Смешанная криоглобулинемия при гепатите с
Обновлено: 23.04.2024
Вирусом гепатита С инфицировано 3% населения Земли. Заболевание в 50-80% случаев принимает хронический характер с разной степенью поражения печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Могут развиваться и внепеченочные осложнения. Для их возникновения важное значение имеет длительное течение заболевания, стимуляция В-лимфоцитов антигенами вируса, а также его репликация в отдельных тканях (эпителий слизистой оболочки рта, слюнных желез и т.д.). Ассоциированные осложнения при HCV-инфекции разделены на 3 группы: заболевания, при которых доказана этиологическая роль HCV (смешанная криоглобулинемия); oсложнения, в развитии которых HCV принимает участие в качестве одного из этиологических факторов относятся (узелковый полиартериит, В-клеточная неходжкинская лимфома, иммунная тромбоцитопения, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай и т.д.). и группа состояний, в развитии которых участие вируса предполагается, но требует дополнительных доказательств (гигантоклеточный височный артериит, фиброзирующий альвеолит, полимиозит, миокардит, дерматомиозит и др.). Появление внепеченочных осложнений затрудняет процесс лечения. Поэтому особенно важным является раннее начало лечения гепатита, еще до развития внепеченочных осложнений.
HCV-инфекция относится к индикаторам социального и медицинского благополучия общества [7]. Вирусом гепатита С инфицировано около 3% (180 000 000 человек) населения Земли [39], что по масштабу в 5 раз превосходит расспространенность ВИЧ [40].
Концепция системных поражений при хроническом вирусном гепатите С впервые была сформулирована Апросиной З.Г. [1]. Дальнейшие исследования [12, 25] показали, что при прогрессировании заболевания нередко развиваются внепеченочные осложнения, которые могут протекать как клинически латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний. Частота их, по результатам исследований больших групп больных, составляет в странах Европы 40-74% [12] и в Северной Америке - 38% [25], что превышает частоту внепеченочных осложнений при вирусном гепатите B (10-20%) [19, 24, 32].
Развитие внепеченочных осложнений происходит не у всех пациентов и определяется комплексом из трех факторов:
1. Длительная персистенция вируса (6-20 лет), что, как полагают, может быть связана с его высокой изменчивостью. Одной из ее возможных причин является высокая изменчивость последнего, так как генетический материал HCV представлен молекулой РНК, для которой в клетке не существует систем репарации [4, 22].
2. Стимуляция CD5 + В-лимфоцитов. Вирус связывается с В-лимфоцитами с помощью гликопротеина Е2 (входит в состав липидной оболочки HCV), который взаимодействует с СD81-рецепторами на поверхности В-лимфоцитов [26, 41]. CD81 экспрессируется практически на всех ядерных клетках и образует различные комплексы со многими поверхностными молекулами, такими как CD19, CD21, HLA-DR на В-лимфоцитах и с CD4, CD8 и СD82 на Т-лимфоцитах. На B-лимфоцитах CD81, как и другие члены этого суперсемейства рецепторов, является необходимым компонентом специфической сети, учавствующей в межклеточной сигнализации, антигенной презентации и клеточной адгезии [33]. Связывание HCV с CD81 на B-лимфоцитах в составе комплекса CD81/CD19/CD21, что понижает активационный порог, что вызывает клональную пролиферацию и продукцию различных аутоантител [37]. Направленная стимуляция В-клеток к клональной пролиферации и продукции аутоантител описана для вируса Epstein Barr [30], который активирует В-клетки, связываясь с CD21. Не исключено, что и HCV проводит активационный сигнал через тот же комплекс [9].
У части больных длительная пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций при определенных средовых факторах может привести к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [9, 16, 42].
3. Прямое цитопатическое действие на другие органы и ткани. Доказана возможность репликации HCV в некоторых тканях нелимфоидного происхождения (эпителий слизистой оболочки рта и слюнных желез) [14, 20, 38].
Сообразно доказанности этиологической роли HCV в развитии многообразных ассоциированных осложнений [2, 10, 12, 25, 31, 36] они разделены на 3 группы [4]:
1. Заболевания, при которых доказана роль HCV как основного этиологического фактора (смешанная криоглобулинемия).
2. Заболевания, при которых НСV является одним из этиологических факторов (узелковый полиартериит, В-клеточная неходжкинская лимфома, иммунная тромбоцитопения, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай и др.).
3. Заболевания, при которых роль НСV как одного из этиологических факторов вероятна, но требует дополнительных доказательств (гигантоклеточный височный артериит, фиброзирующий альвеолит, полимиозит, миокардит, дерматомиозит
и др.).
Смешанная криоглобулинемия характеризуется наличием специфических иммуноглобулинов, которые обратимо осаждаются (преципитируют) в сосудах при температуре ниже 37°С, образуя криопреципитаты [23]. Криоглобулинемия классифицируется по компонентам криопреципитата (рис. 1): I тип - в состав криопреципитата входят моноклональные иммуноглобулины только одного класса (наиболее часто - моноклональные IgM, редко - IgG и еще реже - IgA); II и III типы - криоглобулины состоят из иммуноглобулинов разных классов (II - поликлонального IgG и моноклонального IgM, III - поликлонального IgG и моноклонального IgM). При этом поликлональный IgG в обоих типах является антигеном, а IgM - антителом против Fc-фрагмента IgG [6].
Криоглобулинемию II и III типа обозначают как смешанную криоглобулинемию. Основную роль в ее развитии играет вирус гепатита С [5]. У большинства больных смешанной криоглобулинемией выявляется маркер репликации вируса гепатита - HCV РНК в сыворотке крови (70-86%) и в криопреципитатах (93-99%), причем концентрация HCV РНК в криопреципитатах в десятки тысяч раз превосходит таковую в сыворотке [8]. При других заболеваниях смешанная криоглобулинемия встречается значительно реже, например при ревматических болезнях - 6,4% [5].
Рис. 1. Классификация криоглобулинов по J.Brouet [11] и состав криопреципитата
Факторами, способствующими образованию криопреципитатов являются: охлаждение, повышенное гидростатическое давление, а также стаз крови [35]. Криопреципитаты формируются in situ через фиксацию HCV на эндотелии с присоединением циркулирующих иммуноглобулинов. Развитие иммунного воспаления происходит в результате активации комплемента и привлечения лейкоцитов [6]. Клинически это проявляется различными формами поражения микрососудов (геморрагическая пурпура, синдром Рейно, периферическая полиневропатия, гломерулонефрит, легочный васкулит и т.д.).
Геморрагическая пурпура (67- 99%) - воспалительные пятна, до 5 мм в диаметре, (описать как в коже), локализующаяся преимущественно на коже нижних конечностях и нижней половины живота, с тенденцией к изъязвлению. Такие же кожные элементы могут появляться на других легко охлаждаемых участках тела: нос, уши. Отмечаются и другие кожные изменения - ретикулярное ливедо, уртикарная сыпь [6].
Летучие артралгии (40-56%) - мигрирующие суставные боли, провоцируемые переохлаждением, при отсутствии рентгенологических изменений в структуре сустава даже после повторных атак [6]. Наблюдается преимущественное поражение суставов кистей и стоп.
Синдром Рейно (25-50%) - проявляется приступообразными спазмами в периферийных частях тела - чаще всего кистей рук [6].
Периферинеская полиневропатия (20-56%) - симметричное, сенсорной, сенсорно-моторной. Проявляется парестезиями, онемением и двигательными нарушениями нижних конечностях и/или множественных мононевритов [6]. Механизм невропатии при смешанной криоглобулинемии связывают с развитием эпиневрального васкулита (поражение vasa nervorum) и нарушением микроциркуляции из-за интраваскулярного отложения криоглобуинов, что ведет к ишемии, дегенерации аксонов и демиелинизации. Отмечается корреляция между клиническими проявлениями и степенью поражения vasa nervorum. Некротизирующий васкулит ассоциируется с наиболее тяжелыми формами полинейропатии. При смешанной криоглобулинемии могут встречаться и другие поражения нервной системы в виде энцефалопатию или зрительную невропатию, однако среди неврологических симптомов криоглобулинемия ведущее место занимает периферическая невропатия.
Криоглобулинемический гломерулонефрит (20-30%) - характеризует поздние стадии заболевания, морфологически - мезангиокапиллярный гломерулонефрит. В 50% случаев проявляется умеренно выраженная протеинурия, 25% - тяжелый острый нефритический синдром и 25% - нефротический синдром. Для всех вариантов характерна тяжелая артериальная гипертензия [15]. Исход: ХПН в 30 % случаев [6].
Также могут наблюдаться легочные васкулиты (0,7-12%). Считается, что нет органа или системы, которые не могли бы быть вовлечены в патологический процесс при смешанной криоглобулинемии.
Осложнения с участием HCV в качестве одного из этиологических факторов - насчитывается около десятка заболеваний в развитии которых принимает участие HCV.
Узелковый полиартериит (12%) - показано, что HCV-инфекция выявляется у 5-12% больных узелковым полиартериитом и является одним из этиологических факторов этого васкулита, основную роль в этиологии которого, как известно, играет HBV [13, 34]. Узелковый полиартериит - второй по частоте системный васкулит, встречающийся при HCV-инфекции. Нередко наблюдается сочетание узелкового полиартериита и криоглобулинемическим васкулитом [4].
В-клеточная неходжкинская лимфома (13%) - обобщение большого числа эпидемиологических исследований показало, что частота HCV-инфекции среди больных В-клеточной неходжкинской лимфомой (в среднем около 13%) превышает среднюю частоту HCV-инфекции в популяции (около 1,5%) и среди больных другими формами лимфопролиферативных заболеваний (около 3%) [4, 17, 18, 38]. Считают, что риск развития В-клеточной лимфомы у больных смешанной криоглобулинемией составляет до 10% [25].
Иммунная тромбоцитопения - наиболее частое поражение системы крови, наблюдающееся при HCV-инфекции. В отсутствие гиперспленизма и сниженной продукции тромбопоэтина основными ее механизмами являются аутоиммунный (связанный с продукцией антитромбоцитарных аутоантител) и непосредственный ингибирующий эффект вируса, реплицирующегося в клетках-предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге [4, 28, 29]. В пользу наличия аутоиммунного механизма тромбоцитопении свидетельствуют также развитие тяжелой тромбоцитопении вследствие терапии ИФН-α и положительный эффект терапии кортикостероидами [4].
Синдром Шегрена - высокая частота заболевания при HCV инфекции связана с доказанным тропизмом вируса к слюнным железам [4, 25, 36, 38].
Развитие внепеченочных осложнений влияет на тактику лечения и эффективность противовирусной терапии HCV-инфекции. Оно преследует две цели: 1) элиминацию вируса, что достигается с помощью этиотропного лечения; 2) подавление продукции аутоантител, образования и отложения в сосудах иммунных комплексов, а также уменьшение воспалительной реакции с помощью иммуносупрессивной терапии, плазмафереза. Современная противовирусная терапия интерфероном-γ, обладающая иммуностимулирующими эффектами, способна вызвать усугубление внепеченочных осложнений. С другой стороны, патогенетическая терапия, эффективная при активных формах васкулитов и аутоиммунных синдромах, способствует репликации вируса. С учетом разнонаправленности действия обоих видов терапии в отношении вирусной инфекции одновременное их назначение оказывается малоэффективным [21, 31]. Трудности лечения обосновывают тактику возможно более раннего лечения гепатита, еще до развития внепеченочных осложнений. Бессимптомную криоглобулинемию у больных хроническим гепатитом С следует рассматривать как предвестник тяжелых внепеченочных поражений [3].
В-НХЛ — В-клеточная неходжкинская лимфома
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИСТ — иммуносупрессивная терапия
КВ — криоглобулинемический васкулит
КВ HСV — КВ, ассоциированный с HСV
ОШ — отношение шансов
ПВТ — противовирусная терапия
ППВД — препараты прямого противовирусного действия
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РФ — ревматоидный фактор
СКГ — смешанная криоглобулинемия
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СРБ — С-реактивный белок
УВО — устойчивый вирусологический ответ
ХГС — хронический гепатит С
ЦНС — центральная нервная система
ЦП — цирроз печени
BVAS — индекс активности васкулита
HСV — вирус гепатита С
Криоглобулинемический васкулит (КВ) — системный васкулит с поражением преимущественно мелких сосудов, характеризующийся наличием криоглобулинов (КГ) в сыворотке крови и клиническими проявлениями: триада Мельтцера (сосудистая пурпура, артралгии, слабость), поражение почек, периферической нервной системы, синдром Рейно; реже — поражение сосудов центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), легких, сердца [1].
КГ — сывороточные иммуноглобулины (Ig), обладающие способностью к обратимой преципитации при температуре ниже 37 °C. Их разделяют на 3 основных типа. В состав КГ I типа входят только моноклональные Ig одного и того же класса. КГ II и III типов, или смешанные КГ (составляющие почти 90% всех КГ), представлены Ig разных классов, как правило, поликлональным IgG и IgM с активностью ревматоидного фактора (РФ). При этом тип II содержит моноклональный IgM РФ (имеющий легкие цепи каппа), тогда как при III типе все компоненты поликлональные.
После идентификации вируса гепатита С (HСV) доказано, что этот вирус является основным этиологическим фактором СКГ, выявляющимся более чем в 90% случаев СКГ II типа и в 40—70% при СКГ III типа. У больных хроническим гепатитом С (ХГС) установлена высокая частота развития СКГ (30—40%) и внепеченочных проявлений, среди которых преобладает васкулит [1—3]. При СКГ показана значительно более высокая, чем у больных ХГС без СКГ, частота не только проявлений, характерных для васкулита, но и В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ), ряда аутоиммунных синдромов и заболеваний [4, 5]. Клинические проявления васкулита развиваются чаще и протекают более тяжело при СКГ II типа. Наиболее подробно изучено поражение почек — криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит, который, как правило, определяет прогноз КВ [6—8].
В последние годы в ряде зарубежных исследований, включавших от 24 до 231 больного [9—13], и в российском исследовании (21 больной) [14] дана клиническая характеристика КВ, ассоциированного с HСV (КВ HСV). Отмечается значительная вариабельность результатов исследований, касающихся как распространенности КВ среди больных ХГС со СКГ (от 5 до 30%), так и спектра клинических проявлений К.В. Это связано не только с истинными различиями (обусловленными генетическими и средовыми факторами), но и с отсутствием до последнего времени единых критериев диагностики К.В. Лишь в 2011 г. группой европейских экспертов предложены критерии диагностики КВ, которые валидизированы [15].
Установление роли HСV в качестве основного этиологического фактора СКГ радикально изменило подходы к лечению больных КВ, на протяжении многих лет сводившемуся к применению традиционных иммуносупрессоров — глюкокортикостероидов (ГКС) и циклофосфамида. Противовирусная терапия (ПВТ) стала наиболее важной составляющей лечения больных КВ HСV. Установлена также высокая эффективность CD-20 моноклональных антител — ритуксимаба (РТМ). Тем не менее больные КВ HСV представляют одну из наиболее трудных для лечения группу, что обусловлено иммуностимулирующими эффектами интерферона-α (ИФН-α), применяющегося в составе ПВТ, частотой рецидивов и резистентностью ряда проявлений КВ к терапии [16—18]. В отечественной литературе работы, посвященные проблеме лечения больных КВ HСV, ограничены анализом эффективности РТМ у 11 больных [19], а также описанием отдельных клинических наблюдений [20—23].
Цель исследования — дать клиническую характеристику КВ HСV, оценить прогноз заболевания и обобщить опыт многопрофильного терапевтического стационара в его лечении.
Материалы и методы
Работа основана на изучении 72 больных ХГС с КВ, наблюдавшихся в клинике им. Е.М. Тареева с 1995 по 2014 г. Диагноз К.В. устанавливали в соответствии с критериями заболевания, предложенными в 2011 г. [15]. У всех больных исключали другие этиологические факторы поражения печени, ВИЧ-инфекцию. Длительность наблюдения больных в клинике составила от 3 мес до 20 лет, в среднем — 2,8±3,6 года.
Проводили клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Определяли содержание КГ методом преципитации, уровни Ig в сыворотке крови, общей гемолитической активности комплемента (СН50), активности РФ, С-реактивного белка (СРБ), антинуклеарных антител, α-фетопротеина, а также поверхностный антиген вируса гепатита В, антитела к ВИЧ и HСV методом иммуноферментного анализа. Выявление РНК HСV в плазме крови проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора М.З. РФ.
У 17 больных выполняли морфологическое исследование ткани печени, у 9 — других органов и тканей (почка, кожа, мышца). У 20 (27,8%) пациентов оценку стадии фиброза печени проводили методом ультразвуковой эластометрии на аппарате FibroScan.
У 28 больных выполнено иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи для выявления моноклональных белков. В целях диагностики В-НХЛ выполняли гистологическое исследование биоптатов костного мозга, лимфатических узлов, а также ткани селезенки и печени с последующим иммуногистохимическим исследованием (ФГБУ ГНЦ МЗ РФ).
У 60 из 72 больных оценивали эффективность иммуносупрессивной терапии (ИСТ) и/или ПВТ. Для объективной оценки активности васкулита до и после лечения определяли индекс активности BVAS (Birmingham vasculitis activity score) [24]. Активность считали высокой при оценка по BVAS ≥15 баллов.
Для статистической обработки данных использовали пакет программ SPSS. Рассчитывали среднее значение (М) и стандартное отклонение. Для сравнения групп применяли таблицы сопряженности (с расчетом χ 2 и точного критерия Фишера), критерий t, а также непараметрические методы (критерии Манна—Уитни, Вилкоксона). С целью выявления факторов, имеющих независимое значение, применяли многофакторный логистический регрессионный анализ. Для оценки выживаемости и влияющих на нее факторов использовали регрессионную модель Кокса, а также кривые Каплана—Майера. Статистически значимыми считали различия при р
Спектр и частота клинических проявлений КВ HCV у 72 обследованных больных
Результаты и обсуждение
Среди 1352 больных ХГС, госпитализированных с 1995 по 2014 г., СКГ диагностирована у 453 (33,5%), КВ — у 72 (5,3%). Частота развития КВ среди 453 больных ХГС со СКГ составила 15,9%.
Впервые среди отечественных работ дана клиническая характеристика значительной по численности (n=72) группы больных КВ, ассоциированным с HСV. Сравнительный анализ полученных данных проводили с результатами исследований последних лет [9—14], включавших больных КВ HСV и применявших критерии диагноза КВ, предложенные С. Ferri и соавт. [1] и более ранние системы критериев.
В нашей работе, как и в указанных исследованиях, среди больных преобладали женщины (68%). Возраст больных в период установления диагноза варьировал от 24 до 72 лет. Средний возраст, составивший 49,4±10,3 года, был несколько меньше, чем в других работах (от 53 до 60 лет). Средняя длительность инфекции до установления диагноза (19,3±8,6 года) соответствовала данным литературы (15—27 лет). У 33,4% больных при установлении диагноза имелась стадия цирроза печени (ЦП). Преобладал 1-й генотип HСV (65,3%).
Клиническая картина характеризовалась широким спектром проявлений (см. таблицу). Следует отметить более высокую, чем в других исследованиях, частоту поражения почек (61,1 и 30—38% соответственно), отсутствие редко описываемых поражений коронарных сосудов и ЦНС.
Тяжесть отдельных проявлений и течения КВ значительно варьировала — от наличия нераспространенной сосудистой пурпуры до генерализованного васкулита с развитием состояний угрожающих жизни. Оценки по BVAS до лечения колебались от 2 до 36 баллов, составив в среднем 11,9±7,2 балла, тяжелая форма васкулита (BVAS ≥15 баллов) наблюдалась у 30,6% больных. Тяжесть течения заболевания определялась поражением нескольких органов и систем, наличием тяжелого гломерулонефрита с нефротическим синдромом и нарушением функции почек, а также присоединением поражения легких, ЖКТ.
У 19 (26,3%) больных клинические проявления КВ сочетались с наличием ряда аутоиммунных синдромов (синдром Шегрена, иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, фиброзирующий альвеолит, аутоиммунный тиреоидит), а у 7 (9,7%) — с В-НХЛ (селезеночной лимфомой маргинальной зоны, лимфоплазмоцитомой). Эти данные согласуются с современными представлениями об этиологической роли HСV в развитии В-НХЛ и наличии этиологической и патогенетической взаимосвязи между аутоиммунными синдромами и злокачественной В-клеточной лимфопролиферацией [5, 17, 25].
ИСТ и/или ПВТ получали 60 (83,3%) из 72 больных. Так как у отдельных пациентов за время наблюдения последовательно применялись различные виды лечения, эффективность традиционной ИСТ проанализирована в 31, селективной (РТМ) — в 15, а ПВТ — в 25 наблюдениях.
Клинический и иммунологический ответы оценивали через 6 мес после начала ИСТ или через 6 мес после окончания ПВТ. Сохранение авиремии в течение 6 мес после окончания ПВТ расценивали как устойчивый вирусологический ответ (УВО).
Полный клинический ответ (ремиссия) констатировали при снижении оценки по BVAS до 0, частичный — при снижении оценки по BVAS на 50% от исходной. Рецидив у больных с ремиссией регистрировали при возобновлении симптомов и увеличении оценки по BVAS более 0; у больных с частичным ответом — появлении новых симптомов, повышении оценки по BVAS на 50%. Полный иммунологический ответ констатировали при элиминации СКГ и нормализации уровней РФ и СН50, частичный — при снижении криокрита, РФ и повышении СН50.
Аналогичные результаты получены в некоторых зарубежных исследованиях, показавших более высокую частоту достижения ремиссии заболевания при лечении РТМ (58—83%), чем при применении традиционной терапии (8—16%) [12, 26, 27].
Оценка эффективности ПВТ проведена в 25 наблюдениях, в 18 из которых применялась комбинированная ПВТ препаратами пегилированного ИНФ-α и рибавирина, в 7 — монотерапия ИНФ-α. Изолированная ПВТ применялась, как правило, при низкой активности васкулита и в отсутствие других сопутствующих аутоиммунных синдромов. Оценки по BVAS до ПВТ колебались от 0 до 16 баллов, составив в среднем 6,4±4,5 балла.
Отсутствие клинического ответа (у 4 больных) или обострение васкулита, потребовавшие отмены ПВТ (у 4 больных), ассоциировались с исходно более высокой активностью васкулита (средняя оценка по BVAS у этих 8 больных статистически значимо выше, чем у больных, достигших клинического ответа: 10,38±6,5 балла против 4,82±3,7 балла; р=0,037) и/или монотерапии ИФН-α.
Эти данные согласуются с мировым опытом комбинированной терапии ИФН-α и рибавирином у больных КВ HСV, показавшим достижение ремиссии у 44—73% больных, а также зависимость клинического ответа на ПВТ от степени активности васкулита [10, 28, 29]. Хорошо известны иммуностимулирующие эффекты ИФН-α, которые обусловливают риск обострения КВ (чаще поражения почек, невропатии, язвенно-некротического кожного васкулита) и сочетаются с СКГ аутоиммунных синдромов, что ограничивает применение ПВТ, содержащей ИФН-α [10, 16, 17, 28, 29]. У больных с тяжелыми формами васкулита ПВТ, содержащая ИФН-α, может назначаться только после снижения активности васкулита в результате ИСТ [11, 16, 17].
У 6 из 25 больных, имевших до лечения оценки по BVAS 19,0±5,7 балла, ПВТ проводилась после курса лечения РТМ. Снижение оценок по BVAS до 2,6±0,8 балла в результате терапии РТМ позволило провести ПВТ в полном объеме и без развития обострений, а также добиться УВО у 3 (50%) и клинического ответа у 5 (83,3%) больных. У одного них достигнута ремиссия В-НХЛ.
В других работах также показано преимущество сочетанной терапии (РТМ + ПВТ) по сравнению с изолированной ПВТ. Преимущество заключается не только в снижении риска обострения при проведении ПВТ, содержащей ИФН-α, но и в более быстром достижении клинической ремиссии, в том числе поражения почек, В-НХЛ (исходно низкой степени злокачественности) и иммунологического ответа [11, 27, 30, 31].
Внедрение в клиническую практику новых схем ПВТ препаратами прямого противовирусного действия (ППВД) без включения ИФН-α позволит проводить безопасное лечение больных с активными формами васкулита и в случаях сочетания васкулита с другими аутоиммунными синдромами. Обнадеживающие результаты получены в первых работах, оценивающих эффективность терапии ППВД (изолированно и в сочетании с РТМ) [32].
Течение заболевания после ИСТ и/или ПВТ оценено в нашей работе у 37 из 60 больных, длительность наблюдения за которыми составила от 6 мес до 20 лет (в среднем 3,5±4,1 года). Отдаленные результаты лечения после ПВТ были лучше, чем после ИСТ: частота развития рецидива васкулита после ПВТ была более чем в 3 раза ниже, а длительность ремиссии значительно больше (рис. 2).
Рис. 2. Частота развития рецидива после достижения ремиссии васкулита (а) и длительность ремиссии (б) при проведении ПВТ (n=14) и ИСТ (n=23).
Различия по частоте развития рецидива и длительности ремиссии в группах лечения РТМ и ГКС (66,7% против 78,9% и 9,3±4,3 мес против 7,8±9,5 мес соответственно) статистически не значимы. Однако, как и в других исследованиях, при лечении ГКС ремиссия была, как правило, частичной, а рецидивы развивались на фоне продолжающейся терапии. При применении РТМ рецидивы наблюдаются после отмены лечения и достижения ремиссии. При этом повторные курсы терапии РТМ, согласно нашим наблюдениям и результатам зарубежных исследований [26, 27], способны вновь привести к ремиссии или предотвратить рецидив.
Длительное наблюдение за больными КВ HСV после достижения УВО и клинической ремиссии в результате ПВТ показало, что у отдельных больных сохраняется СКГ. У 3 больных мы наблюдали развитие рецидива васкулита и/или В-НХЛ, несмотря на авиремию (2 из этих наблюдений описаны нами ранее [21, 22]). В исследованиях с применением высокочувствительных и высокоспецифичных методов ПЦР не доказано наличие латентной HСV-инфекции в В-лимфоцитах после достижения УВО, в том числе при рецидивах СКГ и васкулита [33, 34]. В качестве причины таких рецидивов рассматривается отсутствие ответа на терапию на молекулярном уровне и сохранение индуцированной HСV олиго/моноклональной пролиферация В-лимфоцитов после элиминации вируса [10, 16]. Важной является информация, что некоторые тяжелые поражения (двигательная невропатия, почечная недостаточность, В-НХЛ) у ряда больных не исчезают полностью даже после успешной ПВТ [35]. Представленные данные обусловливают необходимость как можно более раннего лечения HСV-инфекции, а также пожизненного наблюдения всех больных КВ (независимо от стадии фиброза печени) после достижения элиминации HСV.
Умерли 16 из 60 больных; 5- и 10-летняя выживаемость 60 больных КВ составила 72,8 и 58,7% соответственно. Прогрессирующее поражение печени с развитием кровотечения из вен пищевода и/или печеночно-клеточной недостаточности служило причинной смерти 4 (25%) больных. Более частыми причинами смерти являлись осложнения васкулита (сердечно-сосудистые осложнения у больных с поражением почек, легочный васкулит, поражение ЖКТ) и инфекции, как правило, развившиеся в связи с применением ГКС (пневмония, сепсис) у 6 (37,5%) и 6 (37,5%) больных соответственно.
Оценено влияние ряда клинических факторов, а также вариантов лечения на частоту достижения ремиссии, риск рецидива и прогноз КВ HСV. По данным многофакторного регрессионного анализа, независимым фактором, отрицательно влияющим на достижение клинической ремиссии васкулита, являлось наличие тяжелых форм васкулита (BVAS ≥15 баллов) до лечения (отношение шансов — ОШ 0,090; р=0,005). Независимое положительное влияние на достижение ремиссии имела ПВТ (ОШ 7,173; р=0,003) и лечение РТМ (ОШ 14,014; р=0,004).
Независимыми факторами риска развития рецидива заболевания являются оценка по BVAS ≥15 баллов до лечения (ОШ 2,357; р=0,043) и применение терапии ГКС (ОШ 3,340; р=0,006). К факторам, негативно влияющим на прогноз, относятся возраст старше 55 лет (ОШ 4,485; р=0,01), ЦП (ОШ 3,678; р=0,035), почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации — СКФ ≤70 мл/мин) (ОШ 4,662; р=0,015) и применение ГКС (ОШ 3,913; р=0,037). В единичных зарубежных работах также установлено независимое влияние данных факторов на прогноз заболевания. Помимо этого, показано повышение выживаемости больных в последнее десятилетие, что связывают с изменением подходов к лечению КВ HСV — с отказом от практики длительного применения ГКС, с применением РТМ и ПВТ, а также с повышением эффективности ПВТ в отношении элиминации HVС [13, 36].
Заключение
КВ-HСV, диагностированный у 5% больных ХГС, характеризуется высокой вариабельностью клинических проявлений и тяжести течения. Тяжесть васкулита (оценки по BVAS ≥15 баллов), а также отдельных его проявлений (язвенно-некротический кожный васкулит, двигательная полиневропатия, поражения почек c нефротическим синдромом и/или снижением СКФ ≤70 мл/мин) определяют эффективность лечения и прогноз.
Выбор адекватной и персонифицированной терапии обусловливает необходимость максимально полного обследования пациентов с целью оценки вовлеченности различных органов и систем, активности КВ, а также наличия В-НХЛ, других аутоиммунных синдромов и заболеваний.
Преимущество ПВТ в отношении отдаленных результатов лечения обосновывают ее применение в качестве терапии выбора у всех больных КВ HСV. Однако ПВТ, содержащая ИФН-α, может назначаться в качестве терапии первого ряда только больным с нетяжелыми формами васкулита (оценка по BVAS
У больных тяжелым васкулитом ПВТ, содержащая ИФН-α, может проводиться только после снижения активности заболевания в результате ИСТ. Наиболее эффективна сочетанная терапия — РТМ с последующей ПВТ. Терапия ГКС (± циклофосфамид) показана при угрожающих жизни состояниях в виде коротких курсов и может сочетаться с применением РТМ. Длительное применение ГКС нецелесообразно в связи с риском развития осложнений и ухудшением прогноза.
Внедрение в клиническую практику высокоэффективной и безопасной терапии ППВД и ее сочетание с РТМ у больных с тяжелыми формами КВ HСV позволит улучшить прогноз заболевания.
ПППД — препараты прямого противовирусного действия
УВО — устойчивый вирусологический ответ
ХГС — хронический гепатит С
BAFF (B-cell activating factor) — В-лимфоцитарный активирующий фактор
HCV — вирус гепатита С
HLA — Human leukocyte antigens
В-НХЛ — В-клеточная неходжкинская лимфома
Несмотря на большие успехи, достигнутые в последние годы в лечении больных хроническим гепатитом С (ХГС) препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) [1], лечение больных с ассоциированным с вирусом гепатита С (HCV) криоглобулинемическим васкулитом (КВ) по-прежнему представляет значительные трудности. Частота достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) у больных КВ меньше, при этом элиминация вируса не гарантирует отсутствие рецидива КВ [2]. Кроме того, лечение ПППД больных ХГС в настоящее время не является общедоступным. Таким образом, представляется актуальным поиск причин формирования криоглобулинемии (КГ), ассоциированной с HCV, что внесет вклад в прогнозирование течения инфекции и сыграет важную роль в персонификации лечения таких пациентов.
Если темпы прогрессирования ХГС зависят как от факторов хозяина, так и от факторов вируса, то развитие КГ и КВ, вероятно, определяется особенностями организма больного. Изучение характеристик вируса (генотип и уровень виремии) не выявило их влияния на риск и частоту развития КГ [12—14]. Дальнейшие попытки оценить вклад самого вируса в развитие КГ были направлены на поиск мутаций в гипервариабельном участке (HVR1) вируса — белке Е2, взаимодействие которого с рецептором CD-81 на поверхности В-лимфоцитов приводит к стимуляции образования B-клеточного клона, продуцирующего криоглобулины. M. Gerotto и соавт. [15] обнаружили вставочную мутацию в 385-м кодоне HVR1, ответственную, по мнению исследователей, за способность белка Е2 к дополнительной стимуляции В-лимфоцитов. Однако дальнейшие исследования показали, что мутации в HVR1HVC не ассоциированы с наличием КГ; наконец, несколько последующих исследований установили, что специфические изменения вируса в белке Е2 не являются причиной патологической В-клеточной пролиферации [16, 17].
Следующий шаг в поиске причин продукции КГ и доказательств независимости этого явления от факторов вируса сделали исследователи из Италии. Учитывая данные наблюдений о географической неоднородности выявления КГ с преобладанием последней в странах Средиземноморья, исследователи сравнили распространенность В-клеточной моноклональности при ХГС у жителей Италии и Японии. В начале эпидемиологического исследования предполагалось, что низкая частота выявления КГ у этнических японцев может быть связана с особенностью их диеты — так называемой низкоантигенной диетой, способной снизить уровень сывороточных криоглобулинов [18]. В ходе исследования было показано, что ни один из обследованных больных с ХГС из Японии не имел признаков В-клеточной моноклональности, а также между обследованными группами из двух стран отсутствовали различия по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания и генотипу вируса. Таким образом, авторы сделали вывод, что низкая распространенность КГ у этнических японцев связана с генетическими особенностями, а HVС способен провоцировать В-клеточную моноклональность в присутствии некоторых, пока не идентифицированных, особенностей организма человека [19]. В результате сформировалось приоритетное направление поиска генетически детерминированных факторов организма хозяина в развитии КГ.
Другим направлением изучения генетических факторов патогенеза КГ является оценка В-лимфоцитов (как главных продуцентов криоглобулинов) и факторов их регуляции. Значительный интерес представляют работы по изучению В-лимфо-цитарного активирующего фактора — (B-cellactivatingfactor — BAFF), необходимого для регуляции развития, созревания и продукции иммуноглобулинов. BAFF относится к суперсемейству α-фактора некроза опухоли и секретируется преимущественно клетками миелоидного ряда (макрофагами, моноцитами, дендритными клетками) [30]. Известно, что наличие высокого уровня BAFF в остром периоде гепатита С увеличивает риск хронизации инфекции [31]. Как показало исследование E. Toubi и соавт. [32], высокий уровень BAFF у больных ХГС ассоциирован с артралгиями и/или васкулитом, а также наличием КГ и антител к кардиолипину, что является отражением хронической неспецифической В-клеточной пролиферации и антигенной стимуляции. Эти данные подтверждены в исследовании D. Sene и соавт. [33], показавшими значительную роль BAFF в возникновении и поддержании В-клеточной клональности. В 2006 г. A. Novak и соавт. [34] проанализировали генетические полиморфизмы промотора BAFF у пациентов с хронической B-клеточной лимфоцитарной лейкемией. В результате исследования показано, что высокий уровень экспрессии BAFF достоверно коррелировал с наличием аллеля T в позиции –871; кроме того, более высокая концентрация BAFF зафиксирована у пациентов с наследственной В-клеточной лимфоцитарной лейкемией по сравнению со спорадической формой [34]. Последующие исследования подтвердили ассоциацию КГ и высокого уровня BAFF с наличием аллеля T, особенно в гомозиготном состоянии [35—37].
Наличие иммунных комплексов при КГ может быть связано не только с избыточной продукцией иммуноглобулинов, но и с нарушением их клиренса клетками иммунной системы. Эти изменения могут быть вызваны нарушением функционирования рецепторов Fc (FcRs) на поверхности клеток, осуществляющих фагоцитоз. В свою очередь правильная работа FcRs обеспечивает, помимо указанных, множество биологических функций, таких как цитолиз, дегрануляция тучных клеток, активация и пролиферация В-клеток и др. [38]. Так, известно, что при системной красной волчанке мутации в генах, кодирующих FcRs, приводят к нарушению утилизации иммунных комплексов. Вместе с тем остается открытым вопрос о роли FcRs в иммунопатогенезе КГ, ассоциированной с HCV. В литературе представлены несколько исследований по изучению ассоциации генетических полиморфизмов FcRs с развитием КГ. D. Vassilopoulos и соавт. [39], проанализировав группу пациентов с различными лимфопролиферативными нарушениями при ХГС, включая КГ, не выявили различий по распространенности конкретных аллелей генов FcRs между основной и контрольной группами. Сходные данные получены L. Gragnani и соавт. [36] на большой группе пациентов. Отсутствие превалирования тех или иных вариантных аллелей у пациентов с КГ, по мнению авторов, подвергает сомнению теорию аккумуляции иммунных комплексов при КГ вследствие генетически обусловленного низкого сродства FcRs. Между тем при ревматоидном артрите, который имеет некоторые патогенетические сходства с КГ, обнаружены вариантные аллели FcRs, предрасполагающие к развитию болезни и/или более тяжелому ее течению [36].
Кроме того, возможная причина недостаточной утилизации иммунных депозитов при КГ заключается не в нарушениях работы клеток, выполняющих элиминацию комплексов, а в особенностях самого криопреципитата. Поэтому важно изучение его состава и причин формирования. Наиболее показательные исследования в этом направлении посвящены изучению фибронектина — одного из постоянных компонентов криопреципитата [20]. Фибронектин — адгезивный гликопротеин, важнейшими функциями которого являются обеспечение связывающей способности для клеток, белков, цитокинов, а также взаимодействие с иммунными комплексами. Показано высокое сродство фибронектина гломерулярного матрикса к моноклональному компоненту IgMk-РФ криоглобулинов II типа, ведущее к формированию прочных иммунных комплексов, что может объяснять высокую нефритогенность криоглобулинов данного типа [40]. Несмотря на важную роль фибронектина в воспалении и иммунных процессах, немногочисленные исследования посвящены изучению его генетических вариаций; имеющиеся работы по генетическим полиморфизмам фибронектина рассматривают в основном, их роль в иммунопатогенезе остеоартроза и формировании фиброза легочной ткани при системной склеродермии [41, 42]. M. Fabris и соавт. [43] впервые изучили связь нескольких полиморфизмов (HaeIIIb и MspI) гена фибронектина с формированием КВ и В-НХЛ у больных ХГС с КГ II типа. Показано, что распространенность аллельных вариантов изучаемых полиморфизмов не различалась у больных с КВ и без него, а также не выявлена связь полиморфизмов с различными клиническими проявлениями КВ (артралгиями, язвенным поражением конечностей, гломерулонефритом, периферической невропатией и др.). Уровень фибронектина в плазме был выше у пациентов с КВ, однако не коррелировал с аллельными вариантами гена. Между тем исследователи впервые обнаружили полиморфизмы гена фибронектина, имеющие сильную ассоциацию с развитием В-НХЛ у пациентов с КВ: в частности, у носителей гомозиготных генотипов DD-MspI и АА-HaeIIIb риск развития лимфомы выше соответственно в 5,99 и 4,82 раза [43]. Подобный вывод в случае подтверждения дальнейшими исследованиями поможет делать прогноз развития лимфопролиферативных заболеваний у больных ХГС.
Наконец, с развитием технологий в области генетики появилась возможность большей детализации генетических факторов риска, в частности метод полногеномного анализа с выявлением нуклеотидных мутаций (GWAS — genomewideassociationstudy). Одним из классических примеров использования этого метода является обнаружение ассоциации гена интерлейкина-28 В (ИЛ-28В) с достижением УВО у пациентов, инфицированных HCV 1-го генотипа [44—46]. Важность определения генетических вариаций ИЛ-28 В также оценена для некоторых групп пациентов с модифицированным иммунным ответом, например у пациентов с сочетанной инфекцией ХГС+ВИЧ или трансплантацией печени. Однако остается открытым вопрос о возможной предикторной роли полиморфизма гена ИЛ-28 В в формировании ассоциированных с HCV лимфопролиферативных заболеваний, таких как К.Г. Основанием предполагать участие полиморфизмов гена ИЛ-28 В в индукции иммунного ответа при КГ является то, что данный ген кодирует интерферон-λ3, который играет важную роль не только в формировании противовирусного ответа, но и в регуляции созревания и дифференцировки клеток миелоидного ряда, продукции цитокинов макрофагами, таким образом являясь важной частью системы врожденного иммунитета [47]. В настоящее время в литературе представлены немногочисленные исследования по данному вопросу. При изучении аллельных вариантов гена ИЛ-28 В у 250 больных КГ, ассоциированной с HCV, и 231 пациентов с ХГС без КГ, не найдены различия между двумя группами, тем самым не подтвердилась гипотеза об участии генетических полиморфизмов ИЛ-28 В в формировании К.Г. Не подтвердилось прогностическое значение полиморфизма ИЛ-28 В в достижении УВО у пациентов с К.Г. Дальнейшие исследования позволят подтвердить или опровергнуть участие ИЛ-28 В в формировании КГ.
Методика полногеномного анализа применена при поиске полиморфизмов, ассоциированных с развитием КГ, в работе A. Zignego и соавт. [38]. Исследование включило 356 пациентов западно-европейской популяции с КВ, ассоциированным с HCV, группу контроля составили 447 больных ХГС без КГ. В результате полногеномного анализа выявлены два региона на 6-й хромосоме, имеющие однонуклеотидные полиморфизмы, ассоциированные с К.В. Каждая дополнительная копия аллеля G в позиции rs9461776 HLA-региона (между генами HLA-DQA1 и HLA-DRB1) и аллеля, А в интроне гена NOTCH4 (rs2071286) увеличивала риск развития КВ в 2,16 и 2,15 раза соответственно. Однако ввиду тесной корреляции между генотипами двух описанных полиморфизмов затруднительно оценить индивидуальный вклад каждого региона в увеличение риска развития КВ [11].
Заключение
КГ относится к частым внепеченочным проявлением HCV-инфекции и, несмотря на изначально доброкачественную лимфопролиферативную природу, может приводить к развитию злокачественных лимфом, а также значительно усугублять течение ХГС. Возможность прогнозировать подобные исходы позволит персонифицировать лечение пациентов, что является передовым подходом в современной медицине. Прогресс в этом направлении произошел с развитием современных технологий в области генетики. КГ, ассоциированная с HCV, и КВ служат примером заболеваний, в которых генетические нарушения играют особую роль в патогенезе, течении и исходах. Проведение многоцентровых исследований, включающих большие группы пациентов, с применением современных геномных технологий откроет новый этап в поиске причин формирования КГ и КВ при HCV-инфекции.
Что такое Смешанная криоглобулинемия (криоглобулинемическая пурпура) -
Смешанная криоглобулинемия чаще проявляется как первичное заболевание. Это по сути гиперчувствительный (гиперергический) васкулит, сочетающийся со смешанной криоглобулинемией, преимущественно класса IgM, IgG.
Неизвестна. Болеют преимущественно женщины старше 50 лет.
В биоптате кожи из зоны пурпуры обнаруживают признаки васкулита в мелких сосудах, а в почках - диффузный гломерулонефрит с фибриноидным некрозом мелких сосудов и сосудов среднего калибра с фиксацией IgM и IgG на базальной мембране клубочка почки.
Патогенез (что происходит?) во время Смешанной криоглобулинемии (криоглобулинемической пурпуры):
В патогенезе васкулита большую роль играют иммунокомплексные процессы, в частности отложение иммунных комплексов в сосудах кожи и почек. Как правило, в составе иммунных комплексов при этом виде васкулита обнаруживаются поликлональные IgG и моноклональный IgM с активностью РФ (антиРсактивностью), реже другие компоненты.
Симптомы Смешанной криоглобулинемии (криоглобулинемической пурпуры):
Клиническая картина характеризуется появлением пурпуры на коже голеней и стоп, сопровождающейся жжением или зудом. Высыпаний на коже может быть больше при воздействии на организм холода, длительном стоянии, сдавлении участков кожи. Высыпания на коже держатся 1-2 нед, затем исчезают, а при обострении выявляются вновь. Появление пурпуры сопровождается артралгиями и особенно миалгиями разной интенсивности. Нередко ведущей жалобой больных является выраженная мышечная слабость. При обследовании больных могут быть обнаружены гепатолиенальный синдром, язвы на голени, синдром Рейно, периферическая полинейропатия. В последнее время обращают внимание на нередкое развитие гломерулонефрита, легочного васкулита с кровохарканьем и одышкой. Рентгенологическая симптоматика характерна для интерстициального процесса с диффузными нарушениями при функциональных методах исследования. Изредка наблюдаются изменения ЦНС по типу энцефа лопатии, миелита и др.
Диагностика Смешанной криоглобулинемии (криоглобулинемической пурпуры):
В периферической крови обнаруживают лейкоцитоз, эозинофилию, увеличение СОЭ. Для диагноза важно обнаружение смешанной криоглобулинемии и уточнение состава иммуноглобулинов.
Диагноз смешанной криоглобулинемии ставят на основании комплекса клинических (пурпура, артралгии, миалгии, нефрит, нейропатия), лабораторных (обнаружение смешанной криоглобулинемии) и морфологических (васкулит в мелких сосудах кожи) данных.
Криоглобулинемическую пурпуру дифференцируют от заболеваний, при которых смешанная криоглобулинемическая пурпура выявляется как синдром; он встречается как в группе лимфопролиферативных процессов (Вклеточ ные опухоли), так и при аутоиммунных процессах (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, РА, синдром Шегре на и СКВ, хронический активный аутоиммунный гемолиз, гепатит).
Лечение Смешанной криоглобулинемии (криоглобулинемической пурпуры):
Лечение преимущественно симптоматическое, однако при различных системных проявлениях, в первую очередь гломерулонеф рите, применяются кортикостероиды и иммунодепрессанты, включая пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфамидом (внутривенно до 1 г, однократно), с последующим переходом на прием внутрь циклофосфамида или азатиоприна в дозах 100- 150 мг/сут и преднизолона - 20-30 мг/сут. В последние годы широкое распространение получили экстракорпоральные методы лечения. Наиболее эффективна кркосорбция, во время которой кровь больных пропускается через систему (гемосорбент, двойная фильтрация), охлаждающуюся до -1- -4°С.
К каким докторам следует обращаться если у Вас Смешанная криоглобулинемия (криоглобулинемическая пурпура):
Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Смешанной криоглобулинемии (криоглобулинемической пурпуры), ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .
Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ), описанное в качестве самостоятельной ревматической болезни сравнительно недавно в соответствии с классическими представлениями адептов его нозологической самостоятельности характеризуется комбинацией клинических признаков, свойственных СКВ, системной склеродермии, РА и дерматомиозиту в сочетании с высоким титром антител к ядерному рибонуклеопротеиду в сыворотке крови. Авторы первых описаний этой болезни подчеркивали также, что к ее характерным чертам могут быть отнесены редкость поражения почек, эффективность лечения кортикостероидами и в целом относительно благоприятный прогноз.
Хотя сочетанные формы перечисленных выше заболеваний серьезно анализировались задолго до соответствующих работ G. Sharp, своеобразием подхода этого автора явился приоритет иммунологических критериев. По существу исходным основанием для выделения СЗСТ в качестве самостоятельной единицы послужило не столько сочетание клинических симптомов различных ДБСТ, сколько частое обнаружение у соответствующих больных антител к конкретному ядерному рибонуклеопротеиду (яРНП), обладающему антигенными свойствами, разрушаемому РНКазой и обнаруживаемому в солевом экстракте вилочковой железы. В литературе он часто описывается также под названием растворимый ядерный антиген, или Мо-антиген. Необходимо подчеркнуть, что определение антител к яРНП требует высокой иммунологической квалификации, поскольку до проведения анализа необходимо отделение яРНП от остальных антигенов, содержащихся в экстракте вилочковой железы. В данном экстракте содержится более 15 антигенов, 6 из них имеют большое значение для ревматологии, встречаясь при названных ревматических заболеваниях со значительной частотой (не ниже 20%), что было подтверждено проверочными исследованиями в различных исследовательских центрах.
Конкретное определение антител к яРНП проводится различными методиками - иммунофлюоресценцией, гемагглютинацией и контриммуноэлектрофорезом.
В первых публикациях сообщалось, что антитела к яРНП являются специфическим лабораторным симптомом СЗСТ, позволяя легко ориентироваться в диагнозе. Указывалось, в частности, что эти антитела не только обнаруживали почти у 100% больных СЗСТ, но и отсутствовали они в 398 из 400 контрольных сывороток. Последующие наблюдения, однако, опровергли представления о СЗСТ как о единственном ревматическом заболевании, диагноз которого может быть поставлен с помощью одного иммунологического показателя. В современных руководствах по ревматическим болезням СЗСТ выступает в основном как клиническое понятие с характерными, но отнюдь не специфическими иммунологическими особенностями.
СЗСТ чаще возникает у лиц старше 30 лет (средний возраст около 37 лет). Женщины болеют в 4 раза чаще мужчин. В соответствии с названием обращает внимание множественность и разнообразие симптоматики.
Симптомы Cиндрома Шарпа:
Первыми признаками СЗСТ чаще всего бывают умеренно выраженный синдром Рейно, боль в суставах и мышцах, плотный отек кистей рук, артриты, субфебрильная температура, общее недомогание в сочетании с гипергаммаглобулинемией, увеличением СОЭ и появлением в сыворотке антинуклеарного фактора с крапчатым типом свечения. В дальнейшем клиническая картина заболевания продолжает постепенно развиваться и достигает большей определенности, позволяющей высказать правильные предположения относительно диагноза и провести соответствующие лабораторные исследования (прежде всего определение антител к яРНП).
Поражение суставов. Артралгии встречаются практически у всех больных СЗСТ, а истинные артриты - более чем у половины. В большинстве случаев отмечаются симметричные артриты проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезапястных, коленных и локтевых суставов. Поражение позвоночника и крестцово-подвздошных суставов практически всегда отсутствует. Артриты склонны к хроническому рецидивирующему течению, но в целом оказываются менее тяжелыми, чем при РА. Серьезные деформации встречаются относительно редко, хотя у ряда больных рентгенологически отмечаются остеопороз и небольшие эрозии, иногда асимметричные. Сходство с истинным РА в подобных случаях усугубляется тем обстоятельством, что у большинства больных СЗСТ в крови обнаруживают РФ.
Для поражения мышц у больных СЗСТ характерна слабость в проксимальных отделах конечностей в сочетании со спонтанной или пальпаторной болезненностью либо без нее. Эти явления встречаются приблизительно у половины больных. В сыворотке крови может быть повышение уровня креатинфосфокиназы и альдолазы. Электромиограмма в подобных случаях типична для воспалительных миопатий; при биопсии обнаруживают дегенеративные изменения мышечных волокон, интерстициальную и периваскулярную инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками, отложения IgG и IgM в тканях мышц. При максимальной выраженности этих изменений с некрозом мышечных волокон и участками их регенерации гистологическая картина неотличима от таковой при классическом дерматомиозите.
Изменения кожи. Приблизительно у 70% больных СЗСТ отмечается отечность кистей рук, в связи с чем пальцы имеют вид утолщенных и иногда несколько суживающихся к концу. Кожа при этом напряжена и утолщена; при ее биопсии обнаруживают увеличение количества коллагена и отек. Подобные изменения, весьма напоминающие склеродермические, могут достигать значительной выраженности, но тем не менее диффузный склероз кожи, ее сращивание с подлежащими тканями, образование фиброзных контрактур и кальциноз мягких тканей наблюдаются редко. Столь же редки типичные для классической склеродермии ишемические некрозы и изъязвления кончиков пальцев. Весьма часты (до 40%) хронические, сопровождающиеся негрубым рубцеванием высыпания типа дискоидной красной волчанки, а также не оставляющая рубцов диффузная эритематозная сыпь (в том числе на лице), напоминающая таковую при СКВ. Аналогичным образом, эритематозные пятна над пястно-фаланговыми и проке имальными межфаланговыми суставами и особенно фиолетовая отечность век по существу тождественны соответствующим изменениям кожи при дерматомиозите. К менее частой кожной патологии, наблюдавшейся у больных СЗСТ, относятся очаги гипер или гипопигментации, телеангиэктазии на лице и кистях рук (в том числе вокруг ногтевого ложа), диффузное облысение.
Почечная патология. Создатели концепции СЗСТ считают, что почки при этом заболевании поражаются редко (около 10%), а в случае развития почечных изменений они не выражены. С помощью биопсии устанавливают обычно мезангиальные пролиферативные изменения или мембранознопролиферативный нефрит. R. Bennett и В. Spargo предположили, что именно преобладание мембранозной нефропатии является причиной относительно хорошего прогноза больных СЗСТ с поражением почек, поскольку и при СКВ мембранозный нефрит отличается сравнительно благоприятным течением. Тем не менее известны описания больных СЗСТ, умерших от прогрессирующей почечной недостаточности.
Поражения легких редко имеют клиническое значение, хотя при целенаправленном исследовании устанавливают у большинства больных такие функциональные нарушения, как снижение диффузионной способности и уменьшение дыхательного объема. При рентгенографии нередко обнаруживают признаки интерстициальной пневмонии, экссудат в плевре и плевральные спайки. Выраженность этих изменений обычно весьма скромная, и лишь у отдельных больных легочные проявления с характерными жалобами (кашель, одышка) выступают на первый план. Считают, что их основой является фиброзирующий альвеолит.
Нарушения сердечной деятельности встречаются реже, чем легочная патология. Наиболее серьезное из них - экссудативный перикардит, который у ряда больных трактуется неправильно (в частности, как вирусный). Описаны также миокардит, приводящий к недостаточности кровообращения, и недостаточность аортального клапана. При гистологическом исследовании сердца больных; не имевших при жизни клинических признаков кардиальной патологии, обнаруживали в ряде случаев участки некроза миокарда, интерстициальные и периваскулярные воспалительные инфильтраты, фиброз межуточной ткани, утолщение интимы и сужение просвета части мелких сосудов.
Пищеварительная система и органы брюшной полости. У 80% больных обнаружены функциональные расстройства пищевода, устанавливаемые с помощью специальных методов (в частности, эзофагоманометрии). Отмечено снижение перистальтики в нижних Уз пищевода, уменьшение давления верхнего и нижнего сфинктера. У большинства больных эти нарушения не имеют реального значения и не вызывают каких-либо жалоб, оставаясь лишь чисто инструментальным функциональным показателем.
Кишечник вовлекается в процесс редко. Снижается перистальтика, отмечаются коликообразные боли, вздутие, чередование поноса и запора, синдром недостаточного всасывания, т. е. симптомы, характерные для системной склеродермии. Известны случаи перфораций кишечника.
Возможно небольшое увеличение печени, но функции ее не нарушаются. Редко несколько увеличивается селезенка.
Другие клинические проявления. Среди прочих симптомов СЗСТ следует отметить прежде всего встречающуюся у 1/3 больных лимфаденопатию, которая в отдельных случаях бывает настолько выраженной, что симулирует злокачественную лимфому. Приблизительно у 10% больных отмечается невралгия тройничного нерва. В единичных случаях при СЗСТ обнаружены синдром Шегрена и тиреоидит Хашимото.
Диагностика Cиндрома Шарпа:
Сочетание симптомов, в разной степени свойственных различным ДБСТ, объясняет диагностические затруднения при распознавании СЗСТ. Первый диагноз часто бывает неправильным и определяется преобладающими клиническими признаками. Так, сочетание синдрома Рейно с отеком и утолщением кожи кистей рук, естественно, вызывает мысль о начале системной склеродермии. Слабость в проксимальных мышцах конечностей заставляет предполагать полимиозит (дерматомиозит), что представляется особенно обоснованным при одновременном наличии кожных поражений, прежде всего - отечности кожи век с фиолетовым оттенком. Плеврит, перикардит, артрит или артралгии, сопровождающиеся эритематозными кожными сыпями и лихорадкой, приводят к диагнозу СКВ. Хронический рецидивирующий симметричный полиартрит при одновременном обнаружении в сыворотке крови РФ может склонить врача к диагнозу РА.
Принципы дифференциальной диагностики СЗСТ демонстрирует сравнительную частоту важнейших симптомов при СЗСТ и клинически близких болезнях. Так, СЗСТ отличается от СКВ высокой частотой синдрома Рейно, отечности кистей рук, миозита, снижения перистальтики пищевода, поражения легких и, напротив, низкой частотой тяжелого поражения почек и ЦНС, LE-клеток, антител к нативной ДНК и Sm, гипокомплементемии. Основные отличия СЗСТ от системной склеродермии - значительная частота артритов, миозита, лимфаденопатии, лейкопении, гипергаммаглобулинемии и большая редкость диффузного склерозирования кожи. По сравнению с полимиозитом СЗСТ в гораздо большей степени, свойственны синдром Рейно, артрит, отек кистей рук, поражение легких, лимфаденопатия, лейкопения и гиперглобулинемия. Предположение о возможном СЗСТ должно быть обсуждено в тех случаях, когда свойственные ему и рассмотренные выше симптомы возникают у больных, заболевание которых трактовалось ранее как СКВ, склеродермия, полимиозит, синдром Шегрена, хронический активный гепатит, васкулит, вирусный перикардит, синдром Верльгофа. Естественно, что в подобных ситуациях необходимо возможно быстрее определить антитела к РНП, наличие которых столь существенно для диагноза СЗСТ.
Лечение Cиндрома Шарпа:
Недостаточно четкое обратное развитие основных симптомов СЗСТ после назначения кортикостероидов является основанием для включения в терапию на длительный срок иммунодепрессантов - азатиоприна, метотрексата или циклофосфамида.
Прогноз
СЗСТ считается относительно благоприятным. По данным J. Wolfe и соавт., обобщивших наблюдения за более чем 300 больными с длительностью болезни от 1 года до 25 лет (средняя длительность 7 лет), летальность составила только 7%. Причинами смерти были почечная недостаточность, поражение легких, инфаркт миокарда, перфорация толстой кишки, кровоизлияние в мозг, инфекция. У ряда больных СЗСТ описаны стойкие ремиссии в течение нескольких лет не только на фоне небольших поддерживающих доз кортикостероидов, но и без них.
Имеются также скептические соображения по поводу благоприятного течения и прогноза СЗСТ. В частности, подчеркивается, что в большинстве работ материалы анализируются в основном ретроспективно. При таком подходе, естественно, оцениваются только выжившие больные, что заведомо завышает результат.
Р. Venables. считает, что представления о хорошем прогнозе и благоприятной реакции на терапию при СЗСТ не выдержали проверки временем. Подчеркивается, в частности, что само по себе наличие антител к яРНК у больных системной склеродермией, дерматомиозитом и даже СКВ не означает в отличие от прежних представлений более благоприятного течения соответствующих болезней по сравнению с больными без указанных антител.
В заключение следует признать, что, несмотря на множество публикаций о СЗСТ как о самостоятельной нозологической единице, этот вопрос не может считаться окончательно решенным. С течением времени критерии этой болезни, считавшиеся наиболее важными и четкими (обязательное наличие антител к яРНП, хорошая реакция на терапию, сравнительно малое поражение почек, благоприятный прогноз), оказываются не столь строгими. Примечательно, что диагноз СЗСТ, весьма частый в конце 70х и начале 80х годов, теперь становится скорее исключением, что указывает на имевшую место гипердиагностику. Имеется определенная тенденция к диагностированию той основной ДБСТ, симптомы которой преобладают. Тем не менее типичные по своим клиническим и иммунологическим проявлениям формы СЗСТ реально существуют (хотя и не столь часто). По-видимому, их следует рассматривать как один из относительно закономерных вариантов сочетанных форм ДБСТ.
К каким докторам следует обращаться если у Вас Cиндром Шарпа:
Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Cиндрома Шарпа, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .
Читайте также: