Ревматоидный артрит чума 20 века новости 2020

Обновлено: 28.03.2024

Ревматоидный артрит – тяжелое, с трудом поддающееся лечению заболевание. Причины развития его установлены не полностью, тем не менее, при проведении правильно назначенного комплексного лечения качество жизни пациента может быть вполне удовлетворительным. Но это при условии неукоснительного выполнения больным всех рекомендаций лечащего врача.

Что такое ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное прогрессирующее заболевание, проявляющееся в виде воспаления в основном мелких суставов. Связано оно не с инфекцией, а с поломкой иммунной системы. Поражается соединительная ткань, поэтому данное заболевание называется системным. Патологический процесс часто распространяется и внутренние органы (сердце, сосуды, почки) – это внесуставные проявления болезни.

Всего в мире ревматоидным артритом болеет около 1% населения. Заболеть можно в любом возрасте, но чаще это случается в 35 – 55 лет у женщин и немного позже (в 40 – 60 лет) у мужчин. Ревматоидный артрит у женщины диагностируют в три раза чаще, чем мужчины.

Причины

Точные причины начала данного заболевания не установлены. Но известны основные причинные факторы:

  1. Наследственная предрасположенность – встречаются случаи семейных заболеваний.
  2. Влияние внутренних (эндогенных) факторов – у большинства больных женщин и мужчин отмечается низкий уровень мужских половых гормонов; научно подтверждено, что после использования оральных контрацептивов (ОК) риск развития болезни снижается.
  3. Влияние факторов внешней среды (экзогенных). Возбудители инфекции запускают аутоиммунную реакцию – аллергию на собственные ткани организма. Это связано с тем, что некоторые инфекционные возбудители имеют в составе своих клеток белки, схожие с белками тканей человека. При попадании этих возбудителей в организм иммунная система вырабатывает антитела (IgG), которые по неизвестной науке причине становятся антигенами (чужеродными для организма веществами). На них вырабатываются новые антитела IgM, IgA, IgG (ревматоидные факторы), уничтожающие их. Нарастание количества антител сопровождается усилением воспаления. Некоторые возбудители выделяют вещества, способствующие разрастанию суставной синовиальной оболочки и ферменты, повреждающие ткани.

В результате целого комплекса причин клетки синовиальной оболочки начинают выделять воспалительные цитокины – белковые молекулы, инициирующие и поддерживающие воспаление. Развивается длительно протекающий воспалительный процесс, происходит разрушение хрящевой и костной суставной ткани, деформация конечности. Хрящевая ткань заменяется соединительной, появляются костные разрастания, нарушается функция сустава. Очень часто причиной развивающегося аутоиммунного поражения суставов является герпетическая инфекция – вирусы простого герпеса 1, 2 типа, цитомегаловирус, вирус Эпштейна – Барр (вызывает мононуклеоз) и другие возбудители, например, микоплазмы.

Предрасполагающие (запускающие, триггерные) факторы:

  • травмы, заболевания суставов;
  • переохлаждения, постоянное пребывание в сыром помещении или в сыром климате;
  • нервные перенапряжения, стрессы;
  • имеет значение наличие хронических очагов инфекции – тонзиллиты, кариозные зубы, любые инфекционно-воспалительные процессы;
  • прием некоторых лекарств с мутагенными свойствами.

Симптомы

Симптомы ревматоидного артрита

Симптомы ревматоидного артрита

Заболевание протекает волнообразно, в виде периодов обострений (рецидивов) и ремиссий.

Как начинается ревматоидный артрит

Начало в большинстве случаев подострое и имеет связь с перенесенной инфекцией, переохлаждением, травмой или нервным перенапряжением, беременностью, родами.

Один из первых симптомов – появление скованности движений по утрам, которая проходит в течение дня. Иногда это сопровождается небольшой лихорадкой, слабостью, недомоганием.

Одновременно появляются незначительно выраженные боли в пораженных суставах, сначала преходящие, а затем постоянные. Еще один из первых симптомов артрита, на который стоит обратить внимание, - легкая припухлость в суставной области. Она может проходить в течение дня, но затем становится постоянной.

В большинстве случаев при ревматоидном артрите поражается сначала небольшое количество суставов стоп и кистей. На ранней стадии могут также поражаться коленные суставы. Поражения симметричны. При подостром течении первые признаки нарушений появляются через несколько недель, при медленном, хроническом – через несколько месяцев.

Острое начало, высокая активность патологического процесса и системные проявления характерны для ювенильного ревматоидного артрита у детей и подростков. Он может начинаться с высокой температуры, изначального поражения сразу нескольких суставов и признаков поражения внутренних органов.

Симптомы разгара заболевания

Ревматоидный артрит сопровождается признаками общей интоксикации. Это слабость, недомогание, небольшое повышение температуры тела, головные боли. Нарушается аппетит, больной теряет массу тела.

Суставной синдром. Поражаются сначала мелкие суставы кисти (число их увеличивается), а затем и крупные суставы (плечевые, коленные). Они опухают, становятся очень болезненными, постепенно теряют свою функцию, обездвиживаются. Длительное обездвиживание приводит к выраженной атрофии (уменьшению в объеме) мышц. Ревматоидный артрит характеризуется также тем, что поражения разных суставов могут быть неодинаковыми: в одних могут преобладать признаки воспаления (отек), в других – пролиферации (разрастания соединительной ткани с деформацией и нарушением функции).

Появляются подкожные ревматоидные узелки – небольшие, умеренно плотные, безболезненные образования, располагающиеся на поверхности тела, чаще всего на коже локтей.

Поражается периферическая нервная система. Из-за поражения нервов больные ощущают онемение, жжение, зябкость в конечностях.

При ревматоидном васкулите происходит поражение различных мелких и частично средних кровеносных сосудов. Часто это проявляется в виде точечных очагов некроза в области ногтей или безболезненных язв в области голени. Иногда васкулит может проявляться в виде микроинфарктов.

При частых обострениях и прогрессировании ревматоидного артрита происходит поражение внутренних органов - сердца (эндокардит), почек (нефрит), легких (узелковое поражение легочной ткани) и т.д.

Когда нужно срочно обращаться за медицинской помощью

Ревматоидный артрит – тяжелое прогрессирующее заболевание, поэтому важно своевременно провести диагностику и как можно раньше начинать его лечение.

К врачу следует обращаться при появлении следующих симптомов:

  • Болей в суставах, легкой скованности движений по утрам, если:
    1. кто-то из близких родственников болеет ревматоидным артритом;
    2. вы недавно перенесли какое-то инфекционно-воспалительное заболевание (ОРВИ, ангину), затяжной стресс или просто переохладились;
    3. вы проживаете в холодной сырой местности.
  • Небольшого повышения температуры, недомогания, снижения аппетита, потери массы тела, сопровождающихся легкой утренней скованностью движений.

Поражение сустава ревматоидным артритом

Поражение сустава ревматоидным артритом

Локализации процесса

При ревматоидном артрите вначале обычно поражаются мелкие суставы кистей, пальцев рук и стоп. Внешний вид верхних х конечностей:

Подробнее про артрит суставов пальцев читайте здесь.

Хруст в суставах - когда стоит беспокоиться

Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты

Внешний вид нижних конечностей:

  • пальцы стоп приобретают молоточковидную форму;
  • подвывихи мелких суставов приводят к развитию плоскостопия;
  • для ревматоидной стопы характерно также вальгусное (кнаружи) отклонение стопы, связанное с поражением голеностопа;
  • при поражении коленных суставов появляется сгибательная контрактура (неподвижность).

Тазобедренные суставы поражаются редко.

Стадии ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит протекает в три стадии:

  1. Начальная, воспаления– поражение синовиальных сумок сопровождается болями, отеком околосуставных тканей.
  2. Прогрессирующая, пролиферации – быстрое деление клеток синовиальной оболочки, приводящее к ее уплотнению.
  3. Завершающая, деформации – при длительном течении воспаленные клетки начинают выделять фермент, разрушающий хрящевую и костную ткань, что приводит к изменению суставной формы и тяжелому нарушению их функции.

По длительности течения выделяют следующие стадии ревматоидного артрита:

  • очень ранняя – до полугода;
  • ранняя – от полугода до года;
  • развернутая – до 2-х лет;
  • поздняя – после 2-х лет.
  1. Околосуставной остеопороз – разрежение, истончение костной ткани;
  2. Сужение суставной щели и единичные эрозии на хрящевой суставной поверхности;
  3. Множественные глубокие эрозии суставных хрящей и костей;
  4. Присоединяется анкилоз - неподвижность сустава из-за сращения суставных поверхностей.

Стадии ревматоидного артрита

Существует несколько типов классификаций ревматоидного артрита по разным критериям.

По клинико-анатомическим признакам выделяют следующие формы ревматоидного артрита:

  • суставная форма;
  • суставно-висцеральная (системная) – поражаются не только суставы, но и внутренние органы; – развивается у детей до 16 лет, характеризуется острым началом, лихорадкой и выраженными внесуставными проявлениями.
  • медленнопрогрессирующий РА – самая частая форма, может продолжаться годами;
  • быстропрогрессирующий РА – характеризуется злокачественным течением;
  • без признаков прогрессирования – встречается редко.

По иммунологическим признакам:

  • Наличие или отсутствие содержания в крови ревматоидного фактора (РФ) – антител к собственному иммуноглобулину G:
      – РФ обнаружен; – РФ не обнаружен.
  • Наличие или отсутствие в крови антител к циклическому цитрулинсодержащему пептиду – анти-ЦЦП или АЦЦП (цитрулин – продукт обмена, в норме полностью выводящийся из организма; при РА выделяются ферменты, встраивающие цитрулин в белки и превращающие его в чужеродный белок – антиген; на этот антиген иммунная система вырабатывает антитела):
    1. серопозитивные – АЦЦП обнаружен;
    2. серонегативные – АЦЦП не обнаружен.

Выделяют следующие критерии сохранности функций опорно-двигательного аппарата:

  1. Выполнение движений в полном объеме.
  2. Снижение двигательной активности. Появляются трудности, не позволяющие выполнять движения в полном объеме, особенно в профессиональной сфере.
  3. Нарушение подвижности, возможно только самообслуживание.
  4. Невозможны любые виды двигательной активности, в том числе самообслуживание.

Что будет, если не лечить

Стадии ревматоидного артрита

Стадии ревматоидного артрита

Если ревматоидный артрит не начать лечить своевременно, в дальнейшем он начнет быстро прогрессировать, что увеличивает риск развития возможных осложнений:

  • деформации и утрата суставных функций, приводящие к инвалидности;
  • изменению нервно-мышечной системы с нейропатиями и уменьшением объема мышц;
  • поражению сердечно-сосудистой системы в виде васкулитов, эндокардитов, микроинфарктов;
  • нарушениям со стороны почек с постепенным формированием хронической почечной недостаточности;
  • поражениям органов зрения, в том числе язвенного характера;
  • поражению плевры и легких - развитию плеврита и интерстициальной пневмонии;
  • развитию анемии и системных тромбозов мелких кровеносных сосудов.

Диагностика

Диагноз ревматоидного артрита подтверждается данными дополнительного обследования. Диагностика ревматоидного артрита включает:

  • Лабораторные исследования:
    1. общий анализ крови – выявляет воспалительный процесс (ускоряется СОЭ, изменяется число лейкоцитов);
    2. биохимия – позволяет уточнить причины воспаления и нарушения обменных процессов;
    3. иммунологические исследования – наличие или отсутствие специфических антител.
  • Инструментальные исследования:
    1. рентгендиагностика – выявляет патологию суставов;
    2. компьютерная и магнитно-резонансная томография (КТ, МРТ) – позволяют провести оценку ранних суставных изменений;
    3. УЗИ – выявляет увеличение объема суставной жидкости и наличие участков некроза.

Как лечат ревматоидный артрит

Лечение ревматоидного артрита начинается с устранения воспаления и боли. Затем присоединяется комплексное лечение:

  • диета;
  • медикаментозная терапия (базисное лечение);
  • средства народной медицины;
  • физиотерапевтические процедуры;
  • лечебная гимнастика и массаж; ;
  • хирургические методы лечения.

Диета

Питание при ревматоидном артрите должно быть регулярным и полноценным. В суточном рационе должны присутствовать продукты, богатые кальцием (творог, сыр, кефир), овощи, фрукты, овощные супы, нежирное мясо и рыба.

Из рациона должны быть исключены: концентрированные бульоны, овощи, богатые эфирными маслами (свежий лук, чеснок, редис), жирные, копченые, консервированные продукты, сладости, сдоба, сладкие газированные напитки. Должен быть полностью исключен прием алкоголя.

Медикаментозное лечение

Это индивидуально подобранная терапия, включающая в себя применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидных средств (ГКС), базисных препаратов и биологических агентов.

Чтобы облегчить состояние больного, лечение начинают с назначения НПВП. Современные лекарственные препараты этого ряда (нимесулид, целекоксиб, мелоксикам) снимают воспаление и боль в суставах, не вызывая выраженных побочных явлений, характерных для ранних НПВП (диклофенака и др.).

Если воспаление и боль носят выраженный характер и НПВП не помогают, назначают глюкокортикоидные гормоны (ГКС - преднизалон, дексаметазон, триамсинолон). Они быстро снимают отек, боль, устраняют повышенное содержание синовиальной жидкости, но имеют много побочных эффектов, поэтому их стараются назначать короткими курсами. Препараты этой группы назначают также для того, чтобы подавить разрастание синовиальной оболочки сустава. Иногда ГКС вводят в суставную полость. При сильных болях и воспалении ГКС назначают в виде пульс-терапии: внутривенно большими дозами на протяжении не более трех дней.

При тяжелом течении ревматоидного артрита назначают плазмаферез – очищение крови от антител. С этой же целью назначают сорбенты, например, Энтеросгель, очищающий организм от токсинов.

Препараты базисной терапии подавляют аутоиммунный воспалительный процесс и пролиферацию (размножение) клеток соединительной ткани, оказывающих разрушающее действие на суставы. Базисные средства действуют медленно, поэтому их назначают длительными курсами и подбирают индивидуально. Эффективные, проверенные временем базисные препараты метотрексат, сульфасалазин и лефлуномид (Арава). Последний препарат относится к новому поколению и имеет меньше побочных эффектов.

В последнее время для лечения ревматоидного артрита стали применять биологические агенты – антитела, цитокины и другие активные вещества, играющие значительную роль в иммунных реакциях. Одним из таких препаратов является ритуксимаб (Мабтера, Реддитукс). Активным действующим веществом препарата являются антитела мыши и человека, которые подавляют иммунные реакции. Назначение этого препарата позволяет реже назначать курсы комплексной медикаментозной терапии.

Лечение ревматоидного артрита средствами народной медицины

Народные средства можно включать в состав комплексного лечения ревматоидного артрита, но назначать их должны только врачи, так как эти средства чаще всего имеют растительное происхождение, могут вызывать аллергические реакции и усугублять течение аутоиммунных процессов.

Народные средства при ревматоидном артрите применяют в основном наружно. Вот некоторые из них:

  • кору вяза высушить, растереть в порошок, развести водой, разложить на салфетке над пораженной поверхностью в виде компресса на всю ночь; хорошо лечатся воспаление и боль;
  • спиртовые растирания с экстрактами растений (корня лопуха, хмеля, цветков одуванчика, чабреца); в стеклянную банку помещают измельченные растения, заливают водкой, настаивают в темном месте 10 дней и используют как растирание.

Физиотерапевтические процедуры, лечебная гимнастика, массаж

Физиотерапевтические процедуры помогают быстрее избавить больного от воспаления и боли. С этой целью назначают:

В обзоре описаны основные патофизиологические механизмы, лежащие в основе потенциального использования противоревматической терапии при новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ), и обобщены современные данные о риске и исходе COVID-19 у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями. На сегодняшний день отсутствуют крупные рандомизированные исследования по изучению вопросов применения противоревматических препаратов у пациентов с РЗ на фоне новой коронавирусной инфекции. Кроме того, не представлены убедительные данные о том, что любой модифицирующий болезнь противоревматический препарат (обычно синтетический, биологический или таргетный синтетический), может препятствовать развитию тяжелого течения COVID-19. В то же время показана важность сопутствующей патологии (артериальной гипертензии, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета) и факторов риска (курения) в развитии тяжелого течения новой коронавирусной инфекции у пациентов с РЗ. В статье представлены возможные варианты инициации и продолжения лечения противоревматическими препаратами пациентов с РЗ в зависимости от стадии инфекционного процесса.

Ключевые слова: COVID-19, ревматические заболевания, болезньмодифицирующий противоревматический препарат, интерлейкин, фактор некроза опухоли, глюкокортикостероиды.

Для цитирования: Вахлевский В.В., Тыренко В.В., Свинцицкая И.С., Крюков Е.В. Особенности течения ревматических заболеваний на фоне новой коронавирусной инфекции. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(2):84-88. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-2-84-88.

V.V. Vakhlevskiy, V.V. Tyrenko, I.S. Svintsitskaya, E.V. Kryukov

S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint-Petersburg, Russian Federation

The article describes the main pathophysiological mechanisms underlying the potential use of antirheumatic therapy in the new COVID-19 in patients with rheumatic diseases. Also, it summarizes current data on the risk and outcome of COVID-19 in patients with systemic autoimmune diseases. To date, there are no large randomized studies on the use of antirheumatic drugs in patients with rheumatic diseases in the setting of COVID-19. Besides, there is no convincing evidence that any disease-modifying antirheumatic drug (conventional synthetic, biological, or targeted synthetic) can prevent the development of a severe COVID-19 course. At the same time, the importance of concomitant pathology (hypertension, obesity, cardiovascular diseases, diabetes mellitus) and risk factors (smoking) in the development of a severe COVID-19 course in patients with rheumatic diseases is shown. The article presents possible options for initiating and continuing treatment with antirheumatic drugs in pa tients with rheumatic diseases, depending on the stage of the infectious disease process.

Keywords: COVID-19, rheumatic diseases, disease-modifying antirheumatic drug, interleukin, tumor necrosis factor, glucocorticosteroids.

For citation: Vakhlevskiy V.V., Tyrenko V.V., Svintsitskaya I.S., Kryukov E.V. Patterns of the rheumatic disease course in the setting of a new coronavirus infection. Russian Medical Inquiry. 2021;5(2):84–88. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-2-84-88.

Особенности течения ревматических заболеваний на фоне новой коронавирусной инфекции

Введение

Ревматические заболевания (РЗ) — это большая группа различных по происхождению воспалительных и дегенеративно-метаболических болезней, поражающих все структуры, включающие соединительную ткань: суставы, хрящи, кости, околосуставные ткани, а также сосуды, внутренние органы, нередко — кожные покровы и слизистые оболочки, и носящих, как правило, системный, реже — локальный характер.

В Российской Федерации ежегодно диагностируется до 700 тыс. новых случаев воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, в т. ч. системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) [1].

Ревматические заболевания включают более 80 болезней и синдромов, но медико-социальная и экономическая нагрузка на общество в первую очередь связана с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, спондилоартриты, СЗСТ, подагра и остеоартроз [2].

Ревматические заболевания занимают значительное место в структуре общей заболеваемости населения во всех странах мира, в т. ч. и в России. Известно, что патология опорно-двигательного аппарата стоит в ряду основных причин временной утраты трудоспособности, занимая 2–3-е место по продолжительности и числу случаев нетрудоспособности среди всех регистрируемых официальной статистикой классов болезней, а доля инвалидности в связи с РЗ в структуре общей инвалидности составляет около 10% [3].

Несмотря на высокую распространенность РЗ, до сих пор остается малоизученным вопрос этиологии этих заболеваний. Роль триггерных факторов в развитии РЗ приписывается различным инфекционным агентам. В то же время применение иммуносупрессивных препаратов ассоциировано с высоким риском инфекционных осложнений.

Однако, несмотря на длительно существующую тесную связь ревматических и инфекционных заболеваний, вопрос этого взаимодействия на сегодняшний день остается малоизученным.

Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 (coronavirus disease 2019, прежнее название — 2019-nCoV), вызванная вирусом SARS-CoV-2, началась в декабре 2019 г. в провинции Хубэй Китайской Народной Республики, а 30 января 2020 г. Чрезвычайный комитет ВОЗ объявил глобальную чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения [4].

Коронавирусы — это положительные одноцепочечные крупные оболочечные РНК-содержащие вирусы, которые впервые были описаны в 1966 г. Tyrell и Bynoe как возбудители острых респираторных инфекций [5]. Различают четыре субсемейства коронавирусов: альфа-, бета-, гамма- и дельта-коронавирусы. SARS-CoV-2 относится к бета-коронавирусам.

COVID-19 — инфекционное заболевание, сопровождающееся тяжелым острым респираторным синдромом. SARS-CoV-2 преимущественно поражает легкие и при определенных обстоятельствах приводит к чрезмерной иммунной активации и цитокиновому ответу преимущественно в альвеолярных структурах легких [6].

Ключевая роль новой коронавирусной инфекции в развитии тяжелых последствий связана с неконтролируемой гиперпродукцией цитокинов, которые представляют собой пептидные медиаторы иммунной природы. Цитокины функционируют не как отдельные молекулы, а как система взаимосвязанных медиаторов. Эффекты цитокинов не уникальны, они взаимоперекрываются. Универсальность цитокиновой сети состоит в том, что большинство типов клеток как врожденного (макрофаги, моноциты), так и адаптивного (Т-хелперы) иммунитета способны продуцировать цитокины, а все клетки организма имеют спе­цифические рецепторы. Для каждого цитокина есть свой рецептор. Для некоторых из них имеются высокоаффинные и низкоаффинные рецепторы. При инфекционных заболеваниях каждый возбудитель имеет паттерны патогенности, которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторными образованиями (Toll-like-рецепторы) на иммунокомпетентных клетках, активируют экспрессию генов цитокинов, после чего немедленно начинается процесс выработки клетками этих медиаторов. Так, наиболее выраженными системными эффектами обладают IL-6, IL-1β и TNF-α. Системное воздействие на организм повышенных концентраций TNF-α, IL-1 (синтез которого индуцируется TNF-α) и IL-6 проявляется такими симптомами, как лихорадка, сонливость, повышение порога болевой чувствительности. TNF-α в высоких концентрациях является причиной развития септического шока и инициирует коллапс и развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания, активирует процессы катаболизма, индуцирует синтез клетками печени белков острой фазы, подавляет деление гемопоэтических стволовых клеток, приводит к развитию лимфопении. IL-1β стимулирует в паравентрикулярном ядре гипоталамуса секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора, который повышает продукцию гипофизом адренокортикотропного гормона, а тот в свою очередь инициирует выброс из клеток коры надпочечников в кровь глюкокортикоидных гормонов, что в конечном итоге приводит к ингибированию экспрессии в клетках генов интерлейкинов. Также кортикостероиды способны приводить к изменению баланса между Th1- и Th2-субпопуляциями в сторону преобладания Th2-клеток, что способствует более выраженному гуморальному ответу [7].

Пациенты с COVID-19 имеют высокое содержание провоспалительных Th17-клеток. Чрезмерная активация Th17-клеток и чрезвычайно высокий уровень цитотоксичности CD8 + Т-клеток лежат в основе тяжести иммунного повреждения тканей. У пациентов с COVID-19 происходит истощение пула Тreg-клеток, что приводит к развитию чрезмерной активации процессов воспаления и замедлению разрешения воспалительного процесса [18].

Таким образом, структура провоспалительных цитокинов, индуцированных при COVID-19, имеет сходство с теми цитокинами, которые составляют основу патологического процесса при РЗ.

Цель обзора: оценить возможное неблагоприятное влияние новой коронавирусной инфекции на течение РЗ.

Материал и методы

Результаты

В ходе поиска в системах PubMed, Scopus и Web of Science суммарно было получено 233 ссылки, из них отобраны 73 полнотекстовых статьи, в которых проанализирован опыт лечения пациентов с РЗ на фоне COVID-19 и влияние данного лечения на течение РЗ. Так, наиболее крупное на сегодняшний день исследование, инициированное глобальным ревматологическим альянсом (Global Rheumatology Alliance), включало 600 пациентов с РЗ из 40 стран мира. Наиболее распространенными заболеваниями были ревматоидный артрит (38%), спондилоартриты (20%), системная красная волчанка (14%) и другие заболевания, в т. ч. васкулит и синдром Шегрена (33%). Лекарственные препараты включали синтетические болезньмодифицирующие противоревматические препараты (csDMARDs) — 48%, биологические болезньмодифицирующие противоревматические препараты (bDMARDs) — 29%, таргетные болезньмодифицирующие противоревматические препараты (tsDMARDs) — 4% и глюкокортикостероиды (ГКС) — 27%. Сопутствующие заболевания включали гипертонию — у 33% пациентов, заболевания легких — у 21%, диабет — у 12%, сердечно-сосудистые заболевания — у 11% и хроническую почечную недостаточность — у 7% пациентов [19].

Авторами многих других исследований также подчеркивалась важность сопутствующей патологии, в частности артериальной гипертензии, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и факторов риска (курения), в развитии тяжелого течения новой коронавирусной инфекции у пациентов с РЗ. В большинстве изученных статей демонстрируется большая частота госпитализаций и неблагоприятных исходов (искусственная вентиляция легких, смерть) у пациентов, принимавших ГКС более 10 мг/сут (в пересчете на преднизолон), по сравнению с лицами, получающими базисную противоревматическую терапию без ГКС.

E.G. Favalli et al. [20], обследовав 955 пациентов (531 пациент с ревматоидным артритом, 203 — с псориатическим артритом, 181 — со спондилоартритом и 40 пациентов с СЗСТ и васкулитами), пришли к выводу, что частота подтвержденных случаев COVID-19 у данной категории пациентов соответствовала таковой в общей популяции (0,62% против 0,66%, p=0,92).

K.M. D’Silva et al. [21] провели когортное исследование пациентов, включенных в исследовательскую сеть TriNetX (крупная Федеративная исследовательская сеть здравоохранения, которая в режиме реального времени обновляет данные электронных медицинских карт, включая демографию, диагнозы, процедуры, лекарства, лабораторные показатели и жизненно важные статусы, и представляет более 52 млн человек из 35 медицинских организаций) [21]. В исследовании авторы показали, что у пациентов с РЗ застойная сердечная недостаточность как осложнение коронавирусной инфекции встречается в 6,8% случаев против 2,2% случаев в контрольной группе, но при этом показатели смертности, хоть и были численно выше среди больных с РЗ, не достигали статистической значимости в сравнении с группой контроля.

Таким образом, наличие сердечно-сосудистых заболеваний является неблагоприятным прогностическим фактором тяжелого течения новой коронавирусной инфекции. Это может быть связано с системным атеросклерозом, который лежит в основе ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сердечной недостаточности. Атеросклероз, как и иммуновоспалительные заболевания, тесно связан с хроническим воспалительным процессом с участием основных цитокинов: IL-6, IL-1β и TNF-α. Гиперпродукция данных цитокинов при новой коронавирусной инфекции вероятнее всего приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитию осложнений атеросклероза (инфаркт миокарда, декомпенсация сердечной недостаточности), что в конечном итоге влечет тяжелое течение данной инфекции.

Другим независимым фактором тяжелого течения новой коронавирусной инфекции является ожирение, которое ассоциировано с дисбалансом адипокинов. Адипонектин обладает целым рядом антиатеросклеротических и противовоспалительных свойств, а также оказывает протективное действие на эндотелий сосудов [17]. Лептин обладает противоположными по отношению к адипонектину свойствами. Некоторые исследования показали, что висцеральное ожирение специфически связано с низким уровнем адипонектина в сыворотке крови, и предположили, что эта ассоциация на самом деле обусловлена выработкой большего количества TNF-α и IL-6 и меньшего количества адипонектина [22]. Кроме того, ранее сообщалось об обратной корреляции между циркулирующими уровнями TNF-α и адипонектина у пациентов с ожирением и диабетом [23], предполагая, что TNF-α и, вероятно, IL-6 среди других цитокинов оказывают супрессивное действие на продукцию адипоцитами адипонектина [24].

Таким образом, ингибирование данных цитокинов при лечении РЗ препятствует развитию нестабильности атеросклеротической бляшки, подавляет избыточную продукцию TNF-α и IL-6 при ожирении и, соответственно, способствует более благоприятному исходу новой коронавирусной инфекции.

Иммунные механизмы, вероятно, играют важную роль в патогенезе COVID-19. Инфекция SARS-CoV-2 потенциально может спровоцировать развитие аутоиммунных процессов у восприимчивых пациентов в результате перекрестной реактивности вируса с аутоантигенами [25, 26].

Данные недавно проведенных небольших исследований свидетельствуют о наличии в высоком титре антител против ядерных антигенов при тяжелом течении COVID-19, которые были обнаружены у большинства пациентов отделения интенсивной терапии в таких странах, как Германия и Китай [27, 28].

Коагулопатия, наблюдаемая у пациентов с COVID-19, вызывает опасения, что вырабатываемые при данной патологии антифосфолипидные антитела могут играть роль в запуске аутоиммунных реакций в организме [29].

Выработка антинуклеарных антител характерна для ряда аутоиммунных заболеваний [30], однако эти антитела могут вырабатываться и при острых заболеваниях различной этиологии, включая инфекционные [31, 32].

Проблема РЗ очень актуальна в настоящее время ввиду постоянного роста заболеваемости, что может быть связано с увеличением продолжительности жизни, возрастанием влияния неблагоприятных факторов окружающей среды, курения, воздействия вирусов, в т. ч., возможно, и SARS-CoV-2. На сегодняшний день хорошо известны рекомендации по лечению пациентов с РЗ, но отсутствуют убедительные данные по терапии таких пациентов на фоне COVID-19.

Проведенный анализ литературы показал, что прием базисных противоревматических препаратов не влияет на восприимчивость организма к новой коронавирусной инфекции, возможным исключением из этого являются препараты из группы ингибиторов JAK-киназ (вероятно, за счет блокирования рецептор-опосредованного эндоцитоза вируса в альвеолярные эпителиальные клетки легких) [33]. Фаза воспалительного ответа (при новой коронавирусной инфекции) запускается лишь к концу 1-й недели заболевания с последующим развитием гипервоспалительной реакции к концу 2-й недели. Вероятнее всего, применять ГИБП у пациентов с COVID-19 на фоне РЗ и без РЗ целесообразно по окончании периода прямого вирусного воздействия.

В настоящее время сведения об эпидемиологии, клинических особенностях, профилактике и лечении COVID-19 у пациентов с ревматической патологией ограничены. Традиционный способ получения необходимой информации путем привлечения данных ранее выполненных научных исследований оказался неэффективным, поскольку опыт лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией измеряется всего несколькими месяцами. Более того, эпидемиологический процесс на сегодня остается незавершенным, так как не сформирован коллективный иммунитет и не изучены вопросы напряженности и стойкости иммунитета. Таким образом, вопросы, касающиеся особенностей развития и течения COVID-19 у людей с РЗ, ввиду немногочисленности исследований остаются плохо изученными.

Выводы

Для лучшего понимания взаимозависимости РЗ и коронавирусной инфекции COVID-19 требуется дальнейшее исследование:

возможности COVID-19 индуцировать развитие РЗ;

влияния COVID-19 на течение РЗ у пациентов, получающих ГИБТ;

возможности продолжения терапии ГИБП у пациентов с СЗСТ на фоне COVID-19 и в постковидном периоде.

Сведения об авторах:

Вахлевский Виталий Васильевич — адъюнкт кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0001-5699-2414.

Тыренко Вадим Витальевич — д.м.н., профессор, начальник кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-0470-1109.

Свинцицкая Ирина Сергеевна — к.м.н., старший преподаватель кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-1317-8276.

Крюков Евгений Владимирович — д.м.н., профессор, начальник Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-8396-1936.

About the authors:

Vitaly V. Vakhlevsky — Adjunct Professor of the Department of Faculty Therapy, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Akademika Lebedeva str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5699-2414.

Vadim V. Tyrenko — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Faculty Therapy, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Academika Lebedevа str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0470-1109.

Irina S. Svintsitskaya — Cand. Of Sci. (Med.), senior lecturer of the Department of Faculty Therapy, S.M. Kirov Military Medical Academy; 6Zh, Academika Lebedevа str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1317-8276.

Evgeny V. Kryukov — Dr. of Sci. (Med), Professor, Head of the S.M. Kirov Military Medical Academy: 6Zh, Akademika Lebedeva str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8396-1936.


Для цитирования: Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Иголкина Е.В., Владимиров С.А. Тяжелый вариант течения ревматоидного артрита. РМЖ. 2014;7:488.

Ревматоидный артрит (РА) считается одним из самых тяжелых хронических заболеваний человека. Заболевание характеризуется выраженным воспалением с пролиферацией синовиальной оболочки суставов, поражением внутренних органов и систем, многолетним персистированием активности воспаления и постепенным разрушением структур суставов и периартикулярных тканей. До последнего времени в течение первых 5 лет болезни более 40% больных РА становились инвалидами [1]. Кроме того, многими авторами сообщается, что РА снижает продолжительность жизни больных в среднем на 10 лет [2, 3].

Течение РА весьма вариабельно. Это связано со многими причинами. Больной может оказаться резистентным к лечению либо не переносить его. Задержка с назначением терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) также ухудшает прогноз при РА. Кроме того, известно, что воспаление в синовиальной оболочке может начать развиваться задолго до появления первых клинических симптомов заболевания. Известно, что в крови больных РА за несколько лет до дебюта артрита (вплоть до 10 лет) выявляются серологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [4] (рис. 1).

Морфологическое исследование синовиальной оболочки, полученной у больных в первые месяцы дебюта артрита, показало, что не у всех выявляются признаки острого ревматоидного воспаления, – у части больных уже в первом биоптате наблюдаются отчетливые признаки хронического синовита [5]. Именно у этих больных отмечался далее более торпидный вариант РА с плохим ответом на терапию БПВП. Тяжесть состояния больного РА на каждом этапе зависит от уровня воспалительной активности, что определяет выраженность болей в суставах, скованность, функциональные нарушения. При адекватно проводимой терапии и подавлении активности до развития необратимых анатомических изменений в суставах (деструкция, деформации) функция суставов восстанавливается (рис. 2). А тяжелый вариант течения болезни встречается при неадекватно проводимой или неэффективной терапии, определяется степенью стойкой утраты функциональной способности больного не только к профессиональному труду, но и к самообслуживанию. Поэтому как можно более раннее начало противовоспалительной терапии имеет при РА принципиальное значение.

В последнее десятилетие в практику здравоохранения внедрены диагностические критерии ранних стадий РА [6] для своевременного направления больного к ревматологу и раннего начала терапии. А появление новых классификационных критериев ACR/EULAR 2010 г. позволило как можно раньше начинать лечение БПВП [7]. Идеальным должно считаться начало терапии БПВП сразу после появления первых симптомов воспаления в синовиальной оболочке: утренней скованности, боли в суставах и припухлости, что и отражено в данных критериях: наличие полиартрита с вовлечением мелких суставов имеет наибольший вес. На практике больной с дебютом РА проходит подчас длинный путь консультаций, диагностических мероприятий до встречи с ревматологом.

Кроме того, начало болезни может быть клинически слабо выражено, и симптомы болезни медленно нарастают, что затрудняет установление диагноза РА. По данным зарубежных авторов [8] и по нашим данным [9], при остром дебюте РА отдаленный исход болезни лучше, чем при постепенном начале заболевания. Вероятно, острое начало болезни заставляет пациента быстрее обращаться за врачебной помощью, а врач в этом случае быстрее определяется с диагнозом и начинает терапию. Наши данные свидетельствуют о лучшем исходе РА, оцененном через 15 лет болезни по степени сохранности функции опорно-двигательного аппарата, выраженности деструкции в суставах, частоте многолетних ремиссий и выживаемости больных, при назначении БПВП в первые 6 мес. от дебюта симптомов артрита [10].

Задержка с назначением БПВП приводит к более плохому ответу на эти препараты, что было показано в контролируемых исследованиях [11]. Препаратом первой линии считается метотрексат, другие БПВП (лефлуномид, сульфасалазин) в начале лечения используют при невозможности назначить метотрексат. Терапия БПВП у многих больных приводит к подавлению активности и прогрессирования РА, особенно при назначении их в первые месяцы болезни. Но и начало терапии в очень ранний период болезни (1–2 мес. болезни) не во всех случаях позволяет добиться выраженного эффекта (клинической ремиссии или поддержания низкой активности РА). Во-первых, больной может не ответить на БПВП; во-вторых, у многих больных эффективность БПВП уменьшается через 1–2 года терапии, у части больных происходит последовательная смена базисных препаратов из-за симптомов непереносимости.

При неэффективности и/или непереносимости последовательно назначаемых БПВП и развивается тяжелая форма РА. Наиболее значимыми параметрами для определения тяжести РА являются выраженность деструктивных изменений в суставах и степень стойкой утраты функциональной способности суставов вплоть до утраты больным способности к самообслуживанию.

Кроме того, интересные данные были получены при оценке эффективности двойных комбинаций БПВП с тройной комбинацией: сравнивали эффективность метотрексата + сульфасалазин, метотрексата + гидроксихлорохин и комбинации всех 3-х препаратов [13]. По критериям эффективности ACR было получено превосходство тройной комбинации над двойными, но только в группе больных, которые ранее не получали метотрексат. В группе больных, ранее лечившихся метотрексатом, эффект тройной комбинации не превышал эффект совместного применения метотрексата и гидроксихлорохина.

С учетом высокой стоимости лечения ГИБП важным представляется вопрос отбора больных для терапии ГИБП. Как было показано в исследовании BEST [13], при неэффективности 2-х последовательно назначенных классических БПВП дальнейшее использование других БПВП не приводит к развитию эффекта. Поэтому во многих странах Европы и в России одним из критериев отбора больных для назначения ГИБП является неэффективность 2-х БПВП, одним из которых должен быть метотрексат. Как показывает анализ РКИ, начало терапии сразу с комбинации ГИБП и метотрексата не имеет преимуществ перед последовательным усилением терапии при недостаточном эффекте метотрексата [36]. Однако при наличии факторов неблагоприятного прогноза (высокая активность с вовлечением большого количества суставов, высокая концентрация РФ и АЦЦП, прогрессирование деструкции суставов) вопрос о применении ГИБП обсуждается после неэффективности первого БПВП.

Классические БПВП способны в дебюте РА оказать выраженное действие и подавить рентгенологическое прогрессирование деструкции у значительного количества пациентов. В нашей практике больным с установленным диагнозом РА сразу назначается метотрексат, при наличии противопоказаний индивидуально обсуждается выбор БПВП. Далее пациент наблюдается ежемесячно до выраженного эффекта с коррекцией терапии, проводимой индивидуализированно. В течение первых 3-х мес. лечения должно быть установлено, имеется ли эффект, какова его выраженность. Такой контроль за степенью подавления активности позволяет своевременно корректировать терапию, если это требуется. При 50% (и более) улучшении далее в течение первого года терапии оценивается, есть ли подавление прогрессирования эрозивного артрита. Недостаточный противовоспалительный эффект или появление новых эрозий в суставах кистей и стоп, развитие деструкции крупных суставов, сохранение внесуставных проявлений должны приводить к изменению терапии: увеличению дозы метотрексата или переходу на его подкожные инъекции, смене БПВП, комбинации БПВП или их комбинации с ГИБП. Увлечение симптоматической терапией, стремление подавить активность заболевания с помощью частых внутрисуставных или в/в введений глюкокортикоидов при отсутствии достаточного и стабильного эффекта БПВП не предупреждают развития тяжелой формы РА. Эти мероприятия могут быть только дополнением к лечению БПВП, но не подменять его.

Таким образом, для предупреждения утраты функции у больных РА, т. е. для предупреждения развития тяжелой формы болезни врач должен обеспечить следующее:

  • раннее назначение БПВП всем больным РА;
  • провести обучение больного с объяснением целей терапии, необходимости длительного (многомесячного и многолетнего) лечения, мониторинга переносимости препаратов;
  • постоянный контроль за степенью подавления активности и прогрессирования болезни с объективной оценкой количественной выраженности суставного синдрома и деструктивных изменений в суставах, за переносимостью терапии;
  • при неэффективности 2-х последовательно назначенных БПВП поставить вопрос о необходимости назначения ГИБП.

Для объективного контроля за активностью РА на каждом этапе лечения врач должен регистрировать число болезненных и припухших суставов, выраженность боли по оценке больным, общее состояние по оценке больным и врачом с использованием визуальной аналоговой шкалы, а также лабораторные параметры (СОЭ и С-реактивный белок). Контроль за успешностью терапии с использованием составного индекса DAS28 позволяет объективизировать контроль изменения активности РА.

Таким образом, внедрение новых классификационных критериев РА, наличие активных БПВП и арсенала ГИБП, безусловно, создает предпосылки для значимого улучшения исходов РА, сохранения качества жизни больных.

  1. Руководство по внутренним болезням. Гл. 9 / Р.М. Балабанова. М., 1997. С. 257–294.
  2. Goodson N., Symmons D. Rheumatoid arthritis in women: still associated with increased mortality // Ann. Rheum. Dis. 2002. Vol. 61. Р. 955–956.
  3. Riise T ., Jacobsen B.K., Gran J.T. et al. Total mortality is increased in rheumatoid arthritis. A 17-year prospective study // Clin. Rheum. 2002. Vol. 20. Р. 123–127.
  4. Nielen M.M., van Schaadenburg D., Reesnik HW. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: A study of serial measurement in blood donors // Arthr. Rheum. 2004. Vol. 50. Р. 380–386.
  5. Шехтер А.Б., Крель А.А., Чичасова Н.В. Клинико-морфологические сопоставления при различных вариантах ревматоидного артрита (по данным пункционных биопсий синовиальной оболочки) // Терапевтический архив. 1985. № 8. С. 90–100.
  6. Emery P., Breedveld F., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis. 2002. Vol. 61. Р. 290–297.
  7. Aletaha D., Neogi T., Siulman A.J. еt al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an Americam College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiativw // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. Р. 1580–1588.
  8. Zatarain E., Strand V. Monitoring disease stativity of rheumatoid arthritis in clinical practice: contributions from clinical trials // Nature Clinical Practice Rheumatology. 2006. Vol. 2. N 11. Р. 611–618.
  9. Чичасова Н.В. Лечение различных вариантов течения ревматоидного артрита // Москоский медицинский журнал. 1997. № 1. С. 21–26.
  10. Чичасова Н.В., Каневская М.З., Насонов Е.Л. и др. Исходы ревматоидного артрита при разных сроках начала терапии // Научно-практическая ревматология. 2010. № 3.
  11. Han C., Smolen J.S., Kavanaugh A. et al. Impact of disease duration and physical function on employment in RA and PsA patients // Arthr. Rheum. 2006. Vol. 54. Suppl. P. 54.
  12. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update // Ann Rheum Dis. 2013 Oct 25. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204573.
  13. O’Dell J.R., Leff R., Paulsen G. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxichloroquine, methotrexate and sulphasalazine, or a combination of the three medications // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46. Р. 1164–1170.
  14. Saunders S.A., Capell H.A., Stirling A. et al. Triple therapy in early active rheumatoid arthritis. A randomized, single-blind, controlled trial comparing step-up and parallel treatment strategies // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58. Р. 1310–1317.
  15. De Jong P.H., Hazes J.M., Barrendregt P.J. et al. Randomized comparison of triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy // Ann Rheum Dis. 2013. Vol. 72. Р. 72–78.
  16. Maillefert J.F., Combe B., Goupille P. еt al. Long-term structural effects of combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: five-year follow up of a prospective double blind controlled study // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. Р. 764–766.
  17. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of treatment strategy of tight control of rheumatoid arthritis (the TIСORA study): a single-blind randomised controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 364. Р. 263–269.
  18. Goecor-Ruiterman Y.P., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F. et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeST study): a randomised, controlled trial // Arthr. Rheum. 2005. Vol. 52. Р. 3381–3390.
  19. MottonenT., Hannonen P., Leirisalo-Repo M. et al. Comparison of combination therapy with single drug in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo Group // Lancet. 1999. Vol. 353. Р. 1568–1573.
  20. Korpela M., Laansonen L., Hannonen P. еt al. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: five-year experience from FIN-RACo study // Arthr. Rheum. 2004. Vol. 50. Р. 2072–2081.
  21. Capell H., Madhok R., Porter D. et al. Combination therapy with sulphasalazine and methotrexate is more effective than either drug alone in rheumatoid arthritis (RA) patients with a suboptimal response to sulphasalazine: result from the double-blind placebo controlled MASCOT study // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66. Р. 235–241.
  22. Bijlsma J.W., Weinblatt M.E. Optimal use of the methotrexate: the advantages of tight control // Ann. Rheum. Dis., 2007. Vol. 66. Р. 1409–1410.
  23. Verstappen S.M.M., Jacobs J.W., van der Veen M.J. et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial) // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66. Р. 1443–1449.
  24. Haagsma C.J., van Riel P.L., de Jong A.J., van de Putte L.B. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus methotrexate alone: a randomised open clinical trial in rheumatoid arthrits patients resistant to suylphasalasine therapy // Dr. J. Rheum. 1994. Vol. 33. Р. 1049–1055.
  25. Dougados M., Combe B., Cantagrel A. еt al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled double-blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate with the single components // Ann. Rheum. Dos. 1999. Vol. 58. Р. 220–225.
  26. Stein M. et al. Combination treatment of severe rheumatoid arthritis with cyclosporine and methotrexate for forty-eight weeks. An open-label extension study // Arthr. Rheum. 1997. Vol. 40. Р. 1843–1851.
  27. Kremer J. et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Ann. Int. Med. 2003. Vol. 137. Р. 726–733.
  28. Kremer J. et al. Combination leflunomide and methotrexate therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing methotrexate therapy: open label extension of a randomised, double-blind placebo controlled trial // J. Rheum. 2004. Vol. 31. Р. 1521–1531.
  29. Haagsma C.J., van Riel P.L., de Jong A.J., van de Putte L.B. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomsed, controlled, double-blind, 52 week clinical trial // Br. J. Rheum. 1997. Vol. 36. Р. 1082–1088.
  30. Hider S.L., Silman A.J., Bunn D. еt al. Comparing the long term clinical outcome between methotrexate and sulphasalazine prescribed as the first disease modifying antirheumatic drugs in patients with inflammatory polyarthritis // Ann. Rheum. Dis., published online 15 March 2006.
  31. Garards A. et al. Cyclosporine A monotherapy versus cyclosporine A and methotrexate combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: a double blind randomised placebo controlled trial // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. Р. 291–296.
  32. Marchesoni A. et al. Radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a 12-month randomised controlled study comparing the combination of cyclosporine A and methotrexate with methotrexate alone // Rheum. 2003. Vol. 42. Р. 1545–1549.
  33. Porter D. Targeting persistent disease activity in early RA: a commentary on the TICORA trial // Int. J. Adv. Rheum. 2005. Vol. 3. Р. 2–6.
  34. Albers J.M., Paimela L., Kurki P. et al. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohort of patients with early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2001. Vol.60. Р. 453–458.
  35. Smolen J.S., Aletaha D., Bijsma J.W. et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international force // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. Р. 631–637.
  36. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита –общая характеристика и дискуссионные вопросы // Научно-практическая ревматология. 2013. № 51 (6). С. 609–622.

Читайте также: