Рекомбинантная вакцина против а стрептококка

Обновлено: 24.04.2024

Острый тонзиллит (ОТ) (ангина) — острое воспаление одного или нескольких лимфоидных образований глоточного кольца (чаще небных миндалин). Это заболевание принадлежит к числу широко распространенных инфекций верхних дыхательных путей.

Наиболее частым бактериальным возбудителем ОТ является β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, Streptococcuspyogenes). Реже ОТ вызывают вирусы, стрептококки групп C и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonor—rhoeae, Corynebacterium diphtheriae (дифтерия), анаэробы и спирохеты (ангина Симановского-Плаута-Венсана), крайне редко — микоплазмы и хламидии [1].

БГСА передается воздушно-капельным путем. Источниками инфекции являются больные и реже бессимптомные носители. Наибольшая заболеваемость А-стрептококковым тонзиллитом отмечается в зимне-весенний период.

Изучение динамики эпидемиологического процесса показывает, что в 100-летнем интервале выделяются 3 больших цикла заболеваемости стрептококковыми инфекциями. На рисунке 1 эти данные представлены на примере скарлатины. Анализ многолетних ритмов позволяет прогнозировать очередное пандемическое распространение злокачественной стрептококковой инфекции. Данный прогноз, к сожалению, подтверждается. В последнем десятилетии XX века, далее с середины 1980-х гг., появилась и нарастает стрептококковая инфекция, которая является аналогом таковой прошлых времен по тяжести и частоте осложнений. И в ближайшем будущем человечеству предстоит решающее сражение с инвазивной, то есть агрессивной стрептококковой инфекцией, которая по биологическим законам должна проявить свою мощь так, как это было в начале XX века [2].

Рис. 1. Динамика заболеваемости скарлатиной в России*. * По данным [2].

Основные причины вспышки ОРЛ в США в 1985-1987 гг.*

Причины вспышки ОРЛ

‘ Ослабление настороженности врачей в отношении ОРЛ

‘ Недостаточное знание клинической симптоматики острой фазы болезни вследствие редкой ее встречаемости

‘ Неполное обследование и лечение больных со стрептококковым тонзиллитом/фарингитом

* По данным [6].

Характеристика ревматогенных А-стрептококковых штаммов*

Особенности ревматогенных А-стрептококковых штаммов

• Тропность к носоглотке

■ Большая гиалуроновая капсула

‘ Мукоидные колонии на кровяном агаре

• Короткие цепи в бульонных культурах

‘ Индукция типоспецифических антител

‘ Крупные молекулы М-протеина на поверхности штаммов

• Характерная генетическая структура М-протеина

‘ Наличие перекрестно реагирующих эпитопов

При исследовании глоточных культур в пораженных ОРЛ популяциях в конце 1980-х гг. были выделены мукоидные штаммы БГСА, среди которых наиболее часто встречались серотипы М-3, М-5 и М-18. Имеющиеся данные позволяют вести речь о существовании ревматогенных БГСА-штаммов, обладающих рядом определенных свойств (табл. 2). Среди них особое значение имеет наличие в молекулах М-протеина эпитопов, перекрестно реагирующих с различными тканями макроорганизма — хозяина: миозином, синовией, мозгом, сарколеммальной мембраной. Эти свойства отмечены у серотипов М-3, М-5 и М-18. Указанные данные подкрепляют концепцию молекулярной мимикрии как основного патогенетического механизма реализации стрептококковой инфекции в ОРЛ за счет того, что образующиеся в ответ на антигены стрептококка антитела реагируют с аутоантигенами хозяина. С другой стороны, М-протеин обладает свойствами суперантигена, индуцирующего эффект аутоиммунитета. Приобретенный аутоиммунный ответ может быть, в свою очередь, усилен последующим инфицированием ревматогенными штаммами, содержащими перекрестно-реактивные эпитопы.

Сохраняющаяся высокая частота заболевания, быстрое распространение инфекции (особенно в организованных коллективах с пребыванием людей в стесненных условиях), преимущественное поражение детей в возрасте 5-15 лет и молодых лиц, большие трудопотери, возможность развития серьезных осложнений, а также экономический ущерб — это далеко не полный перечень причин, свидетельствующих о том, что проблема БГСА-тонзиллита по-прежнему является актуальной как во врачебном, так и в социальном плане.

Клиническая картина. Инкубационный период при остром БГСА-тонзиллите составляет от нескольких часов до 2-4 дней. Характерно острое начало с повышением температуры тела до 37,5-39 °С, познабливание или озноб, головная боль, общее недомогание, боль в горле, усиливающаяся при глотании, нередки артралгии и миалгии. У детей может быть тошнота, рвота, боли в животе. Развернутая клиническая картина наблюдается, как правило, на 2-е сутки с момента начала заболевания, когда общие симптомы достигают максимальной выраженности. При осмотре выявляется покраснение небных дужек, язычка, задней стенки глотки. Миндалины гиперемированы, отечны, часто с гнойным налетом желтовато-белого цвета. Налет рыхлый, пористый, легко удаляется шпателем с поверхности миндалин без кровоточащего дефекта. У всех больных отмечается уплотнение, увеличение и болезненность при пальпации шейных лимфатических узлов на уровне угла нижней челюсти (регионарный лимфоаденит). В анализах крови — лейкоцитоз (9-12 • 10 9 /л), сдвиг лейкоцитарной формулы влево, увеличение СОЭ (иногда до 40-50 мм/ч), появление С-реактивного белка. Длительность острого периода болезни (без лечения) составляет примерно 5-7 дней. В дальнейшем при отсутствии осложнений основные клинические проявления тонзиллита (лихорадка, симптомы интоксикации, воспалительные изменения в миндалинах) быстро исчезают, картина периферической крови нормализуется. При этом симптомы регионарного лимфоаденита могут сохраняться до 10-12 дней.

Диагноз. БГСА-тонзиллита должен быть подтвержден исследованием мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки. При соблюдении правил техники забора образца чувствительность микробиологического метода достигает 90%, а специфичность — 95-99% . Популярные за рубежом методы экспресс-диагностики А-стрептококкового антигена в мазках из зева дают возможность получить ответ уже через 15-20 мин. В то же время следует подчеркнуть, что культуральный метод не позволяет дифференцировать активную инфекцию от БГСА-носительства, а современные экспресс-тесты, несмотря на их высокую специфичность (95-100%), отличаются сравнительно низкой чувствительностью (60-80%), то есть отрицательный результат быстрой диагностики не исключает стрептококковую этиологию заболевания.

Учитывая возможность самокупирования клинической симптоматики БГСА-тонзиллита и выздоровления без каких-либо осложнений, некоторые врачи при курации таких больных совершенно необоснованно отдают предпочтение местному лечению (полоскание, ингаляции и др.) в ущерб системной антибиотикотерапии. Подобный подход представляется совершенно неправильным и далее вредным для больного из-за угрозы развития весьма серьезных последствий.

Лечение. Несмотря на то что БГСА по-прежнему сохраняет практически полную чувствительность к β-лактамным антибиотикам, в последние годы отмечаются определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. По данным разных авторов, частота неудач пенициллинотерапии БГСА-тонзиллитов составляет 25-30% и даже достигает 38%. Одной из возможных причин этого может быть гидролизпенициллина специфическими ферментами — β -лактамазами, которые продуцируются микроорганизмами-копатогенами (золотистый стафилококк, гемофильная палочка и др.), присутствующими в глубоких тканях миндалин, особенно при наличии хронических воспалительных процессов в последних.

Как видно из таблицы 3, препараты пенициллинового ряда остаются средствами выбора только при лечении острого БГСА-тонзиллита. На сегодняшний день оптимальным препаратом из группы оральных пенициллинов представляется амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодоступностью (93%, 40% и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17%, 22% и 80% соответственно).

Дозы и режим введения антибиотиков при остром БГСА-тонзиллите*

Для цитирования: Белов Б.С. А-стрептококковая инфекция глотки в практике ревматолога и терапевта. РМЖ. 2013;32:1617.

Инфекции верхних дыхательных путей принадлежат к числу широко распространенных заболеваний. При этом наиболее значимым бактериальным возбудителем является β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА). Известно, что БГСА-инфекции глотки могут приводить к развитию ранних гнойных (абсцессы, флегмоны) и поздних иммуноопосредованных (острая ревматическая лихорадка (ОРЛ), постстрептококковый гломерулонефрит) осложнений, которые могут быть успешно предупреждены своевременной адекватной антибиотикотерапией.

1 Доложено на VI съезде ревматологов России. Москва, 16.05.2013 г.

Литература
1. Gerber M.A., Baltimore R.S., Eaton C.B., Gewitz M., Rowley A.H., Shulman S.T., Taubert K.A. Prevention of rheumatic fever and diagnosis and treatment of acute Streptococcal pharyngitis: a scientific statement from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the Interdisciplinary Council on Functional Genomics and Translational Biology, and the Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics // Circulation. 2009. Vol. 119 (11). Р. 1541–1551.
2. Shulman S.T., Bisno A.L., Clegg H.W., Gerber M.A., Kaplan E.L., Lee G., Martin J.M., Van Beneden C. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Society of America // Clin Infect Dis. 2012. Vol. 55 (10). Р. 86–102.
3. Насонова В.А., Белов Б.С., Страчунский Л.С., Каманин Е.И., Богданович Т.М., Судиловская Н.Н., Кречикова О.И., Богомильский М.Р., Овчинников Ю.М. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита и фарингита // Клин. микробиол. антимикроб. тер. 1999. № 1. С. 78–82.
4. Wannamaker L.W. Perplexity and precision in the diagnosis of streptococcal pharyngitis // Am J Dis Child. 1972. Vol. 124. Р. 352–358.
5. Pfoh E., Wessels M.R., Goldmann D., Lee G.M. Burden and economic cost of group A streptococcal pharyngitis // Pediatrics. 2008. Vol. 121 (2). Р. 229–234.
6. Беляков В.Д. Сюрпризы стрептококковой инфекции // Вестн. РАМН. 1996. № 11. С. 24–28.
7. Kaplan E.L. T. Duckett Jones Memorial Lecture. Global assessment of rheumatic fever and rheumatic heart disease at the close of the century. Influences and dynamics of populations and pathogens: a failure to realize prevention? // Circulation. 1993. Vol. 88 (4 Pt 1). Р. 1964–1972.
8. Pastore S., De Cunto A., Benettoni A., Berton E., Taddio A., Lepore L. The resurgence of rheumatic fever in a developed country area: the role of echocardiography // Rheumatology. 2011. Vol. 50 (2). Р. 396–400.
9. Vinker S., Zohar E., Hoffman R., Elhayany A. Incidence and clinical manifestations of rheumatic fever: a 6 year community-based survey // Isr Med Assoc J. 2010. Vol. 12 (2). Р. 78–81.
10. McIsaac W.J., Goel V., To T., Low D.E. The validity of a sore throat score in family practice // CMAJ. 2000. Vol. 163 (7). Р. 811–815.
11. Denny F.W. T. Duckett Jones and rheumatic fever in 1986. T. Duckett Jones Memorial Lecture // Circulation. 1987. Vol. 76 (5). Р. 963–970.
12. Lennon D.R., Farrell E., Martin D.R., Stewart J.M. Once-daily amoxicillin versus twice-daily penicillin V in group A beta-haemolytic streptococcal pharyngitis // Arch Dis Child. 2008. Vol. 93 (6). Р. 474–478.
13. Clegg H.W., Ryan A.G., Dallas S.D., Kaplan E.L., Johnson D.R., Norton H.J., Roddey O.F., Martin E.S., Swetenburg R.L., Koonce E.W., Felkner M.M., Giftos P.M. Treatment of streptococcal pharyngitis with once-daily compared with twice-daily amoxicillin: a noninferiority trial // Pediatr Infect Dis J. 2006. Vol. 25 (9). Р. 761–767.
14. Shvartzman P., Tabenkin H., Rosentzwaig A., Dolginov F. Treatment of streptococcal pharyngitis with amoxycillin once a day // BMJ. 1993. Vol. 306 (6886). Р. 1170–1172.
15. Feder H.M., Gerber M.A., Randolph M.F., Stelmach P.S., Kaplan E.L. Once-daily therapy for streptococcal pharyngitis with amoxicillin // Pediatrics. 1999. Vol. 103 (1). Р. 47–51.
16. Regoli M., Chiappini E., Bonsignori F., Galli L., de Martino M. Update on the management of acute pharyngitis in children // Ital J Pediatr. 2011 Jan 31. Vol. 37. Р. 10.
17. Chiappini E., Regoli M., Bonsignori F., Sollai S., Parretti A., Galli L., de Martino M. Analysis of different recommendations from international guidelines for the management of acute pharyngitis in adults and children // Clin Ther. 2011. Vol. 33 (1). Р. 48–58.
18. Азовскова О.В., Иванчик Н.В., Дехнич А.В., Кречикова О.И., Козлов Р.С., исследовательская группа ПеГАС. Динамика антибиотикорезистентности респираторных штаммов Streptococcus pyogenes в России за период 1999–2009 гг. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2012. № 14 (4). С. 309–321.
19. Logan L.K., McAuley J.B., Shulman S.T. Macrolide treatment failure in streptococcal pharyngitis resulting in acute rheumatic fever // Pediatrics. 2012. Vol. 129 (3). Р. 798–802.
20. Casey J.R., Pichichero M.E. Higher dosages of azithromycin are more effective in treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis // Clin Infect Dis. 2005. Vol. 40 (12). Р. 1748–1755.
21. Altamimi S., Khalil A., Khalaiwi K.A. et al. Short versus standard duration antibiotic therapy for acute streptococcal pharyngitis in children. Cochrane Database Syst Rev. 2009. (1):CD004872.
22. Feinstein A.R., Wood H.F., Epstein J.A., Taranta A., Simpson R., Tursky E. A controlled study of three methods of prophylaxis against streptococcal infection in a population of rheumatic children. II. Results of the first three years of the study, including methods for evaluating the maintenance of oral prophylaxis // N Engl J Med. 1959. Vol. 260 (14). Р. 697–702.
23. Habib G., Hoen B., Tornos P., Thuny F., Prendergast B., Vilacosta I., Moreillon P., de Jesus Antunes M., Thilen U., Lekakis J., Lengyel M., Müller L., Naber C.K., Nihoyannopoulos P., Moritz A., Zamorano J.L. ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer // Eur Heart J. 2009. Vol. 30 (19). Р. 2369–2413.
24. McNeil S.A., Halperin S.A., Langley J.M. et al. Safety and immunogenicity of 26-valent group A streptococcus vaccine in healthy adult volunteers // Clin Infect Dis. 2005. Vol. 41. Р. 1114–1122.
25. Bisno A.L. Acute rheumatic fever: a present-day perspective // Medicine. 1993. Vol. 72 (4). Р. 278–283.

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва

А-стрептококковая инфекция глотки в практике интерниста

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва

Проблема инфекций глотки, вызванных Β-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), по-прежнему сохраняет свою актуальность как во врачебном, так и в общемедицинском плане. В настоящей статье представлены данные, свидетельствующие о "возрождении" высоковирулентной БГСА-инфекции и нарастании частоты осложнений (острая ревматическая лихорадка, синдром токсического шока), обоснована необходимость рациональной антибактериальной терапии данной патологии. Препаратами выбора для лечения острых форм БГСА-тонзиллита и фарингита являются пенициллины (амоксициллин, бензатин-пенициллин, феноксиметилпенициллин) и цефалоспорины I поколения (цефадроксил), а при непереносимости Β-лактамных антибиотиков - макролиды (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин). При наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита и фарингита, когда вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими Β-лактамазы, достаточно высока, применяют ингибитор-защищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) или цефалоспорины II поколения (цефуроксим-аксетил). Антибиотики - линкозамины (линкомицин, клиндамицин) используют в терапии острого и хронического БГСА - тонзиллита и фарингита как препараты резерва.

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва

А-стрептококковые инфекции глотки — тонзиллит и фарингит — принадлежат к числу широко распространенных заболеваний верхних дыхательных путей и нередко встречаются в клинической практике врачей различных специальностей, в первую очередь терапевтов и педиатров.

B-гемолитический стрептококк группы A (Streptococcus pyogenes, БГСА) является наиболее значимым бактериальным возбудителем острого тонзиллита и фарингита. Реже острый тонзиллит вызывают вирусы, стрептококки группы C и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseriagonorrhoeae, Corynebacterium diphtheria (дифтерия), анаэробы и спирохеты (ангина Симановского—Плаута—Венсана), крайне редко — микоплазмы и хламидии [1].

Наибольшая заболеваемость БГСА-тонзиллитом и фарингитом наблюдается ранней весной. Фарингит, вызванный вирусом гриппа, коронавирусами, респираторно-синцитиальными вирусами, возникает преимущественно в осенне-зимний период.

Точные данные официальной статистики по БГСА-инфекциям отсутствуют. Однако, как свидетельствуют результаты американских исследователей, практически каждый ребенок, достигший 5-летнего возраста, имеет в анамнезе перенесенную БГСА-инфекцию глотки, а в возрасте 13 лет количество эпизодов заболевания достигает трех [2]. При этом прямые и косвенные расходы, связанные с каждым случаем БГСА-тонзиллита/фарингита, составляют $205. При экстраполяции этих данных на все население США, указанная стоимость колеблется от $224 млн до $539 млн ежегодно [3].

Вся имеющаяся на сегодня информация свидетельствует о том, что по крайней мере в пределах нескольких следующих десятилетий человечество не сможет быть избавлено от стрептококка этой группы. Более того, проведенный В.Д. Беляковым анализ эпидемиологического процесса показал, что в конце ХХ века появилась и нарастает БГСА-инфекция, являющаяся аналогом таковой прошлых времен. И в ближайшем будущем предстоит решающее сражение с высоковирулентной агрессивной БГСА-инфекцией, которая в соответствии с ее биологическими характеристиками способна проявить такую же мощь, как и в начале ХХ века [4].

Данное положение уже нашло свое подтверждение.

В середине 1980-х годов в США, стране, имевшей наиболее благоприятные медико-статистические показатели, разразилась вспышка острой ревматической лихорадки (ОРЛ) среди детей и молодых взрослых. Причем в большинстве случаев заболевали дети из семей, годовой достаток которых превышал средний по стране и которые имели отдельное жилище, полноценное питание, возможность своевременного получения квалифицированной медицинской помощи. Примечательно, что в большинстве случаев диагноз ОРЛ был поставлен с опозданием. Среди наиболее вероятных причин данной вспышки далеко не последнюю роль сыграл и так называемый врачебный фактор. Как оказалось, многие молодые врачи никогда не видели больных ОРЛ, не предполагали возможности циркуляции стрептококка в школьных коллективах, не знали о профилактическом значении пенициллина и часто вообще не имели представления о том, что при БГСА-тонзиллитах/фарингитах нужно применять антибиотики. Наряду с этим было показано, что в 1/3 случаев ОРЛ являлась следствием БГСА-тонзиллита, протекавшего со стертым клиническим симптомокомплексом (удовлетворительное общее состояние, температура тела нормальная или субфебрильная, небольшое чувство першения в глотке, исчезающее через 1—2 дня), когда большинство больных не обращались за медицинской помощью, а проводили лечение самостоятельно без применения соответствующих антибиотиков.

В ходе ретроспективного исследования, выполненного в штате Юта (США), было выявлено, что в период с 2002 по 2010 г. ежегодная частота инвазивной БГСА-инфекции значимо увеличилась в целом (3,5 и 9,8 на 100 тыс. населения соответственно, р=0,01), а также среди детей (3,0 и 14,1 на 100 тыс. соответственно, р=0,01) и взрослых (3,4 и 7,6 на 100 тыс. населения соответственно, р=0,02) в отдельности [5].

Подтверждением вышеизложенного также служат недавние вспышки ОРЛ в отдельных регионах таких развитых стран, как Италия и Израиль [6, 7].

Автору представляется нецелесообразным излагать клинику и диагностику А-стрептококковых инфекций глотки на страницах данного издания. Поэтому в рамках этой статьи хотелось бы только подчеркнуть, что диагноз БГСА-тонзиллита/фарингита должен быть подтвержден микробиологическим исследованием мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки либо экспресс-тестом определения БГСА-антигена.

Учитывая возможность спонтанного купирования клинической симптоматики БГСА-тонзиллита и выздоровления без каких-либо осложнений, некоторые врачи при курации таких больных совершенно необоснованно отдают предпочтение местному лечению (полоскание, ингаляции и т.д.) в ущерб системной антибиотикотерапии. Подобный подход представляется совершенно неправильным и даже вредным для больного из-за угрозы развития весьма серьезных последствий.

К одной из первых публикаций об успешном применении пенициллина G (бензилпенициллина) при БГСА-инфекции относится датированная 1948 г. работа из Дании [8]. Однако истинная значимость пенициллина была установлена несколькими годами позже в исследованиях, выполненных с привлечением солдат-новобранцев одной из баз ВВС США в штате Вайоминг. При этом частота развития ОРЛ среди лиц, пролеченных по поводу ангины депо-формой пенициллина G, была в 23 раза меньше по сравнению с группой, не получавшей лечение [9].

В конце 1950-х годов в клиническую практику была внедрена кислотоустойчивая лекарственная форма препарата (пенициллин V, феноксиметилпенициллин), что позволило проводить успешную терапию БГСА-инфекций глотки при пероральном приеме антибиотика. В дальнейшем эффективность и безопасность пенициллинов была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях с вовлечением большого количества пациентов (детей и взрослых).

Несмотря на то, что БГСА попрежнему сохраняет практически полную чувствительность к β-лактамным антибиотикам, в последние годы отмечаются определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. По данным разных авторов, частота неудач пенициллинотерапии БГСА-тонзиллитов составляет 24—30% и даже достигает 38%. В качестве возможных причин этого явления называются следующие.

1. Низкая комплаентность (исполнительность) больных. Известно, что более чем у половины пациентов на 4-й день болезни исчезает лихорадка и боль в горле, а концу 6-х суток клиническая симптоматика БГСА-тонзиллита купируется практически полностью. В связи с этим многие больные самостоятельно прекращают прием антибиотика. По имеющимся данным, при назначении стандартной 10-дневной схемы пенициллинотерапии на 9-е сутки продолжали прием препарата всего лишь 8% больных [10]. Более того, анализ причин упомянутой вспышки ОРЛ в США позволил выявить, что в 10—15% случаев имело место несоблюдение сроков лечения пенициллином предшествовавшей заболеванию БГСА-инфекции глотки.

2. Гидролиз пенициллина специфическими ферментами — β-лактамазами, которые продуцируются микроорганизмами-ко-патогенами (S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis и др.), присутствующими в глубоких тканях миндалин при хроническом тонзиллите. Известно, что у здоровых лиц миндалины в норме колонизированы ротоглоточной микрофлорой, представляющей около 100 различных видов микробов-комменсалов. При наличии хронического воспалительного процесса в миндалинах и под влиянием антибиотиков (особенно пенициллина) состав оральной флоры претерпевает изменения, выражающиеся в нарастании числа штаммов бактерий, способных продуцировать β-лактамазы (феномен селективного прессинга). Показано, что к концу XX века частота выявляемости ко-патогенов, продуцирующих β-лактамазы, у детей с хроническим рецидивирующим тонзиллитом повысилась до 94%.

3. Реинфицирование БГСА. Риск реинфекции особенно велик в закрытых и полузакрытых коллективах (детские сады, школы, училища, дневные стационары и т.д.) Сообщают, что реинфекция может развиваться при контакте как с инфицированным лицом, так и с контаминированными предметами. Среди 104 детей, получивших 10-дневный курс пенициллина по поводу БГСА-тонзиллита, А-стрептококки были выделены повторно на съемных ортодонтических приспособлениях (19% случаев) и на зубных щетках (11% случаев). Авторы делают вывод о том, что упомянутые предметы, вероятно, могут быть источником реинфекции у некоторых больных [11].

4. Нарушение колонизационной резистентности. А-стрептококки, являющиеся представителями сапрофитной микрофлоры глотки, защищают последнюю от колонизации БГСА. Показано, что после курса антибиотикотерапии у больных, ротоглотку которых колонизировали А-стрептококками (в виде орального спрея), отмечалась более низкая частота рецидивов БГСА-тонзиллита, чем в контрольной группе (2 и 23% соответственно) [12]. Следовательно, бактерицидное действие пенициллина на α-гемолитические стрептококки может нарушить этот протективный механизм.

5. Носительство БГСА. Увеличивающееся число неудач пенициллинотерапии может быть отражением нарастания в популяции носителей БГСА — лиц, у которых ротоглотка колонизирована α-стрептококками, но клинические симптомы инфекции отсутствуют. По данным метаанализа, частота асимптомного БГСА-носительства среди детей колеблется от 3 до 26%, составляя в среднем 12% [13].

6. Феномен интернализации. Показано, что БГСА, являющиеся по сути внеклеточными патогенами, могут проникать внутрь эпителиальных клеток слизистой оболочки дыхательных путей и таким образом быть защищенными от действия β-лактамных антибиотиков [14].

Как видно из табл. 1, препараты пенициллинового ряда остаются средствами выбора при лечении острых форм БГСА-тонзиллита/фарингита. Оптимальным препаратом из группы оральных пенициллинов представляется амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодоступностью (95, 40 и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17, 2 и 80% соответственно).

Назначение ампициллина в пероральной форме для лечения БГСА-тонзиллита/фарингита, а также инфекций дыхательных путей иной локализации в настоящее время большинством авторов признано нецелесообразным по причине неудовлетворительных фармакокинетических характеристик препарата (в первую очередь — низкая биодоступность).

Применение феноксиметилпенициллина представляется оправданным только у младшего контингента больных, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, а также несколько большую комплаентность, контролируемую со стороны родителей, чего нельзя сказать о подростках.

Назначение однократной инъекции бензатин-пенициллина целесообразно в следующих ситуациях:

— низкая исполнительность больных;

— ОРЛ и/или хроническая ревматическая болезнь сердца в анамнезе у ближайших родственников;

— неблагоприятные социально-бытовые условия (фактор скученности);

— вспышки БГСА-инфекции в организованных коллективах;

— невозможность перорального приема.

При непереносимости β-лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин), противострептококковая активность которых сопоставима с таковой для пенициллина. Эти препараты также обладают способностью создавать высокую концентрацию в очаге инфекции и хорошей переносимостью. Применение эритромицина — первого представителя антибиотиков данного класса в настоящее время существенно снизилось, особенно в терапевтической практике, поскольку он наиболее часто, по сравнению с другими макролидами, вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.

Антибиотики — линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) также обладают высокой противострептококковой активностью, но их назначают при БГСА-тонзиллите/фарингите только при непереносимости как b-лактамов, так и макролидов. Широкое применение этих препаратов при данной нозологической форме не рекомендуется. Известно, что при частом применении оральных пенициллинов чувствительность к ним со стороны зеленящих стрептококков, локализующихся в ротовой полости, существенно снижается. Среди этих пациентов достаточное число больных, у которых проведено оперативное лечение ревматических пороков сердца — протезирование сердечного клапана(-ов) или его(их) реконструкция с применением протезного материала. Поэтому у данной категории пациентов линкозамиды рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологических манипуляций.

Как уже указывалось, при наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы, достаточно высока. В этих случаях целесообразно проведение курса лечения ингибитор-защищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат) или оральными цефалоспоринами II поколения (цефуроксим-аксетил), а при непереносимости β-лактамных антибиотиков — линкозамидами (табл. 2). Указанные антибиотики также рассматриваются как препараты второго ряда для случаев безуспешной пенициллинотерапии острого БГСА-тонзиллита (что чаще встречается при использовании феноксиметилпенициллина). Универсальной же схемы, обеспечивающей 100% элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клинической практике не имеется.

Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола (бисептола) и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящее время не оправдано по причине высокой частоты резистентности и, следовательно, низких показателях эффективности терапии. Назначение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) также не обосновано по причине низкой природной противострептококковой активности этих препаратов.

Таким образом, в начале XXI века вопросы своевременной и качественной диагностики и рациональной антибиотикотерапии БГСА-инфекций глотки попрежнему сохраняют свою актуальность. В то же время необходимо подчеркнуть, что и в наступившем столетии должны сохранить приоритетное значение общеукрепляющие мероприятия и соблюдение элементарных гигиенических принципов. В первую очередь это касается ограничения контактов (особенно у предрасположенных лиц) с больным БГСА-инфекцией, рационального питания, обеспечения достаточным количеством витаминов, в первую очередь группы С, использования индивидуального белья, полотенец, зубных щеток, проветривания комнат, классов и т.д. Эти общие рекомендации нашли свое подтверждение в середине XX века, когда еще до внедрения пенициллинотерапии и бициллинопрофилактики было отмечено снижение первичной заболеваемости ОРЛ в нашей стране, совпавшее с расселением коммунальных квартир, переводом школ на односменную работу, улучшением питания и повышением общей культуры жизни.

Следующая задача — это оценка безопасности и эффективности вакцины у детей и подростков, как наиболее угрожаемого по развитию ОРЛ контингента в рамках крупномасштабных исследований, включающих от 10 000 до 60 000 испытуемых. В дальнейшем применение такой вакцины в рамках первичной профилактики ОРЛ было бы целесообразно в первую очередь у лиц с генетическими маркерами, указывающими на предрасположенность к заболеванию.

Исследование иммуногенности и протективных свойств рекомбинантной вакцины против гриппа

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Доклиническое изучение иммуногенности и защитных свойств противогриппозной тривалентной вакцины АдеВак-Флю на лабораторных мышах.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ

Было показано, что гриппозная тривалентная вакцина АдеВак-Флю ТМ является более иммуногенной, чем препарат сравнения. Уровни защиты от гомологичных штаммов вирусов гриппа либо чуть меньше, либо сравнимы с уровнями защиты препарата сравнения. При этом показано, что АдеВак-Флю так же, как и живая гриппозная вакцина, эффективно защищает мышей от гетерологичного штамма вируса гриппа, хотя у мышей и наблюдалось вирусовыделение из легких и незначительное снижение массы тела (менее чем на 10%).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Показано, что вакцина АдеВак-Флю на основе рекомбинантных аденовирусов человека 5-го серотипа, экспрессирующих гены гемагглютинина вирусов гриппа A/California/07/2009 (H1N1), A/Perth/16/2009 (H3N2), B/Brisbane/60/2008, обладает иммуногенностью и защитными свойствами по отношению как к гомологичным, так и гетерологичным (в пределах субтипа) штаммам вируса гриппа.

Дата принятия в печать:

Грипп — высококонтагиозное заболевание, возбудителями которого являются РНК-содержащие вирусы, относящиеся к семейству Orthomyxoviridae. Ежегодные эпидемии вызывают вирусы гриппа, относящиеся к группам А и В, причем среди людей в настоящее время циркулируют вирусы гриппа А субтипов H1N1 и H3N2 [1]. Главным методом профилактики гриппа является вакцинация. Показано, что основным антигеном вируса гриппа, вызывающим формирование нейтрализующих антител, является гемагглютинин. Профилактический эффект современных вакцин основан главным образом на выработке протективных антител именно к этому поверхностному антигену [2]. Однако современные противогриппозные вакцины являются штамм-специфичными. Благодаря антигенному дрейфу состав циркулирующих среди населения вирусов гриппа постоянно меняется, что обусловливает необходимость ежегодного обновления штаммового состава противогриппозных вакцин [3].

Одной из возможных стратегий, позволяющих расширить спектр действия противогриппозных вакцин, является так называемая генетическая вакцинация. Генетические вакцины обеспечивают попадание генетического материала инфекционного агента в клетки хозяина и экспрессию в них генов белков патогена. В результате белки патогена распознаются иммунной системой, что приводит к индукции как гуморального, так и клеточного иммунного ответа. При этом структура целевых антигенов максимально близка к их нативной структуре и позволяет добиться более широкого иммунного ответа [4]. Одним из наиболее популярных направлений в создании генетических вакцин являются вакцины на основе аденовирусов человека пятого серотипа (Ад5) [5]. Показано, что генетические вакцины на основе аденовирусов, несущие ген гемагглютинина вируса гриппа А, способны индуцировать перекрестный иммунитет как в пределах одного субтипа вируса гриппа А [6], так и между разными субтипами [7]. Ранее нами было показано, что иммунизация лабораторных мышей рекомбинантным аденовирусом (рАд5), несущим ген гемагглютинина вируса гриппа H5N2, обеспечивает индукцию протективного иммунного ответа как против вируса гриппа субтипа H5N1, так и против вируса гриппа субтипа H1N1, относящегося к той же филогенетической группе [8], но не обеспечивает защиту мышей против вируса гриппа субтипа H3N2, относящегося к другой группе [9]. Таким образом, создание кандидатных вакцин на основе рАд5, экспрессирующих гемагглютинины вирусов гриппа A и B, может позволить добиться более широкого иммунного ответа и уйти от необходимости ежегодной ревакцинации населения. Кроме того, такие вакцины позволяют отказаться от работы непосредственно с патогеном при производстве, а также включить в программу по вакцинации людей, страдающих аллергией на белки куриных яиц и не имеющих возможности вакцинироваться препаратами, в состав которых входят вирусы гриппа (или их компоненты), накопленные в куриных эмбрионах.

Цель исследования — доклиническое изучение иммуногенности и протективных свойств противогриппозной тривалентной вакцины АдеВак-Флю на лабораторных животных. Вакцина АдеВак-Флю представляет собой смесь рАд5, экспрессирующих гены гемагглютининов вакцинных штаммов вируса гриппа A/California/07/2009(H1N1), A/Perth/16/2009(H3N2), B/Brisbane/60/2008, а также молекулярный адъювант Иммуномакс, позволяющий существенно увеличить уровень экспрессии трансгена аденовирусным вектором [10—12].

Материал и методы

Иммунизация. Были сформированы три группы животных по 40 особей. Мышам 1-й группы вводили вакцину АдеВак-Флю интраназально дискретно с интервалами 15 мин в общем объеме 0,5 мл (одна доза). Мышей 2-й опытной группы иммунизировали ЖГВ интраназально одной дозой человека, разбитой на 2 введения с интервалом 2 нед. Контрольная группа мышей получила интраназально PBS (фосфатно-солевой буфер, pH 7,2) в объеме 100 мкл.

Реакция торможения гемагглютинации (РТГА). Для оценки иммуногенности вакцины АдеВак-Флю в РТГА использовали вирусы гриппа A/California/07/2009(H1N1), A/Perth/16/2009(H3N2), B/Brisbane/60/2008. РТГА проводили согласно М.У. 3.3.2.175803 [13].

Реакция вируснейтрализации (РВН). Для проведения РВН использовали вирусы гриппа A/California/07/2009(H1N1), A/Perth/16/2009(H3N2), B/Brisbane/60/2008. Реакцию проводили на клеточной культуре MDCK. Реакцию нейтрализации ставили в соответствии с М.У. [14].

Иммуноферментный анализ (ИФА). ИФА проводили общепринятым методом [15, 16], в качестве антигенов использовали очищенные гемагглютинины вирусов гриппа A/California/07/2009(H1N1), B/Brisbane/60/2008, A/Perth/16/2009(H3N2). К сорбированным на планшете антигенам добавляли исследуемые сыворотки, БАЛ или назальные смывы. После отмывки в лунки планшета добавляли антитела к Ig мыши, конъюгированные с пероксидазой хрена. В качестве субстрата использовали тетраметилбензидин (ТМБ). Учет реакции проводили при длине волны 450 нм. За титр принимали наибольшее разведение сыворотки, которое дает оптическую плотность, по крайней мере, в 2 раза больше, чем образец от неиммунизированных мышей в том же разведении.

Вирусовыделение из легких мышей. Легкие 5 мышей из каждой группы, извлеченные на 4-е сутки после заражения, гомогенизировали в 10-кратном объеме стерильного PBS и готовили из гомогенатов серию 10-кратных разведений на том же буфере. При определении титра вируса гриппа использовали культуру клеток MDCK, выращенных на 96 луночных планшетах на среде МЕМ. Клетки заражали серийными 10-кратными разведениями легочного гомогената от 10 до 10 –7 и инкубировали в термостате в течение 72 ч. По окончании срока инкубации культуральную жидкость переносили в лунки планшета для иммунологических реакций, после чего добавляли равный объем 1% куриных эритроцитов в физиологическом растворе. Уровень репродукции вируса в лунках панели оценивали по реакции гемагглютинации (РГА) эритроцитов. Инфекционную активность вируса рассчитывали по методу Рида и Менча и выражали в lgТЦД₅₀.

Статистическая обработка данных

Статистическую значимость различий титров специфических антител в сыворотках, назальных смывах и БАЛ оценивали с использованием U-критерия Манна—Уитни. Динамика изменения массы тела оценивалась с использованием программы GraphPadPrismv. Сравнение показателей выживаемости в различных группах мышей — с использованием тестов Mantel—Cox (log-rank) и Gehan—Breslow—Wilcoxon.

Результаты и обсуждение

Таблица 1. СГТ к вирусам гриппа в сыворотках крови, БАЛ и назальных смывах мышей, выявленные с помощью ИФА

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ревматизм, лихорадка, токсический шок, БГСА-инфекции, амоксициллин, бензатин-пенициллин, феноксиметилпенициллин, тонзиллит

Рис. 3. Частота выделения микробов ко-патогенов, продуцирующих бета-лактамазы, при хроническом тонзиллите

Острый тонзиллит (ангина)* характеризуется воспалением одного или нескольких лимфоидных образований глоточного кольца (чаще – небных миндалин) и принадлежит к числу широко распространенных инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей.

Наиболее значимым бактериальным возбудителем острого тонзиллита является бета-гемолитический стрептококк группы А (Streptococcus pyogenes, БГСА). Реже острый тонзиллит вызывают вирусы, стрептококки групп C и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheria (дифтерия), анаэробы и спирохеты (ангина Симановского – Плаута – Венсана), крайне редко – микоплазмы и хламидии [1].

БГСА передается воздушно-капельным путем. Вероятность заражения увеличивается при высокой обсемененности и тесном контакте. Источниками инфекции являются больные и (реже) бессимптомные носители. Характерна высокая скорость распространения инфекции, особенно в организованных коллективах. Поражаются преимущественно дети в возрасте 5–15 лет и лица молодого возраста. Точные данные официальной статистики по БГСА-инфекциям отсутствуют. Однако, как свидетельствуют результаты американских исследований, практически каждый ребенок, достигший 5-летнего возраста, имеет в анамнезе перенесенную БГСА-инфекцию глотки, а в возрасте 13 лет количество эпизодов заболевания достигает трех [2]. При этом прямые и косвенные расходы, связанные с каждым случаем БГСА-тонзиллита/фарингита, составляют 205 долл. США. При экстраполяции этих данных на все население США сумма указанных затрат колеблется от 224 млн до 539 млн долл. США ежегодно [3].

Вся имеющаяся на сегодня информация свидетельствует о том, что по крайней мере в ближайшие несколько десятилетий человечество не сможет избавиться от стрептококка этой группы. Более того, проведенный В.Д. Беляковым эпидемиологический анализ показал, что в конце ХХ века появилась и распространяется новая высоковирулентная агрессивная модификация БГСА-инфекции, которая, судя по ее биологическим характеристикам, способна проявить такую же мощь, как и в начале ХХ века [4].

Данное предположение уже нашло свое подтверждение. В середине 1980-х гг. в США, стране с наиболее благоприятными медико-статистическими показателями, разразилась вспышка острой ревматической лихорадки (ОРЛ) среди детей и молодых людей. Причем в большинстве случаев заболевали дети из семей, годовой доход которых превышал средний по стране (то есть у них было отдельное жилище, полноценное питание, возможность своевременного получения квалифицированной медицинской помощи). Примечательно, что в большинстве случаев диагноз ОРЛ был поставлен с опозданием. Среди наиболее вероятных причин этой вспышки заболевания далеко не последнюю роль сыграл и так называемый врачебный фактор. Как оказалось, многие молодые врачи никогда не видели больных с ОРЛ, не предполагали возможности циркуляции стрептококка в школьных коллективах, не знали о профилактическом значении пенициллина и часто вообще не имели представления о том, что при БГСА-тонзиллитах/фарингитах нужно применять антибиотики.

Клиническая картина БГСА-тонзиллита хорошо известна и представлена в ряде публикаций, доступных для российских врачей [6–8]. В рамках этой статьи хотелось бы еще раз подчеркнуть, что диагноз БГСА-тонзиллита должен быть подтвержден микробиологическим исследованием мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки. Однако культуральный метод не позволяет дифференцировать активную инфекцию от БГСА-носительства, а современные экспресс-тесты, несмотря на их высокую специфичность, отличаются сравнительно низкой чувствительностью, то есть отрицательный результат диагностики не исключает стрептококковую этиологию заболевания.

В настоящее время канадскими авторами [9] разработан и апробирован на большой группе пациентов клинический алгоритм, позволяющий при первом осмотре больного предположить наличие БГСА-инфекции глотки и, соответственно, решить вопрос о назначении эмпирической антимикробной терапии при невозможности выполнения микробиологического исследования (табл. 1).

К одной из первых публикаций об успешном применении пенициллина G (бензилпенициллина) при БГСА-инфекции относится датированная 1948 г. работа из Дании [10]. Однако истинная значимость пенициллина была установлена несколькими годами позже в исследованиях, выполненных с привлечением солдат-новобранцев одной из баз ВВС США в штате Вайоминг. При этом частота развития ОРЛ среди лиц, пролеченных по поводу ангины депо-формой пенициллина G, была в 23 (!) раза меньше по сравнению с группой, не получавшей лечение [11].

В конце 1950-х гг. в клиническую практику была внедрена кислотоустойчивая лекарственная форма препарата (пенициллин V, феноксиметилпенициллин), что позволило проводить успешную терапию БГСА-инфекций глотки путем перорального приема антибиотика. В дальнейшем эффективность и безопасность пенициллинов были подтверждены в многочисленных клинических исследованиях с включением большого количества пациентов (детей и взрослых).

Несмотря на то, что БГСА по-прежнему сохраняет чувствительность к бета-лактамным антибиотикам, в последние годы отмечаются определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. По данным разных авторов, частота случаев неэффективности пенициллинотерапии БГСА-тонзиллитов составляет 24–30% и даже достигает 38% (рис. 2). В качестве возможных причин этого явления называются следующие.

Низкая комплаентность больных. Известно, что более чем у половины пациентов на 4-й день болезни исчезает лихорадка и боль в горле, а к концу 6-х суток клиническая симптоматика БГСА-тонзиллита купируется практически полностью. В связи с этим многие больные самостоятельно прекращают прием антибиотика. По имеющимся данным, при назначении стандартной 10-дневной схемы пенициллинотерапии на 9-е сутки продолжали прием препарата всего лишь 8% больных [18]. Более того, анализ причин упомянутой вспышки ОРЛ в США позволил выявить, что в 10–15% случаев пациенты не соблюдали сроки лечения пенициллином предшествовавшей заболеванию БГСА-инфекции глотки.
Гидролиз пенициллина специфическими ферментами бета-лактамазами, которые продуцируются микроорганизмами ко-патогенами (S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis и др.), присутствующими в глубоких тканях миндалин при хроническом тонзиллите. Известно, что у здоровых лиц миндалины в норме колонизированы ротоглоточной микрофлорой, представляющей около 100 различных видов микробов-комменсалов. При наличии хронического воспалительного процесса в миндалинах и под влиянием антибиотиков (особенно пенициллина) состав оральной флоры претерпевает изменения, выражающиеся в увеличении числа штаммов бактерий, способных продуцировать беталактамазы (феномен селективного прессинга). Показано, что к концу XX века частота выявляемости ко-патогенов, продуцирующих бета-лактамазы, у детей с хроническим рецидивирующим тонзиллитом повысилась до 94% (рис. 3) [19].
Реинфицирование БГСА. Риск реинфекции особенно велик в з акрытых и полузакрытых коллективах (детские сады, школы, училища, дневные стационары и т.д.). Сообщают, что реинфекция может развиваться при контакте как с инфицированным лицом, так и с контаминированными предметами. Среди 104 детей, получивших 10-дневный курс пенициллина по поводу БГСА-тонзиллита, А-стрептококки были выделены повторно на съемных ортодонтических приспособлениях (19% случаев) и на зубных щетках (11% случаев). Авторы делают вывод о том, что упомянутые предметы, вероятно, могут быть источником реинфекции у некоторых больных [20].
Нарушение колонизационной резистентности. Альфа-стрептококки, являющиеся представителями сапрофитной микрофлоры глотки, защищают последнюю от колонизации БГСА. Показано, что после курса антибиотикотерапии у больных, ротоглотку которых колонизировали альфа-стрептококками (в виде орального спрея), отмечалась более низкая частота рецидивов БГСА-тонзиллита, чем в контрольной группе (2 и 23% соответственно) [21]. Следовательно, бактерицидное действие пенициллина на альфа-гемолитические стрептококки может нарушить этот протективный механизм.
Носительство БГСА. Растущее число неудач пенициллинотерапии может быть отражением увеличения в популяции численности носителей БГСА – лиц, у которых ротоглотка колонизирована А-стрептококками, но клинические симптомы инфекции отсутствуют. По данным метаанализа, частота асимптомного БГСА-носительства среди детей колебалась от 3 до 26%, составляя в среднем 12% [22].
Феномен интернализации. В ряде исследований показано, что БГСА, являющиеся по сути внеклеточными патогенами, могут проникать внутрь эпителиальных клеток слизистой оболочки дыхательных путей и таким образом быть защищенными от действия бета-лактамных антибиотиков [23, 24].

Как видно из таблицы 2, препараты пенициллинового ряда остаются средствами выбора при лечении острых форм БГСА-тонзиллита. Оптимальным препаратом из группы оральных пенициллинов представляется амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь более высокой биодоступностью (95, 40 и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17, 22 и 80% соответственно).

Назначение ампициллина в пероральной форме для лечения БГСА-тонзиллита, а также инфекций дыхательных путей иной локализации в настоящее время большинством авторов признано нецелесообразным в связи с неудовлетворительными фармакокинетическими характеристиками препарата, в первую очередь с низкой биодоступностью.

Применение феноксиметилпенициллина представляется оправданным только у больных младшей возрастной группы, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, а также несколько большую комплаентность, которая обеспечивается благодаря контролю со стороны родителей, чего нельзя сказать о подростках.

Назначение однократной инъекции бензатин-пенициллина целесообразно в следующих ситуациях:

низкая исполнительность больных;
ОРЛ и/или хроническая ревматическая болезнь сердца в анамнезе у ближайших родственников;
неблагоприятные социально-бытовые условия (фактор скученности);
вспышки БГСА-инфекции в организованных коллективах;
невозможность перорального приема препарата.

Наряду с пенициллинами заслуживает несомненного внимания представитель оральных цефалоспоринов I поколения цефадроксил, высокая эффективность которого в терапии А-стрептококковых тонзиллитов, а также хорошая переносимость подтверждены в многочисленных клинических исследованиях.

При непереносимости бета-лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин), которые по противострептококковой активности сопоставимы с пенициллином. Эти препараты также обладают способностью создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции и хорошей переносимостью. Применение эритромицина – первого представителя антибиотиков данного класса – в настоящее время значительно сократилось, особенно в терапевтической практике, поскольку он наиболее часто по сравнению с другими макролидами вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.

Антибиотики-линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) также обладают высокой про-тивострептококковой активностью, но их назначают при БГСА-тонзиллите только в слу-чае непереносимости как бета-лактамов, так и макролидов. Широкое применение этих препаратов при данной нозологической форме не рекомендуется. Известно, что при частом применении оральных пенициллинов чувствительность к ним зеленящих стрептококков, локализующихся в ротовой полости, существенно снижается. Среди пациентов, ротоглотка которых колонизирована резистентными к пенициллинам альфа-стрептококками, – немалое количество больных (в том числе оперированных по поводу ревматических пороков сердца), перенесших протезирование клапана (-ов) сердца или его (их) реконструкцию с применением протезного материала. Именно поэтому у данной категории больных линкозамиды рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологических манипуляций.

Как уже указывалось, при наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими бета-лактамазы, достаточно высока. В этих случаях целесообразно проведение курса лечения ингибитор-защищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат) или оральными це-фалоспоринами II поколения (цефуроксим аксетил), а при непереносимости бета-лактамных антибиотиков – линкозамидами (табл. 3). Указанные антибиотики также рассматриваются как препараты второго ряда в случаях неэффективной пенициллинотерапии острого БГСА-тонзиллита (что чаще встречается при использовании феноксиметилпени-циллина). Универсальной же схемы, обеспечивающей 100-процентную элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клинической практике не имеется.

Необходимо отметить, что при менение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола (бисептола) и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящее время не оправдано в связи с высоким уровнем резистентности и, следовательно, низкими показателями эффективности терапии. Назначение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) также не обосновано по причине низкой исходной противострептококковой активности этих препаратов.

Появление в последние годы новых антибактериальных средств позволило существенно расширить возможности антимикробной терапии БГСА-тонзиллита, однако это не решило данную проблему полностью. В связи с этим многие исследователи возлагают большие надежды на противострептокок ковую вакцину. Недавно были опубликованы первые данные клинических испытаний 26-валентной вакцины, содержащей эпитопы М-протеинов так называемых ревматогенных штаммов БГСА, которые не вступают в перекрестную реакцию с тканевыми антигенами человеческого организма. Результаты исследований с участием 30 здоровых добровольцев показали, что созданная рекомбинантная вакцина против А-стрептококка стимулирует иммунный ответ без каких-либо признаков токсичности. По мнению создателей, она способна обеспечивать защиту против большинства А-стрептококковых штаммов, в том числе вызывающих острый тонзиллит, синдром стрептококкового токсического шока и некротизирующий фасциит [37].

Данные результаты вселяют определенный оптимизм, но при этом возникает как минимум один вопрос: не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы пациента к первичной или повторной атаке ОРЛ? Ответ, по всей вероятности, должен быть получен в дальнейших крупномасштабных проспективных исследованиях.

Читайте также: