Шегрена синдром при гепатите с
Обновлено: 25.04.2024
Оглавление диссертации Чернецова, Ольга Владиславовна :: 2004 :: Москва
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В РАБОТЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления о хроническом гепатите С.
1.2 Синдром Шегрена как одно из внепеченочных поражений при хроническом гепатите С.
1.3. Роль вирусов гепатита С в этиопатогенезе синрома Шегрена.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Материалы исследования.
2.2. Методы исследования.
2.3. Статистический анализ.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Общая характеристика больных.
3.2. Клиническая картина синдрома Шегрена у больных хроническим гепатитом С и В.
3.3. Внепеченочные проявления при хроническом гепатите С и В, протекающими с синдромом Шегрена.
3.4. Лабораторная характеристика хронического гепатита С и В с синдромом Шегрена.
3.5. Вирусологические особенности больных хроническим гепатитом С и В с синдромом Шегрена.
3.6. Морфологическая характеристика малых слюнных желез при синдроме Шегрена, обусловленном хроническим гепатитом С и В.
3.7. Морфологическая картина поражения печени у больных хроническим гепатитом С и В в сочетании с синдромом Шегрена.
3.8. Динамика клинических проявлений синдрома Шегрена на фоне противовирусной терапии при хроническом гепатите СиВ.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Чернецова, Ольга Владиславовна, автореферат
В развитии СШ обсуждается роль вирусов герпесгруппы - вируса Эп-штейна-Барр (EBV), цитомегаловируса (CMV), вируса герпеса VI типа (HHV-VI), ретровирусов - HIV, HTLV-1 и особенно вирусов гепатита С (HCV) и В (HBV) (Лопаткина Т.Н. с соавт., 1980, Васильев В.И. с соавт., 1998, Якимчук К.С. с соавт., 2001). На возможность связи СШ с хронической HCV-инфекции впервые указали J. Haddad с соавт. в 1992 г., описавшие гистологические изменения малых слюнных желез (МСЖ) у 57% больных ХГ С. Тропизм вируса гепатита С к ткани экзокринных желез подтвержден обнаружением положительных (+) и отрицательных (-) цепей HCVRNA в эпителии протоков и ацинарных клетках СЖ, поджелудочной железы, эпителии слизистой ротовой полости, желудка и кишечника у больных ХГ С (De Vita S. с соавт. 1995, Arrieta J.J. с соавт. 2000,2001).
Несмотря на интенсивность проводимых в последнее время исследований, остаются до конца не изученными патогенетические механизмы развития СШ при ХГ С. Обращено внимание на частое сочетание СШ с криоглобулинемией (КГ) при ХГ С - 50-60% (Cosserat J. с соавт, 1996, Jorgensen С. с соавт., 1996,
Romas-Casals М.ссоавт.,2001). Тем не менее, роль смешанной КГ в развитии СШ при HCV-инфекции остается спорной. Отмечен ряд клинических и морфологических особенностей СШ при ХГ С, по сравнению с БШ: слабая выраженность клинических проявлений сухого синдрома, меньшая степень иммунного воспаления в ткани МСЖ, отсутствие или редкое выявление специфических аутоан-тител - анти Ro/SS-Аианти La/SS-B (Игнатова Т.М. с соавт., 1998, Boscali А. с соавт., 1996, Scott С.А. с соавт., 1997). Отсутствуют работы, где проводилось бы сопоставление выраженности гистологических изменений в ткани печени и СЖ у больных ХГ С, клинических проявлений хронического лимфоцитарного сиа-лоаденита при ХГ С и СШ при других хронических заболеваниях печени (ХЗП), прежде всего при хроническом гепатите В (ХГ В).
Изучение клинических и морфологических особенностей СШ при хронической HCV-инфекции представляется актуальным и важным в научно-практическом отношении, что и определило цель исследования.
Цель работы: оценить значение клинических проявлений и морфологических изменений малых слюнных желез при синдроме Шегрена у больных хроническим гепатитом С.
1. Изучить клинические проявления синдрома Шегрена у больных хроническим гепатитом С в сопоставлении с морфологическими изменениями малых слюнных желез.
2. Сопоставить выраженность морфологических изменений малых слюнных желез при синдроме Шегрена с признаками морфологической активности хронического гепатита С.
3. Изучить частоту и характер внепеченочных проявлений хронического гепатита С, протекающего с синдромом Шегрена.
4. Определить частоту и клиническое значение выявления HCV RNA в слюне и малых слюнных железах у больных синдромом Шегрена при хроническом гепатите С.
5. Сравнить клинико-морфологические особенности синдрома Шегрена при хроническом гепатите С и В.
Научная новизна. Проведено комплексное изучение СШ при ХГ С в соответствии с критериями Европейской группы по изучению СШ, при котором помимо углубленного клинико-лабораторного обследования больных ХГ С и ХГ В с СШ оценены ряд иммунологических показателей и частота выявления HCV RNA в слюне и ткани МСЖ больных ХГ С.
Описаны клинические и морфологические особенности СШ у больных ХГ С и ХГ В. Установлено, что сухой синдром является одним из первых клинических проявлений ХЗП у значительного числа больных ХГ С. Разработана балльная оценка показателя клинической выраженности СШ (включающая объективные признаки сухого синдрома), позволяющая сравнивать степень выраженности клинических признаков СШ при ХГ С и ХГ В. Разработан оригинальный полуколичественный метод оценки выраженности воспалительных, склеротических и атрофических изменений в ткани МСЖ. Проанализирована динамика клинических проявлений СШ у больных ХГ С на фоне противовирусной терапии (ПВТ).
Практическая значимость. Полученные результаты исследования позволяют проводить комплексную клинико-морфологическую оценку течения СШ у больных ХГ С. Больные ХГ С при наличии минимальных признаков ксе-ростомии, ксероофтальмии нуждаются в целенаправленном обследовании для выявления объективных признаков сухого синдрома и динамическом наблюдении окулиста и стоматолога. Для своевременной диагностики HCV-инфекции целесообразно проводить расширенное вирусологическое исследование всем больным с клиникой сухого синдрома. При высоком уровне виремии высока вероятность наличия HCV RNA в слюне больных ХГ С, что позволяет обсуждать низкий риск непарентерального пути передачи вируса здоровым пациентам, находящимся в тесном контакте с больными ХГ С.
Работа выполнена на кафедре терапии и профессиональных болезней (зав. кафедрой - акад. РАМН Н.А. Мухин), отдельные оригинальные исследования - на кафедрах челюстно-лицевой хирургии (зав. кафедрой - акад. РАМН Н.Н. Бажанов), патологической анатомии (зав. - акад. РАН и РАМН М.А. Пальцев), глазных болезней (зав. - проф. С.Э. Аветисов) ММА им. И.М.Сеченова, а также на базе лаборатории молекулярной диагностики ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ (дир. - акад. РАМН В.И. Покровский).
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в центральной печати (Чернецова О.В. с соавт., 2001, 2002, 2003, 2004).
Методы выявления синдрома Шегрена при ХГ С внедрены в практику работы клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М.Тареева, кафедры патологической анатомии ММА имени И.М. Сеченова.
Хронический гепатит С – заболевание печени, вызванное вирусом гепатита С, длительностью 6 и более месяцев. В 10 – 40% случаев хронический гепатит С прогрессирует до цирроза печени, а в 5% случаев до гепатоцеллюлярной карциномы (чаще у пациентов с циррозом или выраженным фиброзом).
Пользователи протокола: гастроэнтерологи, инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, а также врачи смежных специальностей, осуществляющие ведение и лечение пациентов с гепатитом С на разных стадиях заболевания.
Методология: Протокол разработан на основе Клинических руководств ведущих международных сообществ (EASL, AASLD, CASL, SASL, FASL, EACS, РОПИП) и адаптирован с учетом используемых на территории Казахстана методов диагностики и лечения. Классификация рекомендаций, использованная в данном протоколе, представлена в Таблице 1.
Таблица 1. Классификация рекомендаций
Классификация
Клиническая классификация
Общепринятой классификации ХГС не существует. При постановке диагноза необходимо указывать вирусологический статус (генотип и вирусную нагрузку), активность (биохимическую и/или гистологическую), а также стадию заболевания (по данным непрямой эластографии или морфологического исследования).
Диагностика
II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий
(+) исследования необходимые для пациентов с ЦП
Хронический гепатит С протекает бессимптомно или малосимптомно и может сопровождаться такими неспецифичными симптомами как:
• Депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека)
• сахарный диабет 2 типа
При сборе анамнеза следует учитывать указания на гемотрансфузии, трансплантацию органов и тканей, небезопасные инвазивные (немедицинские) манипуляции, принадлежность в группам риска (потребители наркотиков, лица с беспорядочными половыми связями, пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе, пациенты с онкогематологическими заболеваниями, лица, живущие с ВИЧ и другими парентеральными инфекциями, сексуальные партнеры лиц с ВГС, медицинские работники, дети, рожденные от HCV-инфицированных матерей, лица с измененными функциональными пробами печени). Лицам с указанными факторами риска необходим профилактический скрининг на наличие ВГС (anti-HCV).
При физикальном обследовании на начальной стадии ХГС патологии не выявляется, за исключением незначительной гепатомегалии. По мере прогрессирования заболевания может отмечаться увеличение и уплотнение печени. Спленомегалия и другие стигмы хронического заболевания печени могут проявляться на более поздних стадиях.
Вирусный гепатит С преимущественно протекает бессимптомно. При переходе хронического гепатита С в цирроз в 6,4% случаев отмечаются симптомы, обусловленные дисфункцией печени и портальной гипертензией:
В ряде случаев ВГС выявляется у пациентов с ГЦК, которая, как правило, протекает бессимптомно, кроме случаев запущенной стадии, когда опухоль достигает значительных размеров, вызывая ухудшение функции печени (желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия), боли в верхнем правом квадранте, астенизацию и потерю веса.
ОАК с подсчетом тромбоцитов. Могут быть выявлены анемия (в результате гиперспленизма, кровотечений из ВРВ), лейкопения, тромбоцитопения (в результате гиперспленизма и прямого миелодепрессивного влияния ВГС), ускорение СОЭ (при инфекционных осложнениях).
Биохимический профиль включает определение показателей АЛТ, АСТ, ГГТП, альбумина, билирубина, щелочной фосфатазы, МНО или ПВ, а также рутинных (глюкозы, креатинина, холестерина) и некоторых специфических показателей, таких как, гамма-глобулины, IgG (скрининг аутоиммунного гепатита), сывороточное железо и ферритин (скрининг гемохроматоза и вторичной перегрузки железом), церулоплазмин (скрининг болезни Вильсона-Коновалова), АФП (скрининг ГЦК). Активность АЛТ и АСТ может быть минимальной ( < ВГН), слабовыраженной (< 5 ВГН), умеренной (5-10 ВГН), выраженной (>10 ВГН) и не всегда коррелирует с гистологической активностью. Уровень билирубина при ХГС, как правило, нормальный. Его увеличение может наблюдаться при остром гепатите или свидетельствовать об ухудшении деятельности печени на поздней стадии заболевания, что также сопровождается снижением уровня альбумина и увеличением МНО или ПВ. Показатели щелочной фосфатазы и ГГТП могут увеличиваться при остром гепатите и оставаться на уровне нормы при хроническом гепатите.
В план клинического лабораторного обследования включаются также ОАМ, копрограмма.
- anti-HCV, маркеры других парентеральных инфекций таких как ВГВ (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc total/IgM), ВГD (anti-HDV у носителей HBsAg), ВИЧ (anti-HIV), а также (при подозрении на острый гепатит) ВГА (anti-HAV) и ВГЕ (anti-HEV)
Качественное определение HCV RNA с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматических анализаторах закрытого типа.
• В случае подозрения на острый ВГС или у иммуносупрессивных пациентов необходимо определение HCV RNA (рекомендация А1)
• Если тест на anti-HCV положительный, необходимо определить HCV RNA, чувствительным молекулярным методом (рекомендация А1)
• Пациенты с положительным тестом anti-HCV и отрицательным молекулярным тестом на HCV RNA должны быть протестированы на HCV RNA через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса (рекомендация А1).
− ИФА (+) в 50% в момент острых проявлений, поэтому ПЦР при подозрении на ОГС проводится во всех, в том числе, ИФА (–) случаях
Количественное определение HCV RNA с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматических анализаторах закрытого типа, а также определение генотипа ВГС.
В настоящий момент известно 6 различных типов вируса, которые обозначаются цифрами от 1 до 6. Также существует подтипы, обозначаемые буквами (например, подтип 1а и 1b). На территории РК преимущественно распространенны генотипы 1b, 2 и 3.
Функциональные пробы щитовидной железы (ТТГ)
Тест на беременность
Определение полиморфизма гена интерлейкина – 28В. Результат анализа полиморфизма в гене ИЛ28В полезен в прогнозе эффективности лечения и принятии решения о выборе режима терапии у пациентов с ВГС 1 генотипа. 1
Инструментальные исследования
Радиологическое исследование
Радиологическое исследование печени (в первую очередь УЗИ) позволяет идентифицировать признаки стеатоза, выраженного фиброза и перехода в цирроз печени (закругление контуров печени, неравномерность поверхности и крупнозернистость паренхимы печени), признаки портальной гипертензии и тромбоза (увеличение диаметра, кавернозная трансформация, наличие тромбов воротной и селезеночной вен, асцит, спленомегалия), а также наличие объемных образований (ГЦК). Могут использоваться и другие визуализирующие технологии (КТ, МРТ).
Эндоскопическое исследование
При прогрессировании хронического гепатита С в цирроз диагностика портальной гипертензии может, помимо прочих методов, осуществляться путем эндоскопического обследования, позволяющего выявить варикозное расширение вен (пищевода и желудка) и портальную гастропатию.
Оценка тяжести заболевания печени должна проводиться до ПВТ. Выявление пациентов с циррозом печени имеет особое значение, так как эффективность ПВТ обратно пропорциональна стадии фиброза. Отсутствие выраженного фиброза имеет значение при принятии решения о времени начала ПВТ. Пациенты с явными клиническими признаками цирроза не нуждаются в биопсии печени для оценки стадии фиброза. Пациенты с признаками цирроза печени должны быть обследованы на ГЦК. Выраженный фиброз может быть у пациентов с нормальной активностью АЛТ, поэтому оценка степени тяжести заболевания должна проводиться независимо от показателей АЛТ. Пункционная биопсия остается эталонным методом оценки стадии фиброза печени. Риск тяжелых осложнений при биопсии очень низок (от 1/4000 до 1/10000). У пациентов с нарушением свертываемости крови можно использовать трансюгулярную биопсию печени с одновременной оценкой давления в портальной вене. При ХГС альтернативные, неинвазивные методы (непрямая эластография и биомаркеры) могут быть использованы вместо биопсии. Непрямая эластография может быть использована для оценки стадии фиброза печени у пациентов с ХГС, но необходимо учитывать факторы, которые могут повлиять на достоверность результатов, например выраженная активность заболевания, ожирение. Оба метода (непрямая эластография и биомаркеры) точны при оценке цирроза и нулевого фиброза, но менее точны при промежуточных стадиях фиброза. Комбинирование биомаркеров и непрямой эластографии повышает точность оценки стадии фиброза и уменьшает необходимость в проведении ункционной биопсии. В случае противоречивых результатов биомаркеров и непрямой эластографии, можно использовать пункционную биопсию печени. Гистологическая оценка также необходима при смешанной этиологии (например, ВГС с ВГВ, метаболическим синдромом, алкоголизмом или аутоиммунными заболеваниями).
Пункционная биопсия печени (ПБП) – относительно безопасный метод оценки морфологических изменений печени у пациентов с ХГС. ПБП позволяет оценить выраженность фибротического процесса и некровоспалительных изменений. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения печени при ХГС. ПБП – единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологическом процессе и их влияние на течение и эффективность лечения ХГС. Необходимо помнить, что ПБП имеет ряд ограничений. В частности, имеет значение опыт врача, проводящего пункцию, и морфолога, оценивающего морфологические изменения; малый объем образцов ткани печени; инвазивность и дискомфорт для пациентов; риск развития осложнений. ПБП требует строгого выполнения правил ее выполнения в условиях специализированных отделений и наличия квалифицированных морфологов.
2. Всем пациентам перед выполнением биопсии печени должно быть выполнено УЗИ ОБП. Данное исследование позволяет выявить анатомический вариант строения печени и наличие очаговых образований в ее паренхиме, что может потребовать проведения прицельной биопсии под визуальным контролем.
3. В течение недели перед проведением пункции необходимо определить количество тромбоцитов и протромбиновое время (ПВ), либо протромбиновый индекс (ПИ)
• Если количество тромбоцитов ≥90 000 /мм3, то манипуляцию можно выполнять рутинным способом (чрескожная биопсия печени)
• Если ПВ удлинено менее чем на 3 сек. в сравнении с контрольным значением (предоставляется лабораторией, в которой выполняется исследование образца крови), ПИ не менее 70%, тромбиновое время (ТВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не превышают 1,5 нормы, биопсию можно проводить чрескожным доступом
• Во всех других случаях решение о выполнении биопсии печени принимается на индивидуальной основе путем оценки пользы и риска от планируемой манипуляции. В случае строгой необходимости в проведении биопсии печени у пациентов с гипокоагуляцией или низким количеством тромбоцитов в некоторых случаях может быть оправдана заместительная терапия
4. Перед биопсией необходимо подписать у пациента информированное согласие, в котором доступно описана методика манипуляции и возможные осложнения.
5. Во время выполнения биопсии врач и пациент должны быть в постоянном контакте. Больной четко и своевременно должен выполнять команды врача. При повышенной возбудимости пациента и отсутствии признаков печеночной недостаточности возможно назначение седативных препаратов.
6. Выбор иглы для биопсии целесообразно осуществлять с учетом личного опыта оператора. В повседневной практике удобны в применении иглы Менгини и иглы типа Tru-cut.
7. Врачи, личный опыт которых не превышает 20 манипуляций, выполняют биопсию в присутствии и под контролем более опытного доктора в условиях специализированного гепатологического центра.
9. Активное наблюдение пациентов в течение 8 часов и первой ночи после манипуляции должно проводиться в условиях медицинской организации. Оценка результатов ПБП проводится с применением полуколичественных шкал описания степени некро-воспалительных изменений и стадии фиброза ткани печени (см. Таблицы 3 и 4).
Таблица 3. Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита
*Для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR
К преимуществам метода относятся:
• Неинвазивность
• Воспроизводимость
• Больший чем при биопсии оцениваемый объем ткани печени (в 100-200 раз больше)
• Быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин)
• Немедленный результат
• Оценка эффективности терапии
• Возможность обследования детей
• Высокой биохимической активности (АЛТ/АСТ выше верхнего лимита нормы в 3 и более раз)
• Не менее 60% успешных измерений.
Таблица 5. Интерпретация результатов непрямой эластографии
Этиология и патогенез
Предполагают, что заболевание возникает у лиц с приобретенной и конституционально обусловленной недостаточностью гипоталамических функций. Провоцирующими факторами являются инфекция, переохлаждение, переутомление и значительное нервно-психическое напряжение.
Клиническая картина
Заболевание протекает с обострениями и ремиссиями, характеризуется снижением функции выделительных желез: слюнных, слезных, слизистых оболочек полости рта, верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта. Наблюдается выраженная сухость слизистых оболочек полости рта, носа и зева, затруднение глотания, иногда осиплость и сухой кашель. При выраженной недостаточности слюноотделения отмечается увеличение слюнных желез, иногда их воспаление (паротит). При гистологическом исследовании увеличенных слюнных желез обнаруживается лимфоцитарная и крупноклеточная инфильтрация железистой ткани.
Для выраженного синдрома Шегрена характерна триада: паротит, керато-конъюнктивит и артрит. Ведущими клиническими симптомами являются прогрессирующая атрофия и недостаточность функции выделительных желез. Вследствие уменьшения выделения слюны развиваются ксеростомия, нарушение жевания и глотания, прогрессирующий кариес зубов, явления вторичного глоссита и хейлита.
Свойственная синдрому Шегрена артропатия протекает в виде хронического деформирующего полиартрита (типа ревматоидного) с преимущественным поражением суставов запястья и пальцев рук. Кожа сухая, часто депигментирована, потоотделение понижено, нередко нарушается рост ногтей. При исследовании кислотности желудочного сока обнаруживается уменьшение количества или отсутствие свободной соляной кислоты, снижение секреторной активности желудка и внешнесекреторной функции поджелудочной железы.
Наряду с сухостью полости рта (ксеростомия) у больных обычно развивается двусторонний сухой кератоконъюнктивит с отсутствием слезовыделения (при плаче глаза остаются сухими). Больные предъявляют жалобы на рези, жжение, ощущение песка лазах, отсутствие слез. В более поздних днях заболевания постепенно снижается зрение. Отмечаются умеренная светобоязнь, небольшая гиперемия век, своеобразное тягучее отделяемое в конъюнктивальном мешке, имеющее вид сероватых тонких нитей или комочков. При микроскопии этого нитчатого секрета обнаруживаются эпителиальные клетки и слизь. Иногда отмечается папиллярная гипертрофия конъюнктивы. Роговая оболочка теряет блеск, становится менее прозрачной и шероховатой, особенно в нижнем сегменте.
Заболеванию свойственны и общие симптомы: диспротеинемия, часто гиперпротеинемия, резко увеличенная СОЭ, легкая анемия с измененным цветовым показателем и низким содержанием железа, иногда субфебрилитет.
Кроме выраженных типичных проявлений синдрома Шегрена, наблюдаются и стертые формы заболевания, когда выявляется лишь сухость слизистых оболочек, небольшое увеличение слюнных желез и изменения конъюнктивы. Возможны также очень тяжелые формы заболевания.
Лечение
В дальнейшем, снижая дозу, доводят ее до 5 мг в день (поддерживающая доза). Курс поддерживающего лечения проводят в течение 1,5-2 мес. Назначают также сосудорасширяющие средства, общеукрепляющие препараты, витамины группы В. Применяют массаж и физиотерапию (индуктотермия, ультразвук на область слюнных желез). Большое значение придают гигиене полости рта. Всем больным назначают седативные препараты: бром с валерианой, сибазон, диазепам, хлозепид, хлордиазепоксид, элениум, амитриптилин и другие лекарственные средства.
Скидки для друзей из социальных сетей!
Эта акция - для наших друзей в "Одноклассниках", "ВКонтакте", "Яндекс.Дзене", YouTube и Telegram! Если вы являетесь другом или подписчиком стр.
Гуляев Сергей Викторович
Врач-ревматолог, терапевт, нефролог
Кандидат медицинских наук
Мы в Telegram и "Одноклассниках"
У женщин болезнь Шёгрена встречается намного чаще, чем у мужчин (в 9 из 10 случаев), причем, как правило, это касается женщин после менопаузы. Однако в целом заболевание поражает людей любого пола и возраста. Общемировой статистики нет, но в развитых странах, включая Россию, заболеваемость оценивается в миллионах, болезнь Шёгрена - одно из самых распространённых ревматических заболеваний.
При болезни Шёгрена иммунитет человека воспринимает клетки собственного организма как чужие и начинает их медленно и планомерно уничтожать. Клетки иммунной системы попадают в ткани желез внешней секреции (слезные, слюнные, бартолиниевы железы влагалища), поражают их, и те начинают выделять меньше соответствующего секрета (слюны, слез и т.д.).
Кроме того, болезнь нередко затрагивает и иные органы, провоцируя артралгии, боли в суставах, мышцах (полимиозит), одышку и т.д.
Есть также синдром Шёгрена (вторичное воспаление слюнных и слезных желез), который сопутствует ревматоидному артриту, диффузным болезням соединительной ткани, заболеваниям желчевыводящей системы и другим аутоиммунным заболеваниям.
Диагностика болезни Шёгрена
Причины развития
Другим фактором появления заболевания является генетическая предрасположенность. Иногда, если эта болезнь есть у матери, то она может быть выявлена и у дочери. Изменения в гормональном фоне женщины тоже могут спровоцировать болезнь.
Синдром Шёгрена обычно развивается на фоне других системных заболеваний (напр., при ревматоидном артрите и системной красной волчанке).
Клиническая картина болезни Шёгрена
Все симптомы болезни Шёгрена можно условно разделить на железистые и внежелезистые.
Железистые симптомы болезни Шёгрена
Железистые симптомы болезни проявляются в снижении выработки секретов желез.
Второй постоянный признак болезни Шёгрена - воспаление слюнных желез, которое переходит в хроническую форму. Больной жалуется на сухость во рту и увеличение слюнных желез. В начале болезни отмечается небольшая или непостоянная сухость во рту, которая появляется только в результате волнения или физической нагрузки. Затем сухость во рту становится постоянной, слизистая оболочка и язык чрезмерно сохнут, приобретают ярко розовый цвет и часто воспаляются, быстро прогрессирует зубной кариес.
Поздняя стадия болезни характеризуется сильной сухостью во рту, человеку становится очень сложно разговаривать, проглатывать твердую пищу, не запивая ее водой. На губах появляются трещины. Может появиться хронический атрофический гастрит с недостаточностью секреции, которая сопровождается отрыжкой, тошнотой, снижением аппетита. У каждого третьего больного на поздней стадии отмечается увеличение околоушных желез.
Наблюдается поражение желчных путей (холецистит), печени (гепатит), поджелудочной железы (панкреатит).
На поздней стадии заболевания становится очень сухой носоглотка, в носу образуются сухие корочки, может развиться отит и снижение слуха. Из-за сухости в гортани появляется осиплость голоса.
Появляются вторичные инфекции: часто рецидивирующие синуситы, трахеобронхиты, пневмонии. У каждой третьей больной наблюдается воспаление половых органов. Слизистая оболочка красная, воспаленная.
Вирусом гепатита С инфицировано 3% населения Земли. Заболевание в 50-80% случаев принимает хронический характер с разной степенью поражения печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Могут развиваться и внепеченочные осложнения. Для их возникновения важное значение имеет длительное течение заболевания, стимуляция В-лимфоцитов антигенами вируса, а также его репликация в отдельных тканях (эпителий слизистой оболочки рта, слюнных желез и т.д.). Ассоциированные осложнения при HCV-инфекции разделены на 3 группы: заболевания, при которых доказана этиологическая роль HCV (смешанная криоглобулинемия); oсложнения, в развитии которых HCV принимает участие в качестве одного из этиологических факторов относятся (узелковый полиартериит, В-клеточная неходжкинская лимфома, иммунная тромбоцитопения, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай и т.д.). и группа состояний, в развитии которых участие вируса предполагается, но требует дополнительных доказательств (гигантоклеточный височный артериит, фиброзирующий альвеолит, полимиозит, миокардит, дерматомиозит и др.). Появление внепеченочных осложнений затрудняет процесс лечения. Поэтому особенно важным является раннее начало лечения гепатита, еще до развития внепеченочных осложнений.
HCV-инфекция относится к индикаторам социального и медицинского благополучия общества [7]. Вирусом гепатита С инфицировано около 3% (180 000 000 человек) населения Земли [39], что по масштабу в 5 раз превосходит расспространенность ВИЧ [40].
Концепция системных поражений при хроническом вирусном гепатите С впервые была сформулирована Апросиной З.Г. [1]. Дальнейшие исследования [12, 25] показали, что при прогрессировании заболевания нередко развиваются внепеченочные осложнения, которые могут протекать как клинически латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний. Частота их, по результатам исследований больших групп больных, составляет в странах Европы 40-74% [12] и в Северной Америке - 38% [25], что превышает частоту внепеченочных осложнений при вирусном гепатите B (10-20%) [19, 24, 32].
Развитие внепеченочных осложнений происходит не у всех пациентов и определяется комплексом из трех факторов:
1. Длительная персистенция вируса (6-20 лет), что, как полагают, может быть связана с его высокой изменчивостью. Одной из ее возможных причин является высокая изменчивость последнего, так как генетический материал HCV представлен молекулой РНК, для которой в клетке не существует систем репарации [4, 22].
2. Стимуляция CD5 + В-лимфоцитов. Вирус связывается с В-лимфоцитами с помощью гликопротеина Е2 (входит в состав липидной оболочки HCV), который взаимодействует с СD81-рецепторами на поверхности В-лимфоцитов [26, 41]. CD81 экспрессируется практически на всех ядерных клетках и образует различные комплексы со многими поверхностными молекулами, такими как CD19, CD21, HLA-DR на В-лимфоцитах и с CD4, CD8 и СD82 на Т-лимфоцитах. На B-лимфоцитах CD81, как и другие члены этого суперсемейства рецепторов, является необходимым компонентом специфической сети, учавствующей в межклеточной сигнализации, антигенной презентации и клеточной адгезии [33]. Связывание HCV с CD81 на B-лимфоцитах в составе комплекса CD81/CD19/CD21, что понижает активационный порог, что вызывает клональную пролиферацию и продукцию различных аутоантител [37]. Направленная стимуляция В-клеток к клональной пролиферации и продукции аутоантител описана для вируса Epstein Barr [30], который активирует В-клетки, связываясь с CD21. Не исключено, что и HCV проводит активационный сигнал через тот же комплекс [9].
У части больных длительная пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций при определенных средовых факторах может привести к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [9, 16, 42].
3. Прямое цитопатическое действие на другие органы и ткани. Доказана возможность репликации HCV в некоторых тканях нелимфоидного происхождения (эпителий слизистой оболочки рта и слюнных желез) [14, 20, 38].
Сообразно доказанности этиологической роли HCV в развитии многообразных ассоциированных осложнений [2, 10, 12, 25, 31, 36] они разделены на 3 группы [4]:
1. Заболевания, при которых доказана роль HCV как основного этиологического фактора (смешанная криоглобулинемия).
2. Заболевания, при которых НСV является одним из этиологических факторов (узелковый полиартериит, В-клеточная неходжкинская лимфома, иммунная тромбоцитопения, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай и др.).
3. Заболевания, при которых роль НСV как одного из этиологических факторов вероятна, но требует дополнительных доказательств (гигантоклеточный височный артериит, фиброзирующий альвеолит, полимиозит, миокардит, дерматомиозит
и др.).
Смешанная криоглобулинемия характеризуется наличием специфических иммуноглобулинов, которые обратимо осаждаются (преципитируют) в сосудах при температуре ниже 37°С, образуя криопреципитаты [23]. Криоглобулинемия классифицируется по компонентам криопреципитата (рис. 1): I тип - в состав криопреципитата входят моноклональные иммуноглобулины только одного класса (наиболее часто - моноклональные IgM, редко - IgG и еще реже - IgA); II и III типы - криоглобулины состоят из иммуноглобулинов разных классов (II - поликлонального IgG и моноклонального IgM, III - поликлонального IgG и моноклонального IgM). При этом поликлональный IgG в обоих типах является антигеном, а IgM - антителом против Fc-фрагмента IgG [6].
Криоглобулинемию II и III типа обозначают как смешанную криоглобулинемию. Основную роль в ее развитии играет вирус гепатита С [5]. У большинства больных смешанной криоглобулинемией выявляется маркер репликации вируса гепатита - HCV РНК в сыворотке крови (70-86%) и в криопреципитатах (93-99%), причем концентрация HCV РНК в криопреципитатах в десятки тысяч раз превосходит таковую в сыворотке [8]. При других заболеваниях смешанная криоглобулинемия встречается значительно реже, например при ревматических болезнях - 6,4% [5].
Рис. 1. Классификация криоглобулинов по J.Brouet [11] и состав криопреципитата
Факторами, способствующими образованию криопреципитатов являются: охлаждение, повышенное гидростатическое давление, а также стаз крови [35]. Криопреципитаты формируются in situ через фиксацию HCV на эндотелии с присоединением циркулирующих иммуноглобулинов. Развитие иммунного воспаления происходит в результате активации комплемента и привлечения лейкоцитов [6]. Клинически это проявляется различными формами поражения микрососудов (геморрагическая пурпура, синдром Рейно, периферическая полиневропатия, гломерулонефрит, легочный васкулит и т.д.).
Геморрагическая пурпура (67- 99%) - воспалительные пятна, до 5 мм в диаметре, (описать как в коже), локализующаяся преимущественно на коже нижних конечностях и нижней половины живота, с тенденцией к изъязвлению. Такие же кожные элементы могут появляться на других легко охлаждаемых участках тела: нос, уши. Отмечаются и другие кожные изменения - ретикулярное ливедо, уртикарная сыпь [6].
Летучие артралгии (40-56%) - мигрирующие суставные боли, провоцируемые переохлаждением, при отсутствии рентгенологических изменений в структуре сустава даже после повторных атак [6]. Наблюдается преимущественное поражение суставов кистей и стоп.
Синдром Рейно (25-50%) - проявляется приступообразными спазмами в периферийных частях тела - чаще всего кистей рук [6].
Периферинеская полиневропатия (20-56%) - симметричное, сенсорной, сенсорно-моторной. Проявляется парестезиями, онемением и двигательными нарушениями нижних конечностях и/или множественных мононевритов [6]. Механизм невропатии при смешанной криоглобулинемии связывают с развитием эпиневрального васкулита (поражение vasa nervorum) и нарушением микроциркуляции из-за интраваскулярного отложения криоглобуинов, что ведет к ишемии, дегенерации аксонов и демиелинизации. Отмечается корреляция между клиническими проявлениями и степенью поражения vasa nervorum. Некротизирующий васкулит ассоциируется с наиболее тяжелыми формами полинейропатии. При смешанной криоглобулинемии могут встречаться и другие поражения нервной системы в виде энцефалопатию или зрительную невропатию, однако среди неврологических симптомов криоглобулинемия ведущее место занимает периферическая невропатия.
Криоглобулинемический гломерулонефрит (20-30%) - характеризует поздние стадии заболевания, морфологически - мезангиокапиллярный гломерулонефрит. В 50% случаев проявляется умеренно выраженная протеинурия, 25% - тяжелый острый нефритический синдром и 25% - нефротический синдром. Для всех вариантов характерна тяжелая артериальная гипертензия [15]. Исход: ХПН в 30 % случаев [6].
Также могут наблюдаться легочные васкулиты (0,7-12%). Считается, что нет органа или системы, которые не могли бы быть вовлечены в патологический процесс при смешанной криоглобулинемии.
Осложнения с участием HCV в качестве одного из этиологических факторов - насчитывается около десятка заболеваний в развитии которых принимает участие HCV.
Узелковый полиартериит (12%) - показано, что HCV-инфекция выявляется у 5-12% больных узелковым полиартериитом и является одним из этиологических факторов этого васкулита, основную роль в этиологии которого, как известно, играет HBV [13, 34]. Узелковый полиартериит - второй по частоте системный васкулит, встречающийся при HCV-инфекции. Нередко наблюдается сочетание узелкового полиартериита и криоглобулинемическим васкулитом [4].
В-клеточная неходжкинская лимфома (13%) - обобщение большого числа эпидемиологических исследований показало, что частота HCV-инфекции среди больных В-клеточной неходжкинской лимфомой (в среднем около 13%) превышает среднюю частоту HCV-инфекции в популяции (около 1,5%) и среди больных другими формами лимфопролиферативных заболеваний (около 3%) [4, 17, 18, 38]. Считают, что риск развития В-клеточной лимфомы у больных смешанной криоглобулинемией составляет до 10% [25].
Иммунная тромбоцитопения - наиболее частое поражение системы крови, наблюдающееся при HCV-инфекции. В отсутствие гиперспленизма и сниженной продукции тромбопоэтина основными ее механизмами являются аутоиммунный (связанный с продукцией антитромбоцитарных аутоантител) и непосредственный ингибирующий эффект вируса, реплицирующегося в клетках-предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге [4, 28, 29]. В пользу наличия аутоиммунного механизма тромбоцитопении свидетельствуют также развитие тяжелой тромбоцитопении вследствие терапии ИФН-α и положительный эффект терапии кортикостероидами [4].
Синдром Шегрена - высокая частота заболевания при HCV инфекции связана с доказанным тропизмом вируса к слюнным железам [4, 25, 36, 38].
Развитие внепеченочных осложнений влияет на тактику лечения и эффективность противовирусной терапии HCV-инфекции. Оно преследует две цели: 1) элиминацию вируса, что достигается с помощью этиотропного лечения; 2) подавление продукции аутоантител, образования и отложения в сосудах иммунных комплексов, а также уменьшение воспалительной реакции с помощью иммуносупрессивной терапии, плазмафереза. Современная противовирусная терапия интерфероном-γ, обладающая иммуностимулирующими эффектами, способна вызвать усугубление внепеченочных осложнений. С другой стороны, патогенетическая терапия, эффективная при активных формах васкулитов и аутоиммунных синдромах, способствует репликации вируса. С учетом разнонаправленности действия обоих видов терапии в отношении вирусной инфекции одновременное их назначение оказывается малоэффективным [21, 31]. Трудности лечения обосновывают тактику возможно более раннего лечения гепатита, еще до развития внепеченочных осложнений. Бессимптомную криоглобулинемию у больных хроническим гепатитом С следует рассматривать как предвестник тяжелых внепеченочных поражений [3].
Читайте также: