Р фарм лекарство от гепатита с

Обновлено: 28.03.2024

В мире более 150 миллионов человек хрониче­ски инфицированы РНК-содержащим вирусом гепатита C (ВГС) [1, 2]. Более чем в 80% случаев болезнь переходит в хроническую форму и приводит к развитию цирроза [2]. Хронический гепатит С (ХГС) служит основной причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы в мире и основным показанием к трансплантации печени в развитых странах [1, 3]. Показатели заболеваемости и смертности, связанные с ВГС, остаются высокими, ежегодно до 700 000 че­ловек погибают от неблагоприятных исходов этого заболевания [4]. В России расчетное число пациен­тов с инфекцией ВГС составляет около 2 миллионов человек [1].На большинстве территорий Российской Федерации доминирует 1b генотип вирусного гепа­тита С, при этом наиболее высокие показатели забо­леваемости ХГС отмечаются у лиц трудоспособного возраста [1]. Через 20–30 лет после инфицирования более чем у 30% пациентов с ХГС развивается цирроз печени [1]. По официальным данным в 2012 году на территории РФ было выявлено 55 900 новых случаев ХГС, в 2011 году лечение получили 5500 больных [1, 5]. Своевременная и успешная терапия ХГС снижает риск развития тяжелых осложнений. Так, по результатам ретроспективного исследования достижение устой­чивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с ХГС приводило к снижению смертности в течение 5 лет на 62–84%, снижению риска развития ГЦК на 68–79%, при этом потребность в трансплантации печени снижалась на 90% [6].

Появление прямых противовирусных агентов кардинальным образом изменило взгляд на лечение ХГС: подавляющее большинство пациентов при их применении достигают УВО. Первыми среди прямых антивирусных агентов в клинической практике стали применяться ингибиторы NS3-протеазы. В настоящее время хорошо изучен профиль их безопасности, а также эффективность при их применении как в интерферон-содержащих, так и в безинтерфероновых схемах [7].

В исследовании PIONEER получены данные по при­менению нарлапревира в обширной российской популяции больных с преобладанием 1b генотипа ХГС. В данном исследовании комбинированная терапия с нарлапревиром характеризовалась вы­сокой эффективностью, удобством применения и улучшенным профилем безопасности. В России интерферон-содержащие схемы остаются ак­туальными и сохранят свою роль в ближайшем будущем. Комбинированная терапия с Нарлапревиром, обеспечивающая УВО свыше 90% у ранее не леченых пациентов с низкими показателями фиброза и хорошие показатели эффективности у пациентов с рецидивом заболевания, займет достойное место в современных схемах терапии ХГС. В перспективе для лечения ХГС на основе нарлапревира будет разработана пероральная комбинация, которая позволит лечить пациентов с более высокой эффективностью без применения интерферонов.

2. Sebastiani G, Gkouvatsos K, Pantopoulos K. Chronic hepatitis C and liver fibrosis // World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014; 20(32):11033-11053.

3. Oliver M, Ortiz CC, Ortiz J. Challenging hepatitis C-infected liver transplant patients. Hepatic Medicine: Evidence and Research. 2016; 8:1-8.

4. Platt, Lucy et al. Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis. 2016 //The Lancet Infectious Diseases, Vol. 16 , Issue 7. P. 797-808.

5. Saraswat V et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in select countries. - // J. Viral. Hepat. - 2015. - Vol. 2, 22: Suppl. 1. - P. 6-25.

6. Htising A et al. Hepatitis C in Special Patient Cohorts: New Opportunities in Decompensated Liver Cirrhosis, End-Stage Renal Disease and Transplant Medicine. Kanda T, ed. // International Journal of Molecular Sciences. 2015;16(8):18033-18053.

7. Bakulin I., Pasechnikov V, Varlamicheva A., Sannikova I. NS3 protease inhibitors for treatment of chronic hepatitis C: efficacy and safety // World Journal of Hepatology - 2014. - Vol. 6, Issue 5. - P. 326-339.

8. de Bruijne J. et al. Antiviral activity of narlaprevir combined with ritonavir and pegylated interferon in chronic hepatitis С patients // Hepatology. - 2010; 52(5):1590-9.


-->

Первый день работы XIV Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням им. академика В.И. Покровского был посвящен проблемам терапии пациентов с гепатитом С. Тема выбрана не случайно: в апреле 2021 года президент поручил принять меры для снижения заболеваемости хроническим гепатитом С (ХГС). Основным шагом должна стать разработка и реализация национальной программы борьбы с гепатитом С, проект паспорта которой был представлен в декабре 2021 года.

О чем говорили на конгрессе по инфекционным болезням

ЭЛИМИНАЦИЯ ГЕПАТИТА С

По оценке НИФИ Минфина РФ, реализация национальной программы элиминации гепатита С позволит снижать смертность в результате последствий ХГС в России на 17 тысяч человек ежегодно. Помимо спасения жизней, элиминация гепатита С выгодна государству экономически: в 2019 году, по подсчетам специалистов, финансовое бремя распространения ХГС в России достигало уровня 0,05% ВВП, или 59,7 млрд рублей.

Однако сегодня организация лечения пациентов с гепатитом С по-прежнему находится в сфере ответственности субъектов РФ, и потому, подчеркивают представители НКО, национальная программа по борьбе с ХГС необходима, поскольку от региона к региону доступ к лечению чрезвычайно разнится.



КОВИД НИКТО НЕ ОТМЕНЯЛ

Отвечая на вопросы аудитории о возможных ограничениях с поставками препаратов, модератор симпозиума Владимир Чуланов подчеркнул: «Большинство препаратов, о которых мы с вами сегодня говорили – олокизумаб, фавипиравир, ремдесивир, – отечественного производства, и производители гарантируют их наличие и доступность в РФ, поэтому инструменты для лечения пациентов с COVID-19 у нас с вами будут – и для этиотропной, и для патогенетической терапии. Российские производители полностью покрывают потребность, поэтому я уверен, что перебоев в этом отношении не будет.

Введение.

В России, как и в большинстве стран мира, хронический гепа­тит С (ХГС) является одной из главных причин тяжелого поражения печени, оценочное число выявленных случаев ХГС в России составляет более 1,9 млн1.

Нарлапревир (НВР) - это первый отечественный ингибитор NS3-сериновой протеазы вируса гепатита С. Для лечения ХГС нарлапревир при­меняется совместно с ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром 2,3. В настоящее время завершена основная часть масштабного рандомизированно­го, плацебо-контролируемого, с двойным слепым контролем исследования 3 фазы PIONEER, по изучению эффективности и безопасности НВР у 420 первичных и ранее леченных пегинтерфероном альфа и рибавирином (ПР) боль­ных ХГС с 1 генотипом вируса без цирроза печени в 20 российских исследо­вательских центрах.

Материалы и методы:

НВР 200 мг назначался с ритонавиром 100 мг внутрь, однократно в сутки совместно с ПР в течение 12 недель с последую­щим долечиванием ПР в течение 12 недель (общая продолжительность курса терапии - 24 недели). Больные контрольной группы получали ПР в течение 48 недель из них первые 12 недель совместно с плацебо НВР и ритонавира.

Результаты:

У первичных пациентов, получавших в исследовании терапию с НВР, частота достижения УВ024 при исходной степени фиброза печени F0-F2 (по METAVIR) составила 90,8% (148/163) и 75% (15/20) при степени фиброза F3. У ранее леченных ПР больных, получавших терапию с НВР, частота дости­жения УВ024 при фиброзе F0-F2 составила 72,6% (61/84) и 53,3% (8/15) при фиброзе F3, соответственно. При детализированном анализе результатов ис­следования в зависимости от стадии фиброза, у пациентов без опыта лечения на терапии с НВР показатель УВ024 при степени фиброза F0 составил 91,9% (57/62), при F1 - 93,3% (56/60), при F2 - 85,4% (35/41), при F3 - 75% (15/20), соответственно. У пациентов, с предшествовавшей неудачей на двойной те­рапии ПР, при лечении в группе с НВР УВ024 составил при фиброзе F0 -71,4% (20/28), при F1 - 78,1% (25/32), при F2 - 66,7% (16/24) и при F3 - 53,3% (8/15), соответственно. При наличии у первичных пациентов двух критериев (степени фиброза F0-F1 и вирусной нагрузки (ВН) < 2 000 000 МЕ/мл) УВ024 составил 92,2%) (108/116), тогда как в группе пациентов с ВН >2 000 000 МЕ/мл и показателями фиброза F0-F1 - 93,8% соответственно.

В целом, добавление НВР, бустированного ритонавиром, к двойной те­рапии ПР не приводило к ухудшению профиля безопасности по сравнению с группой больных, получавших терапию ПР.

Выводы:

Комбинированная терапия с НВР продемонстрировала высо­кую эффективность, как у первичных, так и у ранее леченных больных ХГС 1 генотипа без цирроза печени. Отмечено, что первичные пациенты с низкими показателями фиброза печени в большем проценте достигают УВО, вне зави­симости от показателей исходной ВН.

1. Чуланов В.П. и соавт. Хронический гепатит С как проблема здраво­охранения России сегодня и завтра // Тер. архив. 2015 (11):5-10.

2. de Bruijne J. et al. Antiviral activity of narlaprevir combined with ritonavir and pegylated interferon in chronic hepatitis С patients // Hepatology. - 2010; 52 (5):1590-9.

3. Tong X, Arasappan A, Bennett F, Chase R, Feld B, Guo Z, Hart A, Madi­son V, Malcolm B, Pichardo J, Prongay A, Ralston R, Skelton A, Xia E, Zhang R, Njoroge FG. 2010. Preclinical characterization of the antiviral activity of SCH 900518 (narlaprevir), a novel mechanismbased inhibitor of hepatitis С virus NS3 protease. Antimicrob Agents Chemother 54:2365-2370.

Цель исследования - изучить эффективность и безопасность комбинации препаратов прямого противовирусного действия нарлапревир/ритонавир и софосбувир у пациентов с хроническим гепатитом C.

Материал и методы. В исследование были включены пациенты с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС) генотипа 1, ранее не получавшие противовирусную терапию, без цирроза печени. Пациенты получали терапию комбинацией препаратов: нарлапревир (200 мг 1 раз в сутки), ритонавир (100 мг 1 раз в сутки) и софосбувир (400 мг 1 раз в сутки). Длительность терапии составила 12 нед в группе А и 8 нед в группе В. Представлены предварительные результаты исследования, включающие показатель устойчивого вирусологического ответа через 12 нед после лечения (УВО12) и основные данные по безопасности и переносимости исследуемой комбинации для всех пациентов группы А.

Ключевые слова: хронический гепатит С, вирус гепатита С, нарлапревир, ритонавир, софосбувир

Финансирование . Проведение исследования спонсирует компания АО "Р-Фарм"; создание основных документов, проведение исследования, обработка полученных данных, статистический анализ, написание отчета осуществляет контрактная исследовательская организация "АЛМЕДИС".

Конфликт интересов . Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Противовирусная терапия препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) привела к качественным изменениям в лечении хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). Высокие показатели излечения с использованием современных схем терапии ПППД с высоким профилем безопасности позволяют искоренить проблему на глобальном уровне, в связи с этим Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выступила с призывом к ликвидации вирусного гепатита как угрозы для общественного здравоохранения к 2030 г. [1, 2].

Вопрос "кого лечить?", обсуждаемый при определении показаний к терапии хронического гепатита С (ХГС), потерял свою актуальность, поскольку в настоящее время терапию должны получать все пациенты с инфекцией ВГС, при любой стадии поражения печени [3]. Пациенты, которым раньше лечение откладывали в связи с незначительным поражением печени, считаются приоритетной группой, как и пациенты со стадией фиброза III и IV 4. Достижение целевых показателей ВОЗ по элиминации ВГС на территории РФ станет возможно, если всем больным со стадией фиброза I и половине больных без признаков фиброза (F0) также будет назначено лечение высокоэффективными и безопасными ПППД [4]. В России у большинства обследованных с ХГС (75,5%) выявлен фиброз слабой и умеренной степени выраженности (F0-F2) [6], поэтому отечественные разработки схем противовирусной терапии для данной категории больных имеют особое значение.

Цель работы - изучить эффективность и безопасность терапии ХГС, вызванного генотипом 1 ВГС, с применением комбинации ПППД, включающей нарлапревир, ритонавир и нуклеотидный NS5В-ингибитор полимеразы ВГС софосбувир.

Материал и методы

Эффективность и безопасность комбинации нарлапревира/ритонавира и софосбувира, применяемой в течение 12 или 8 нед (группа А и В соответственно), у пациентов с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, изучали в многоцентровом открытом клиническом исследовании II фазы.

Проведение данного исследования было разрешено Минздравом России, одобрено Советом по этике Минздрава России, а также независимыми этическими комитетами всех клинических центров, принимавших участие в исследовании. Данное исследование проводили согласно действующему российскому законодательству в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (QinicaLTriaLs. gov ID: NCT04246723).

В исследование включали пациентов обоего пола от 18 до 70 лет с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, ранее не получавших противовирусной терапии, с показателями РНК ВГС в плазме крови ≥10 000 МЕ/мл на момент скрининга и без цирроза печени. Отсутствие цирроза подтверждали данными биопсии печени, выполненной в течение 2 лет до скрининга, либо данными эластометрии с помощью аппарата Fibroscan® (показатели ≤12,5 кПа в течение 6 мес до исходной оценки/дня 1), либо результатами исследования с использованием шкал FibroTest® ≤0,48 и APRI ≤1 на этапе скрининга. В исследование включены пациенты с соответствующими протоколу клинико-лабораторными показателями, без клинически значимых отклонений электрокардиограммы, с клиренсом креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥60 мл/мин.

К основным критериям исключения из исследования отнесены признаки декомпенсированного поражения печени, сопутствующие инфекции вирусом гепатита В и ВИЧ.

Данное исследование включало 3 периода: скрининга, терапии и наблюдения. Длительность периода скрининга составляла около 2 нед, в течение которых проводили обследование больных в соответствии с протоколом и подтверждали их соответствие критериям включения в исследование.

Прошедшие скрининг пациенты получали терапию комбинацией препаратов: нарлапревир 200 мг 1 раз в сутки, ритонавир 100 мг 1 раз в сутки и софосбувир 400 мг 1 раз в сутки.

В соответствии с дизайном исследования длительность терапии в группе А составила 12 нед, в группе В - 8 нед; в группу А требовалось включить 60 пациентов, в группу В -25 пациентов.

По протоколу набор пациентов в группу В осуществляли после завершения набора в группу А, при этом критерием включения пациентов в группу В была исходная вирусная нагрузка РНК ВГС

Длительность периода наблюдения в обеих группах исследования после окончания терапии составит 24 нед, включая первичную точку эффективности: количество пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 нед после лечения (УВО12), и дополнительный период наблюдения, также длительностью 12 нед, соответствующий показателю устойчивого вирусологического ответа через 24 нед после лечения (УВО24).

В настоящее время оба показателя (УВО12 и УВО24) приняты в качестве показателей достижения эффекта терапии регуляторными органами Европы и США с учетом того, что их соответствие между собой >99% [3, 11].

Помимо первичной точки эффективности (УВО12), в исследовании также определяется количество пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВГС в разные сроки противовирусной терапии, на момент ее окончания, а также спустя 4, 12 и 24 нед. Кроме того, регистрируют случаи неэффективности терапии: вирусологический прорыв и рецидив заболевания.

Вирусологический прорыв определяют как повышение уровня РНК ВГО по крайней мере на 1 Log10 выше минимального значения либо выявляемый уровень РНК ВГС после снижения его менее порога обнаружения (15 МЕ/мл).

В ходе исследования проведена оценка профиля безопасности и переносимости исследуемой комбинации. Общепринятые критерии оценки нежелательных явлений по шкале токсичности Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) использованы для оценки выраженности выявленных на фоне проводимой терапии отклонений лабораторных показателей.

Статистический анализ демографических и исходных характеристик пациентов, показателей эффективности терапии проводили в анализируемой когорте, включавшей всех пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу препаратов исследуемой схемы терапии. Описательная статистика для непрерывных переменных представлена с указанием среднего значения, медианы, стандартного отклонения, минимального и максимального значения, количества имеющихся наблюдений.

Категориальные данные анализировали с использованием абсолютных и относительных частот для каждой категории. Анализ эффективности основан на измерениях уровня РНК ВГС (по отношению к пределу обнаружения).

В ходе статистического анализа будет оценено, превосходит ли частота УВО12 в группе А (12-недельная терапия ранее не получавших лечения пациентов) соответствующий показатель в контрольной группе. Заданное контрольное значение основано на 95% доверительном интервале (ДИ) для обобщенного показателя УВО12, рассчитанного с помощью метаанализа устойчивого вирусологического ответа у ранее не получавших противовирусной терапии пациентов с ХГС и генотипом 1 вируса при применении схемы терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином: 53% (95% ДИ 46-59) для пегилированного интерферона альфа-2а и 45% (95% ДИ 39-53) для пегилированного интерферона альфа-2Ь [12].

В статье приведены материалы промежуточного анализа для группы пациентов, завершивших 12 нед терапии (группа А) и прошедших 12-недельный период наблюдения, соответствующий первичной конечной точке эффективности.

Результаты и обсуждение

Предварительные результаты исследования включают первичную конечную точку эффективности (УВО12) для всех пациентов группы А, а также основные данные по безопасности и переносимости исследуемой комбинации.

Пациентов в исследование набирали в 5 клинических центрах Москвы и Санкт-Петербурга. Этап скрининга прошел 71 пациент, подписавший информированное согласие; из них 60 пациентов, соответствующих критериям включения/исключения, получили лечение препаратами (нарлапревир/ритонавир и софосбувир) и закончили период наблюдения, соответствующий точке УВО12. Медиана времени до постановки диагноза ХГС у данных пациентов составила 7,86 года.

В табл. 1 представлена исходная демографическая характеристика пациентов группы А. В данной группе преобладали женщины (66,7%), возраст пациентов варьировал от 22 до 69 лет (медиана возраста - 40 лет). Большинство женщин из группы терапии А (n=24) были способны к деторождению и использовали надлежащие методы контрацепции для предупреждения беременности в ходе исследования.

До начала исследования у большей части пациентов из данной группы определили слабовыраженный фиброз печени F0-F1 (75,0%) по шкале METAVIR, у 9 (15,0%) пациентов выявлена стадия фиброза F3. Исходная вирусная нагрузка в данной группе изменялась в диапазоне от 5150 до 9 050 000 МЕ/мл. Случаев досрочного прекращения терапии и выбывания пациентов из исследования по каким-либо причинам у пациентов группы А не было. Все 60 пациентов группы А достигли УВО12 (100%; 95% ДИ 94-100).

Через 2 нед терапии неопределяемый уровень РНК ВГС установлен у 45 (75,0±5,6%) пациентов (95% ДИ 62,1-85,3); на 4-й неделе - у 58 (96,7%) пациентов (95% ДИ 88,5-99,6). В последующие недели терапии, на момент окончания лечения и в период наблюдения у всех пациентов данной группы достигнут неопределяемый уровень РНК ВГС. Доля пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВГС на различных сроках терапии и наблюдения, представлена на рис. 2.

Результаты лабораторных исследований, проведенных в рамках данного протокола, были систематизированы в соответствии с классификацией CTCAE (версия 4.03). Подавляющее большинство НЯ были легкой или умеренной степени тяжести и соответствовали степени I или II по шкале токсичности CTCAE. Отдельно взятые нежелательные явления встречались с частотой менее 10%. С наибольшей частотой регистрировали диарею (8,3%), головную боль (8,3%) и сонливость (6,7%).

Направления в области разработки отечественных схем противовирусной терапии гепатита С приближаются к международным: применяются ПППД с укорочением длительности курса терапии, эффективность которых близка к 100% [3, 13]. Схема терапии ХГС с применением отечественного ингибитора протеазы ВГС нарлапревира в комбинации с ритонавиром и софосбувиром продемонстрировала высокую эффективность при хорошем профиле безопасности.

Литература

1. WHO Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. WHO/HIV/2016.06. who.int/hepatitis

3. Pawlotsky J.M., Negro F., Aghemo A., Berenguer M., Dalgard O., Du-sheiko G. et al. EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J. Hepatol. 2018. Vol. 69, Is. 2. P 461-511. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026.

4. Климова Е.А., Бурневич Э.З., Чуланов В.П. и др. Эффективность и безопасность безинтерфероновой комбинации нарлапревир/рито-навир и даклатасвир в популяции российских пациентов с хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 8. С. 67 - 74. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000384

5. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017.

6. Пименов Н.Н., Комарова С.В., Карандашова И.В., Цапкова Н.Н., Волчкова Е.В., Чуланов В.П. Гепатит С и его исходы в России: анализ заболеваемости распространенности и смертности до начала программы элиминации инфекции // Инфекционные болезни. 2018. Т. 16, № 3. С. 37-45.

7. Arasappan A., Bennett F., Bogen S.L. et al. Discovery of narlaprevir (SCH 900518): a potent, second generation HCV NS3 serine protease inhibitor // ACS Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 1, 2. P. 64-69. doi:10.1021/ml9000276

10. Маевская М.В., Ивашкин ВТ.. Знойко О.О., Климова ЕА., Абдурахманов Д.Т., Бакулин И.Г и др. Эффективность и безопасность отечественного ингибитора протеазы нарлапревира у первичных и ранее леченных пациентов с хроническим гепатитом С, вызванным вирусом 1-го генотипа, без цирроза печени (результаты исследования PIONEER) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017. Т. 27, № 6. С. 41-51.

11. Martinot-Peignoux M., Stern C., Maylin S., Ripault M.P., Boyer N., Leclere L. et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin // Hepatology. 2010. Vol. 51. P. 1122-1126.

12. Thorlund K., Druyts E., Mills E.J. SVR12 is higher than SVR24 in treatment-naive hepatitis C genotype 1 patients treated with peginterferon plus ribavirin // Clinical Epidemiology 2014. Vol. 6. P. 49-58.

13. Wang X., Fan X., Deng H., Zhang X., Zhang K., Li N. et al. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotypes 1-6 infection: A systematic review and meta-analysis // Int. J. Antimicrob. Agents. 2019. Vol. 54, Is. 6. P 780-789. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.07.005

Читайте также: