Резистентность к противовирусным препаратам
Обновлено: 18.04.2024
Несмотря на активное обсуждение пандемии COVID-19, из нашей действительности никуда не уходили сезонные инфекции. Об эффективности вакцин, новых методах экспресс-диагностики и актуальных разработках в терапии гриппа рассказывает д.м.н. Д.А. Лиознов
Пандемия коронавирусной инфекции своим появлением на время затмила все другие медицинские темы. Между тем, из нашей действительности никуда не уходили сезонные инфекции, в частности, вирус гриппа.
О гриппе в целом, а также о проблемах, возникших на фоне пандемии COVID-19, мы поговорили с доктором медицинских наук Лиозновым Дмитрием Анатольевичем, и.о. директора НИИ гриппа имени А.А. Смородинцева.
Научно-исследовательский институт гриппа был создан в 1967 году как головное научное учреждение СССР по проблеме гриппа и гриппоподобных заболеваний для проведения исследований в области вирусологии, иммунологии, эпидемиологии гриппа и других острых вирусных инфекций, а также разработки средств их профилактики и лечения. За время существования Института его сотрудниками внесен существенный вклад в решение фундаментальных и прикладных задач в области эволюционной изменчивости вирусов гриппа, противовирусного иммунитета; в создание средств диагностики вирусных инфекций, изучение молекулярных основ аттенуации вирусов и получение первых реассортантных вакцин. В клинике института было обосновано применение новых этиотропных и патогенетических подходов к терапии тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРЗ, а также новые лечебные и профилактические препараты.
Целевые показатели охвата вакцинации растут с каждым годом. В 2020 году была поставлена непростая задача привить не менее 60% населения. Сложность этой задачи отчасти обусловлена наличием людей, которые относятся к вакцинации с некоторым сомнением, избирательностью или с принципиальным отрицанием. В этом же году в обществе действительно произошла смена настроений, и значительная часть населения теперь рассматривает вакцинацию против сезонного гриппа как необходимое явление.
В каком-то смысле COVID-19 сослужил хорошую службу для вакцинации?
Да, люди стали больше задумываться об инфекциях и рисках, которые они несут. На информационной волне, касающейся и коронавирусной инфекции, и гриппа, многие скептики пересматривают свое отношение по этому вопросу и все-таки приходят на вакцинацию. Мы видим значительный интерес со стороны пожилых людей, в особенности к вакцинам против гриппа и пневмококковой инфекции. Также стоит отметить удобство процедуры – вакцинация проходит в один день.
Существуют группы людей, отрицающие существование какой-либо инфекции. Например, печально известные ВИЧ-диссиденты. Сейчас нередко можно встретить людей, отрицающих наличие коронавирусной инфекции. Бывают ли похожие истории с гриппом?
Грипп-диссидентов, наверное, все-таки не бывает. Во-первых, мы знаем об этой инфекции уже слишком давно. Во-вторых, практически каждый человек в детстве или уже будучи взрослым так или иначе сталкивался с гриппоподобными состояниями. Другое дело – люди, отрицающие целесообразность применения вакцин для профилактики гриппа. Или люди, которые считают, что вакцины могут вызвать заболевание, от которого они защищают. Есть и те, кто заявляет, что вакцины не работают в принципе.
Насколько эффективны вакцины от гриппа?
В настоящее время эффективность вакцины от гриппа составляет примерно 40-60%. Конечно, мы не можем защитить всех, но половина привитого населения – это очень хороший результат.
Производители вакцин против COVID-19 заявляют об эффективности выше 90%. При этом FDA была готова одобрить даже те, эффективность которых оказалась бы хотя бы на уровне 50%. Как относиться к такой разнице?
В своих прогнозах FDA как раз-таки опиралась на примерные значения эффективности противогриппозной вакцины. Результаты, которые приводят сегодня производители вакцин против коронавирусной инфекции, говорят о соотношении людей, у которых сформировался иммунный ответ на основании исследований с краткосрочной перспективой. Но когда речь идет о вакцинных препаратах несезонного применения, т.е. рассчитанных на длительный срок, для точной оценки необходимо больше времени. Напрямую сравнивать эффективность вакцин от гриппа и COVID-19 пока рано. Все препараты показали свою эффективность, но длительность и напряженность иммунного ответа мы сможем оценить только в динамике.
Тут нет никакой тайны. Это длительно отработанная система, которой занимается Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в рамках своей международной сети, в которой в том числе участвует и Россия. Все члены этой сети в течение года мониторируют возбудителей гриппа, циркулирующих на определенной территории. Возбудители выделяются у больных, и затем производится их оценка по антигенным характеристикам. Со всего мира эта информация поступает в ВОЗ, где проводится анализ доминирующих штаммов вируса гриппа. В феврале сотрудники ВОЗ предоставляют информацию для производителей вакцин в северном полушарии, где мы и находимся. Важно понимать, что в первую очередь оценка проводится на основании анализа вирусов гриппа в южном полушарии. На сегодняшний день прогноз делается в отношении 4 возбудителей – 2 вирусов гриппа A и 2 линий вируса гриппа B.
Таким образом, в феврале ВОЗ сообщает, против каких именно возбудителей следует разрабатывать трех- или четырехвалентные вакцины. После этого производители приступают к изготовлению вакцины. Фактически на это уходит полгода: выработка антигенов, подготовка самого препарата и проверка его характеристик. К осени вакцина уже выходит на рынок для массовой вакцинации.
Как часто прогноз может оказаться несостоятельным?
Это происходит практически каждый год – в среднем выявляется один или два возбудителя, которые не соответствуют заявленным рекомендациям. Куда реже мы можем наблюдать полное соответствие.
Есть ли какая-то разница в вакцинации между различными странами?
В целом создание вакцины от гриппа осуществляется по универсальному принципу на основании прогноза ВОЗ. Универсальность заключается в том, что штаммовый состав вакцин для всех стран северного полушария одинаковый. При этом стоит отметить, что не все страны могут производить вакцины. В этом плане Россия находится в весьма хорошем положении, потому что мы способны полностью обеспечить себя вакциной от гриппа. В России есть даже несколько предприятий, полностью покрывающих весь производственный цикл, а в рамках национального календаря государство бесплатно предлагает всем вакцинацию от гриппа. Не в каждой стране ведется такое обеспечение бесплатной вакцинацией. В других странах этого может и не быть – они закупают вакцины, потому что не имеют собственного производства.
Какие тенденции существуют в разработке противогриппозных вакцин?
В первую очередь – тренд на разработку универсальных вакцин, которые позволили бы избежать ежегодной вакцинации, заменив их однократной прививкой в течение 3-5 лет. Работы над этим ведутся, в том числе и в НИИ гриппа им. Смородинцева. Наша универсальная вакцина прошла 1-ю фазу клинических испытаний с участием добровольцев и сейчас находится в стадии доработки.
Экспресс-тестирование на грипп входит в стандарт оказания медицинской помощи больным с ОРВИ в Японии. Как Вы считаете, стоит ли внедрить такой же подход в нашей стране?
Какие основные принципы закладываются в терапию гриппа?
Выделяют три типа терапии: этиотропная, воздействующая непосредственно на сам возбудитель; патогенетическая, ориентированная на механизмы, которые приводят к формированию патологического процесса; и симптоматическая терапия, необходимая для купирования уже развившихся симптомов. Говоря об инфекционных болезнях, наиболее эффективным является воздействие на саму причину заболевания. В отношении гриппа имеется целый ряд противовирусных препаратов. На первом месте стоят препараты прямого действия, например, ингибиторы нейраминидазы. Два представителя этой группы рекомендованы ВОЗ в качестве препаратов для лечения гриппа. Также прямое воздействие может заключаться в ингибировании синтеза вирусных РНК, что препятствует репликации вируса. Все перечисленные группы препаратов имеют хорошую доказательную базу и включены в клинические рекомендации.
Обычно этиотропные препараты показаны в первые двое суток заболевания. В первую очередь речь идет о пациентах с риском тяжелого течения болезни и развития осложнений гриппа: пожилых, детях младшего возраста, беременных, коморбидных пациентах. В принципе это та же группа, для которой в приоритете проводится вакцинопрофилактика. Однако бывают ситуации, когда пациент не относится ни к одной из этих групп, но заболевание протекает тяжело, с риском развития осложнений. В этом случае также показано назначение противовирусных препаратов.
Устойчивость к антибиотикам сегодня является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения. Есть ли аналогичная проблема у вирусных инфекций – резистентность к имеющимся препаратам?
Да, конечно. Проблема резистентности характерна не только для противомикробных препаратов, но и для противовирусных. Например, препарат ремантадин, который был эффективен в течение достаточно длительного времени, в последние примерно 10 лет столкнулся с практически полной резистентностью к нему вируса гриппа. Резистентность к другим препаратам постоянно мониторируется и, к счастью, пока не наблюдается ее такого стремительного развития. Глобальные данные по использованию ингибиторов нейраминидазы показывают, что резистентность к ним находится на уровне 1,5-2%. Однако бесконтрольное и неправильное применение препаратов, конечно, ухудшает состояние проблемы и способствует распространению резистентных форм вируса.
Какие существуют меры профилактики резистентности?
В первую очередь это обучение пациентов. Препараты должны применяться в полной дозе, полным курсом и в соответствии с теми рекомендациями, которые дает врач. С этим также связано понятие приверженности к лечению. В помощь как пациенту, так и врачу идет применение препаратов, которые можно назначать в однократном режиме. Это позволяет повысить приверженность и качество жизни пациентов, а кроме того – является одним из инструментов предупреждения формирования резистентности.
Как изменились подходы к лечению гриппа за последние годы? Есть ли новые разработки в этой области?
Сокращенный вариант интервью опубликован в журнале "Лечащий врач" N12/2020
Н.П. Княжеская, И.А. Баранова, М.П. Фабрика, А.Р. Татарский
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми распространенными инфекционными заболеваниями в развитых странах. Поиски оптимальных методов профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у больных хронической бронхолегочной патологией ведутся практически два десятилетия, что в определенной степени обусловлено требованиями к иммунотропным препаратам. В 2011 г. в клиническую практику вошел Эргоферон, содержащий релиз-активные антитела к интерферону-?, С4-хелперу и гистамину. Соответственно, Эргоферон обладает противовирусным, антигистаминным и противовоспалительным действиями. Его применение у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких способствует быстрому купированию ОРВИ и препятствует развитию обострений этих заболеваний, снижая потребность в применении антибактериальных препаратов.
Актуальность
Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются острой социальной проблемой – ежегодно они приводят к временной утрате трудоспособности миллионы людей, что наносит экономический ущерб многим странам мира. По данным Министерства здравоохранения РФ, на их долю приходится 80–90 % всех случаев инфекционной патологии [1]. Эпидемиологические обзоры подтверждают высокую заболеваемость гриппом и другими ОРВИ, которая в 2012 г. в РФ составила около 31 млн. случаев [2]. В настоящее время вопросы эффективного лечения гриппа и других ОРВИ остаются весьма актуальными, что связано с высокой контагиозностью и скоростью распространения возбудителей, изменчивостью антигенных свойств вирусов, быстро развивающейся резистентностью к противовирусным препаратам, специфичностью большинства средств лечения. Эти заболевания вызывают многочисленные возбудители, среди которых различают основные группы вирусов: гриппа, парагриппа, адено-, рино-, реовирусы, а также более 300 их подтипов.
Отличительные признаки ОРВИ: острота начала болезни, симптомы интоксикации, характер лихорадки и катаральных явлений, тип осложнений. Например, для гриппа характерны острое начало, высокая температура, выраженные проявления интоксикации, особенно опасно развитие тяжелых форм болезни; для парагриппа – более легкое, чем у гриппа течение, поражение гортани, кашель; для аденовирусной инфекции – менее выраженное, чем у гриппа начало, ангина и лимфаденопатия, поражение конъюнктивы глаз, сильный насморк [3, 4]. Вирусы как возбудители острых респираторных инфекций подавляют функциональную активность различных звеньев иммунной системы и приводят к обострению хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений [5].
В начальный период болезни вирус размножается в “воротах инфекции”: носу, носоглотке, гортани, что проявляется в виде насморка, першения в горле, сухого кашля. Температура обычно повышается позже, когда вирус попадает в кровь и вызывает симптомы общей интоксикации: озноб, головная боль, ломота в спине и конечностях. Иногда в этот процесс вовлекаются слизистые оболочки глаз и желудочно-кишечного тракта [6]. Даже у здоровых людей течение ОРВИ может осложниться присоединением бактериальной инфекции. Однако есть категории пациентов, которые особо привлекают внимание терапевтической службы в отношении заболеваемости ОРВИ: пациенты с хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями печени и почек, пациенты, перенесшие хирургические вмешательства, травмы, принимающие ряд лекарственных средств (кортикостероиды, длительная антибиотикотерапия и др.) [7]. Так, ОРВИ является наиболее частой причиной обострения хронических заболеваний легких, в том числе бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
У пациентов с обострением ХОБЛ наблюдается увеличение числа нейтрофилов в бронхоальвеолярном секрете и ослабление функции альвеолярных макрофагов на фоне снижения уровня общих Т-лимфоцитов, дефицита содержания иммуноглобулинов
М (IgM) и IgA, уменьшения числа В-клеток. При БА существенно снижается уровень секреторного IgA, содержания Т- и В-лимфоцитов, отмечается недостаточность Т-хелперов 1-го порядка, что характеризуется снижением выработки интерферона-γ (ИФН-γ). У пациентов, постоянно принимающих системные стероиды, данные изменения особенно выражены [9–11]. Известно, что ОРВИ способствуют повышению реактивности дыхательных путей (в частности, бронхиального дерева) даже у соматически здоровых людей. Одной из возможных причин этого считается прямое взаимодействие вирусных агентов с молекулами межклеточной адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1). Эти белковые молекулы располагаются на клеточной мембране фибробластов, эндотелиоцитов, тканевых макрофагов, дендритных клеток и служат механическому взаимодействию клеток между собой [12].
Внедрение в клиническую практику лекарственных препаратов, сочетающих противовирусное, противовоспалительное и антигистаминное действия, весьма актуально. Большое значение в появлении основных симптомов вирусных инфекций придается гистамину. Высвобождение гистамина из гранул происходит под влиянием нескольких факторов, наиболее важный из которых – взаимодействие с иммунологическим раздражителем. Именно этот механизм лежит в основе развития клинических симптомов, общих для ОРВИ и аллергических заболеваний респираторного тракта: заложенности носа, ринореи, повышении продукции слизи секреторными клетками, отечности и зуда слизистых оболочек дыхательных путей. Особенно важен этот механизм для пациентов БА. Применение препаратов, влияющих на уровень гистамина и выраженность гистамин-зависимых реакций, особенно у пациентов с аллергическими заболеваниями при ОРВИ, оправданно с патофизиологической и биохимической точек зрения. Такие препараты путем влияния на каскад инфекционно-воспалительных и воспалительно-аллергических реакций способствуют улучшению состояния больных, уменьшению выраженности основных клинических симптомов [13, 14]. Положительный результат лечения обычно достигается при раннем использовании этиотропных препаратов – начиная с первых суток манифестации заболевания. Современные препараты способны модулировать воспалительный процесс, индуцировать местные и общие иммунные реакции как специфические, так и неспецифические, а также влиять на экспрессию вируса. Определенный интерес представляет препарат Эргоферон, созданный на основе релиз-активных антител к гамма-интерферону человека (анти-ИФН-γ), CD4 (анти-CD4) и гистамину (анти-Н) и обладающий усиленным противовирусным действием, противовоспалительной и антигистаминной активностью. Введение в организм релиз-активных модификаторов активности биологических молекул наряду с эффективностью, обеспечивает высокую безопасность препарата. Лекарственные препараты, в состав которых входят анти-ИФН-γ, успешно применяются в профилактике инфекционных заболеваний, а анти-Н – в профилактике обострений язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [15, 16].
Ранее применение релиз-активных антител к ИФН-γ было продемонстрировано в ряде опубликованных работ. Так, Л.М. Куделя и соавт. в своих работах показали эффективность и безопасность применения препарата Анаферон для пациентов с обострением БА и ХОБЛ [17, 18]. Действующим веществом Анаферона являются релиз-активные антитела к ИФН-γ человека. Препарат обладает разносторонним действием на иммунную систему, оказывая влияние на ряд ведущих механизмов противоинфекционной защиты. За счет комплексного влияния на выработку разных пулов интерферонов (ИФН-α и -γ), Анаферон повышает функциональную активность клеток, участвующих в раннем противовирусном ответе: повышает активность макрофагов и NK-клеток, которые лизируют уже зараженные клетки и защищают окружающие клетки от вирусов. Важной особенностью релиз-активных антител к ИФН-γ является их способность избирательно оказывать влияние на продукцию и рецепцию ИФН в зависимости от стадии инфекционного заболевания и исходного состояния. Так, в случае применения релиз-активных антител к ИФН-γ у здоровых или пациентов, находящихся в стадии реконвалесценции (отсутствие вируса в организме) продукция ИФН практически не меняется, но повышается и сохраняется на высоком уровне способность клеток производить ИФН в присутствии вируса (начало и разгар и вирусной инфекции). Таким образом, Анаферон поддерживает организм в постоянной готовности для борьбы с инфекцией. По данным В.К. Веревщикова, применение Анаферона у пациентов, страдающих хронической сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией, способствует сокращению заболеваемости ОРВИ и гриппом, снижает продолжительность и выраженность острой вирусной респираторной патологии, уменьшает число бактериальных осложнений. И что особенно важно, предупреждает развитие обострений хронической патологии на фоне простудных заболеваний у пациентов из групп риска, а также улучшает показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы 19–21].
Эргоферон в терапии хронических заболеваний легких
В соответствии со стандартами лечения ОРВИ у больных, страдающих хронической патологией органов дыхания, с первых часов должна проводиться этиотропная (противовирусная) терапия. Кроме того, у данной категории пациентов должна назначаться противовоспалительная терапия. Данным требованиям отвечает новый противовирусный препарат Эргоферон, обладающий комплексной (противовирусной, противовоспалительной и антигистаминной) фармакологической активностью. Эргоферон характеризуется широким спектром противовирусной активности без риска формирования резистентности. Первый компонент Эргоферона, антитела к ИФН-γ, повышают экспрессию ИФН-γ, ИФН-α/β, а также сопряженных с ним интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), восстанавливают цитокиновый статус, стимулируют функциональную активность NK-клеток, регулируют синтез иммуноглобулинов, модулируют баланс Th1/Th2-активностей. Кроме того, в ходе клинических исследований показано положительное влияние антител к ИФН-γ на местный иммунитет, что выражалось в увеличении содержания sIgA в носовых смывах пациентов с ОРВИ [19].
Второй компонент препарата – антитела к CD4, регулируют функциональную активность CD4 рецептора, что в свою очередь приводит к повышению функциональной активности CD4 лимфоцитов, нормализации иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, а также субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток (СD3, CD4, CD8, CD16, CD20). Молекулярной мишенью антител к CD4 является CD4-ко-рецептор Т-клеточного рецептора, локализованного на поверхности Т-лимфоцитов, преимущественно Т-хелперов, кортикальных тимоцитов, моноцитов, макрофагов, дендритных клеток. Таким образом, влияние релиз-активных антител к CD4 способствует усилению противовирусной активности и формированию адекватного противовирусного иммунного ответа [22].
Третий компонент Эргоферона – антитела к гистамину (анти-H), уменьшает проницаемость сосудов и снижает агрегацию тромбоцитов, подавляет высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, оптимизирует продукцию лейкотриенов, сокращая тем самым длительность и выраженность воспалительных изменений слизистых оболочек респираторного тракта [22]. Антитела к гистамину модифицируют гистамин-зависимую активацию периферических и центральных гистаминовых рецепторов и, таким образом, снижает тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшают проницаемость микрососудов, что приводит к уменьшению выраженности и длительности ринореи, отека слизистой оболочки носа, кашля и чихания. Эти свойства препарата особенно важны для пациентов, имеющих БА и другие аллергические заболевания легких.
Экспериментально и клинически доказана эффективность применения компонентов Эргоферона при вирусных инфекционных заболеваниях: гриппе А и В, острых респираторных вирусных инфекциях, вызванных вирусом парагриппа, аденовирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, коронавирусом. Использование Эргоферона представляет несомненный интерес для пациентов с ХОБЛ с учетом безопасности и ранее полученных положительных результатов их применения данной категорией пациентов. Ведущее место нарушения контроля БА и прогрессирования ХОБЛ занимают повторные обострения, основной причиной которых являются ОРВИ. Респираторные вирусы способны вызывать обструкцию дыхательных путей и усугублять имеющиеся у больных БА и ХОБЛ нарушения бронхиальной проходимости. Кроме того, при ОРВИ нарушается взаимоотношение колонизирующих микроорганизмов с местными и системными факторами защиты. Таким образом, иммунный ответ на персистирующую инфекцию не в состоянии эффективно элиминировать инфекционные агенты, а лишь в определенной мере ограничивает безудержный рост бактериальной популяции. Относительная иммунная недостаточность – важное условие персистенции и пролиферации бактерий в респираторном тракте [23]. Микроорганизмы, действуя практически на все клетки респираторного тракта, запускают каскад реакций с выделением массы провоспалительных медиаторов и хемоаттрактантов, поддерживающих хроническое воспаление. При обострениях БА и ХОБЛ, связанных с ОРВИ, часто назначают антибиотики, но наряду с противомикробным эффектом наблюдаются побочные эффекты. В результате использования ряда системных антибиотиков широкого спектра происходит резкое ингибирование биохимической активности кишечной микрофлоры, сопровождающееся выраженным нарушением микробиоценоза кишечника. Широкое применение системных антибиотиков, нередко без должных на то оснований, особенно с использованием неадекватно малых доз и недостаточное по продолжительности, приводит к появлению резистентных к данному антибиотику штаммов возбудителей. Кроме того, при антибиотикотерапии резко повышается риск развития побочных эффектов и аллергических реакций [24].
Применение Эргоферона в первые часы заболевания дает наиболее выраженный положительный результат. Синергизмом действия антител к ИФН-γ, анти-CD4 и антител к гистамину является формирование адекватного противовирусного ответа. Влияние релиз-активных антител на рецепцию гистамина и реализацию гистамин-зависимых реакций обеспечивает противоотечный, противовоспалительный и антигистаминный эффекты, что является важным преимуществом Эргоферона перед другими противовирусными препаратами. Эффективность и безопасность Эргоферона в лечении ОРВИ у пациентов с БА и ХОБЛ были изучена на базе аллергологического отделения ГКБ № 57 г. Москвы в ходе сравнительного рандомизированного клинического исследования, проведенного в ноябре 2011 – марте 2012 г. В исследование было включено 66 пациентов в возрасте от 19 до 75 лет, госпитализированных по поводу обострения хронических заболеваний легких на фоне ОРВИ. У всех больных отмечалась лихорадка, признаки интоксикационного и катарального синдромов. В ходе исследования было показано, что прием Эргоферона пациентами основной группы позволил уже на 1–2-е сутки купировать основные катаральные симптомы и проявления общей интоксикации, нормализовать температуру тела, в 78 % случаев не потребовалось назначения антибактериальных препаратов. В ходе исследования не наблюдалось аллергических реакций и других побочных эффектов на прием препарата, что немаловажно для пациентов такого профиля [25].
Заключение
Использование в клинической практике препаратов на основе релиз-активных антител (Анаферон и Эргоферон) с доказанной клинической эффективностью и высокой безопасностью, без риска формирования резистентности, позволяет занимать им важное место в профилактике и лечении гриппа и ОРВИ широкого спектра действия, в том числе, у пациентов с хроническими заболеваниями легких (ХОБЛ и БА).
Литература
1. Заболеваемость населения Российской Федерации. Здоровье населения и среда обитания 2007. № 1 (166). С. 50–1.
2. Княжеская Н.П. Новые эффективные методы лечения ОРВИ у пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы // Поликлиника 2012. № 3. С. 92–5.
3. Распространение гриппа и ОРВИ в мире и РФ в эпидсезоне 2007–2008 гг. // Вакцинация 2008. № 5. С. 3–5.
4. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. М., 1998. 700 с.
5. Новиков Д.К., Новиков Д.К. Клиническая иммунопатология. (руководство). М., 2009. 464 с.
6. Колобухина Л.В. Вирусные инфекции дыхательных путей // РМЖ 2000. Т. 8. № 13–14 (114–115). С. 559–64.
7. Богомолов Б.П., Девяткин A.B. Микроциркуляторные и гемостазиологические нарушения у больных гриппом и респираторными инфекциями, отягощенных сопутствующими заболеваниями // Клин. медицина 2000. Т.78. № 8. С. 52–6.
8. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология. М., 2006. С. 174–80.
9. Шмелев Е.И. Бактериальная иммунокоррекция при хроническом бронхите при хронической обструктивной болезни легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2005. № 1. С. 35–8.
10. Клеточная биология легких в норме и при патологии. Руководство для врачей. / Под ред. В.В. Ерохина, Л.К. Романовой. М., 2000.
11. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. Под общей ред. А.Г. Чучалина. М., 2004. С. 104–10.
12. Trigg CJ, Nicholson KG, Wang JH, et al. Bronchial inflammation and the common cold: a comparison of atopic and non-atopic individuals. Clin Exp Allergy 1996;26(6):665–76.
14. Зайцева О.В. Острые респираторные инфекции у пациентов с аллергией // Лечащий врач 2006. № 9. С. 13–6.
16. Жданов К. В., Карпов А. В., Львов Н. И. и др. Клинический случай тяжелой формы гриппа A(H1N1) // Журн. инфекцион. патологии 2010. Т. 2. № 3. С. 28–31.
17. Куделя Л.М., Можина Л.Н., Королева О.В., Соколова Н.Б. и др. Комплексная терапия обострений хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы // Сибирский консилиум 2007. № 1. С. 47–8.
18. Куделя Л.М., Сидорова Л.Д., Мельникова Е.М., Можина Л.Н., Попова Н.В. Опыт применения индукторов интерферона в комплексной терапии больных бронхиальной астмой в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Сибирский консилиум 2008. № 1. С. 16–21.
19. Эпштейн О.И. и др. Противовирусная активность сверхмалых доз антител к гамма-интерферону // Вестн. Междунар. академии наук (Русская секция) 2008. № 2. С. 20–3.
20. Веревщиков В.К. Профилактика и лечение вирусных инфекций у пациентов с отягощенным анамнезом // Поликлиника 2008. № 6. С. 81–3.
21. Smith CM, Wilson NS, Waithman J, et al. Cognate CD4 T cell licensing of dendritic cells in CD8 T cell immunity. Nat Immunol 2004;5:1143–8.
22. Эргоферон: инструкция по применению, противопоказания и состав. Справочник РЛС 2012.
23. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай А.М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М.,2005. 226 с.
24. Jacobs RF. Judicious use of antibiotics for common pediatric respiratory infections. PediatrInfectDisJ 2000;19(9):938–43.
25. Княжеская Н.П. Новые эффективные методы лечения ОРВИ у пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы (по материалам XIX Российский национального конгресса “Человек и лекарство”) // Поликлиника 2012. № 3. 92 с.
В статье обсуждается проблема затяжного осложненного течения острой респираторной инфекции, несмотря на проводимую в соответствии с имеющимися на сегодняшний день рекомендациями терапию. Описан случай неэффективности противовирусной и стандартной антибакт
Resistance of acute respiratory infection agents in clinical practice T. A. Ruzhentsova, D. S. Levitskaya, E. K. Shushakova
The article covers the issue of clinical course of prolonged, acute respiratory infection, in spite of the therapy conducted according to the current guidelines. A case of antiviral and standard antibacterial therapy inefficiency in a patient was described. The clinical case demonstrates that community-acquired pneumonia may develop if there is no estimated effect in the relevant scheme of treatment, and the repeated course of etiotropic drug combination is required, as well as mucolytic and disintoxication therapy.
Острые респираторные инфекции (ОРИ) на сегодняшний день остаются самой распространенной патологией среди всех категорий населения [1, 2]. Многочисленные данные свидетельствуют о значительном влиянии возбудителей на сердечно-сосудистую систему, что напрямую определяет исход заболевания. Наибольшее число осложнений, сопровождающихся летальными исходами, регистрируется при гриппе и пневмококковой инфекции. Были проведены экспериментальные исследования, доказавшие неблагоприятное действие на миокард токсинов Streptococcus pneumoniae у лабораторных животных [3]. Результаты работы подтвердили ранее известные данные о значительном числе случаев нарастания сердечной недостаточности и появления различных вариантов нарушений ритма у пациентов с пневмококковой этиологией внебольничных пневмоний. У зараженных животных в миокарде были обнаружены участки поражения клеток, сопровождавшиеся нарушениями ритма и проводимости, повышением тропонина в сыворотке крови и отложением коллагена в местах повреждений после начала антибактериальной терапии. Отсутствие эффективного лечения приводит к распространенному поражению сердечной мышцы и/или прогрессированию аритмии, что может провоцировать неблагоприятный исход.
В этих ситуациях, безусловно, необходимо применение надежного антибактериального препарата и дезинтоксикационной терапии. На сегодняшний день чрезмерное использование антибиотиков привело к росту устойчивости возбудителей. Ранее проведенные исследования указывали на высокую, по ряду данных, абсолютную чувствительность пневмококка к амоксициллину и левофлоксацину, что позволяло их рекомендовать в группах риска тяжелого течения пневмоний [4, 5].
Однако в настоящее время ситуация изменилась, что иллюстрирует следующий клинический пример.
Пациентка К., 60 лет, обратилась к терапевту с жалобами на слабость, першение в горле, насморк с небольшим количеством водянистых выделений, сухой кашель.
Из анамнеза: заболела 3 дня назад, когда появились указанные жалобы. Температура тела за эти дни не повышалась, однако симптомы усиливались. Контакты с инфекционными больными отрицает. Вакцинирована против гриппа 2 месяца назад (в октябре), других вакцин за последние 10 лет не получала. Аллергических реакций ранее не отмечала. За предшествующий заболеванию год получила 6 курсов антибактериальной терапии, из них — за 1 месяц до настоящего заболевания — амоксициллина клавуланат для лечения пульпита.
Сопутствующая патология: гипертоническая болезнь 2-й стадии, ишемическая болезнь сердца, остеохондроз, артрозо-артрит. Постоянно принимает валсартан 80 мг в сутки, лерканидипин 10 мг в сутки, ацетилсалициловую кислоту (ТромбоАСС) 100 мг в сутки, розувастатин 10 мг в сутки. Дополнительно, почти ежедневно в течение года, употребляет ибупрофен 400 мг или парацетамол 500 мг для купирования болевого синдрома в области коленных и плечевых суставов, в сумме 5–10 таблеток за неделю.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Дыхание через нос затруднено. Зев умеренно гиперемирован, миндалины не визуализируются. При аускультации в легких дыхание жесткое, проводится равномерно, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные, 75 ударов в минуту. Стул, мочеиспускание — в норме.
Диагноз: острая респираторная вирусная инфекция.
Назначено: имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (Ингавирин) 90 мг в сутки, полоскания горла и промывания носа солевыми растворами — 4 раза в сутки. Режим — домашний.
Через 3 суток (7-й день болезни/2-й осмотр) на фоне лечения состояние с некоторым ухудшением: появились осиплость голоса, потливость. Дополнительных контактов с инфекционными больными не было. Температура тела по-прежнему в норме.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Дыхание через нос слегка затруднено. Аускультативно в легких жесткое дыхание с единичными рассеянными сухими хрипами, в остальном — без существенной динамики.
Диагноз: острое респираторное заболевание, острый бронхит.
К терапии добавлены левофлоксацин 500 мг в сутки, амброксол 90 мг в сутки.
Через 7 суток от начала лечения (11-й день болезни/3-й осмотр) на фоне лечения отмечена отрицательная динамика: отмечает усиление сухого кашля, осиплости голоса. Новые контакты с инфекционными больными отрицает. Температура тела сохраняется в норме.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Дыхание через нос свободное. Зев слегка гиперемирован. В легких — дыхание жесткое, сухие, в нижних отделах обструктивные хрипы. Тоны сердца звучные, ритмичные, 84 удара в минуту.
Диагноз: острый обструктивный бронхит, аллергическая реакция.
Терапия: Беродуал, Пульмикорт — ингаляторно, Супрастин. Ранее назначенные препараты отменены.
Через 9 суток от начала лечения (13-й день болезни/4-й осмотр). На фоне лечения — отрицательная динамика: отмечает усиление слабости, кашля с отхождением желтовато-зеленоватой мокроты, осиплость голоса сохраняется; температура тела устойчиво в норме.
При осмотре: состояние средней тяжести. Дыхание через нос свободное. Зев гиперемирован. В легких — дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах, там же выслушиваются влажные и сухие хрипы. ЧСС — 95 ударов в мин.
По данным лабораторной диагностики, методом полимеразной цепной реакции в мокроте выявлены S. pneumoniae, а также вирусы парагриппа 4-го типа и коронавирус NL-63, 229E. По результату анализа крови: лейкоциты — 12,5 × 10 9 /л, нейтрофилы — 70%, палочкоядерные — 3%, сегментоядерные — 67%, лимфоциты — 21%, моноциты — 7%, СОЭ — 18 мм/ч.
Диагноз: двусторонняя пневмония (подтвержден рентгенологически).
Терапия: цефтриаксон 1,0 внутримышечно 1 раз в сутки, кларитромицин 0,5 перорально — 2 раза в сутки, инозина пранобекс 1,0–3 раза в сутки, ацетилцистеин 0,6 в сутки, пробиотик, биологически активная добавка (БАД) Зостерин-Ультра 60 (0,5 г) 2 раза в сутки. На фоне терапии со вторых суток отмечена положительная динамика, через 7 дней антибактериальная терапия завершена, через 21 день отмечено выздоровление.
По-видимому, отсутствие одного из основных клинических симптомов острой респираторной инфекции — повышения температуры тела — стало следствием регулярного приема нестероидных противовоспалительных препаратов. С одной стороны, эта терапия нивелирует лихорадочный синдром, а с другой, безусловно, способствует затяжному течению с развитием осложнений, что является прямым следствием подавления закономерных воспалительных реакций, способствующих элиминации возбудителей. Учитывая клиническую картину в начале заболевания и имеющиеся на сегодняшний день данные об эффективности противовирусной терапии, Ингавирин был назначен правильно [6]. Однако последующие результаты обследования пациентки свидетельствовали о сохранении вирусовыделения, несмотря на проведенный 7-дневный курс. Добавление к схеме при отсутствии эффекта антибиотика из группы резерва, с учетом недавних повторных курсов антибактериальной терапии в анамнезе, также не противоречит общепринятой тактике ведения пациентов. Широкий спектр бактерицидной активности левофлоксацина позволяет его относить к достаточно надежным лекарственным средствам. Добавление муколитика амброксола при таких симптомах, как правило, повышает эффективность антибактериальных средств. Отсутствие положительного результата на этом этапе, наиболее вероятно, связано с развитием резистентности пневмококка (S. pneumoniae). Устойчивость возбудителя может быть обусловлена повторными короткими курсами антибактериальной терапии при бактерионосительстве. На этом фоне отмена этиотропной терапии с назначением препаратов с бронхолитическим и активным противовоспалительным действием способствовала активному размножению микроорганизмов и распространению их по нижним дыхательным путям с развитием пневмонии.
Последующее лечение проведено по схемам, принятым для ситуаций с неэффективной стартовой терапией. Противововирусный препарат инозина пранобекс имеет широкий спектр действия против большого числа ДНК- и РНК-содержащих вирусов, в том числе против коронавирусов и вирусов парагриппа, выявленных у пациентки. Препарат имеет дополнительное иммуномодулирующее и антиастеническое действие, помогающее в лечении таких больных.
При ведении пациентов с затяжными инфекционно-воспалительными процессами на фоне хронической патологии с применением комплекса лекарственных средств базисной и дополнительной терапии, сочетанной этиологии, обусловленной наличием двух и более возбудителей, необходима активная дезинтоксикационная терапия. В отсутствие адекватной коррекции возможно ухудшение состояния, в первую очередь сердечно-сосудистой системы, с последующей декомпенсацией фонового заболевания вплоть до летального исхода. При этом введение избыточного количества жидкости, как парентерально, так и перорально, нередко сопровождается нарастанием отечного синдрома, застойными явлениями по малому кругу кровообращения и возможным развитием отека легких. В таких ситуациях необходимо ориентироваться на терапию с помощью энтеросорбентов. Выбранная группа БАД Зостерин-Ультра, помимо этого действия, имеет и свойства гемосорбента. Это действие обусловлено наличием в его составе рамногалактуронана, обладающего низкой степенью метоксилирования. Известно, что неметоксилированные участки соединяются с положительно заряженными молекулами тяжелых металлов, радионуклидов, токсинов, забирая их из окружающей среды, в том числе из крови или из содержимого кишечника. Дополнительное разветвление молекулы в области ксилогалактуронана позволяет образовывать сетчатую ячеистую структуру, в которой захватываются и прочно удерживаются токсичные вещества. В то же время эта молекула является естественной для человека, присутствующей в ежедневном питании. Особая технология изготовления группы БАД Зостерин-Ультра из морской травы без применения каких-либо химических веществ позволяет во много раз повысить концентрацию действующего вещества и получить контролируемый результат лечения пациентов [7]. Помимо рамногалактуронана, группа БАД Зостерин-Ультра содержит апиозу, арабинозу, рамнозу, рибозу, галактозу и маннозу. Апиоза отсутствует в наземных растениях, обладает свойством устойчивости к действию ферментов желудочно-кишечного тракта, что сохраняет макромолекулу в ее неизмененном виде на протяжении всего желудочно-кишечного тракта.
Таким образом, в настоящее время наблюдается нарастание резистентности возбудителей острых респираторных инфекций к проводимой этиотропной терапии. При этом растет риск развития осложнений и неблагоприятных исходов, особенно среди пациентов пожилого возраста с хронической коморбидной патологией. В лечении таких больных необходимо учитывать стертость клинической симптоматики на фоне постоянного приема противовоспалительных препаратов, что способствует затяжному и тяжелому течению. Активный инфекционно-воспалительный процесс, в особенности при неэффективности стартовой терапии и необходимости продолжения приема препаратов по хроническому заболеванию, требует включения в схемы терапии сорбентов. Наибольший результат может быть достигнут при назначении средств комплексного энтеро- и гемосорбирующего действия, которыми обладает группа БАД Зостерин-Ультра.
Литература
Т. А. Руженцова 1 , доктор медицинских наук, профессор
Д. С. Левицкая, кандидат медицинских наук
Е. К. Шушакова
ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва
Резистентность возбудителей острых респираторных инфекций в клинической практике/ Т. А. Руженцова, Д. С. Левицкая, Е. К. Шушакова
Для цитирования: Лечащий врач № 11/2019; Номера страниц в выпуске: 29-31
Теги: респираторная инфекция, осложнения, этиотропная терапия
К основным причинам, затрудняющим защиту от гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), относят многочисленность возбудителей ОРВИ и неполноценность специфического иммунитета к ним. Существование более 200 вирусов исключает возможность разработки вакцин против всей группы ОРВИ, кроме гриппа – важнейшей инфекции, на долю которой приходится до 30% случаев ОРВИ. Неполноценность специфического иммунитета к возбудителям ОРВИ способствует многократному развитию заболеваний одной и той же этиологии в течение жизни. Генетически обусловленная иммунологическая недостаточность вирусов гриппа как антигенов препятствует созданию вакцин со 100%-ной эффективностью. Перспективным в профилактике и лечении гриппа и ОРВИ служит использование препаратов, обладающих широким спектром биологической активности и одновременно стимулирующих естественную противовирусную резистентность организма человека. Преимуществом обладают пролонгированные препараты, к которым относятся индукторы эндогенного интерферона (ИФН), обладающие многоплановыми эффектами, сочетающие вирусоспецифическое действие с ИФН-индуцирующими, иммуномодулирующими свойствами. К таким препаратам относится низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона – тилорон. Проведенные клинико-эпидемиологические исследования показали высокую эффективность и хорошую переносимость тилорона при гриппе и ОРВИ как в профилактическом, так и в лечебном режиме для взрослых и детей.
Острые респираторные вирусные заболевания, включая грипп, продолжают оставаться серьезной социальной, медицинской и экономической проблемой. Вирусы гриппа циркулируют повсеместно при ежегодной частоте заболеваемости, оцениваемой в 5–20% у взрослых и 20–30% у детей [1, 2]. Ежегодно во время гриппозных эпидемий в Европе, США, России и других странах болеют до 10% населения, а в случае возникновения пандемий число заболевших возрастает до 50%. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в результате ежегодных эпидемий во всем мире на заболевания тяжелой формой гриппа приходится от 3 до 5 млн случаев, умирают ежегодно от 250 тыс. до 500 тыс. человек. В США за прошедшие три десятилетия предполагаемое ежегодное число связанных с гриппом смертельных случаев колебалось от 3349 до 48 614.
Для сезонного гриппа характерны внезапное начало и преобладание симптомов интоксикации: высокая температура, озноб, головная, мышечная боль и боль в суставах, сильное недомогание; затем присоединяются боль в горле, сухой кашель и насморк. Болезнь часто приводит к госпитализации и смерти. Эпидемии гриппа наносят серьезный вред всем возрастным группам населения, при этом самый высокий риск осложнений наблюдается у детей младше 2 лет, взрослых в возрасте 65 лет и старше, а также у людей любого возраста с определенными медицинскими состояниями, такими как хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, почек, печени, крови или нарушения обмена веществ (диабет и др.). Опасность заболевания усугубляется тем, что вирус гриппа способен подавлять иммунные реакции организма и усиливать тяжесть хронических заболеваний, вызывая их декомпенсацию [3]. Особенно высока летальность в период эпидемии гриппа среди лиц старше 65 лет, детей раннего возраста, в т.ч. первого года жизни. Экономический ущерб от эпидемий гриппа в различных странах составляет десятки миллиардов долларов.
Оптимальные условия для инфицирования респираторными вирусами создаются в организованных коллективах и у лиц, контактирующих с больными. В современных условиях респираторные заболевания служат инфекцией преимущественно тех организованных коллективов, где условия определяют активность механизма передачи возбудителя и гетерогенность состава людей. Наличие в коллективе лиц с разным уровнем иммунитета или иммунокомпрометированных, лиц с бессимптомными формами заболевания (вирусоносителей), а также близкие интенсивные контакты неизбежно приводят к подъему уровня заболеваемости и развитию вспышек инфекции [4]. Именно в таких коллективах заболеваемость гриппом и другими ОРВИ в 2–4 раза превышает средние показатели заболеваемости всего населения. Наиболее значимыми возбудителями респираторных вирусных инфекций считаются орто-, парамиксовирусы, пикорна-, адено-, коронавирусы и представители семейства микоплазм. В 25–30% случаев заболеваний наблюдается смешанная вирусно-бактериальная этиология. Подавляющее большинство вирусов, кроме вирусов гриппа, до сих пор мало контролируется существующими способами специфической и неспецифической профилактики.
Самым эффективным путем профилактики гриппа и его тяжелых последствий остается специфическая профилактика – вакцинация. Среди здоровых взрослых людей вакцина может предотвращать заболеваемость гриппом на 70–90%. Среди пожилых людей вакцина уменьшает количество тяжелых заболеваний и осложнений на 60% и случаев смерти – на 80%. ВОЗ ежегодно рекомендует обновленный состав вакцины с включением трех актуальных циркулирующих штаммов. Однако значительная прослойка взрослого населения и школьников от гриппа не прививаются как по причине имеющихся временных или постоянных медицинских противопоказаний, так и в связи с существующим негативным отношением к вакцинации вообще. Вакцин против других актуальных возбудителей ОРВИ не существует. Кроме специфического этиотропного контроля с применением гриппозных вакцин, которые необходимо применять заблаговременно, до начала эпидемического подъема ОРВИ существует неспецифическая профилактика этих заболеваний препаратами различного происхождения, обладающими непосредственным воздействием на различные стадии жизнедеятельности вирусов (вирусоспецифическое действие) и на активизацию собственных защитных факторов организма. К ней относят химический контроль с использованием химиопрепаратов, избирательно подавляющих репродукцию вируса, и неспецифический контроль (интерфероны и их индукторы) [5]. Существуют различные классы таких препаратов.
Большим достижением в профилактике и лечении гриппа в 1960–1970-е гг. были разработки препаратов адамантанового ряда – амантадина и римантадина, являющихся ингибиторами ионных каналов вирусов гриппа. Следующая группа препаратов – ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа (осельтамивир и занамивир). а также ингибитор фузии умифеновир. Эффективность химического типа контроля колеблется от низкой к средней, антивирусный спектр узкий, длительность эффекта короткая [5].
Возникновение у некоторых возбудителей резистентности к антивирусным препаратам зачастую снижает эффективность самих препаратов. Этиотропные химиопрепараты используют для лечения и экстренной профилактики контактных лиц в семейных или иных очагах гриппа и других ОРВИ в условиях начавшейся эпидемии. Успех лечения и проводимой профилактики зависит от наиболее ранних сроков начала проводимого курса. К недостаткам всех химиопрепаратов следует отнести возможность быстрого формирования резистентности (устойчивости) вирусов гриппа при их приеме. В связи с этим в последние годы рекомендуют ограничить профилактическое применение химиопрепаратов, а использовать их только с лечебной целью.
Неспецифический тип контроля, обеспечиваемый препаратами неспецифического действия – ИФН, и их индукторами, наиболее эффективный, его антивирусный спектр очень широк [5]. Как противовирусные, так и иммунотропные препараты для неспецифической профилактики часто рассчитаны на многократное ежедневное применение, что в ряде случаев весьма затруднительно. Кроме того, известно, что респираторные вирусы индуцируют иммуносупрессию и создают условия для развития бактериальных осложнений. В последние годы значительное внимание уделяется т.н. синдрому послевирусной астении (СПА), формирующемуся в течение месяца у 65% лиц, переболевших гриппом или другой респираторной вирусной инфекцией. Это осложнение характеризуется эмоциональной лабильностью, беспричинной усталостью и даже психическими расстройствами. Перспективным в профилактике и лечении гриппа и ОРВИ остается использование препаратов, обладающих широким спектром биологической активности и одновременно стимулирующих естественную противовирусную резистентность организма человека. Преимуществом обладают препараты с пролонгированным действием, к которым относятся индукторы эндогенного ИФН, обладающие многоплановыми эффектами, сочетающие вирусоспецифическое действие с ИФН-индуцирующими, иммуномодулирующими свойствами.
Индукторы ИФН сочетают ряд положительных качеств – высокий уровень и широкий спектр специфической активности, достаточную длительность противовирусного действия, высокий химиотерапевтический индекс, способность подавлять вирусную репродукцию. К современным препаратам (индукторам ИФН) относится тилорон – первый низкомолекулярный синтетический пероральный индуктор эндогенных ИФН. Тилорон по химической структуре относится к низкомолекулярным ароматическим соединениям – флуоренонам. Клетками эпителия кишечника, гепатоцитами, Т-лимфоцитами и гранулоцитами тилорон индуцирует образование ИФН как первого типа (α, β), отвечающих за противовирусную защиту, так и второго (γ), обладающих в большей степени иммуномодулирующими свойствами [6, 7]. После приема внутрь максимум продукции ИФН отмечается в течение первых суток и определяется в последовательности кишечник–печень–кровь через 4–24 часа. Повышенные титры ИФН предотвращают инфицирование незараженных клеток. Запуская механизм интерфероногенеза, тилорон поддерживает содержание ИФН в терапевтических концентрациях сывороточного ИФН в крови, способствуя активизации естественных механизмов защиты и повышению сопротивляемости организма инфекциям вирусной этиологии, в течение 2–3 недель. Препарат нормализует соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры, повышает активность естественных киллерных клеток и цитотоксичность лимфоцитов. Нормализует гуморальный иммунный ответ: увеличивает продукцию иммуноглобулина М (IgM) и IgG, восстанавливает соотношение высоко- и низкоавидных антител. Является регулятором про- и контравоспалительных цитокинов. Обладает прямым противовирусным действием, связанным с его способностью связываться с нуклеиновыми кислотами вирусов. Важной особенностью тилорона является длительная циркуляция препарата (до 8 недель), поддержание терапевтической концентрации ИФН (50–100 ЕД/мл) после приема препарата по одной таблетке в неделю в течение двух месяцев. Тилорон способствует снижению частоты противогриппозных осложнений, тяжести заболевания, степени клинической выраженности гриппа и ОРВИ, а также эффективен в отношении вирусов гепатита и герпесвирусов.
Крупномасштабное эпидемиологическое наблюдение проведено Е.П. Сельковой и соавт., в котором была показана профилактическая эффективность тилорона в отношении ОРВИ в период сезонного подъема заболеваемости среди медицинских работников стационаров Москвы. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании принял участие 39 051 человек [10]. Профилактика тилороном респираторных инфекций среди медицинского персонала проводилась по двум схемам: первая (n=31 677) – по 1 таблетке (125 мг) в неделю, всего 6 таблеток на курс (полный курс); вторая схема (n=1741) – по 1 таблетке (125 мг) в неделю, 4 таблетки на курс (неполный курс). В контрольную группу вошли 5633 медицинских работника, получавших плацебо.
Серологическая расшифровка заболеваний до начала профилактики показала, что в коллективах циркулировали одновременно возбудители респираторных заболеваний (вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирусы, аденовирусы), что способствовало обмену возбудителями и формированию смешанных инфекций как в основной, так и в контрольной группах. В условиях полиэтиологичной вспышки в организованном коллективе первостепенной остается задача предотвращения распространения уже возникшей инфекции. В результате применение тилорона снизило частоту проявлений симптомов ОРВИ в 3,4 раза. Установлена зависимость снижения заболеваемости от схемы приема препарата: среди лиц, получавших полный курс, она оказалась значительно ниже (6,7%), чем в группе с неполным курсом приема препарата (15,2%).
Терапевтическую эффективность тилорона при лечении ОРВИ изучали на больных 17–76 лет с сопутствующими соматическими заболеваниями и аллергическими реакциями на различные медикаментозные препараты [11, 12].
Тилорон в таблетках по 125 мг назначали 70 больным ОРВИ, из них 22 больным с диагнозом грипп, 8 – с аденовирусной инфекцией, 8 – с парагриппом, 32 – с респираторной вирусной инфекцией неуточненной этиологии по следующей схеме: 250 мг (2 таблетки) в первые 2 дня, далее по 125 мг через день – до 10 таблеток на курс лечения. Кроме того, всем пациентам проведена стандартная симптоматическая терапия, а в случае присоединения осложнений ее дополнили противомикробными препаратами. Больные контрольной группы (70 человек) получали только базисную терапию с плацебо. При сравнении симптомов заболевания была выявлена существенная разница в их продолжительности среди больных основной и контрольной групп: у лиц, получавших лечение тилороном, катаральные явления и насморк исчезали значительно быстрее, а средняя продолжительность лихорадки, длительность и интенсивность интоксикационного синдрома были меньше, чем у пациентов контрольной группы. Наглядным доказательством эффективности применения препарата при лечении ОРВИ является разница в частоте осложнений, развившихся у лиц основной и контрольной групп: пневмония – 3,5 и 12%, бронхит – 28 и 49%, пиелонефрит – 7 и 10,5% соответственно. Кроме того, в контрольной группе выявлены осложнения, которых не было в группе больных, получавших тилорон: отит – в 3,5% случаев, гайморит – в 3,5%, обострение хронического тонзиллита – в 7,5%.
Тилорон разрешен к применению для лечения, профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых и детей старше 7 лет для лечения осложненных и неосложненных форм этих заболеваний. В отношении детей применяется детская форма препарата (таблетки 60 мг).
Эффективность и безопасность применения детской формы тилорона изучали в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. В него вошли 180 детей старше 7 лет, страдавших гриппом или другими ОРВИ [13]. Больные были рандомизированы в основную группу численностью 90 человек, получавших тилорон, и равную по численности контрольную группу больных, получавших плацебо. В исследование включили пациентов с длительностью заболевания 48 часов при неосложненной форме и 72 часа при наличии осложнений. Больные основной группы принимали тилорон по 60 мг один раз в сутки после еды на 1-й, 2 и 4-й дни от начала лечения при неосложненных формах болезни (курсовая доза – 180 мг в течение 4 дней) и на 1-й, 2, 4 и 6-й дни при возникновении осложнений (курсовая доза – 240 мг в течение 6 дней). Основная и контрольная группы были сопоставимыми по возрастному составу, этиологической структуре, степени тяжести и осложнениям заболевания, а также по качеству и составу базисной терапии. В качестве средств базисной терапии разрешено использовать все препараты для лечения гриппа и ОРВИ, кроме противовирусных. Терапевтическое действие тилорона при неосложненных формах ОРВИ выражалось в достоверном сокращении длительности периода интоксикации и катаральных явлений. У детей с осложненными формами ОРВИ, получавших тилорон на фоне антибиотикотерапии, продолжительность симптомов интоксикации сократилась до 7,0±0,9 дня; в контрольной группе величина этого показателя составила 14,7±1,9 дня. Ни в одном из случаев не потребовалось отмены препарата из-за появления побочных эффектов.
Таким образом, проведенные клинические исследования и эпидемиологические наблюдения показали высокую эффективность тилорона в отношении широкого спектра респираторных вирусов, а также его хорошую переносимость при гриппе и ОРВИ при профилактическом и лечебном применении взрослыми и детьми. Накопленный обширный положительный опыт применения тилорона определяет возможность его широкого использования в лечении и профилактике ОРВИ и гриппа, в т.ч. в период сезонного и эпидемического подъема заболеваемости.
Литература
1. WHO position paper – Vaccines against influenza November 2012. Weekly epidemiological record. 2012;47(87):461–76.
3. Greenberg D.P., Robertson C.A., Noss M.J., Blatter M.M., Biedenbender R., Decker M.D. Safety and immunogenicity of a quadrivalent inactivated influenza vaccine compared to licensed trivalent inactivated influenza vaccines in adults. Vaccine. 2013;31(5):770–76.
4. Дриневский В.П., Осидак Л.В., Цыбалова Л.М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков. Практическое руководство. СПб., 2003. 180 с.
5. Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Экстренная неспецифическая профилактика и лечение гриппа и ОРВИ. Лекция для врачей. СПб., 2008. 40 с.
6. Григорян С.С., Иванова А.М., Ходжаев Ш.Х., Ершова Ф.И. Интерферониндуцирующая активность амиксина и его влияние на интерфероновый статус. Вопр. вирусологии. 1990;35(1):61–4.
7. Ершов Ф.И., Григорян С.С. Рекомендации по применению препарата Амиксин в клинической практике: Пособие для врачей. М., 2007.
8. Отчет Главного военно-медицинского управления МО РФ. Изучение препарата Амиксин с целью профилактики в войсках острых респираторных вирусных инфекций инфекций. 1998.
9. Ерофеева М.К. Профилактика гриппа и других острых респираторных заболеваний в группах риска. Дисс. докт. мед. наук. СПб., 2001.
10. Селькова Е.П., Яковлев Н.В., Семененко Т.А, Филатов Н.Н., Готвянская Т.П., Данилина Г.А., Пантюхова Т.Н., Никитина Г.И., Турьянов М.Х. Оценка профилактического эффекта Амиксина в отношении острых респираторных вирусных инфекций. ЖМЭИ. 2001;(3):42–6.
11. Селькова Е.П. Применение Амиксина для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций: Методические рекомендации. М., 2000. 32 с.
12. Селькова Е.П. Современные подходы к профилактике и лечению острых респираторных вирусных инфекций. РМЖ. 2001;9(21).
13. Учайкин В.Ф., Чешик С.Г., Балаболкин И.И. Терапевтическая эффективность и безопасность амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей. РМЖ. 2001;9(19).
Об авторах / Для корреспонденции
Читайте также: