Стрептококковую вакцину от рака
Обновлено: 24.04.2024
Первая вакцинация среди людей была проведена более 200 лет назад. Это позволило остановить некоторые смертоносные болезни ХХ века и помогло спасти сотни миллионов жизней по всей планете. В случае заболеваний, вызываемых вирусами (например, корь или полиомиелит) и бактериями (таких как дифтерия и туберкулез), вакцины работают за счет ослабленной или инактивированной версии возбудителя инфекции. Это позволяет иммунной системе идентифицировать эти микроорганизмы в соответствии с их специфическими маркерами (антигенами), и принимать ответные меры против них. Такие вакцины лучше всего работают с профилактической целью, когда вакцинацию проводят человеку до того, как он заразится этими инфекциями.
В случае с онкологическими заболеваниями ситуация более сложная, и это затруднило разработку вакцин для предотвращения или лечения раковых опухолей. В отличие от бактерий и вирусов, которые являются чужеродными для нашей иммунной системы, раковые клетки больше напоминают нормальные ткани человека (на самом деле аномальные, которые не выполняют свои функции). Более того, опухоль каждого пациента уникальна и имеет свои отличительные антигены. Поэтому необходим более сложный подход к разработке эффективных противораковых вакцин.
Реальность: профилактические вакцины от рака существуют
Медицинской науке достоверно известно, что существуют вирусные инфекции ответственны за развитие некоторых видов рака. Поэтому профилактические вакцины играют важную роль в снижении риска возникновения онкологической патологии.
По данным Cancer Research Institute (Институт исследования рака, США), рак шейки матки, плоскоклеточный рак анального канала, рак головы и шеи (так называют группу злокачественных опухолей с локализацией в области головы или шеи) может быть вызван вирусом папилломы человека (ВПЧ). Рак печени иногда возникает после инфицирования гепатитом В. Ученые разработали несколько вакцин, которые могут предотвратить заражение инфекциями HBV, HPV и защитить от образования рака, связанного с этими вирусами. Таким образом профилактические вакцины против рака шейки матки и вирусного гепатита С были одобрены организацией FDA (Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, США). В большинстве стран с развитой медициной она входят в обязательный календарь вакцинации для детей.
Вакцина БЦЖ (Бацилла Кальмета-Герена) – ослабленная туберкулезная палочка. Присутствует в СНГ в календаре обязательных прививок. Внесена в протокол NCCN как одна из составляющей стандартной терапии для лечения рака мочевого пузыря. Механизм действия при раке до конца не изучен, вероятнее всего, причина эффективности БЦЖ в общей стимуляции иммунитета.
Миф: вакцина от рака – это новое и непроверенное лечение
Первая в мире вакцина от рака была предложена американским хирургом и онкологом Вильямом Коли. В 1891 году он удостоверился, что есть взаимосвязь между заболеванием, вызванным Streptococcus pyogenes, и регрессией злокачественной опухоли у пациентов. В 1893 году доктор Коли разработал первую противораковую вакцину на основе Streptococcus pyogenes для лечения пациентов с саркомой (группа злокачественных опухолей, которые происходят из соединительной ткани).
Вакцина Коли подверглась острой критике, потому что многие врачи того времени не верили результатам такого лечения. Лишь в 1934 году Американская медицинская ассоциация установила, что вакцина Вильяма Коли все-таки имеет значение в предотвращении рецидивов рака и метастазов.
Позже данное медицинское направление получило развитие: разработки противораковой вакцины поддержали ученые в таких прогрессивных странах, как Германия и Япония. Специалистами этих стран были разработаны вакцины от рака легких, щитовидной железы, груди и желудка.
В 1999 году было проведено крупное исследование по международным базам данных Surveillance Epidemiology End Results. Специалисты сравнивали 10-летнюю выживаемость пациентов, которым применяли терапию по протоколам, с теми, кто получил вакцину Вильяма Коли. В результате выявили, что состояние пациентов, которым проводили терапию рака современными методами, было не лучше, чем у тех, которые получили вакцину, открытую доктором Коли более 100 лет назад.
Следует отметить, что противораковая вакцина Коли не имела побочных эффектов, которые появляются после стандартной химио- или лучевой терапии. Это доказывает, что вакцина от рака Коли была достаточно эффективной и не уступала по качеству классическим методами лечения онкологических заболеваний.
Реальность: создана вакцина от рака в Украине
Противораковую вакцину производят не только в Евросоюзе, Японии и США. Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины обеспечивает пациентов индивидуальными аутовакцинами против некоторых видов рака.
Вакцина рекомендована пациентам с онкологическими заболеваниями на I-III стадиях после хирургического лечения опухоли. Также противоопухолевая вакцина может применяться для профилактики рецидива после химио- и лучевой терапии.
Особенности противоопухолевой аутовакцины
С научной точки зрения: противораковые вакцины созданы на основе антигенов из опухолевой ткани пациента, модифицированных цитотоксическими лектинами – продуктами синтеза сапрофитной культуры В. subtilis В-7025. Такой способ изготовления вакцин обеспечивает их высокую специфичность и иммуногенность благодаря присутствию модифицированных опухоле-ассоциированных антигенов и микробных адъювантов.
По данным НАН Украины, использование противоопухолевой аутовакцины в комплексной терапии онкологических заболеваний значительно увеличивает сроки выживаемости пациентов и улучшает качество их жизни.
При каких заболеваниях применяют противоопухолевую вакцину в Украине?
В послеоперационном периоде наилучшие результаты лечения достигнуты при таких диагнозах:
Как работает противораковая вакцина?
Фактически, противораковая аутовакцина – это современная терапия, которая создана на основе дендритных клеток пациента. В этом методе лечения использована способность дендритных клеток идентифицировать раковые клетки, чтобы организм был способен их распознавать и атаковать.
Поскольку используются иммунные клетки самого пациента, побочный эффект не выражен. Поэтому необходимости в госпитализации не возникает, лечение можно проводить амбулаторно.
Сколько длиться курс лечения вакциной от рака в Киеве
Длительность курса терапии будет в зависимости от состояния пациента и необходимости проведения другого лечения. В основном вводят 3 инъекции с интервалом 7 суток с последующей ревакцинацией через 1 и 6 месяцев после последней вакцинации.
Противоопухолевую вакцину вводят подкожно.
Преимущества применения аутовакцины против рака
Аутовакцина оказывает выраженный противоопухолевый эффект на 1-3 стадиях заболевания. Улучшает выносливость пациентов к химио- и лучевой терапии, предотвращает развитие цитопенических состояний (дефицит клеток крови).
Противораковая вакцина оказывает антирецидивное и антиметастатическое действие при различных формах злокачественных новообразований.
Противоопухолевые аутовакцины применяют только по назначению и под контролем врача-онколога.
Где можно купить вакцину от рака
Компания МедТур сотрудничает с ведущими медицинскими учреждениями в разных странах. Чтобы пройти лечение с применением противораковой вакцины, оставьте обращение на сайте. Врач-координатор бесплатно проконсультирует вас и запишет к специалисту, который проведет противоопухолевую вакцинацию в Украине или за рубежом.
При каких онкологических заболеваниях показано применение индивидуальной противораковой вакцины, разработанной в вашем Центре?
Показанием к использованию этой медицинской технологии является: гистологически верифицированный диагноз метастатической формы солидной опухоли (опухоли органа или ткани); наличие метастатического поражения периферических лимфатических узлов и/или наличие внутрикожных и мягкотканых метастазов, доступных локальному лечению.
В зависимости от заболевания врач первичного приема может отменить то или иное исследование из п. 1-3 стандартного списка, а также уточнить параметры исследования 4. Стандартный список см. ниже.
Обследования, результаты которых необходимо иметь на руках во время первичного приема онкоиммунолога (должны быть выполнены в течение последних 30 дней):
1. МРТ головного мозга, брюшной полости и малого таза с контрастированием
2. КТ органов грудной клетки с контрастированием
3. Остеосцинтиграфия
4. Молекулярно-генетическое исследование. Расширенный генетический анализ. Срок выполнения от 14 до 30 рабочих дней. Материал: блоки, стекла (предварительно пересмотренные в лаборатории нашего Учреждения).
5. Биохимический анализ крови: АлТ, АсТ, ГГТ, билирубин общий, ЛДГ, общий кальций, мочевина, мочевая кислота, креатинин, общий белок, глюкоза, железо, СРБ, ЛДГ. Срок выполнения: 1-2 рабочих дня.
6. Расширенный иммунный статус 9 параметров Срок выполнения: 5-14 рабочих дней. Материал: кровь
7. Клинический анализ крови
Нет, только платно, так как она не относится к высокотехнологичной медицинской помощи на которую выделяются квоты.
Нет, противоопухолевая вакцина готовится из биологического материала самого пациента и хранится в специальных условиях. Ее транспортировка невозможна.
Мы создаем вакцину на основе дендритных клеток, которые получаем из моноцитов собственной периферической крови пациента.
Из 100 мл крови выделяем мононуклеары, отделяем моноциты и диффернцируем их в незрелые дендритные клетки в течении 7 дней в специальной питательной среде с ростовыми факторами и факторами дифференцировки. На 7-й день незрелые дендритные клетки нагружаем опухолевым лизатом (опухолевые раково-тестикулярные антигены, которых нет в нормальных здоровых тканях). Раково-тестикулярные антигены мы получаем из аллогенных опухолевых клеточных линий, которые у нас охарактеризованы и запатентованы, хранятся в нашем и российском федеральном биобанке клеточных культур.
Если есть возможность получения образца аутологичной опухоли (собственной опухоли пациента), мы используем и ее (делаем микст антигенов), но это не обязательно.
Вакцинацию проводят по прошествии 4-х недель после последней химииотерапии.
Количество введений, назначаемых врачом, индивидуально, но, как правило, сначала идет интенсивная часть курса, когда вакцина вводится еженедельно на протяжении четырех недель. Затем, введение проводится раз в месяц. В дальнейшем, режим вакцинотерапии может быть изменен. На протяжении второго года лечения, введение вакцины может проходить один раз в квартал, вплоть до полной его отмены. Решение о режиме вакцинотерапии принимает врач, в зависимости от состояния пациента, течения его заболевания.
Вакцина вводится подкожно. Одна порция вакцины вводится единовременно четырьмя инъекциями - справа и слева от позвоночника.
Продолжающаяся в настоящее время пандемия новой коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19), вызванная коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV-2, унесла более 4 миллионов жизней (по данным на март 2021 года [1, 2]), и необходимость быстрого внедрения безопасных и эффективных вакцин против данного вируса остается очень высокой. Беспрецедентное в новейшей истории повсеместное распространение пандемии требует применения всех существующих вакцинных платформ, чтобы в конечном счете обеспечить доступность вакцин против SARS-CoV-2 для жителей каждой страны мира.
SARS-CoV-2 относится к подроду Sarbecovirus рода Betacoronavirus и семейству Coronaviridae [3]; в качестве основного рецептора для проникновения в клетки человека вирус использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) [4, 5]. Диаметр заключенного в оболочку вириона SARS-CoV-2 составляет 100–150 нм; сам вирион имеет сферическую форму. В нем содержится несколько структурных белков: шипиковый гликопротеин (S), мембранный белок (M), белок оболочки (E), расположенный на поверхности, и белок нуклеокапсида (N), который связан с РНК внутри вирусной частицы. S-белок представляет собой трансмембранный белок слияния I типа, который во время синтеза подвергается значительному гликозилированию; протеаза хозяина расщепляет его на два фрагмента — S1 и S2. Фрагмент S1 содержит рецептор-связывающий домен (РСД), который взаимодействует с рецептором клетки хозяина (т.е. АПФ2). Фрагмент S2 необходим для слияния мембран после еще одного расщепления протеазами клетки хозяина и дальнейших структурных перестроек [6]. Благодаря этим свойствам шипиковый белок и его РСД являются основными мишенями для нейтрализующих антител организма хозяина (НАт) в процессе развития иммунного ответа [7].
Иммунный ответ на инфекцию SARS-CoV-2 активно изучается с целью разработки и улучшения как диагностики заболевания, так и создания и совершенствования вакцин. Как было выявлено в ходе экспериментов, титры НАт являются одними из основных маркеров защиты от SARS-CoV-2, поскольку адоптивный перенос очищенных IgG, которые были получены от выздоравливающих макак-резусов, дозозависимо способствовал формированию иммунной защиты от заражения SARS-CoV-2 у наивных макак-реципиентов [8]. Легкая или средняя степень тяжести течения COVID-19 приводит к выработке НАт, концентрация которых коррелирует с титрами IgG к РСД, определенными методом ELISA; данные титры НАт сохраняются примерно от двух-трех [9, 10] до пяти месяцев [11]. Учитывая возможность снижения концентраций антител после заражения, пристально исследуется более трудный для изучения клеточный компонент иммунитета.
Для разработки вакцин против COVID-19 тестируются многочисленные методы. В настоящее время наиболее часто применяются инактивированные вирусные векторные вакцины, вакцины на основе нуклеиновых кислот (РНК, ДНК) и белковые (субъединичные, вирусоподобные (ВПВ)) вакцины [12]. В качестве основных антигенов, вызывающих синтез НАт, в большинстве вакцин используются S-белок и РСД. Различные передовые технологии разработки вакцин уже продемонстрировали свой потенциал в плане предотвращения развития COVID-19, и несколько таких препаратов, таких как вакцины на основе мРНК и аденовирусные векторные вакцины, после успешного завершения клинических испытаний были одобрены для использования по всему миру [13, 14]. Тем не менее, разработка инактивированных вакцин как более традиционный метод является надежным и экономичным способом, имеющим долгую и успешную историю применения [15, 16]. В Центре Чумакова на культуре клеток Vero были успешно разработаны две инактивированные вакцины против клещевого энцефалита и полиомиелита [22, 23]. Таким образом, вакцина против COVID-19 создавалась на основе ранее отработанной платформы для культивирования клеток с использованием уже отлаженных методов.
Во всем мире разрабатывается несколько инактивированных вакцин против инфекции SARS-CoV-2, и по крайней мере пять из них успешно прошли доклинические и клинические испытания, и их применение было одобрено [17–20]. Тем не менее, несмотря на множество высококачественных публикаций о клинических испытаниях различных вакцин, подробных сведений об общей токсичности, репродуктивной токсичности, профилактической эффективности, иммуногенности и устойчивости иммунного ответа на животных моделях крайне мало.
Производство и описание вакцины
Ранее был представлен процесс выделения и генетического описания вакцинного штамма AYDAR-1 [21]. Вирус удалось профильтровать на третьем пассаже и дополнительно очистить путем разбавления. Были созданы первичные, основные и рабочие посевные серии штамма (а именно пассажи под номерами 7, 8 и 9), которые были охарактеризованы в соответствии с национальными руководствами по производству вакцин.
Благодаря трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) (рис. 1B) с негативным контрастированием концентратов были обнаружены плеоморфные сферические вирусные частицы диаметром около 120 нм, покрытые шиповидными структурами длиной 16–20 нм.
Методом ТЭМ (рис. 1B) были подтверждены гомогенность и чистота вакцинного препарата и выявлены вирионы с шипиковыми белками, соотносящиеся по форме и размеру с таковыми, выявляемыми в других исследованиях [26, 27].
В ходе электрофореза SDS-PAGE и вестерн-блоттинга (ВБ) концентратов вакцин перед инактивацией и после хроматографии, окрашенных сыворотками реконвалесцентов после COVID-19 (рис. 1 C и D), были выявлены два основных белка в концентратах: N и S, которые должны содержаться и в препарате вириона. С помощью окрашивания сывороткой анти-S-белка (рис. 1E) были обнаружены две формы S-белка в вирусных препаратах до и после инактивации: S1 и полноразмерный S-белок. Это свидетельствует о том, что в вакцинном препарате присутствует антиген-мишень для индукции синтеза НАт.
Специфичность реактивности антител подтверждается отсутствием свечения (флуоресценции) в неинфицированных клетках культуры Vero.
Изучение эмбрио-, фетотоксичности и тератогенных эффектов в антенатальном и постнатальном периодах развития
Половину (N = 10 из каждой группы) животных в каждой группе умерщвляли на 20-й день беременности. Статистически значимых различий между исследуемыми группами по количеству желтых тел в яичниках, местах имплантации в матке, живым и мертвым плодам не было. Плоды сформировались нормально, топография всех исследованных органов была в пределах анатомической нормы, гистологическое строение соответствовало возрасту эмбрионов, развитие костей было нормальным. Патологических изменений органов и тканей обнаружено не было.
Другая половина (N = 10 из каждой группы) животных в каждой из трех групп вакцинированных была использована для выявления возможных нарушений эмбрионального развития, проявляющихся в постнатальном периоде. За потомством наблюдали в течение 60 дней после рождения. Проводилась оценка общего состояния потомства крыс, выживаемость, прибавка в весе, физическое развитие, сформированность сенсомоторных рефлексов, эмоционально-произвольного поведения и способности точно координировать движения. Соотношение самцов и самок в потомстве во всех группах было практически одинаковым (примерно 1: 1). Во всех исследуемых группах за весь период наблюдения (от рождения до двухмесячного возраста) смертность детенышей не превышала 4 % и достоверно не различалась между группами. В группах не было различий в физическом и неврологическом развитии детенышей крыс, а индивидуально обусловленные значения исследуемых показателей находились в пределах физиологической нормы.
Безопасность
Иммунитет и его стойкость
Как было отмечено выше, синтез НАт является одним из основных маркеров защиты от SARS-CoV-2 [8]. Следовательно, длительность антительного ответа (НАт) коррелирует с длительностью защиты. После естественного заражения, особенно в случае легкого течения инфекции, ответ в виде НАт довольно слабый и непродолжительный [11].
Сведений об устойчивости иммунитета, вызванного вакциной, очень мало. Хотя в опубликованных доклинических исследованиях показана индукция титров IgG и НАт к SARS-CoV-2 IgG вследствие введения различных вакцин, лишь в немногих работах содержатся данные о продолжительности иммунного ответа. Например, для препарата PiCoVacc (инактивированная вакцина), опубликованы результаты доклинических испытаний, согласно которым титр антител после вакцинации мышей и крыс сохраняется в течение шести недель, а у макак-резусов — до трех недель [25]. В работе, опубликованной Wang с соавт., анализ иммуногенности у животных был ограничен четырьмя неделями [27].
Профилактическая эффективность
В большинстве недавних исследований в качестве удобной и достоверно нелетальной животной модели профилактической эффективности вакцин против COVID-19 используется золотистый (сирийский) хомячок. У сирийских хомячков инфекция SARS-CoV-2 вызывает значительные патологические изменения в легких и, таким образом, поддерживает развитие стабильного постинфекционного гуморального иммунного ответа в экспериментах с пассивным переносом [35]. Более того, наблюдаемые иммуногистохимические изменения и характер потери массы тела у хомячков сходны с легкой формой инфекции SARS-CoV-2 у человека [36]. В ряде работ продемонстрирована пригодность сирийского хомячка в качестве модели для изучения профилактической эффективности НАт и вакцин против SARS-CoV-2 [37–46], хотя симптомы пневмонии у животного развиваются быстро и протекают тяжело.
Сирийский хомячок в качестве модельного объекта был использован для оценки профилактической эффективности нескольких инактивированных вакцин [47–48], в том числе одобренных для клинического применения [29]. К основным параметрам оценки относят вес животного и присутствие вируса и/или вирусной РНК в мазках из носа, легких и других органов в разные сроки после инфицирования.
Большинство из нас знает, что введение вакцин, в разговорной речи называемое прививками, используется с целью стимуляции иммунной системы здорового человека для дальнейшей борьбы с инфекционными заболеваниями, такими как корь, краснуха, оспа и т. д. Иммунная система вырабатывает антитела к безвредным вирусным компонентам; в результате при повторном контакте с патогеном иммунитет с большей вероятностью сможет распознать и атаковать чужеродные вещества.
Вакцины от рака бывают двух типов:
- профилактические;
- лечебные (терапевтические).
Вакцины для профилактики рака
По своей сути профилактические вакцины ничем не отличаются от привычных нам вакцин. Данные препараты защищают организм от вирусов, способных вызывать рак. Основа патогенеза онковирусов заключается в связи между вирусной инфекцией и последующей трансформацией клетки в опухолевую. Следовательно, человек должен быть вакцинирован до заражения вирусом. К профилактическим вакцинам относятся, например:
- вакцина против ВПЧ (вирус папилломы человека), вызывающего почти все виды рака шейки матки и связанный с развитием некоторых видов новообразований, в т.ч. опухолей горла, прямой кишки, а также других видов рака;
- вакцина против гепатита В, которая предотвращает заражение вирусом гепатита В (HBV). Длительная инфекция HBV может вызвать рак печени.
Вакцины для лечения рака
Терапевтические вакцины предназначены для индукции лизиса раковых клеток посредством стимуляции иммунной системы. Этот тип вакцин наряду с другими видами терапии используется при обнаружении в организме человека опухоли. Терапевтические вакцины способствуют распознаванию белков, экспрессируемых определёнными раковыми клетками, что помогает иммунной системе обнаруживать и уничтожать опухолевые очаги.
Терапевтические вакцины способствуют:
- остановке дальнейшего роста опухоли;
- уничтожению раковых клеток, оставшихся после других видов терапии;
- предотвращению рецидивов.
Типы терапевтических вакцин [1]:
- Антигенные вакцины
Эти вакцины производятся на основе специальных белков (антигенов), присутствующих в раковых клетках. - Клеточные вакцины
При создании цельноклеточных вакцин используют всю раковую клетку, а не только определенный клеточный белок (антиген). Такие вакцины производятся на основе собственных раковых клеток, раковых клеток другого человека или раковых клеток, выращенных в лаборатории. - Вакцины с дендритными клетками
Дендритные клетки помогают иммунной системе распознавать и атаковать аномальные клетки — в частности, раковые. Для создания таких вакцин дендритные клетки выращивают в лаборатории вместе с раковыми и затем вводят больному. - ДНК-вакцины
Данные вакцины изготавливаются из кусочков ДНК опухолевых клеток.
Терапевтические противораковые вакцины, используемые в настоящее время, включают:
- Sipuleucel-T (Provenge), которая используется для лечения рака предстательной железы. Каждая доза содержит специфически модифицированные в лаборатории лейкоциты пациента [2].
- Вакцину Bacillus Calmette–Guérin (BCG, БЦЖ), которая первоначально была разработана против туберкулеза и затем одобрена для лечения рака мочевого пузыря. БЦЖ — это живые бактерии, вводимые в мочевой пузырь через катетер. Бактерия привлекает иммунные клетки, которые затем атакуют раковые [3].
Вирусы папилломы человека (ВПЧ/HPV) — разнородная группа вирусов семейства Papillomaviridae, которые могут выступать в роли онкогенных агентов. В 1976 году Харальд цур Хаузен впервые высказал предположение об онкогенном потенциале ВПЧ при раке шейки матки (по частоте онкологических заболеваний женщин занимает четвертое место [4]). Долгое время появление рака шейки матки пытались связать с инфекцией вирусом простого герпеса типа 2 (ВПГ-2). А уже в 1984 году Хаузен с соавторами публикует ряд статей, подтверждающих взаимосвязь рака шейки матки с ВПЧ: приблизительно 90 % биоптатов содержали последовательности ДНК папилломавирусов, из них 57,4 % — ВПЧ типа 16 или 18 [5, 6].
В 2008 году за эти открытия Харальд цур Хаузен был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине. ВПЧ способны инфицировать только эпителиальные клетки, причем в дифференцированных клетках инфекция носит непродуктивный характер. Таким образом, ВПЧ способен поражать эпителий кожи, слизистую оболочку мочевыводящих и половых путей, ротовой полости, гортань, глаз и другие органы. Вирус блокирует экспрессию антионкогенов p53 и pRb и усиливает пролиферацию клеток. В связи с этим основное проявление ВПЧ-инфекции — это появление на пораженном участке новообразований, чаще доброкачественных, таких как обычные, плоские, аногенитальные бородавки и папилломы на подошвах ног.
Онкогенные типы ВПЧ обнаруживают при таких злокачественных новообразованиях, как колоректальный рак, рак влагалища, полового члена, слизистой оболочки ротоглотки. Но четкая взаимосвязь между вирусом и образованием злокачественной опухоли на данный момент была доказана только для рака шейки матки [7].
По современным данным, ВПЧ различных типов обнаруживают в 99,7 % биоптатов при верификации рака шейки матки, при этом типы 16 и 18 присутствуют в 70 %. Так как ВПЧ является одним из главных факторов риска развития данной разновидности рака, были предприняты успешные попытки разработки вакцин против ВПЧ, которые опосредованно служат вакцинами от рака шейки матки.
ВОЗ рекомендует проведение вакцинации на национальном уровне и девочкам, и мальчикам в возрасте 9–14 лет, то есть перед началом половой жизни. При этом вакцинироваться можно и позже, до 45 лет (ранее считалось, что только до 27 лет). В ряде стран вакцины против ВПЧ уже включены в национальный календарь прививок в различном объеме (не во всех странах вакцинируют мальчиков), в России — только в ряде регионов.
Еще одним онкогенным вирусом является вирус Эпштейна — Барр, которым заражены до 90 % населения Земли. Вирус является возбудителем инфекционного мононуклеоза, чаще всего проявляющегося клинически при заражении в юношеском возрасте.
Этот вирус поражает клетки иммунной системы, а именно B-лимфоциты, ответственные за выработку антител. Носительство вируса Эпштейна — Барр связывают с возникновением таких форм онкологии, как лимфома Ходжкина, лимфома Беркитта, карцинома желудка и рак носоглотки. В настоящее время причина возникновения мутации доподлинно не известна, однако выявлена связь некоторых штаммов, распространенных в определенных областях, с развитием злокачественных новообразований. Так, у пациентов с лимфомой Беркитта в экваториальной Африке в 100 % случаях тест на вирус Эпштейна —Барр дает положительный результат [11].
В настоящее время вакцина от данного вируса все ещё находится в разработке. Процесс создания вакцины осложняется высокой вариабельностью штаммов вируса в зависимости от зоны распространения [12].
Развитие онкологических заболеваний можно также предупредить с помощью вакцин от вирусов гепатита. Гепатиты, вызываемые вирусами гепатита B и C, могут привести к развитию рака печени. Вирус гепатита B при персистировании в организме способен реактивироваться в условиях иммуносупрессии — например, при ВИЧ-инфекции или при прохождении химиотерапевтического лечения. В таком случае вакцина применяется не для профилактики рака, а для его лечения.
Вакцина против гепатита B, по данным некоторых исследователей, может работать в качестве противоракового адъюванта — вещества, усиливающего иммунный ответ [13]. Причем вакцина может использоваться не только при раке печени, но и при лечении злокачественных опухолей в других органах — например, глиобластомы [14]. Если говорить о формировании иммунитета против вируса после введения вакцины, то это возможно только в условиях нормального функционирования иммунной системы, то есть вакцинирование должно проводиться до развития иммунодефицита.
Итак, мы убедились, что привиться от рака возможно, но только в случае, если рак провоцируется онкогенными вирусами. Но помимо вирусов, инициаторами злокачественного роста могут служить и бактерии. Так, примером может служить широко известная Helicobacter pylori, с которой ассоциирован в том числе и рак желудка. При этом носители могут и не подозревать о таком риске, ведь часто присутствие H. pylori никак не проявляется [15].
К настоящему времени нам следует учитывать, что носителями H. pylori является более 50 % населения планеты и что, согласно данным Интернационального агентства по изучению рака, эта бактерия относится к первой группе канцерогенов [16].
В настоящее время все больше людей узнают о микробиоме и его пользе; при этом все реже мы задумываемся о вреде бактерий в желудочно-кишечном тракте, списывая все проблемы на иные микроорганизмы.
Но, во-первых, H. pylori приютилась не в кишечнике, а в желудке. Как известно, рН в желудке низкий (другими словами, кислотность высокая), а в таких условиях микроорганизмам крайне сложно выживать. Но, подобно тому, как это бывает в сценарии фильма, зло порой оказывается сильнее. Вот и в нашем случае в агрессивной среде желудка научилась выживать патогенная H. pylori.
Во время инфекции H. pylori воздействует, в частности, на клеточный белок кортактин, который необходим для правильной регуляции перестроек цитоскелета в здоровых клетках. Нарушение регуляции активности кортактина играет решающую роль в развитии различных форм рака, а также незлокачественных заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника (гастриты) [17].
Из вышесказанного одно ясно точно — вакцины, которые препятствуют развитию рака, существуют, их активно используют в исследованиях, а некоторые даже применяют в клинике для лечения и профилактики онкозаболеваний — например, при терапии рака печени (вирус гепатита B) и предотвращения рака шейки матки (ВПЧ). Исследования в данном направлении интенсивно развиваются, и на сегодняшний день уже можно с уверенностью сказать, что они вносят весомый вклад в здравоохранение, а в дальнейшем такие разработки могут принести ещё больше пользы в борьбе против рака.
Очень велик, однако, вклад исследований онкогенных вирусов в понимание этиопатогенеза злокачественных заболеваний в целом. Ученые смогли удостовериться в том, что патогенез онкозаболеваний может быть связан с внешними биологическими возбудителями, и спектр воздействия на них в ходе терапии должен быть шире, методы — изящнее и продуманнее. Если брать во внимание подход, заключающийся в профилактике канцерогенных воздействий, можно с толикой уверенности предположить, что в будущем противоопухолевая терапия может стать крайне эффективной.
Вакцина против рака — это недостижимый идеал медицины, к которому стремятся ученые со всего мира, косвенно или напрямую. Хоть его приближение и связано в наибольшей степени с генной инженерией, в рамках которой уже сейчас используется виротерапия, мы были рады поделиться с вами этой безусловно полезной информацией о вакцинах против онковирусов, которые хоть и с натяжкой, но можно назвать вакцинами против рака.
Фото: НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова
Глава Центра клеточных технологий НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Ирина Балдуева - о том, как клеточные продукты делают доступной иммунотерапию онкологических заболеваний
Клеточные технологии сегодня получают практическое применение в самых разных областях отечественной медицины – от косметологии до кардиологии. Но если в одних случаях клеточные продукты используются пока в экспериментальном порядке или проходят стадию клинических исследований, то в других – уже имеют статус терапевтически эффективной и одобренной регуляторами методики. Наиболее яркий пример клинического внедрения – иммунотерапия злокачественных новообразований с помощью дендритно-клеточной вакцины, созданной 20 лет назад в Санкт-Петербурге учеными НИИ (сейчас – НМИЦ) онкологии им. Н.Н. Петрова. О том, в каких обстоятельствах рождалась и отрабатывалась уникальная методика, Vademecum рассказала один из ее авторов – руководитель Центра клеточных технологий и научного отдела онкоиммунологии НМИЦ Ирина Балдуева.
– В чем суть терапии с помощью дендритно‑клеточной вакцины?
– Если объяснять упрощенно, то мы берем у пациента образец опухоли, которая уже не отвечает на другие методы лечения, выделяем опухолевые клетки и клетки крови и в лабораторных условиях модифицируем их таким образом, чтобы иммунная система начинала их распознавать, а затем вводим полученную дендритную вакцину пациенту. Дендритные клетки умеют распознавать антигены опухолевых клеток (раково‑тестикулярные антигены) и помогают иммунной системе с ними справляться.
– Как давно вы занялись этой темой?
– После медицинского училища я поступила в мединститут и параллельно работала медсестрой в хирургическом отделении. Там я часто общалась с онкологическими больными, и каждый говорил о том, как ему хочется жить – хотя бы еще несколько лет. Мне уже тогда стало ясно, что та же, например, химиотерапия помогает далеко не всем, высока вероятность прогрессирования заболевания, и надо что‑то делать, искать то, что сможет помочь этим людям. Я стала эту тему исследовать, на втором курсе института поняла, что следует сосредоточиться на иммунной системе, которая отвечает за многие изменения в организме, в том числе за борьбу с инфекционными, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями. Так я стала изучать иммунологию. После института по распределению Минздрава я попала в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Специальности иммунолога тогда, конечно, не существовало, поэтому я занялась наукой. Параллельно работала в 31‑й городской больнице, где позже возглавила лабораторию иммунологии – там пришлось работать с клетками костного мозга, используемыми сегодня при изготовлении дендритно‑клеточных вакцин. И когда в 1998 году мне предложили войти в научную группу в НИИ онкологии в качестве иммунолога, я не раздумывая согласилась.
– Почему иммунология стала интересна НИИ онкологии?
– Минздрав выделял средства на научную работу института, а так как направление было признано перспективным, его постоянно поддерживали. В развитие темы вкладывал собственные средства и сам НИИ.
– А за рубежом в то время иммунотерапию изучали, практиковали?
– Из научной литературы я знала, что дендритными клетками занимаются в Париже в Онкологическом институте Густава Русси, и курирует там это направление Лоранс Зитвогель. Мы ей написали, пригласили в Петербург. Она приехала, посмотрела, дала множество дельных советов. Потом я отправилась на стажировку в ее институт. Сама Зитвогель училась в Америке, где подобные лаборатории появились заметно раньше. Она рассказывала, как трудно было организовать ее лабораторию в Париже, притом что работала она на том этапе только с дендритными клетками подопытных мышей. Первые человеческие дендритные клетки в лаборатории Зитвогель получили к 2000 году, параллельно с нами. Так что можно сказать, что в Европе НИИ им. Н.Н. Петрова был в этой тематике одним из первых, а в 2003‑2004 годах это удалось сделать коллегам из РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
– Какие практические результаты принесли ваши исследования на сегодняшний день?
– То есть дендритно‑клеточная вакцина под действие 180‑ФЗ не подпадает?
– Как ваши вакцины работают?
– С 1998 года мы пролечили более 700 человек. Основные профили и локализации – меланома, саркома мягких тканей, рак кишечника, молочной железы, почек. Все эти новообразования являются иммуногенными. Когда уже появляются метастазы, тогда этих иммуногенных антигенов становится все больше. Так что наша вакцина рассчитана на пациентов с исчерпанными возможностями. Удается продлить их жизнь как минимум на год.
– То есть полностью излечиться с помощью дендритно‑клеточной вакцины нельзя?
– У нас есть в практике такие случаи, например, при меланоме. Есть пациенты, которые продолжают лечение в течение 10 лет – болезнь отступила, но сохранился риск, что заболевание вернется и вернется в иной форме. Бывало, пациент полностью излечился от саркомы мягких тканей, а через четыре года у него появились метастазы в головном мозге. Клетки скрылись от иммунной системы, в какой‑то момент активизировались и спровоцировали рецидив, который оказался крайне агрессивным. Именно поэтому мы не только проводим иммунотерапию, но и в целом занимаемся иммунной системой пациента. Обычно иммунитет истощен, его надо восстанавливать, чтобы у клеток появились силы отвечать на наше лечение. Это не так просто, система может заработать через месяц, а может и через два‑три.
– Есть мнение, что методики, подобные вашей, следует использовать на более ранних стадиях онкозаболеваний, не подвергая пациента лучевой и химиотерапии. Что вы по этому поводу думаете?
В нашем центре прием ведут пять таких специалистов. К нам приходит пациент, и мы определяем, что ему необходимо – можно ли сейчас подключить ему иммунотерапию. То есть мы уже на том клиническом пути, о котором вы говорите.Что является препятствием? К сожалению, и консультации, и сама иммунотерапия осуществляются только на платной основе. Пока у государства нет возможности поддерживать это направление. Хотя иммунотерапию можно было бы использовать в качестве высокотехнологичной медицинской помощи. Мы подавали наши протоколы в Минздрав, но нам ответили: надо дождаться появления закона о минимально манипулируемых клеточных продуктах. При этом иммунотерапия нисколько не дороже некоторых онкопрепаратов.
– Каково, по вашим расчетам, соотношение стоимостей этих методик?
– Например, первая линия химиотерапии при саркоме мягких тканей недорогая. А вот совокупные затраты на вторую линию химиотерапии в целом по России достигают от 0,4 до 4,1 млрд рублей в год. Такая вилка связана с разницей в цене препаратов. Вакцину близко не сравнить по стоимости – это 43 тысячи рублей за одно введение. Как правило, пациенты лечатся в течение первого года ежемесячно, второго года – раз в три месяца, и третьего – раз в полгода. А дальше уже остается только наблюдение. Мы удешевили весь процесс до минимума, отработана каждая доза. У нас даже диссертационная работа на эту тему есть.
– За счет чего курс лечения можно удешевить? Более точно рассчитывать дозы?
– Опытным путем мы стали уменьшать дозу вакцины, смотреть, при каком ее минимальном объеме сохраняется активность клеток, какие нужны для этого внешние условия. Можно сэкономить на компонентах вакцины. Например, ростовой фактор – это отдельный препарат, который сегодня уже производится и в России. Питательных, культуральных сред, факторов дифференцировки недостаточно, если их будет больше, мы сможем еще снизить стоимость курса лечения. Среды, например, мы покупаем в Германии. Хорошо бы иметь отечественный аналог. Еще одна проблема – расходные материалы из пластика: мы используем импортные изделия, потому что у нас их выпуск не налажен.
– Как пациенты вас находят? Вы вкладываетесь в продвижение?
– Нет, здесь работает так называемое сарафанное радио. Пациенты и их родственники очень много общаются друг с другом, много читают, ищут варианты. Очень многие уезжают на такое лечение за рубеж, например, в Израиль, а когда у них кончаются деньги, им говорят, что то же самое можно сделать в Санкт‑Петербурге.
– Куда, помимо Израиля, уезжают лечиться российские пациенты?
– Германия, Канада, США, Япония. Везде это очень дорого. И наша задача в том, чтобы это направление у нас не свернулось из‑за банального отсутствия госфинансирования, работающих законов и так далее.
– Вы рассматриваете в перспективе создание на базе НМИЦ онкологии лаборатории полного цикла, способной обеспечивать вакцинами другие клиники?
– Конечно, такие планы есть. Но в нынешних неопределенных условиях мы пока можем только объединиться с коллегами. В ближайшее время мы организуем Ассоциацию биомедицинских клеточных продуктов, как раз призванную развивать полный цикл производства, – ради снижения стоимости вакцин и других продуктов. В Петербурге есть почти все для этого – я имею в виду предприятия, которые производят компоненты для вакцины. Для организации полного цикла нужно лицензировать производство, получить сертификат GMP, все это требует для начала нормативного обоснования, а затем финансов. Сейчас готовится Национальная программа по борьбе с онкозаболеваниями, надеюсь, и на наше направление получится изыскать средства.
– У ассоциации уже есть конкретные предложения по развитию отрасли?
– Да, мы подготовили целый пакет различных уточнений и предложений. Важно обозначить в подзаконных актах, каким образом будет осуществляться лицензирование производства, какие требования следует предъявлять к средам и самому продукту, какую подготовку должны иметь биотехнологи. Кроме того, мы предлагаем Минздраву сохранить уже существующие наработки. Важно, чтобы нас не отбросили снова на экспериментальную стадию. Проверить еще раз эффективность разработок можно, главное, чтобы в целом процесс не останавливался.
– Когда вы ожидаете принятия закона о минимально манипулируемых клеточных продуктах?
– Мы понимаем, что документ будет принят в обозримом будущем, и надеемся, что он будет более тщательно проработан, чем 180‑ФЗ. Мы в любом случае сделаем все, чтобы ему соответствовать. Но самым важным остается вопрос финансирования. Как обычно бывает? Научное учреждение разрабатывает и передает компетенции клинике или фармкомпании. Мы не против такого пути, но необходимо, чтобы разработки и их авторы достойно финансировались. Зарплаты в науке и в практической сфере кратно разнятся, и не в пользу ученых. А мы готовим специалистов не для того, чтобы они куда‑то ушли. Мы не бедствуем, зарабатываем как можем сами, также лаборатория получает дополнительные средства из бюджета Центра, но тем не менее.
Читайте также: