Сакроилеит при гепатите с

Обновлено: 17.04.2024

В-НХЛ — В-клеточная неходжкинская лимфома

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИСТ — иммуносупрессивная терапия

КВ — криоглобулинемический васкулит

КВ HСV — КВ, ассоциированный с HСV

ОШ — отношение шансов

ПВТ — противовирусная терапия

ППВД — препараты прямого противовирусного действия

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РФ — ревматоидный фактор

СКГ — смешанная криоглобулинемия

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СРБ — С-реактивный белок

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ХГС — хронический гепатит С

ЦНС — центральная нервная система

ЦП — цирроз печени

BVAS — индекс активности васкулита

HСV — вирус гепатита С

Криоглобулинемический васкулит (КВ) — системный васкулит с поражением преимущественно мелких сосудов, характеризующийся наличием криоглобулинов (КГ) в сыворотке крови и клиническими проявлениями: триада Мельтцера (сосудистая пурпура, артралгии, слабость), поражение почек, периферической нервной системы, синдром Рейно; реже — поражение сосудов центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), легких, сердца [1].

КГ — сывороточные иммуноглобулины (Ig), обладающие способностью к обратимой преципитации при температуре ниже 37 °C. Их разделяют на 3 основных типа. В состав КГ I типа входят только моноклональные Ig одного и того же класса. КГ II и III типов, или смешанные КГ (составляющие почти 90% всех КГ), представлены Ig разных классов, как правило, поликлональным IgG и IgM с активностью ревматоидного фактора (РФ). При этом тип II содержит моноклональный IgM РФ (имеющий легкие цепи каппа), тогда как при III типе все компоненты поликлональные.

После идентификации вируса гепатита С (HСV) доказано, что этот вирус является основным этиологическим фактором СКГ, выявляющимся более чем в 90% случаев СКГ II типа и в 40—70% при СКГ III типа. У больных хроническим гепатитом С (ХГС) установлена высокая частота развития СКГ (30—40%) и внепеченочных проявлений, среди которых преобладает васкулит [1—3]. При СКГ показана значительно более высокая, чем у больных ХГС без СКГ, частота не только проявлений, характерных для васкулита, но и В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ), ряда аутоиммунных синдромов и заболеваний [4, 5]. Клинические проявления васкулита развиваются чаще и протекают более тяжело при СКГ II типа. Наиболее подробно изучено поражение почек — криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит, который, как правило, определяет прогноз КВ [6—8].

В последние годы в ряде зарубежных исследований, включавших от 24 до 231 больного [9—13], и в российском исследовании (21 больной) [14] дана клиническая характеристика КВ, ассоциированного с HСV (КВ HСV). Отмечается значительная вариабельность результатов исследований, касающихся как распространенности КВ среди больных ХГС со СКГ (от 5 до 30%), так и спектра клинических проявлений К.В. Это связано не только с истинными различиями (обусловленными генетическими и средовыми факторами), но и с отсутствием до последнего времени единых критериев диагностики К.В. Лишь в 2011 г. группой европейских экспертов предложены критерии диагностики КВ, которые валидизированы [15].

Установление роли HСV в качестве основного этиологического фактора СКГ радикально изменило подходы к лечению больных КВ, на протяжении многих лет сводившемуся к применению традиционных иммуносупрессоров — глюкокортикостероидов (ГКС) и циклофосфамида. Противовирусная терапия (ПВТ) стала наиболее важной составляющей лечения больных КВ HСV. Установлена также высокая эффективность CD-20 моноклональных антител — ритуксимаба (РТМ). Тем не менее больные КВ HСV представляют одну из наиболее трудных для лечения группу, что обусловлено иммуностимулирующими эффектами интерферона-α (ИФН-α), применяющегося в составе ПВТ, частотой рецидивов и резистентностью ряда проявлений КВ к терапии [16—18]. В отечественной литературе работы, посвященные проблеме лечения больных КВ HСV, ограничены анализом эффективности РТМ у 11 больных [19], а также описанием отдельных клинических наблюдений [20—23].

Цель исследования — дать клиническую характеристику КВ HСV, оценить прогноз заболевания и обобщить опыт многопрофильного терапевтического стационара в его лечении.

Материалы и методы

Работа основана на изучении 72 больных ХГС с КВ, наблюдавшихся в клинике им. Е.М. Тареева с 1995 по 2014 г. Диагноз К.В. устанавливали в соответствии с критериями заболевания, предложенными в 2011 г. [15]. У всех больных исключали другие этиологические факторы поражения печени, ВИЧ-инфекцию. Длительность наблюдения больных в клинике составила от 3 мес до 20 лет, в среднем — 2,8±3,6 года.

Проводили клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Определяли содержание КГ методом преципитации, уровни Ig в сыворотке крови, общей гемолитической активности комплемента (СН50), активности РФ, С-реактивного белка (СРБ), антинуклеарных антител, α-фетопротеина, а также поверхностный антиген вируса гепатита В, антитела к ВИЧ и HСV методом иммуноферментного анализа. Выявление РНК HСV в плазме крови проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора М.З. РФ.

У 17 больных выполняли морфологическое исследование ткани печени, у 9 — других органов и тканей (почка, кожа, мышца). У 20 (27,8%) пациентов оценку стадии фиброза печени проводили методом ультразвуковой эластометрии на аппарате FibroScan.

У 28 больных выполнено иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи для выявления моноклональных белков. В целях диагностики В-НХЛ выполняли гистологическое исследование биоптатов костного мозга, лимфатических узлов, а также ткани селезенки и печени с последующим иммуногистохимическим исследованием (ФГБУ ГНЦ МЗ РФ).

У 60 из 72 больных оценивали эффективность иммуносупрессивной терапии (ИСТ) и/или ПВТ. Для объективной оценки активности васкулита до и после лечения определяли индекс активности BVAS (Birmingham vasculitis activity score) [24]. Активность считали высокой при оценка по BVAS ≥15 баллов.

Для статистической обработки данных использовали пакет программ SPSS. Рассчитывали среднее значение (М) и стандартное отклонение. Для сравнения групп применяли таблицы сопряженности (с расчетом χ 2 и точного критерия Фишера), критерий t, а также непараметрические методы (критерии Манна—Уитни, Вилкоксона). С целью выявления факторов, имеющих независимое значение, применяли многофакторный логистический регрессионный анализ. Для оценки выживаемости и влияющих на нее факторов использовали регрессионную модель Кокса, а также кривые Каплана—Майера. Статистически значимыми считали различия при р

Спектр и частота клинических проявлений КВ HCV у 72 обследованных больных

Результаты и обсуждение

Среди 1352 больных ХГС, госпитализированных с 1995 по 2014 г., СКГ диагностирована у 453 (33,5%), КВ — у 72 (5,3%). Частота развития КВ среди 453 больных ХГС со СКГ составила 15,9%.

Впервые среди отечественных работ дана клиническая характеристика значительной по численности (n=72) группы больных КВ, ассоциированным с HСV. Сравнительный анализ полученных данных проводили с результатами исследований последних лет [9—14], включавших больных КВ HСV и применявших критерии диагноза КВ, предложенные С. Ferri и соавт. [1] и более ранние системы критериев.

В нашей работе, как и в указанных исследованиях, среди больных преобладали женщины (68%). Возраст больных в период установления диагноза варьировал от 24 до 72 лет. Средний возраст, составивший 49,4±10,3 года, был несколько меньше, чем в других работах (от 53 до 60 лет). Средняя длительность инфекции до установления диагноза (19,3±8,6 года) соответствовала данным литературы (15—27 лет). У 33,4% больных при установлении диагноза имелась стадия цирроза печени (ЦП). Преобладал 1-й генотип HСV (65,3%).

Клиническая картина характеризовалась широким спектром проявлений (см. таблицу). Следует отметить более высокую, чем в других исследованиях, частоту поражения почек (61,1 и 30—38% соответственно), отсутствие редко описываемых поражений коронарных сосудов и ЦНС.

Тяжесть отдельных проявлений и течения КВ значительно варьировала — от наличия нераспространенной сосудистой пурпуры до генерализованного васкулита с развитием состояний угрожающих жизни. Оценки по BVAS до лечения колебались от 2 до 36 баллов, составив в среднем 11,9±7,2 балла, тяжелая форма васкулита (BVAS ≥15 баллов) наблюдалась у 30,6% больных. Тяжесть течения заболевания определялась поражением нескольких органов и систем, наличием тяжелого гломерулонефрита с нефротическим синдромом и нарушением функции почек, а также присоединением поражения легких, ЖКТ.

У 19 (26,3%) больных клинические проявления КВ сочетались с наличием ряда аутоиммунных синдромов (синдром Шегрена, иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, фиброзирующий альвеолит, аутоиммунный тиреоидит), а у 7 (9,7%) — с В-НХЛ (селезеночной лимфомой маргинальной зоны, лимфоплазмоцитомой). Эти данные согласуются с современными представлениями об этиологической роли HСV в развитии В-НХЛ и наличии этиологической и патогенетической взаимосвязи между аутоиммунными синдромами и злокачественной В-клеточной лимфопролиферацией [5, 17, 25].

ИСТ и/или ПВТ получали 60 (83,3%) из 72 больных. Так как у отдельных пациентов за время наблюдения последовательно применялись различные виды лечения, эффективность традиционной ИСТ проанализирована в 31, селективной (РТМ) — в 15, а ПВТ — в 25 наблюдениях.

Клинический и иммунологический ответы оценивали через 6 мес после начала ИСТ или через 6 мес после окончания ПВТ. Сохранение авиремии в течение 6 мес после окончания ПВТ расценивали как устойчивый вирусологический ответ (УВО).

Полный клинический ответ (ремиссия) констатировали при снижении оценки по BVAS до 0, частичный — при снижении оценки по BVAS на 50% от исходной. Рецидив у больных с ремиссией регистрировали при возобновлении симптомов и увеличении оценки по BVAS более 0; у больных с частичным ответом — появлении новых симптомов, повышении оценки по BVAS на 50%. Полный иммунологический ответ констатировали при элиминации СКГ и нормализации уровней РФ и СН₅₀, частичный — при снижении криокрита, РФ и повышении СН₅₀.

Аналогичные результаты получены в некоторых зарубежных исследованиях, показавших более высокую частоту достижения ремиссии заболевания при лечении РТМ (58—83%), чем при применении традиционной терапии (8—16%) [12, 26, 27].

Оценка эффективности ПВТ проведена в 25 наблюдениях, в 18 из которых применялась комбинированная ПВТ препаратами пегилированного ИНФ-α и рибавирина, в 7 — монотерапия ИНФ-α. Изолированная ПВТ применялась, как правило, при низкой активности васкулита и в отсутствие других сопутствующих аутоиммунных синдромов. Оценки по BVAS до ПВТ колебались от 0 до 16 баллов, составив в среднем 6,4±4,5 балла.

Отсутствие клинического ответа (у 4 больных) или обострение васкулита, потребовавшие отмены ПВТ (у 4 больных), ассоциировались с исходно более высокой активностью васкулита (средняя оценка по BVAS у этих 8 больных статистически значимо выше, чем у больных, достигших клинического ответа: 10,38±6,5 балла против 4,82±3,7 балла; р=0,037) и/или монотерапии ИФН-α.

Эти данные согласуются с мировым опытом комбинированной терапии ИФН-α и рибавирином у больных КВ HСV, показавшим достижение ремиссии у 44—73% больных, а также зависимость клинического ответа на ПВТ от степени активности васкулита [10, 28, 29]. Хорошо известны иммуностимулирующие эффекты ИФН-α, которые обусловливают риск обострения КВ (чаще поражения почек, невропатии, язвенно-некротического кожного васкулита) и сочетаются с СКГ аутоиммунных синдромов, что ограничивает применение ПВТ, содержащей ИФН-α [10, 16, 17, 28, 29]. У больных с тяжелыми формами васкулита ПВТ, содержащая ИФН-α, может назначаться только после снижения активности васкулита в результате ИСТ [11, 16, 17].

У 6 из 25 больных, имевших до лечения оценки по BVAS 19,0±5,7 балла, ПВТ проводилась после курса лечения РТМ. Снижение оценок по BVAS до 2,6±0,8 балла в результате терапии РТМ позволило провести ПВТ в полном объеме и без развития обострений, а также добиться УВО у 3 (50%) и клинического ответа у 5 (83,3%) больных. У одного них достигнута ремиссия В-НХЛ.

В других работах также показано преимущество сочетанной терапии (РТМ + ПВТ) по сравнению с изолированной ПВТ. Преимущество заключается не только в снижении риска обострения при проведении ПВТ, содержащей ИФН-α, но и в более быстром достижении клинической ремиссии, в том числе поражения почек, В-НХЛ (исходно низкой степени злокачественности) и иммунологического ответа [11, 27, 30, 31].

Внедрение в клиническую практику новых схем ПВТ препаратами прямого противовирусного действия (ППВД) без включения ИФН-α позволит проводить безопасное лечение больных с активными формами васкулита и в случаях сочетания васкулита с другими аутоиммунными синдромами. Обнадеживающие результаты получены в первых работах, оценивающих эффективность терапии ППВД (изолированно и в сочетании с РТМ) [32].

Течение заболевания после ИСТ и/или ПВТ оценено в нашей работе у 37 из 60 больных, длительность наблюдения за которыми составила от 6 мес до 20 лет (в среднем 3,5±4,1 года). Отдаленные результаты лечения после ПВТ были лучше, чем после ИСТ: частота развития рецидива васкулита после ПВТ была более чем в 3 раза ниже, а длительность ремиссии значительно больше (рис. 2).

Рис. 2. Частота развития рецидива после достижения ремиссии васкулита (а) и длительность ремиссии (б) при проведении ПВТ (n=14) и ИСТ (n=23).

Различия по частоте развития рецидива и длительности ремиссии в группах лечения РТМ и ГКС (66,7% против 78,9% и 9,3±4,3 мес против 7,8±9,5 мес соответственно) статистически не значимы. Однако, как и в других исследованиях, при лечении ГКС ремиссия была, как правило, частичной, а рецидивы развивались на фоне продолжающейся терапии. При применении РТМ рецидивы наблюдаются после отмены лечения и достижения ремиссии. При этом повторные курсы терапии РТМ, согласно нашим наблюдениям и результатам зарубежных исследований [26, 27], способны вновь привести к ремиссии или предотвратить рецидив.

Длительное наблюдение за больными КВ HСV после достижения УВО и клинической ремиссии в результате ПВТ показало, что у отдельных больных сохраняется СКГ. У 3 больных мы наблюдали развитие рецидива васкулита и/или В-НХЛ, несмотря на авиремию (2 из этих наблюдений описаны нами ранее [21, 22]). В исследованиях с применением высокочувствительных и высокоспецифичных методов ПЦР не доказано наличие латентной HСV-инфекции в В-лимфоцитах после достижения УВО, в том числе при рецидивах СКГ и васкулита [33, 34]. В качестве причины таких рецидивов рассматривается отсутствие ответа на терапию на молекулярном уровне и сохранение индуцированной HСV олиго/моноклональной пролиферация В-лимфоцитов после элиминации вируса [10, 16]. Важной является информация, что некоторые тяжелые поражения (двигательная невропатия, почечная недостаточность, В-НХЛ) у ряда больных не исчезают полностью даже после успешной ПВТ [35]. Представленные данные обусловливают необходимость как можно более раннего лечения HСV-инфекции, а также пожизненного наблюдения всех больных КВ (независимо от стадии фиброза печени) после достижения элиминации HСV.

Умерли 16 из 60 больных; 5- и 10-летняя выживаемость 60 больных КВ составила 72,8 и 58,7% соответственно. Прогрессирующее поражение печени с развитием кровотечения из вен пищевода и/или печеночно-клеточной недостаточности служило причинной смерти 4 (25%) больных. Более частыми причинами смерти являлись осложнения васкулита (сердечно-сосудистые осложнения у больных с поражением почек, легочный васкулит, поражение ЖКТ) и инфекции, как правило, развившиеся в связи с применением ГКС (пневмония, сепсис) у 6 (37,5%) и 6 (37,5%) больных соответственно.

Оценено влияние ряда клинических факторов, а также вариантов лечения на частоту достижения ремиссии, риск рецидива и прогноз КВ HСV. По данным многофакторного регрессионного анализа, независимым фактором, отрицательно влияющим на достижение клинической ремиссии васкулита, являлось наличие тяжелых форм васкулита (BVAS ≥15 баллов) до лечения (отношение шансов — ОШ 0,090; р=0,005). Независимое положительное влияние на достижение ремиссии имела ПВТ (ОШ 7,173; р=0,003) и лечение РТМ (ОШ 14,014; р=0,004).

Независимыми факторами риска развития рецидива заболевания являются оценка по BVAS ≥15 баллов до лечения (ОШ 2,357; р=0,043) и применение терапии ГКС (ОШ 3,340; р=0,006). К факторам, негативно влияющим на прогноз, относятся возраст старше 55 лет (ОШ 4,485; р=0,01), ЦП (ОШ 3,678; р=0,035), почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации — СКФ ≤70 мл/мин) (ОШ 4,662; р=0,015) и применение ГКС (ОШ 3,913; р=0,037). В единичных зарубежных работах также установлено независимое влияние данных факторов на прогноз заболевания. Помимо этого, показано повышение выживаемости больных в последнее десятилетие, что связывают с изменением подходов к лечению КВ HСV — с отказом от практики длительного применения ГКС, с применением РТМ и ПВТ, а также с повышением эффективности ПВТ в отношении элиминации HVС [13, 36].

Заключение

КВ-HСV, диагностированный у 5% больных ХГС, характеризуется высокой вариабельностью клинических проявлений и тяжести течения. Тяжесть васкулита (оценки по BVAS ≥15 баллов), а также отдельных его проявлений (язвенно-некротический кожный васкулит, двигательная полиневропатия, поражения почек c нефротическим синдромом и/или снижением СКФ ≤70 мл/мин) определяют эффективность лечения и прогноз.

Выбор адекватной и персонифицированной терапии обусловливает необходимость максимально полного обследования пациентов с целью оценки вовлеченности различных органов и систем, активности КВ, а также наличия В-НХЛ, других аутоиммунных синдромов и заболеваний.

Преимущество ПВТ в отношении отдаленных результатов лечения обосновывают ее применение в качестве терапии выбора у всех больных КВ HСV. Однако ПВТ, содержащая ИФН-α, может назначаться в качестве терапии первого ряда только больным с нетяжелыми формами васкулита (оценка по BVAS

У больных тяжелым васкулитом ПВТ, содержащая ИФН-α, может проводиться только после снижения активности заболевания в результате ИСТ. Наиболее эффективна сочетанная терапия — РТМ с последующей ПВТ. Терапия ГКС (± циклофосфамид) показана при угрожающих жизни состояниях в виде коротких курсов и может сочетаться с применением РТМ. Длительное применение ГКС нецелесообразно в связи с риском развития осложнений и ухудшением прогноза.

Внедрение в клиническую практику высокоэффективной и безопасной терапии ППВД и ее сочетание с РТМ у больных с тяжелыми формами КВ HСV позволит улучшить прогноз заболевания.

В статье рассматриваются особенности течения суставных проявлений при хронических воспалительных заболеваниях кишечника, а также приводится клинический пример течения болезни Крона с дебютом с внекишечных проявлений в виде суставного синдрома.

Изучение хронических воспалительных заболеваний кишечника (ХВЗК) является актуальной проблемой не только детской гастроэнтерологии, но и детской ревматологии вследствие частого дебюта этих патологических состояний именно с суставных проявлений и дальнейшего течения клинически взаимосвязанных кишечного и суставного синдромов.

Распространенность ХВЗК среди детского населения составляет 2,2–6,8 на 100 тыс. детей [1, 2]. С наибольшей частотой в детском возрасте диагностируются такие заболевания этой группы, как болезнь Крона и язвенный колит. Отмечено, что язвенный колит чаще встречается у мальчиков, а болезнь Крона — у мальчиков и девочек с примерно с одинаковой частотой [2].

Болезнь Крона (регионарный энтерит, гранулематозный илеит) — воспалительное заболевание с вовлечением в процесс всех слоев кишечной стенки; характеризуется прерывистым (сегментарным) характером поражения различных разделов желудочно-кишечного тракта. Для него характерна диарея с примесью слизи и крови, боли в животе (часто в правой подвздошной области), потеря массы тела, лихорадка.

Язвенный колит (неспецифический язвенный колит, идиопатический колит) — язвенно-деструктивное поражение слизистой оболочки толстой кишки, которое локализуется преимущественно в ее дистальных отделах. В клинической картине характерны: кровотечения из прямой кишки, учащенное опорожнение кишечника, тенезмы; боли в животе менее интенсивны, чем при болезни Крона, локализуются чаще всего в левой подвздошной области. Примерно у 30% пациентов юношеского возраста язвенный колит начинается внезапно с появления болей в животе и диареи с примесью крови.

По данных разных авторов, внекишечные проявления ХВЗК отмечаются в 5–25% случаев. Наибольшая их доля приходится на тотальные формы неспецифического язвенного колита (87,5%) и болезни Крона с вовлечением в процесс толстой (29%) или толстой и тонкой кишки (58,1%) [3]. Системные проявления ХВЗК по патогенетическому принципу разделяют на три группы. К первой группе относят проявления, возникающие вследствие системной гиперсенсибилизации, — поражения суставов, глаз, кожи, слизистой оболочки рта; ко второй — обусловленные бактериемией и антигенемией в портальной системе — поражения печени и билиарного тракта. Выделяют также явления, развивающиеся вторично при длительно существующих нарушениях в толстой кишке, — анемии, электролитные расстройства.

Патогенез суставных проявлений остается неясным. Обсуждается значение повышенной проницаемости стенки кишечника, отмечающейся у больных язвенным колитом и болезнью Крона, в результате чего в кровь в большом количестве попадают компоненты оболочки стенок бактерий. Эти компоненты выступают в качестве пептидных антигенов, способных приводить к развитию артритов. Связываясь с молекулами комплексов гистосовместимости и активируя в дальнейшем Т-лимфоциты, пептиды приводят к возникновению воспаления суставов [3].

С точки зрения ревматолога суставные проявления ХВЗК относят к т. н. серонегативным спондилоартропатиям. Это большая гетерогенная группа клинически пересекающихся, хронических воспалительных ревматических заболеваний [4]. Помимо артритов, связанных с воспалительными заболеваниями кишечника, в эту группу включают такие ревматические заболевания детского возраста, как ювенильный спондилоартрит, ювенильный реактивный артрит, ювенильный псориатический артрит, а также недифференцированные спондилоартропатии (дактилит, увеит, сакроилеит в отсутствии полного набора критериев). Несмотря на гетерогенность заболеваний данной группы, клинически серонегативные спондилоартропатии имеют общие признаки и характеризуются:

патологическими изменениями в крестцово-подвздошном отделе и/или других суставах позвоночника;
синдромом периферической воспалительной артропатии, проявляющейся асимметричным артритом преимущественно нижних конечностей;
энтезопатическим синдромом;
ассоциацией с антигеном гистосовместимости HLA-B27;
тенденцией к накоплению этих заболеваний в семьях;
частым наличием внесуставных симптомов (поражение глаз, клапанов аорты, кожи) [5, 6]. В МКБ-10 поражения суставов при рассматриваемых нами заболеваниях кодируются следующим образом: М07.4 Артропатия при болезни Крона (К50); М07.5 Артропатия при язвенном колите (К51).

Поражения суставов при ХВЗК встречаются в 20–40% случаев и протекают в виде артритов (периферической артропатии), сакроилеита и/или анкилозирующего спондилита [3].

Артриты

Артриты относятся к наиболее частым суставным проявлениям хронических воспалительных заболеваний кишечника. Нередко они сочетаются с поражением кожи в виде узловатой эритемы. Частота возникновения артритов, распространенность поражения толстой кишки коррелируют с воспалительной активностью основного заболевания. В некоторых случаях артриты могут предшествовать кишечным проявлениям за много месяцев и даже лет, а также сохраняться в фазу ремиссии [7].

Клиническая картина артритов при болезни Крона и язвенном колите идентична. Характерно ассиметричное, мигрирующее поражение суставов чаще нижних конечностей. Преимущественно страдают коленные и голеностопные суставы, далее следуют локтевые, тазобедренные, межфаланговые и плюснефаланговые суставы. Число пораженных суставов обычно не превышает пяти. Суставной синдром течет с чередованием периодов обострений, длительность которых не превышает 3–4 месяцев, и ремиссий. Могут выявляться энтезопатии, талалгии. Артриты, как правило, начинаются остро. Однако нередко больные предъявляют жалобы только на артралгии, и при объективном обследовании изменения не обнаруживаются. Со временем обострения артритов становятся реже. У большинства больных артриты не приводят к деформации или деструкции суставов.

Выделяют два типа поражения периферических суставов. Для первого характерно поражение небольшого количества крупных суставов, ассиметричность суставного синдрома, острое течение. Часто при этом типе суставной синдром предшествует клинической картине основного заболевания, ассоциируется с его обострениями и сочетается с другими внекишечными проявлениями ХВЗК. Второй тип протекает по типу симметричного полиартрита, его обострения не совпадают по времени с обострениями основного процесса в кишечнике и другими системными проявлениями заболевания [7, 8].

Проведение колэктомии у больных язвенным колитом способствует прекращению рецидивирующих артритов [3].

Сакроилеит

По данным рентгенологического исследования, сакроилеит обнаруживается примерно у 50% больных ХВЗК. При этом у 90% он имеет бессимптомное течение. Он не ассоциируется с повышенной частотой выявления у больных HLA-B27. Также наличие сакроилеита не коррелирует с активностью воспалительного заболевания кишечника. Существуя на протяжении нескольких лет, может быть предшественником язвенного колита или болезни Крона. Сакроилеит может быть единственной локализацией изменений со стороны суставов, но часто сочетается с первым типом течения артритов. Необходимо помнить, что сакроилеит может быть ранним симптомом анкилозирующего спондилита. Терапия кишечного синдрома не приводит к изменению клинической картины сакроилеита [7].

Анкилозирующий спондилит

Анкилозирующий спондилит (АС) при ХВЗК клинически, как и сакроилеит, не отличается от идиопатического анкилозирующего спондилита. Чаще встречается у лиц мужского пола. По наблюдениям, у лиц женского пола поражение шейного отдела позвоночника манифестирует в более молодом возрасте и протекает тяжелее. Симптомы АС обычно предшествуют манифестации болезни Крона или язвенного колита и не коррелируют с активностью воспаления в кишечнике. Отмечаются боли в позвоночнике, чувство утренней скованности, нарастает ограничение подвижности в шейном, грудном, поясничном отделах позвоночника. Активная терапия основного заболевания не приводит к изменению клинической картины спондилита [3, 7, 9, 10].

Клиническое наблюдение

Иллюстрацией к вышеизложенному материалу может служить клиническое наблюдение за течением болезни Крона с внекишечными суставными проявлениями у пациента подросткового возраста.

Клинический диагноз: болезнь Крона (поражение тонкого, толстого кишечника, желудка, пищевода), фаза ремиссии, внекишечные проявления (лихорадка в анамнезе, лимфаденопатия, гепатомегалия, железодефицитная анемия). Осложнения: стеноз устья баугиниевой заслонки, сужение входа в слепую кишку.

Ювенильный спондилоартрит, активность I степени, рентгенологическая стадия I–II, НФ-1.

Из анамнеза жизни следует отметить, что мальчик от 2-й беременности, протекавшей физиологически, от первых срочных родов, осложнившихся слабостью родовой деятельности (акушерское пособие — наложение проходных щипцов). Находился на раннем искусственном вскармливании. На первом году жизни наблюдался неврологом. В дальнейшем редкие ОРВИ. Привит по календарю. Детскими инфекциями не болел. Наследственность отягощена по заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

Анамнез заболевания: в сентябре 2008 г. после травмы левого голеностопного суставе у ребенка отмечался отек и болезненность в левом голеностопном сустава. Получал местно мази с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Также применялось физиотерапевтическое лечение, что вызвало ухудшение состояния: появилась субфебрильная лихорадка, усилились артралгии в левом голеностопном суставе, также появилась болезненность в височно-нижнечелюстных суставах с ограничением подвижности в них. За три месяца мальчик похудел на 12 кг. Обследован по месту жительства: в анализе крови скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 47–55 мм/ч, лейкоцитоз, в биохимическом анализе повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 2 норм, С-реативный белок (СРБ)++. Выявлена кишечная инфекция: титр к S. flexneri 1:400. Проводимая терапия (НПВП, антибиотики — цефазолин, цефтриаксон, амикацин) эффекта не дала. На фоне приема антибиотиков появился неустойчивый, разжиженный стул, боли в околопупочной области. В НИИ фтизиатрии исключен туберкулез. При компьютерной томографии левого голеностопного сустава выявлено: сужение суставной щели, краевая узура в медиальной лодыжке, выпот в полость сустава. Исключена ортопедическая патология. С января 2009 г. наблюдается в Университетской детской клинической больнице (УДКБ) Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. При поступлении состояние средней степени тяжести. Бледен, выражены симптомы интоксикации. Дистрофия. Суставной синдром в виде выпота, ограничения подвижности, повышения местной температуры и болезненности в левом голеностопном суставе, ахиллобурсит слева, умеренная атрофия мышц левой голени, походка нарушена. Ригидность грудного отдела позвоночника (+ 1 см), ограничение подвижности в височно-нижнечелюстных суставах. Отмечаются боли в животе, разжиженный стул. Высокая гуморальная активность: СОЭ до 50 мм/ч, лейкоцитоз до 22 000 в 1 мкл с палочкоядерным сдвигом до 24%, анемия — гемоглобин (Hb) 109 г/л, однократно повышения уровней АСТ и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 1,5–2 норм. Обследован на артритогенные инфекции: результат отрицателен. При иммуногенетическом обследование выявлены HLA 1-го класс: А2, В 64 (14), В38 (16). Ребенку выставлен предварительный диагноз: ювенильный спондилоартрит. Использовали пульс-терапию глюкокортикоидами, введение внутривенного иммуноглобулина, НПВП, проведена внутрисуставная пункция левого голеностопного сустава с введением Депо-медрола. В качестве базисного препарата ребенку назначен сульфасалазин 1500 мг/сутки. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика, несколько снизилась лабораторная активность, купированы боли в животе, нормализовался стул, возрос объем движений в левом голеностопном суставе, однако сохранялась отечность и утренняя скованность в нем. В марте 2009 г. вновь обострение суставного синдрома, лихорадка до 37,8 °C, боли в животе, неустойчивый стул, появилась отечность правого голеностопного сустава. Ребенок вновь госпитализирован в УДКБ в мае-июне 2009 г.: СОЭ 29 мм/ч, гипохромная анемия, тромбоцитоз, СРБ ++, IgG 2150 мг/дл, в копрограмме эритроциты до 40 в поле зрения однократно. Выполнена ректороманоскопия: сигмоидит, проктит, эндоскопические признаки колита. На эзофагогастродуоденоскопии: эрозивный гастрит, дуоденит, еюнит. Рекомендовано проведение колоноскопии, от проведения которой родители ребенка отказались. Мальчику была повышена доза сульфасалазина до 1750 мг/сутки. Но состояние пациента оставалось нестабильным: сохранялись неустойчивый стул, отечность, болезненность и нарушение функции левого голеностопного сустава. В октябре 2009 г. вновь госпитализирован в УДКБ: СОЭ 34 мм/ч, наросла гипохромная анемия Hb 90 г/л, тромбоцитоз, лейкоцитоз до 16 тыс. в 1 мкл, СРБ ++. Ребенку проведена колоноскопия: болезнь Крона, глубокие язвы в ободочной кишке, язвенный терминальный илеит, проктит, колит, сигмоидит. По данным магнитно-резонасной томографии илеосакральных сочленений — левосторонний сакроилеит. Мальчику проводилась коррекция терапии: сульфасалазин отменен, назначен Салофальк 2000 мг/сутки, продолжал получать НПВП. На фоне терапии состояние с положительным эффектом — купирован кишечный синдром, нормализовался стул. Однако в декабре 2009 г. после ОРВИ вновь обострение основного заболевания: повышение температуры до фебрильных цифр, СОЭ 50 мм/ч, отек голеностопных суставов, скованность в них. С конца декабря 2009 г. отмечаются схваткообразные боли в животе, разжиженный стул. В январе 2010 г. в связи с высокой лабораторной и клинической активностью основного заболевания, неэффективностью традиционной терапии (монотерапии Салофальком), прогрессирующей инвалидизацией пациента начата терапия инфликсимабом. 3.02.2010 г. проведено первое введение, на фоне которого отмечена выраженная положительная динамика, купирован кишечный синдром, возрос объем движений в голеностопных суставах, уменьшилась экссудация в них, снизилась активность лабораторных показателей. 17.02.2010 и 17.03.2010 проведены второе и третье внутривенное введение Ремикейда по 100 мг на 1 введение. На фоне лечения отчетливая положительная динамика, полностью купирован кишечный синдром, прибавил в весе 7 кг, однако сохранялось снижение Hb до 87 г/л. При госпитализации в мае-июле 2010 г. СОЭ 23 мм/ч, Hb 91 г/л. При повторной колоноскопии выявлено сужение поперечной ободочной кишки, не проходимое для эндоскопа. Проведена ирригоскопия: слепая, восходящая, 1/2 поперечной кишок деформированы, с выраженным спазмом, с постстенотическим расширением поперечной и нисходящей ободочной кишки. Продолжилась терапия инфликсимабом, с учетом увеличения веса пациента доза повышена. Всего мальчик получил 24 введений инфликсимаба. Состояние его полностью стабилизировалось. Он поправился на 22 кг, вырос на 25 см. Полностью купированы кишечный и суставные синдромы. Полностью нормализовались лабораторные показатели СОЭ 5–14 мм/час. Hb 151 г/л. Мальчик ведет активный образ жизни.

Литература

Яблокова Е. А. Клинические особенности и нарушение минерализации костной ткани у детей с воспалительными заболеваниями кишечника. Дисс. канд. мед. наук. М., 2006. 185 с.
Tourtelier Y., Dabadie A., Tron I., Alexandre J. L., Robaskiewicz M., Cruchant E., Seyrig J. A., Heresbach D., Bretagne J. F. Incidence of inflammatory bowel disease in children in Britani (1994 –1997). Breton association of study and research on digestive system diseases (Abermad) // Arch Pediatr. 2000 Apr; 7 (4): 377–384.
Гвидо Адлер. Болезнь Крона и язвенный колит. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.
Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Абельдяев Д. В. Серонегативные спондилоартропатии — совершенствование подходов к ранней диагностике и лечению // РМЖ. 2013, № 6, 1002–1008.
Справочник по ревматологии / Хаким А., Клуни Г., Хак И.; пер. с англ. Н. И. Татаркиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 560 с.
Dougados M., Hermann K. G., Landewe R. et al. Assess spondyloarthritis to international Society (ASAS) handbook: a guide The Assessment of spondyloArthritis // Ann Rheum Dis. 2009. Vol. 68. Р. 1–44.
Ревматология. Национальное руководство под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 720 с.
D’Incà R., Podswiadek M., Ferronato A., Punzi L., Salvagnini M., Sturniolo G. C. Articular manifestation in inflammatory bowel disease patients. A prospective study // Dig Liver Dis. 2009, Mar 9.
Rodriguez V. E., Costas P. J., Vazquez M., Alvarez G., Perez-Kraft G., Climent C., Nazario C. M. Prevalence of spondyloarthropathy in Puerto Rican patients with inflammatory bowel disease/Ethn Dis. 2008, Spring; 18 (2 Suppl 2): S2–225–9.
Руководство по детской ревматологии / под ред. Н. А. Геппе, Н. С. Подчерняевой, Г. А. Лыскиной. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2012. 720 с.

А. В. Мелешкина 1 , кандидат медицинских наук
С. Н. Чебышева, кандидат медицинских наук
Е. С. Жолобова, доктор медицинских наук, профессор
М. Н. Николаева

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Abstract. The article covers specifics of development of articular manifestations under chronic inflammatory bowel diseases and provides clinical example of crohn’s disease development starting with un-bowel manifestations in forn of articular syndrome.

Сакроилеит – воспаление крестцово-подвздошного сустава. Сопровождается болями в нижней части спины. В зависимости от причины, характера и распространенности воспалительного процесса выделяют несколько форм сакроилеита, различающихся по симптомам и течению. Причиной развития сакроилеита может стать травма, длительная перегрузка сустава (например, при беременности, ношении тяжестей, сидячей работе) врожденные пороки развития (подвывих тазобедренного сустава), опухолевые процессы, обменные нарушения, а также различные инфекции, как неспецифические, так и специфические (сифилис, туберкулез, бруцеллез). Кроме того, сакроилеит может наблюдаться при целом ряде аутоиммунных заболеваний. При асептических сакроилеитах лечение консервативное, при гнойных – чаще хирургическое.

МКБ-10

Общие сведения

Сакроилеит (от лат. крестец os sacrum + подвздошная кость os ilium) – воспалительный процесс в области крестцово-подвздошного сустава. Может быть самостоятельным заболеванием или симптомом других болезней инфекционного или аутоиммунного характера. Обычно сакроилеит развивается с одной стороны. Двусторонний сакроилеит может наблюдаться при бруцеллезе (реже – при туберкулезе) и является постоянным симптомом при болезни Бехтерева. План лечения и прогноз зависит от формы и причин развития сакроилеита.

Крестцово-подвздошный сустав – малоподвижное сочленение, посредством которого таз соединяется с позвоночником при помощи ушковидных суставов, расположенных на боковых поверхностях крестца. Сустав удерживается за счет самых прочных связок человеческого тела – межкостных крестцово-поясничных связок, коротких широких пучков, которые с одной стороны прикрепляются к крестцу, а с другой к подвздошной бугристости.

Классификация

В зависимости от распространенности воспалительного процесса выделяют следующие виды сакроилеита: синовит (воспаление синовиальной оболочки), остеоартрит (воспаление суставных поверхностей) и панартрит (воспаление всех тканей сустава).

В зависимости от характера воспаления различают:

неспецифический (гнойный) сакроилеит;
специфический сакроилеит (при сифилисе, туберкулезе и бруцеллезе);
асептический (инфекционно-аллергический) сакроилеит, развивающийся при аутоимунных заболеваниях;
сакроилеит неинфекционной природы, обусловленный дегенеративно-дистрофическими процессами в области сустава (после травм, при перегрузках, обменных нарушениях и пороках развития) или воспалением крестцово-поясничной связки.

Неспецифический (гнойный) сакроилеит

Причиной возникновения сакроилеита может стать прорыв гнойного очага, остеомиелит или непосредственное инфицирование сустава при открытой травме. Гнойный сакроилеит обычно односторонний. Начало сакроилеита острое, наблюдается бурное течение с ознобом, значительным повышением температуры тела и резкими болями внизу живота и в спине на стороне поражения. Состояние больного с сакроилеитом быстро ухудшается, развивается тяжелая интоксикация.

Из-за боли пациент с сакроилеитом принимает вынужденное положение, сгибая ноги в тазобедренных и коленных суставах. При пальпации выявляется резкая болезненность в области крестцово-подвздошного сустава. Боли усиливаются при разгибании ноги на стороне поражения и давлении на крылья подвздошных костей. В анализах крови при гнойном сакроилеите определяется увеличение СОЭ и выраженный лейкоцитоз.

При слабо выраженных местных клинических проявлениях на ранних стадиях сакроилеит иногда принимают за острое инфекционное заболевание (особенно – у детей). Постановка диагноза сакроилеит также может быть затруднена из-за не слишком явной рентгенологической картины или позднего появления выраженных изменений на рентгенограмме. На рентгенограмме при сакроилеите может выявляться расширение суставной щели, а также умеренный остеопороз в области суставных отделов подвздошной кости и крестца.

Гной, скапливающийся в полости сустава, может прорываться в соседние органы и ткани, образуя гнойные затеки. В случае если затек формируется в полости таза, при ректальном исследовании определяется эластическое болезненное образование с участком флюктуации. При формировании затека в ягодичной области возникает отек и болезненность в области ягодицы. При проникновении гноя в позвоночный канал возможно поражение спинномозговых оболочек и спинного мозга.

Лечение гнойного сакроилеита проводится в условиях хирургического отделения. На ранних стадиях назначаются антибиотики, проводится дезинтоксикационная терапия. Формирование гнойного очага при сакроилеите является показанием для резекции сустава.

Сакроилеит при туберкулезе

Сакроилеит при туберкулезе наблюдается достаточно редко, как правило, протекает подостро или хронически. Инфекция обычно распространяется из первичного очага, который находится либо в крестце, либо в области суставных поверхностей подвздошной кости. Поражение может быть как односторонним, так и двусторонним.

Пациенты с сакроилеитом предъявляют жалобы на боли неясной локализации в области таза, а также по ходу седалищного нерва. У детей возможны отраженные боли в коленном и тазобедренном суставе. Наблюдается скованность, поскольку больные сакроилеитом стараются щадить пораженную область при движениях. В ряде случаев возможны вторичные деформации в виде сколиоза и уменьшения поясничного лордоза. При пальпации выявляется умеренная болезненность. Местная температура повышена при туберкулезном сакроилеите. Через некоторое время возникает инфильтрация мягких тканей над очагом воспаления.

В ¾ случаев туберкулезный сакроилеит осложняется формированием натечных абсцессов в области бедра. При этом почти половина натечников сопровождается образованием свищей. На рентгенограмме при сакроилеите определяется выраженная деструкция в области подвздошной кости или крестца. Секвестры могут занимать треть и более пораженной кости. Контуры сустава размыты, края изъедены. В некоторых случаях наблюдается частичное или полное исчезновение суставной щели.

Лечение сакроилеита проводится в условиях туберкулезного отделения. Выполняется иммобилизация, назначается специфическая консервативная терапия. В отдельных случаях туберкулезного сакроилеита показана хирургическая операция – резекция крестцово-подвздошного сочленения.

Сакроилеит при сифилисе

При вторичном сифилисе сакроилеит развивается редко и обычно протекает в виде артралгии, быстро проходящей под влиянием специфической антибиотикотерапии. При третичном сифилисе может наблюдаться гуммозный сакроилеит в виде синовита или остеоартрита. Отмечаются нерезкие боли (преимущественно ночные) и некоторая скованность из-за того, что пациент щадит пораженную область.

При синовите изменения на рентгенограмме не выявляются. При остеоартрите рентгенологическая картина может значительно различаться – от незначительных изменений до частичного или полного разрушения суставных поверхностей. Лечение сакроилеита специфическое, в условиях кожно-венерологического отделения. Следует отметить, что в настоящее время третичный сифилис встречается очень редко, поэтому такой сакроилеит относится к категории мало распространенных.

Сакроилеит при бруцеллезе

Обычно поражение суставов при бруцеллезе носит преходящий характер и протекает в виде летучих артралгий. Однако в некоторых случаях наблюдается стойкое, длительное, трудно поддающееся лечению воспаление в виде синовита, перепараартрита, артрита или остеоартрита. При этом сакроилеит наблюдается достаточно часто (42% от общего числа поражений суставов).

Сакроилеит при бруцеллезе может быть как односторонним, так и двусторонним. Пациент с сакроилеитом предъявляет жалобы на болезненность в крестцово-подвздошной области, усиливающуюся при движениях, особенно – при разгибании и сгибании позвоночника. Отмечается ригидность и скованность. Выявляется положительный симптом Ласега (симптом натяжения) – появление или усиление боли по задней поверхности бедра в момент, когда пациент поднимает выпрямленную ногу. На рентгенограмме при бруцеллезном сакроилеите изменений нет даже при наличии выраженной клинической симптоматики.

Лечение сакроилеита обычно консервативное. Проводится специфическая терапия с использованием нескольких антибиотиков, назначается вакцинотерапия в сочетании с противовоспалительными и симптоматическими средствами. При подостром и хроническом сакроилеите показана физиотерапия и санаторно-курортное лечение.

Асептический сакроилеит

Асептический сакроилеит может наблюдаться при многих ревматических заболеваниях, в том числе – при псориатическом артрите и болезни Рейтера. Двусторонний сакроилеит имеет особое диагностическое значение при болезни Бехтерева, поскольку рентгенологические изменения в обоих крестцово-подвздошных сочленениях в этом случае выявляются на начальных стадиях – еще до формирования сращений между позвонками. Характерная для сакроилеита рентгенологическая картина в таких случаях обеспечивает раннюю постановку диагноза и позволяет начать лечение в максимально благоприятный для этого период.

На первой стадии сакроилеита на рентгенограмме определяется умеренный субхондральный склероз и расширение суставной щели. Контуры сочленений нечеткие. На второй стадии сакроилеита субхондроз становится выраженным, суставная щель сужается, определяются единичные эрозии. На третьей формируется частичный, а на четвертой – полный анкилоз крестцово-подвздошных суставов.

Клинические проявления сакроилеита неяркие. Сакроилеит при болезни Бехтерева сопровождается слабой или умеренной болью в ягодицах, отдающей в бедро. Боли усиливаются в покое и ослабевают при движениях. Пациенты отмечают утреннюю скованность, исчезающую после физической нагрузки.

При выявлении характерных для сакролеита изменений на рентгеновских снимках проводится дополнительное обследование, включающее в себя специальные функциональные пробы, рентгенографию позвоночника и лабораторные исследования. При подтверждении диагноза сакроилеит назначается комплексная терапия: нестероидные противовоспалительные препараты, лечебная физкультура, физиотерапия, санаторно-курортное лечение.

Сакроилеит неинфекционной природы

Такие патологические изменения могут быть обусловлены предшествующими травмами, постоянной перегрузкой сустава вследствие беременности, занятий спортом, ношения тяжестей или сидячей работы. Риск развития данной патологии возрастает при нарушении осанки (увеличении угла пояснично-крестцового перехода), клиновидном диске между крестцом и пятым поясничным позвонком, а также при незаращении дуги пятого поясничного позвонка.

Пациенты предъявляют жалобы на приступообразную или спонтанную боль в области крестца, обычно усиливающуюся при движениях, длительном стоянии, сидении или наклонах кпереди. Возможна иррадиация в поясницу, бедро или ягодицу. При осмотре выявляется слабая или умеренная болезненность в области поражения и некоторая скованность. В отдельных случаях развивается утиная походка (расшатывание из стороны в сторону при ходьбе). Патогномоничным является симптом Фергасона: пациент встает на стул сначала здоровой, а затем больной ногой, после чего сходит со стула, опуская сначала здоровую, а потом больную ногу. При этом возникает боль в области крестцово-подвздошного сочленения.

При артрозе на рентгенограмме наблюдается сужение суставной щели, остеосклероз и деформация сустава. При воспалении связки изменения отсутствуют. Лечение направлено на устранение воспаления и болей. Назначаются НПВП и физиотерапевтические процедуры, при выраженном болевом синдроме выполняются блокады. Больным рекомендуют ограничить физическую нагрузку. Беременным, страдающим сакроилеитом, показано ношение специальных бандажей для разгрузки пояснично-крестцового отдела.

1. Сакроилеиты: диагностические капканы / Слободин Т.Н. // Международный неврологический журнал - 2016 - №7

ГУЗ "Областная клиническая больница", Саратов

Эторикоксиб в лечении активного сакроилеита у больных аксиальными спондилоартритами, включая анкилозирующий спондилит

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(12): 42‑47

Резюме. Цель исследования. Изучение динамики активного сакроилеита (АСИ) у пациентов с аксиальными спондилоартритами (аксСпА) при различных режимах назначения эторикоксиба (ЭТ) в дозе 90 мг в краткосрочной перспективе. Материалы и методы. Обследовали 40 пациентов с аксСпА (из них 30 с анкилозирующим спондилитом), имеющих АСИ (остеит крестцово-подвздошные сочленения - КПС по данным магнитно-резонансной томографии), после чего рандомизировали на 2 группы: 1-я - 20 пациентов, которые принимали ЭТ в дозе 90 мг 4 дня в неделю и более, 2-я - 20 пациентов, которые принимали ЭТ в дозе 90 мг в режиме 3 дня в неделю и менее. Для каждого КПС оценивали остеит (ОТ) в 4 квадрантах (0-3 балла). Основным критерием считали уменьшение суммарной оценки активности остеита (СОАО) через12 нед. Результаты. У всех 40 пациентов СОАО уменьшился с 6,5 (4; 9) до 2 (0; 5) баллов (p

Цель настоящего исследования - изучить динамику АСИ у пациентов с аксСпА при различных режимах назначения эторикоксиба (ЭТ) в дозе 90 мг в краткосрочной перспективе.

Материалы и методы

Критерием включения в исследование являлось наличие признаков АСИ по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполненной не ранее чем за 2 нед до скрининга. АСИ считали наличие остеита (2 участка гиперинтенсивного сигнала и более, расположенных субхондрально, на одном срезе и/или один участок на 2 и более срезах КПС, в режиме STIR) [17]. Наличие у пациента АС независимо оценивали специалист лучевой диагностики и ревматолог. Пациента включали в исследовании только при совпадении мнения данных специалистов.

У всех пациентов имелась высокая активность аксСпА - индекс активности заболевания АС (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) 4 балла и более [18]. В исследование включили пациентов, ранее не принимавших НПВП, получавших НПВП непостоянно (курсами до 14 дней) или принимавших НПВП постоянно в дозах, ниже рекомендованных для принимаемого препарата. Кроме того, для оценки активности рассчитывали комбинированный индекс активности СпА (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score - ASDAS) [19], определяли уровень С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным методом и подсчитывали скорость оседания эритроцитов (СОЭ) по Вестергрену.

Из исследования исключали пациентов с полным анкилозом КПС по данным рентгенографии (IV стадия), с перенесенным инфарктом миокарда, инфарктом мозга, неконтролируемой артериальной гипертонией, сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных изменений в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), кровотечений в анамнезе, пациентов с бронхиальной астмой или обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, беременных.

Обоснование выбора препарата и режимов дозирования. Выбор ЭТ для настоящего исследования определен тем, что постоянный прием НПВП в течение 12 нед обусловливал необходимость наибольшего внимания к безопасности лечения в отношении ЖКТ 22. Вероятность сердечно-сосудистых осложнений в обследуемой популяции мы попытались снизить путем возрастных ограничений пациентов, исключения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. C учетом указанных особенностей планируемого исследования для длительного приема нами выбран эторикоксиб (аркоксиа 90 мг, MSD) как препарат с наибольшей безопасностью в отношении ЖКТ, обусловленной максимальным соотношением селективности ингибирования ЦОГ-2/ЦОГ-1 (105) [23] и как препарат, показавший ранее высокую эффективность при АС [21].

Назначение и режим дозирования препарата. Пациентов рандомизировали методом конвертов на 2 группы: 1-я - группа частого приема - 20 пациентов, которые получали ЭТ в дозе 90 мг 4 раза в неделю и более, 2-я - группа редкого приема - 20 пациентов, которые принимали 90 мг ЭТ 1-3 раза в неделю. Характеристика особенностей пациентов представлена в таблице.

Оценка активности сакроилеита. Для количественной оценки выраженности остеита применяли модификацию Берлинского счета остеита [24]. Каждый КПС делили на 4 квадранта (рис. 1). Рисунок 1. Схема деления КПС на квадранты (I-IV), применявшаяся при оценке остеита в настоящем исследовании [26]. В каждом квадранте оценивали выраженность изменений в балах: 0 - нет остеита, 1 - остеит занимает менее 33% площади квадранта, 2 - площадь остеита составляет от 33 до 66% площади квадранта, 3 - остеит занимает более 66% площади квадранта.

В дальнейшем баллы суммировали. Суммарная оценка (счет) активности остеита (СОАО) составила 0-12 баллов для одного КПС и 0-24 балла для одного пациента.

Определение безопасности лечения. Безопасность лечения оценивали на 2, 6 и 12-й неделях посредством учета числа нежелательных явлений (НЯ), контроля общего состояния и жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, артериальное давление и др.), определения лабораторных показателей - общий анализ крови, общий анализ мочи, уровень общего билирубина и его фракций, уровни аспартат- и аланинаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина, глюкозы.

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 6.0. Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка, нормальным считали распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывали медиану, верхний и нижний квартили - Me (Q25; Q75). Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определялся критерий t Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляцию двух нормально распределенных количественных признаков изучали с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовали метод Спирмена. Подсчитывали число (процент) пациентов, достигших того или иного ответа на терапию с расчетом доверительного интервала (ДИ) для полученного результата. Сравнение достоверности различий количественных значений внутри одной группы рассчитывали путем определения критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при p

Результаты

Остеит разрешился полностью у 15 (37,5%) пациентов: у 11 (55%) принимавших ЭТ 4 раза в неделю и более и у 4 (20%) из группы редкого приема препарата (p=0,077).

У пациентов, получавших ЭТ 4 раза в неделю и более, СОАО уменьшился с 6,5 (4; 8,5) до 0 (0;3) баллов (pn=2). В этой группе у 19 (95%) пациентов установлено улучшение, у одного СОАО не изменился.

У пациентов, принимавших ЭТ 3 дня в неделю и менее, СОАО уменьшился с 6,5 (4; 10) до 4 (1; 8) баллов (p=0,49; n=20). У 14 (70%) пациентов выявлено улучшение, у 4 (20%) - ухудшение и у 2 (10%) динамики СОАО не отмечено. Через 12 нед лечения различия итогового СОАО в группах постоянного и редкого приема ЭТ не достигли статистической значимости. Изменения остеита на фоне частого приема ЭТ в течение 12 нед представлены на рис. 2. Рисунок 2. Динамика остеита у пациента с АС на фоне ежедневного приема 90 мг ЭТ в течение 12 нед. а - участок отека КМ в левом КПС при выполнении МРТ в режиме STIR (стрелка); б - участок разрешившегося отека КМ в левом КПС при МРТ в режиме STIR через 12 нед от начала лечения (белая пунктирная стрелка).

У 3 пациентов из 6, не имевших признаков жирового перерождения на момент включения в исследование, сформировались очаги жировой инфильтрации в зоне купировавшегося остеита.

В опубликованных ранее работах показана клиническая эффективность ЭТ в лечении аксСпА [12, 13, 23, 26]. Так, в работе D. van der Heijde и соавт. [23] показано убедительное превосходство ЭТ над плацебо при АС.

В то же время убедительных доказательств эффективности препарата в купировании отека КМ не существовало, несмотря на то что выраженная клиническая эффективность и способность НПВП тормозить прогрессирование структурных повреждений позволяли предположить наличие у ЭТ способности воздействовать и на острые воспалительные изменения кости [2, 5, 6, 10, 12, 23, 27]. В нашем исследовании показана способность ЭТ в дозе 90 мг уменьшать выраженность АСИ у больных аксСпА. Слабо выраженная способность НПВП подавлять активность остеита при аксСпА показана и ранее при сравнительном анализе эффективности ингибиторов α-фактора некроза опухоли и НПВП [2, 8, 9]. В указанные исследования заведомо включали больных, не ответивших на лечение 2 НПВП и более, т.е. прием НПВП рассматривался в данных исследованиях как плацебо. Этим можно объяснить небольшое число пациентов, достигших улучшения при анализе эффективности НПВП на основании результатов МРТ. Так, в исследовании, выполненном M. Dougados и соавт. [9], число ответивших на лечение в группе НПВП составило 10,9%. Несколько больше больных аксСпА, ответивших на лечение ЭТ по данным МРТ, показано в исследовании S. Jarrett и соавт. [13]. Однако в нем оценивали не только динамику отека КМ, но и другие изменения КПС. В нашем же исследовании приняли участие пациенты с аксСпА, никогда не получавшие адекватной терапии НПВП, что может объяснять установленную нами большую эффективность лечения острых воспалительных изменений КПС по сравнению с предыдущими исследованиями. Особенностью настоящего исследования также явилось сравнение двух режимов дозирования одного НПВП, показавшего, что частый прием препарата ассоциируется с лучшими результатами в подавлении АСИ по сравнению с редким приемом. Полученные данные согласуются с имеющимися сведениями о том, что постоянный прием НПВП ассоциируется с меньшим прогрессированием структурных повреждений в позвоночнике [4, 5].

Отдельного обсуждения заслуживает показанная нами прямая взаимосвязь достигнутого уровня остеита, исходного остеита и индекса ASDAS. Полученные результаты согласуются с данными P. Machado и соавт. [8], показавшими, что высокие уровень СРБ и оценки по шкале ASDAS ассоциируются с более высокой активностью остеита при аксСпА, большей его редукцией на фоне лечения и худшим прогнозом, а также с данными ряда исследователей, показавшими, что чем больше исходный остеит и выше уровень СРБ, тем выше вероятность прогрессирования структурных изменений [6, 11]. Другие исходные показатели активности, по нашим данным, не взаимосвязаны с изменением остеита на фоне лечения. Возможно, для достижения ремиссии у лиц с исходно большим остеитом требуются большая длительность лечения НПВП и постоянный прием препарата.

Следует отметить, что помимо существования и выраженности отека КМ на прогрессирование влияет стадия, в которой подавлено воспаление [6, 27-29]. По данным ряда работ, оптимально воздействие на структурные повреждение на самых ранних стадиях - до формирования жирового перерождения и эрозий [29, 30]. В нашем исследовании у 50% пациентов без жирового перерождения при включении в исследование оно появилось в местах разрешившегося остеита. В связи с краткосрочностью исследования мы не ставили целью оценить прогрессирование хронических структурных изменений КПС на фоне лечения. Вместе с тем в ходе будущих долгосрочных исследований очень важно уточнить особенности прогрессирования сакроилеита на фоне лечения НПВП у пациентов с разными исходами остеита.

Ограничением нашего исследования явилось отсутствие группы пациентов, получавших плацебо, но сравнительный характер исследования и выявленные нами различия по эффективности лечения у пациентов частого и редкого приема ЭТ позволяет уменьшить вероятность взаимосвязи полученных результатов с наличием эффекта плацебо или спонтанной ремиссией.

Заключение

Прием ЭТ в дозе 90 мг в течение 12 нед ассоциируется с разрешением АСИ КПС более чем у ⅓ пациентов с аксСпА. Прием ЭТ 4 раза в неделю и более приводит к уменьшению остеита в большей степени у большего числа пациентов, чем прием препарата в режиме 3 дня в неделю и менее.

Читайте также: