определяет высокую устойчивость к инфицированию и повышает способность эпителиальных покровов к регенерации. При этом Гепон легко всасывается через эпителий, эффективно воздействуя на местную защиту и против бактерий, и против вирусов, и против грибов. Кроме того, Гепон тормозит репликацию вируса в инфицированных клетках. Препарат эффективен и при острых воспалительных процессах, поскольку может значительно сократить размеры и степень воспаления, сроки выздоровления и с гарантией предотвратит переход острого воспаления в хроническое. Местно Гепон может быть использован в виде орошений или мази.
Показана эффективность местной монотерапии гепоном при кандидозе слизистых оболочек, как известно хроническом рецидивирующем заболевании, трудно поддающемся вполне современной качественной этиотропной терапии. У женщин орошали слизистую влагалища и вульвы, у мужчин использовали примочки или инстиляции 0,04% раствором Гепона. Сразу после курса терапии исчезали признаки воспаления, споры и мицелий гриба со слизистой почти у всех наблюдаемых пациентов с сохранением эффекта и через месяц после лечения.
Для цитирования: Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Принципы иммунокоррегирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно–бактериальной инфекцией. РМЖ. 2002;21:973.
НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, Москва
профессор Н.А. Дидковский
ММА имени И.М. Сеченова
И ммунная система человека – сложно организованная многоуровневая структура, имеющая свой язык передачи информации внутри и вне системы (цитокины, хемокины и другие), постоянно и одновременно реагирующая на многочисленные экзогенные и эндогенные агенты, раздражения, сигналы. Важно подчеркнуть, что иммунная система функционирует в тесной связи с нервной, эндокринной и вегетативной нервной системами, с окружающими органами и тканями (купферовские клетки печени, эпителиальные клетки сосудов, слизистых оболочек и др.). Соответственно, при сбоях в функционировании иммунной системы будут страдать другие внутренние органы и системы и, наоборот, расстройства или патология в нервной, эндокринной и других системах и органах приведут к нарушению функционирования иммунной системы. Современные исследования фундаментальной и клинической иммунологии доказали участие патологии иммунной системы в развитии многих болезней человека и их осложнений. Возрастание прессинга неблагоприятных факторов внешней среды, включая социальные, накопление в популяции точечных мутаций, приводящих к ослаблению тех или иных функций ферментов, клеточных структур (рецепторов) и других факторов, имеющих отношение к функционированию иммунной системы, приводят к значительному увеличению в популяции числа лиц с вторичной патологией иммунитета.
Известно, что врачи многих специальностей сталкиваются в своей работе с проблемами, обусловленными нарушениями иммунного статуса. Острые и хронические инфекционные болезни, в том числе вирусные инфекции, послеоперационные инфекционные осложнения, сепсис, часто рецидивирующие воспалительные заболевания кожи, слизистых оболочек респираторного, желудочно–кишечного и мочеполового трактов, аллергические болезни, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, болезни эндокринной системы (в т.ч. сахарный диабет 1 типа) и многие другие тесно связаны, а во многих случаях обусловлены в первую очередь патологией иммунной системы.
В данной работе приводятся основные принципы иммунотропной терапии при вторичных иммунодефицитах (ВИД), которые сопровождаются нарушением противобактериальной, противогрибковой и противовирусной защиты и, как показывает практика, являются самыми распространенными нарушениями иммунитета.
ВИД (или вторичная иммунная недостаточность) в узком смысле – это один из видов иммунопатологии, состояние или симптомокомплекс, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к разнообразным клиническим проявлениям иммунологической недостаточности.
ВИД может быть кратковременным состоянием – до 1,5 месяцев, а может принимать хроническое или перманентное течение.
Этиологические и патогенетические факторы развития ВИД
1. Стрессовые: острые тяжелые психотравмы, длительные интеллектуальные и физические перегрузки, хронические перманентные стрессовые ситуации психического (социальные, личные) и физического характера, хронический дефицит сна.
2. Инфекции: острые и хронические вирусные, бактериальные, микст–инфекции, имеющие многофакторное повреждающее действие на иммунную систему (воздействие токсинов, других иммуносупрессирующих факторов, микробов и вирусов, истощение антиоксидантной системы и повреждающее действие свободных форм кислорода) и другие.
3. Повреждающие факторы внешней среды физического и химического характера (температурные, лучевые, антропогенные загрязнения окружающей среды химическими токсическими веществами – тяжелыми металлами, пестицидами, хлорсодержащими веществами, радионуклидами и т.п., формирование разнообразных физических полей, широкое использование источников неионизирующих излучений).
гипоксические – вследствие гипоксии различного генеза;
эндокринные – нарушения обмена веществ вследствие заболеваний органов эндокринной системы (гипотиреоз, тиреотоксикоз, недостаточность половых гормонов, сахарный диабет и др.).
5. Истощение антиоксидантной системы в результате хронической инфекции, радиационных поражений, заболеваний внутренних органов – токсическое действие продуктов свободнорадикального окисления: блокада ферментов, их инактивация, повреждение ДНК клеток, развитие перекисного окисления липидов и дестабилизация клеточных мембран.
6. Интоксикации различного генеза.
7. Ятрогенные факторы: длительный прием иммуносупрессантов, включая глюкокортикоиды, и цитостатики.
8. Оперативные вмешательства, травмы.
Вышеописанные факторы (нередко их сочетанное воздействие) приводят к повреждению клеток или органов иммунной и сопряженнных с ней систем прямо и/или опосредованно. Повреждающее действие того или иного фактора может приводить к гибели клеток, блокаде их рецепторов, нарушению метаболизма клеток, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, дисбалансу цитокинов и других биологически активных веществ и другим изменениям, вызывающим иммунную дисфункцию и ВИД разной степени тяжести, продолжительности и разной степени вовлечения звеньев иммунной системы [1,7].
Клинические признаки ВИД
1. Затяжной или хронический воспалительный процесс, безотносительно к локализации с частыми рецидивами (непрерывно рецидивирующие бактериальные и/или вирусные инфекции слизистых оболочек респираторного, желудочно–кишечного и мочеполового трактов, кожных покровов).
2. Активация условно–патогенной флоры, микст–инфекция, смена инфекта в динамике болезни (как правило, на фоне антибиотикотерапии), вовлечение в процесс других органов.
3. Устойчивость к стандартной антибактериальной терапии или быстрое развитие рецидива после лечения.
4. Часто рецидивирующая или активная вирусная инфекция, вызванная вирусами герпес–группы (включая облигатно лимфотропные ВЭБ, ВГЧ 6, ВГЧ 7, ВГЧ 8), латентная или репликативная инфекция, вызванная вирусами гепатита В, С, G, F, D и другими вирусами.
5. В анамнезе – повторные детские инфекции, часто во взрослом возрасте, патологические реакции на вакцинацию.
6. Наличие причинного фактора (факторов), вызвавшего ВИД.
ВНИМАНИЕ! Проявлением ВИД может быть не только хронический инфекционно–воспалительный синдром, но и развитие аллергии, псевдоаллергии, синдрома хронической усталости, хронической активной Эпштейн–Барр–вирусной и других инфекций и сопряженных с ними синдромов, аутоиммунных болезней, онкопатологии, в том числе лимфопролиферативных заболеваний, что требует более тщательного и углубленного опроса и обследования больного [3,4,5,6].
Лабораторные признаки ВИД
По лабораторным показателям выделяют ВИД:
– с нарушением преимущественно в одном звене (клеточный, с нарушением активности Т–клеток и/или макрофагов, гуморальный – с дефицитом антителообразования, дисиммуноглобулинемией, изменением функциональных свойств иммуноглобулинов);
– с нарушениями в нескольких звеньях и сопряженных системах (комбинированный).
По степени иммунной дисфункции или недостаточности выделяют ВИД
– преимущественно с функциональными изменениями;
О ВИД с функциональными изменениями говорят, когда количественные показатели системы иммунитета практически не отличаются от показателей здоровых лиц или находятся на нижней границе нормы (что само по себе уже не норма при наличии антигенной стимуляции в связи с инфекционным процессом). Только при углубленном обследовании можно обнаружить недостаточность продукции тех или иных цитокинов, интерферонов, повышение апоптоза лимфоцитов и другие изменения.
Как уже отмечалось, система иммунитета – это сложнейшая многоуровневая и многокомпонентная структура, которая постоянно находится в процессе изменения. Многие параметры иммунитета претерпевают изменения, колебания в течение часов, суток.
Генетически обусловленные особенности иммунного ответа также многообразны как среди здоровых лиц, так и среди пациентов с патологией иммунной системы. В связи с вышесказанным, при решении вопроса о наличии у больного ВИД и необходимости проведения иммунокоррекции в первую очередь учитываются клинические маркеры иммунной недостаточности, а также результаты иммунологического обследования. Надо подчеркнуть, что во избежание ложных выводов необходимо проводить исследование показателей иммунитета в динамике – как без лечения, так и на фоне терапии.
Лабораторное иммунологическое обследование должно включать:
• определение состояния гуморального звена по уровню продукции иммуноглобулинов классов А, М, G, Е (при возможности с оценкой субклассов IgG, функциональной состоятельности антител), содержанию CD72+ или CD19+ лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);
• оценку Т–клеточного звена с определением основных субпопуляций лимфоцитов: CD5+, CD4+, CD8+, соотношения CD4+/CD8+ или так называемого иммунорегуляторного индекса (ИРИ), содержания CD16+ (при возможности определение активационных рецепторов лимфоцитов DR+, CD25+, CD11b+, CD 56+ и др., Fas молекулы – CD95+, p53 и других показателей, характеризующих уровень апоптоза).
Проводится исследование интерферонового статуса с определением уровня сывороточного интерферона (ИФН), спонтанной продукции ИФН, способности лейкоцитов к стимулированной продукции ИФН–a (под воздействием вируса болезни Ньюкасла), а также способности продуцировать ИФН–g под воздействием фитогемагглютинина. Кроме того, желательна оценка ответа лейкоцитов на медикаментозные стимулы – продукция ИФН под действием индукторов его синтеза (дибазол, амиксин, циклоферон и другие).
Оценивается состояние системы фагоцитов по поглотительной способности нейтрофилов, спонтанной и стимулированной люминолзависимой хемилюминесценции, НСТ–тесту.
При возможности – контроль за уровнем основных провоспалительных цитокинов (ИЛ–1, ФНО, ИЛ–4, ИЛ–6, и др.).
У больных ВИД желательно также определение маркеров аутоагрессии (анти–ДНК, РФ, антитела к тиреоглобулину, тиреоидной пероксидазе и др.) и онкомаркеров.
Таблица 1 (окончание)
С учетом сложности проблемы расстройств иммунитета и гетерогенности больных ВИД врачу желательно пройти специализацию или курсы повышения квалификации по клинической иммунологии и аллергологии, при необходимости проконсультировать больного с ВИД у врача–иммунолога.
При перманентных вариантах ВИД, учитывая многофакторность их развития (см. этиологические факторы), становится ясно, что монотерапия иммунотропными средствами не может обеспечить долгосрочный (а во многих случаях даже краткосрочный) клинический эффект и нормализацию или улучшение лабораторных показателей. Работа с такими больными требует кропотливого их ведения, тщательного обследования в динамике, уточнения всех конкретных неблагоприятных факторов, которые могли привести к развитию ВИД. Чтобы реально помочь больному, надо сориентировать его на программу иммунокоррекции и иммунореабилитации, которая потребует определенного времени и усилий, в том числе и со стороны самого пациента. Если позволяют обстоятельства жизни данного пациента, могут потребоваться изменение режима труда и отдыха, восстановление нормальной продолжительности сна, в ряде случаев – смена работы, места жительства, психологическая помощь, применение психотропных средств, восстановление пищевого баланса белков, витаминов, микроэлементов и так далее. Например, вызвать длительную ремиссию у больного с частыми рецидивами герпетической генитальной инфекции с помощью иммунотропной терапии не удастся, если больной продолжает злоупотреблять алкоголем.
Принципы иммунотерапии основываются на этиологии и патогенезе ВИД и включают в себя после уточненной описанной выше диагностики использование по показаниям заместительной, комбинированной терапии, детоксикации, иммуномодуляции и программной восстановительной терапии под контролем показателей иммунитета в динамике, а также наблюдение, коррекцию осложнений и сопутствующих синдромов и заболеваний.
Примерная схема ведения больного с ВИД
1. Диагностика (с иммунным обследованием в динамике) и дифференициальная диагностика.
2. Уточнение формы и тяжести ВИД, этиологических факторов, наличия или отсутствия сопутствующих и ассоциированных заболеваний.
3. Детоксикация (вид и длительность, зависит от тяжести ВИД).
4. При возможности – устранение этиологических факторов.
5. Иммуномодуляция или заместительная терапия (в зависимости от тяжести ВИД).
6. При необходимости специфическая противовирусная и противобактериальная терапия + системная энзимотерапия.
7. Иммунореабилитация (физические нагрузки, закаливание, метаболическая и антиоксидантная терапия, витаминотерапия, стимуляция специфического и неспицифического иммунитета, вакцинация, в том числе с использованием вакцин для местного и парентерального применения и др.).
8. Динамическое наблюдение.
Более подробно подходы к иммунотерапии показаны на алгоритме ведения больных с ВИД.
Алгоритм ведения больного с клиническими маркерами ВИД (проведение иммунотерапии)
1. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином –2. Пособие для врачей //СПб:изд.СпбГУ, 2001, 24 с.
3. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Синдром хронической усталости.// РМЖ 1997;5(12):756–762.
4. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М. и соавт. Роль вируса Эпштейна–Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции. //International Journal on Immunorehabilitation/ Volume 2, Number 1: 102–111.
5. Нестерова И.В. Алгоритмы обследования пациентов со вторичными иммунодефицитными состояниями, сопровождающимися ведущим синдромом вирусно–бактериальной инфекции //International Journal on Immunorehabilitation/ Volume 2, Number 1: 81–86.
6. Ширинский В.С., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Малышева О.А. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов.//Аллергология и иммунология, 2000, том 1, №1, с.62–70.
Читайте также: