Тактика врача первичного звена при лечении гриппа

Обновлено: 22.04.2024

Грипп — острое инфекционное заболевание с аэрозольным механизмом передачи, вызываемое вирусами. В клинике превалирует высокая лихорадка (как правило, выше 38,0 °С); выражен синдром общей интоксикации, поражены верхние дыхательные пути (трахеит). В 1/3 случаев грипп сопровождается развитием пневмонии (преимущественно вирусно-бактериальной или вторичной бактериальной, в период пандемий — также первично-вирусной).

Клинические проявления неосложненного гриппа: острое начало; лихорадка (у большинства пациентов — выше 38,0 °С); общая слабость; головная боль; миалгии; глазные симптомы (фотофобия, слезотечение, боль в глазных яблоках); сухой кашель; заложенность носа или насморк; иногда боли в животе, рвота и диарея. У большинства заболевание заканчивается полным выздоровлением через 7–10 дней, хотя кашель и слабость могут сохраняться на протяжении 2 недель и более. У пациентов группы риска по тяжелому и осложненному течению гриппа могут быть обострение сопутствующей соматической патологии, в первую очередь со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также осложнения.

беременные и родильницы (в течение 2 недель после родов);
лица с патологическим ожирением (ИМТ≥40);
иммунокомпрометированные пациенты (в т. ч. с медикаментозной иммуносупрессией, ВИЧ-инфекцией);
дети до 2 лет и взрослые старше 65 лет;
пациенты с хроническими заболеваниями: бронхолегочными (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма и т. д.), сердечно-сосудистыми (за исключением изолированной артериальной гипертензии), метаболическими (включая субкомпенсированный и декомпенсированный сахарный диабет), неврологическими (ДЦП, эпилепсия, инсульт, деменция, миодистрофия и др.), гематологическими (включая серповидно-клеточную анемию); хронической болезнью почек; циррозом печени; злокачественными новообразованиями; кахексией.

Клинические признаки, позволяющие заподозрить развитие осложнений при гриппе: одышка при небольшой физической активности или в покое; затруднение дыхания; цианоз кожных покровов; кровянистая или окрашенная мокрота; боли в груди; изменение психического состояния (возбуждение, сонливость); высокая температура тела на протяжении более 3 дней, плохо купирующаяся стандартными дозами жаропонижающих лексредств; мучительный кашель, маскирующий начинающуюся одышку; низкое артериальное давление.

1. Первичная вирусная (гриппозная) пневмония. Встречается редко, преимущественно во время пандемий; развивается в первые 24–72 часа от старта болезни. Начало острое: озноб, быстрое повышение температуры, выраженная интоксикация, прогрессирующая одышка, непродуктивный кашель (иногда со скудным количеством мокроты и прожилками крови), нарастающий цианоз. Сперва дыхание ослаблено, возможна крепитация или рассеянные сухие хрипы, затем они распространяются на все отделы легких. В терминальной стадии хрипы практически не выслушиваются, дыхание значительно ослаблено при выраженном тахипноэ.

Тяжесть течения обусловлена развитием острой дыхательной недостаточности (число дыхательных экскурсий превышает 30 в 1 минуту у взрослых, в акте дыхания участвует вспомогательная мускулатура грудной клетки и брюшного пресса, сатурация кислорода — ниже 90%) и возможным присоединением полиорганной недостаточности. Особенности рентгенологической картины: на ранних сроках усилен легочный рисунок; признаков очаговых инфильтративных изменений, характерных для бактериальной пневмонии, нет; при прогрессировании болезни на 4–6-й день видны двусторонние сливные инфильтративные изменения.

Случай из практики. Пациент М., 28 лет. Госпитализирован в ОРИТ инфекционной клиники с жалобами на лихорадку до 40,0 °С, упорный малопродуктивный кашель, одышку в покое, выраженную слабость, миалгии, головную боль, боль в глазных яблоках. Заболел остро 2 дня назад, принимал жаропонижающие, за медпомощью не обращался. От гриппа не вакцинирован.

При поступлении диффузный цианоз кожи, ЧД 38 в минуту, вовлечена вспомогательная дыхательная мускулатура, SaO2 86%, ЧСС 120 в минуту, АД 90/65 мм рт. ст. Аускультативно: множество рассеянных сухих хрипов, преимущественно в нижних отделах легких. На рентгенограмме органов грудной клетки — двусторонние инфильтративные тени неправильной формы, сливающиеся с корнями легких и друг с другом. В периферической крови лейкопения, палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы.

Пациента взяли на ИВЛ. Назначен озельтамивир по 75 мг 2 раза в сутки per os, цефтриаксон 2,0 г 2 раза в сутки внутривенно, кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки внутривенно.

На 3-й день получены результаты бактериологического исследования эндотрахеальных смывов (клинически значимых микроорганизмов не выделено) и ПЦР смывов из носоглотки (выявлена РНК вируса гриппа А/H1N1).

Уровень прокальцитонина — 0,5 нг/мл. Антибактериальная терапия прекращена через 3 дня с момента госпитализации, противовирусная терапия озельтамивиром продолжена. Положительная клиническая динамика — с 3-го дня, ИВЛ прекращена на 6-й день, рентгенологически полное разрешение инфильтратов в легких — на 10-й день терапии. В стационаре пациент провел 14 дней, выписан с полным выздоровлением.

Заключительный диагноз: первичная вирусная пневмония, вызванная вирусом гриппа А/H1N1, дыхательная недостаточность 3-й степени, тяжелое течение.

2. Сочетанная вирусно-бактериальная пневмония и вторичная бактериальная пневмония. Превалируют при сезонном гриппе, клинические признаки появляются наиболее часто с 4-го по 14-й день от первых симптомов гриппа. Сочетанная вирусно-бактериальная пневмония клинически схожа с первичной вирусной пневмонией — для уточнения этиологии процесса важны вспомогательные методы (специфичные для бактериальной инфекции маркеры системного воспаления: прокальцитонин, пресепсин; бактериологические, серологические и молекулярно-биологические). Вторичная бактериальная пневмония часто имеет двухволновое течение: после периода первоначального улучшения повторно возникают лихорадка, интоксикационный синдром; усиливается кашель; начинается одышка; иногда беспокоят плевральные боли. Объективно определяются признаки консолидации легочной ткани (притупление легочного звука перкуторно, фокус влажных хрипов, крепитация аускультативно).

Основные бактериальные патогены, вызывающие пневмонию на фоне гриппа: Strep-tococcus pneumoniae, Staphylo-coccus aureus, Haemophilus influenzae.

Заболела остро: лихорадка до 39,0 °С, ломота в мышцах, головная боль, боль в глазных яблоках, упорный сухой кашель. Амбулаторно диагностирован грипп (лабораторно не верифицирован). От госпитализации отказалась, с 2-го дня болезни получала озельтамивир в терапевтической дозировке (5 дней). Разрешение лихорадки, миалгий, головной боли — к концу 2-х суток заболевания.

Через 6 дней после первоначального улучшения повысилась температура до 38,5 °С; появились влажный кашель со слизисто-гнойной мокротой, слабость, одышка при небольшой нагрузке, боли в правой половине груди. Аускультативно: крепитация в проекции нижней доли правого легкого.

В связи с признаками дыхательной недостаточности (ЧД при поступлении 28; SaO2 90%) госпитализирована в отделение интенсивной терапии инфекционного стационара. Назначен цефтриаксон 2,0 г каждые 12 часов внутривенно и азитромицин 500 мг каждые 24 часа внутривенно в течение 10 дней, респираторная поддержка кислородом через интраназальные катетеры.

Лихорадка разрешилась спустя 48 часов от начала антибактериальной терапии, процесс выздоровления занял

Окончательный диагноз: внебольничная постгриппозная бактериальная плевропневмония в нижней доле справа, дыхательная недостаточность 1-й степени, тяжелое течение.

4. Другие респираторные осложнения (острый бронхит и обострение хронической обструктивной болезни легких; острый бактериальный риносинусит; острый средний отит).

Основные внелегочные осложнения гриппа: миозит и рабдомиолиз; декомпенсация хронической сердечно-сосудистой патологии, миокардит, реже перикардит; неврологические поражения, ассоциированные с гриппом (менингит, энцефалит, острая энцефалопатия, синдром Гийена — Барре); синдром Рея (острая энцефалопатия в сочетании с жировой дегенерацией внутренних органов, развивающаяся у детей и подростков до 18 лет на фоне приема ацетилсалициловой кислоты во время гриппа).

Пациентам, не относящимся к группе риска, с легким и среднетяжелым неосложненным течением гриппа достаточно амбулаторного лечения. Требуются полупостельный режим; обильное питье, полноценное питание; прием парацетамола и других жаропонижающих средств в рекомендуемых возрастных дозировках (до 18 лет препараты с ацетилсалициловой кислотой не назначают); симптоматическая терапия ринита, фарингита, трахеита.

тяжелое течение гриппа (выраженная интоксикация с повышением температуры более 39,5 °С; развитие признаков дыхательной, сердечной, почечной или полиорганной недостаточности);
лихорадка выше 38,5 °С, в течение 48 часов не купирующаяся жаропонижающими лексредствами в рекомендуемых возрастных дозировках;
стойкий постоянный кашель, сопровождающийся одышкой; кровохаркание или появление прожилок крови в мокроте;
подозрение на пневмонию или другие осложнения;
принадлежность к группе риска по тяжелому и осложненному течению гриппа в случае отсутствия эффекта от оказываемой медпомощи в течение 48 часов;
признаки вовлечения центральной нервной системы.

При лечении пациентов с гриппом, относящихся к группе риска, в амбулаторных условиях (если такое решение принято лечащим врачом или при отказе человека от госпитализации), обязательно назначить противовирусную терапию в первые 48 часов заболевания и дополнительно — антибактериальную, если есть показания.

тахипноэ (ЧД ≥60 в минуту у детей до 3 месяцев, ≥50 — 3–12 месяцев, ≥40 — в 1–3 года, ≥35 — 3–5 лет, ≥30 — 6–12 лет, ≥20 — старше 12 лет);
снижение активности, сонливость, пробуждение с трудом;
отказ от питья, а также наличие рвоты (более 3 эпизодов в час) после питья или приема пищи;
судороги;
стойкая лихорадка (≥38,5 °С) с нарушением микроциркуляции либо гипотермия (
изменение цвета кожи (цианоз или сероватый оттенок);
стридор (явления крупа) в покое;
устойчивость к жаропонижающим средствам в течение 48 часов.

Наличие хотя бы одного из указанных симптомов служит свидетельством тяжести состояния у детей первых 5 лет жизни.

Решая вопрос о месте лечения ребенка, необходимо учитывать тяжесть состояния, возможность обеспечения ухода, обследования, лечения в домашних условиях, наличие сопутствующих заболеваний.

Даже если родители (опекуны) отказываются, обязательно нужно госпитализировать детей с тяжелыми формами заболевания и проявлениями выраженного токсикоза; инфекционно-токсического шока; геморрагического синдрома; обструктивного синдрома; дыхательной, сердечно-сосудистой, острой почечной недостаточности; наличием менингеальных симптомов.

Пациентов с гриппом помещают в боксированные палаты инфекционных отделений или больниц; при массовых заболеваемости и поступлении — в профилированные палаты и отделения.

В случае тяжелого течения заболевания и появлении синдромов, угрожающих жизни пациента, его везут в отделение интенсивной терапии и реанимации.

Могут быть использованы: аспират, мазок из носоглотки; мазок из носа; смыв из носовой полости; парные сыворотки крови. По клиническим показаниям добавляют: трахеальный аспират; бронхоальвеолярный лаваж; биоптат легочной ткани; ткань легкого или трахеи, взятую post mortem. Подготовленный медперсонал берет материал для лабораторного исследования; затем его доставляют в лабораторию в течение 1–4 часов, где исследуют с использованием вирусологических, серологических или молекулярно-генетических методов.

Для ретроспективного подтверждения диагноза иногда используют парные сыворотки (первая должна быть получена на острой стадии заболевания, вторая — через 2–3 недели после первой).

Общеклинические исследования: анализы крови и мочи; ЭКГ; при подозрении на пневмонию — рентгенография органов грудной клетки; по показаниям — биохимическое исследование крови (в первую очередь определение мочевины, креатинина, электролитов, глюкозы, С-реактивного белка, прокальцитонина).

Основа этиотропного лечения тяжелых форм гриппа, всех случаев заболевания, протекающих в контингентах риска, вирусных или бактериально-вирусных пневмоний, всех случаев гриппа, имеющих осложненное или прогрессирующее течение, — противовирусные лексредства из группы ингибиторов нейраминидазы (озельтамивир, занамивир). Стандартная доза озельтамивира для лиц старше 12 лет — по 75 мг (1 капсула) 2 раза в сутки; занамивира — по 10 мг (2 ингаляции) 2 раза в сутки; длительность лечения — 5 дней (при тяжелом течении — до 7–10 дней). У детей разовые и суточные дозы определяются массой тела — согласно инструкциям по применению. При появлении признаков почечной недостаточности дозы ингибиторов нейраминидазы должны быть скорригированы в зависимости от значения скорости клубочковой фильтрации.

При отсутствии серьезных клинических симптомов и осложнений гриппа врач вправе воздержаться от выписки этиотропных лексредств. В то же время ингибиторы нейраминидазы обязательны для пациентов с подтвержденным или предполагаемым гриппом, которые:

госпитализированы с симптомами вовлечения в процесс нижних дыхательных путей (тахипноэ, диспноэ, снижение насыщения крови кислородом) — вне зависимости от срока заболевания;
имеют тяжелое, прогрессирующее или осложненное течение гриппа;
входят в группу риска по тяжелому и осложненному течению гриппа (см. выше).

Всем беременным с гриппом в любом триместре показан озельтамивир в стандартном режиме дозирования как можно раньше после появления первых признаков заболевания. Использование занамивира ограничено на поздних сроках беременности из-за нарушений экскурсии диафрагмы и трудностей осуществления адекватной ингаляции.

В настоящее время среди циркулирующих вирусов гриппа превалируют подтипы, резистентные к блокаторам М2-каналов — ремантадину, амантадину. Эти лексредства не следует применять для этиотропной терапии гриппа.

Показание к назначению антибактериальных препаратов при гриппе — наличие вирусно-бактериальных или вторичных бактериальных пневмоний и других бактериальных осложнений.

Антибактериальные лексредства, используемые при лечении пневмоний, сочетают с указанной противовирусной терапией. Их роль возрастает по мере увеличения сроков заболевания.

В амбулаторной практике стартовым является амоксициллин или амоксициллин/клавуланат с макролидами или без них (кларитромицин, азитромицин). Стартовая схема лечения внебольничной вирусно-бактериальной и вторичной бактериальной пневмонии у госпитализированных пациентов (вместе с противовирусными препаратами): -лактамный антибиотик (защищенные аминопенициллины: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, цефалоспорины II–III поколений — цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим или карбапенем без антисинегнойной активности — эртапенем) в сочетании с макролидами (предпочтительнее при тяжелой пневмонии в связи с их адъювантными противовоспалительными свойствами) или респираторными фторхинолонами (левофлоксацин, гемифлоксацин, моксифлоксацин). Если есть подозрение на развитие стафилококковой пневмонии, можно применять -лактамный антибиотик + оксазолидинон (линезолид — уменьшает продукцию порообразующих токсинов стафилококка, увеличивает выживаемость тяжелых пациентов со стафилококковой деструктивной пневмонией).

Высокоэффективный и наиболее оптимальный метод — вакцинация, выполняемая ежегодно. Она снижает заболеваемость гриппом и другими ОРИ, предохраняет от тяжелого течения, развития ассоциированных с гриппом осложнений. Обязательно прививаются все пациенты из группы риска по тяжелому и осложненному течению гриппа.

Женщины, у которых беременность протекает во время сезона гриппа, должны быть вакцинированы против гриппа начиная с II триместра; если же входят в группу риска по тяжелому и осложненному течению гриппа, то вакцинацию можно проводить независимо от срока беременности. Доказательные данные свидетельствуют, что у беременных, переносящих грипп, статистически значимо чаще отмечаются осложненное течение беременности и родов, мертворождения, преждевременные роды; выше вероятность неблагоприятного исхода заболевания, особенно в II–III триместрах, и осложнений. В то же время ряд исследований и мета-анализов демонстрирует, что противогриппозная вакцинация во время беременности безопасна, не ассоциирована с побочными эффектами для матери или плода, не влияет на течение беременности и родов, обеспечивает протективный эффект для ребенка в течение первых 6 месяцев жизни.

Вакцинация до наступления эпидемии гриппа — единственно рекомендуемая стратегия профилактики среди работников учреждений здравоохранения. Постконтактная профилактика с использованием ингибиторов нейраминидазы в профилактической дозе (у взрослых — 75 мг 1 раз в сутки озельтамивира или 10 мг 1 раз в сутки занамивира) показана медработникам, непосредственно оказывающим помощь пациентам с гриппом, в случае наличия у них противопоказаний к противогриппозной вакцинации и принадлежности к группе риска по тяжелому и осложненному течению гриппа.

Допустимо использовать для профилактики ингибиторы нейраминидазы в течение 2 недель при проведении противогриппозной вакцинации во время сезона инфекции (учитывая срок, необходимый для формирования адекватного иммунного ответа на вакцинацию).

Олег Иванович Киселев, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Спасибо за замечательную возможность в таком коллективе представить взгляды сотрудников нашего института, специалистов Петербурга, инфекционистов и вирусологов. Мы как раз собираемся сейчас открывать кафедру клинической вирусологии в медицинском университете имени Павлова, потому что назрела необходимость. Хочу сразу подчеркнуть, в самом начале, что ретроспективный анализ прошедшей пандемии показал, что потери были слишком велики. Смертность реально увеличилась, и самое главное, она увеличилась в том отрезке, который мы называем отсроченной смертностью.

Выяснилось первое обстоятельство, что, как правило, пациенты относятся достаточно легкомысленно к первым симптомам гриппа, с этим связано позднее обращение за медицинской помощью.

Второе обстоятельство – это использование тех средств, которые под рукой, длительное время, а потом уже понятно, что при тяжелой симптоматике речь идет о госпитализации на 5-6-й день, а это уже время для пандемического гриппа развития пневмонии.

Третье – это, безусловно, использование препаратов, которые не обладают заявленной терапевтической эффективностью.

Четвертое обстоятельство – это длительное отсутствие привлечения к решению нашей проблемы вообще всего клинического сообщества, которое в той или иной степени сталкивается с этими заболеваниями. Конечно, это в первую очередь пульмонологи. И с этим был связан тот провал, пробел, который фактически относился к непониманию и отсутствию обеспечения достаточного уровня оказания медицинской помощи больным в палатах интенсивной терапии. Вот Александр Григорьевич напомнил о том, что в 2009 году были впервые приобретены аппараты искусственной вентиляции легких, и это было очень правильное решение, потому что оно спасло жизнь очень многим пациентам.

Давайте, обратим внимание на рост числа пожилых людей вообще в мире. В этом случае я всегда говорю о том, что Иван Петрович Павлов погиб от гриппа, хотя на самом деле он вел достаточно активный и очень здоровый образ жизни. И грипп оказался последним в его жизни заболеванием. Поэтому, конечно, грипп для пациентов пожилого возраста, это очень серьезное испытание.

Второе, клиницисты обращают внимание на рост больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это мировая проблема. Особенно такая проблема в Российской Федерации, связанная может быть, с теми же социальными изменениями. Здесь существует вот какое обстоятельство. Опять же, сама по себе симптоматика гриппа для больного с потенциальной сердечной недостаточностью довольно опасна. Тут речь идет о высокой температуре, о дыхательной недостаточности, серьезной нагрузке на малый круг кровообращения. Речь идет и о склонности к тромбообразованию, потому что гемагглютинирующая активность вируса гриппа неслучайна, и тромбозы сопутствуют, на самом деле, многим осложнениям уже перенесенного даже гриппа.

Рост числа больных с заболеваниями дыхательной системы. Понятно, что это связано с экологией и, конечно, снижением надзора за профессиональными вредностями. Речь идет и о шахтерах, и о вредных производствах, связанных с цементом и другими строительными материалами и энергоносителями. Известно, что больные бронхиальной астмой тяжелейшим образом переносят грипп, и как раз для них характерны осложнения в виде системного поражения органов, связанные с развитием сильного цитокинового шторма, потому что именно у них выявляется склонность к таким мощным системным воспалительным ответам. Поэтому эти больные должны быть вакцинированы, ими надо специально заниматься даже при подготовке к пандемии.

Давайте, обратим внимание на грипп H1N1 и обычный сезонный грипп, и возраст пациентов. К сожалению, в прошедший период мы наблюдали достаточно тяжелое течение гриппа и смертельные исходы среди молодых людей. Это связано с тем, что пациенты, которые родились до 1953 года, встречались с различными вирусами H1N1. Псевдопандемия гриппа, например, была в 1947 году, сразу после войны. И оказалось, что пожилые люди содержат Т-лимфоциты, которые распознают эти вирусы через консервативные эпитопы. На этом на сегодняшний день основана очень конкурентная область конструирования универсальных вакцин против гриппа, то есть с таким расчетом, чтобы мы с вами могли вакцинироваться раз в 5-7 лет, к примеру. Это одно из серьезнейших открытий этого периода. О втором открытии я расскажу отдельно. Поэтому тяжелое течение пандемического гриппа среди больных старше 65 лет наблюдалось, но смертельные исходы были относительно невелики.

У больных пожилого возраста характерна также высокая частота пневмоний. Это связано с тем, что с возрастом активность иммунитета снижается, и это является одним из проявлений иммуносупрессивного действия вируса гриппа у пожилых пациентов, поэтому на фоне иммуносупрессии, лимфопении, нейтропении, конечно, пневмония развивается как вторичная инфекция, которую вызывает на этом фоне довольно тяжелое течение пневмонии. Кстати, к этому следует добавить, что по данным наших клиницистов для тяжелого гриппа характерны так назывные септические состояния, и эти септические состояния в любой момент могут перейти в тяжелые несовместимые с жизнью осложнения. Безусловно, пневмонии чаще всего выявляются у тех пациентов, которые длительно болеют диабетом, бронхиальной астмой, обструктивной болезнью легких, у курильщиков очень тяжело протекают пневмонии, вызванные или инициированные вирусом гриппа. Ну и, естественно, встает проблема о том, как лечить.

В первой части, во введении, я уже говорил о тех ошибках, которые иногда могут носить роковой характер, и сейчас отмечу вот какую вещь. Длительное время в межпандемический период все привыкли к тому, что все-таки простуда и грипп, это такие вот транзиторные заболевания, конечно, с очень неприятными симптомами, и приоритет клинический и даже рыночный сложился таким образом, что стали разрабатываться препараты, которые снижают эти неприятные симптомы: насморк, затрудненное дыхание, головная боль и так далее. Но ответственная терапия предусматривает особое внимание к тем пациентам, у которых высока вероятность развития осложненного гриппа. Поэтому, как я уже говорил, очень правильно, очень важно, что клиницисты с серьезным опытом лечения тяжелых легочных заболеваний обратились к этой проблеме и внесли свой вклад именно в лечение тяжелых случаев осложненного гриппа.

Сейчас мы разрабатываем средства, которые могли бы быть направлены на предотвращение развития отека легких, к примеру. Есть принципиально новая идеология в этой области, которую мы собираемся развивать с пульмонологами для предотвращения развития этого грозного осложнения. Второе – стали понятны основы сурфактантной недостаточности, и, конечно, необходимо усовершенствование доступных разработок в области лекарственных форм на основе сурфактантов для лечения этих больных. Надо сказать, что для меня как биохимика сурфактант является самым замечательным средством, носителем лекарственных препаратов, направленных на противовирусное действие и антибактериальное.

Поэтому в отношении лечения мы должны обратить внимание на следующие факторы.

1. Выбор надежных, рекомендованных высокими профессиональными сообществами препаратов.

Вторая проблема пониженной эффективности противовирусных препаратов связана с другим обстоятельством. Дело в том, что при развитии пневмонии, даже на самых ранних стадиях, легкие превращаются, как я люблю выражаться как бывший биохимик, в свободно-радикальный (…). (00:08:47) То есть значительная часть кислорода, которую мы поглощаем, превращается в синглетный кислород и в другие активные формы кислорода. К чему это приводит? Понятно, что возрастает повреждающее действие этих форм кислорода на легочную ткань. Понятно, что повреждающее действие на легочную ткань сопровождается нарушением микроциркуляции, проницаемостью капилляров и создает угрозу отека легких. Но, кроме этого, усиливается внутритканевой метаболизм, и при этом возрастает скорость окисления наших лекарственных препаратов, которые мы даем. Александр Григорьевич заметил, что Тамифлю стали применять в два раза большей дозировке в разгар пандемий. Почему? Потому что известно, что Тамифлю достаточно быстро окисляется и инактивируется в условиях лечения тяжелых пневмоний. Поэтому мы с точки зрения биохимических основ сопровождения такой терапии очень активно рекомендуем антиоксиданты. Я не буду их сейчас перечислять, но даже витамин В в высоких дозировках обеспечивает очень благоприятную фармакодинамику лекарственных препаратов как отечественных, так и импортных. Эти средства всегда лежали в области дезинтоксикации. Поэтому терапия тяжелых состояний при гриппе – это особая область, которая должна учитывать сильнейшие изменения метаболизма.

Также здесь звучали заявления и о системном ацидозе. Вирус гриппа – это PH-чувствительный вирус. То есть падение PH крови даже до 6,5-6,2 единиц приводит на самом деле к мощнейшей активации протолитических процессов. Значит, в этом случае выступает уже другая системная терапия, которая направлена на подавление протолитического компонента, активируемого в легочной ткани. Здесь на самом деле, у нас очень хорошая практика применения препаратов Контрикал и Аэрус на основе апротинина. И в этих случаях, особенно в тяжелых формах гриппа H5N1, эти препараты проявляют высочайший уровень эффективности. Поэтому если говорить о препаратах, направленных против гемагглютинина, к этим препаратам относится Арбидол, то эти препараты проявляют более высокую активность в разгар заболеваний, чем те же ингибиторы нейраминидазы. Но Арбидол тоже содержит своеобразный заместитель, который подвергается достаточно быстрому окислению. Значит, он тоже нуждается в сопровождении антиоксиданта.

Давайте посмотрим осложнения гриппа. Если сюда добавить отсроченную смертность, которая меня лично больше тревожит, то она значительно выше. Давайте остановимся на отсроченной смертности. Дело в том, что мы провели с американскими коллегами много лет назад статистическое исследование, мета-анализ – частота инфарктов после сезонного гриппа. И оказалось, что на самом деле через 2-3 недели после завершения пандемии мы имеем, так сказать, реальный взрыв сердечно-сосудистых катастроф. Этот взрыв, кстати, сочетается и с сосудистыми катастрофами мозга. Мы сделали, естественно, из этого вывод, что фактически многие пациенты – причем это не всегда очень пожилые люди, это люди даже, может быть, 45-50 лет – нуждаются в наблюдении после перенесенного гриппа, потому что у них длительное время сохраняется склонность к тромбозу. Причем для таких состояний на самом деле известны и факторы генетической предрасположенности. Известен, например, тромбоз легочной артерии, из-за которого можно потерять пациента в палате интенсивной терапии, проводя лечение гриппозной инфекции, связанной с мутациями пятого фактора свертываемости крови. Недавно обнаружены, например, мутации в протеазах, расщепляющих тромбы, этот новый тип протеаз открыт достаточно недавно, которые предрасполагают к сосудистым катастрофам мозга. Недавно обнаружены мутации по фуриновым протеазам, которые являются ключевыми для размножения вируса гриппа. Но все эти больные имеют определенный клинический фон, определенное клиническое состояние. На самом деле, наблюдательный врач, участковый врач или клиницист, к которому обращался данный пациент, должны обязательно иметь в виду сопровождение таких пациентов после перенесенного гриппа, тогда частота этих тяжелых роковых осложнений и уровень отсроченной смертности, конечно, серьезно снизятся. То есть, на мой взгляд, вот это для нашего здравоохранения достаточно серьезная задача, которую можно решать в рамках диспансеризации. Мы давно настаивали на том, чтобы эти пациенты обязательно проходили вакцинацию, то есть чтобы вакцинация имела, вообще, реальные клинические показания, а не проводилась в массовом порядке: всех построить, всех провакцинировать и так далее. В первую очередь, вакцинация должна привести к тому, чтобы реально снизить смертность. Если данный пациент не провакцинирован по тем или иным причинам, то тогда он нуждается в сопровождении после перенесенного гриппа.

Остальное – инфекции нижних дыхательных путей, бактериальные инфекции и неврологические осложнения – это понятно. Надо сказать, что у нас проводились серьезные исследования неврологических проблем при гриппе, и ученый нашего института (00:13:49) (…) давно показал, что вирус гриппа вызывает на самом деле васкулиты в мозге – воспаление сосудов головного мозга. И эти воспаления, в конце концов, могут приводить к инвалидизации.

Таким образом, разрешите подвести итог этих размышлений. На самом деле, в ряде случаев легкие формы гриппа можно излечить противовоспалительными препаратами. Почему? Потому что вирус гриппа является мощнейшим индуктором провоспалительного синдрома в организме. Больше того, один из транскрипционных факторов, который включает провоспалительные цитокины, так называемые (00:14:26) (…), является компонентом репродуктивной машины вируса гриппа. То есть вирус гриппа настолько адаптирован к организму, что ему нужно обязательно температура и воспаление. Вообще, многие вирусы, на самом деле, используют воспаление как инструмент, как способ своей генерализации и поражения клеток, к которым они адаптированы. В области противовоспалительной терапии у нас существует очень широкая практика: это ингибиторы циклооксигеназы-1, циклооксигеназы-2, поэтому клиницисты вправе выбирать эти препараты по своему усмотрению. И, безусловно, сочетание с противовирусной терапией может приводить к очень быстрому излечению.

Я хочу напомнить о выделении вируса. На самом деле, особенно у детей и иммуносупрессивных пациентов выделение вируса ведется длительно, поэтому это должны учитывать и окружающие, это должно быть учтено в клиниках для защиты клиницистов и медсестер от заражения. Учитывая, что мы уже рассматривали эти вопросы, критерии апробации препаратов мы опустим, потому что это дело профессиональное и находится под контролем профессионалов. Критерии утверждаются Министерством здравоохранения, которое все-таки позволяет постепенно ужесточать требования к противовирусным препаратам. Почему я поддерживаю много лет Арбидол? Это разработка академика нашей медицинской академии Глушкова, это добросовестное серьезное многолетнее исследование. Профессор Линева внесла большой вклад, работая с этим препаратом, и она впервые установила, что он взаимодействует с консервативным доменом, второй субъединицей гемагглютинина. Именно с этим связаны преимущества этого препарата. Я 15 лет назад назвал его химическим шапероном, который взаимодействует со специальным доменом белка, это мешает ему реализовывать свою активность. Этот препарат сильно изучен в Китае, где очень расширяются его показания к применению. Сегодня он вошел в перечень препаратов, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения.

Я хотел бы привести лидирующие препараты на сегодняшний день, это:

4. Реленза внутривенная.

5. Перамивир внутривенный.

7. На подходе новый препарат – Триазавирин, которым занят наш институт.

В отношении индукторов интерферона. Индукторы интерферона всегда позиционировались для профилактики, включая экстренную профилактику. Постконтактная терапия, как она называется за рубежом, и защита, допустим, медицинского персонала, конечно, должны быть в первую очередь основаны на использовании индукторов интерферона. В настоящее время они рекомендуются в течение всего периода заболевания, даже на 4-5-й день, когда у массы больных развивается цитокиновый шторм. Зачем нужна индукция интерферона в этот период, когда сам вирус гриппа является мощнейшим индуктором интерферона, остается непонятным.

Кроме всего остального, существует ряд вопросов с тем же Кагоцелом, (00:17:24) фармакофором которого является Госсипол, но разработчики этого препарата не утруждают себя ответами на эти вопросы, которые звучат даже как побочные эффекты в отношении мужской контрацепции на уровне Всемирной организации здравоохранения.

На самом деле, все эти вопросы, связанные с пересмотром эффективности препаратов, позиционированием их, режимом применения, дозировками – у нас воспринимаются очень болезненно. Во всех странах они возникают, во всех странах существуют пострегистрационные наблюдения, которые позволяют оптимизировать и правильно позиционировать те или иные препараты. Поэтому фактически на сегодняшний день мы предполагаем такую последовательную практику пересмотра эффективности препаратов. И в ряде случаев мы добиваемся неплохого сочетания в комбинированной терапии, которая входит, на самом деле, в практику во все мире, и была в свое время инициирована отечественной медициной в 1970-е годы, когда была эпоха антигриппинов и так далее. Вот это как раз связано с тем, чтобы правильно позиционировать препарат с точки зрения применения. Если, допустим, индуцировать апоптоз активной индукцией интерферона в период на 5-6-й день, то можно доиграться до некротической пневмонии. Все это требует проверки.

В Америке существует список мошеннических препаратов, есть такой термин (00:18:40) (…). Здесь прозвучало уже относительно гомеопатических препаратов. На самом деле, все-таки в этом хозяйстве нам надо навести порядок. Медицинское сообщество должно отнестись очень критично к рекламе многих препаратов и все-таки ориентироваться на те рекомендации, которые звучат от ведущих специалистов страны, изданных в этом году вместе с институтом пульмонологии и институтом гриппа, которые представлены на сайте Министерства здравоохранения, на сайтах наших институтов.

Я всем желаю пережить этот эпидсезон. Похоже на то, что он все-таки может оказаться более благополучным, чем предыдущий. Спасибо.

Ведущая роль в структуре ОРВИ принадлежит гриппу, так как его вирусы вызывают эпидемии и пандемии. В России число ежегодно болеющих гриппом достигает 30 млн человек, а ежегодный суммарный экономический ущерб от ОРВИ оценивается в 40 млрд руб., составляя около 80% ущерба от всех инфекционных болезней.

Сегодня очевидной становится необходимость качественно новых подходов к профилактике и лечению гриппа и ОРВИ, ибо даже вакцинация против гриппа не может защитить от возбудителей ОРВИ. По частоте инфицирования грипп составляет около 15% (тип А — 12%, тип В — 3%), парагрипп — до 50%, аденовирусы — до 5%, респираторно-синцитиальный вирус (РС) — 4%, микоплазма — 2,7%, энтеровирусы — 1,2%, смешанные инфекции — около 23% случаев.

К группе высокого риска относятся дети, у которых острые заболевания респираторного тракта (ОРЗ) составляют до 90% всей инфекционной патологии и 65% от всех регистрируемых заболеваний. Наиболее сложной является группа так называемых часто болеющих детей, переносящих в течение года от 4 до 12 эпизодов ОРВИ, способствующих развитию хронических бронхолегочных заболеваний, гайморитов, тонзиллитов, отитов, возникновению вторичной иммунодепрессии. Новорожденные и дети первых месяцев жизни защищены полученными от матери антителами ко многим респираторным вирусам и способны к адекватному иммунному ответу.

Исследования иммунопатогенеза гриппа и ОРВИ убедительно доказали, что вирусы гриппа, как и другие респираторные вирусы, грубо вмешиваются в сбалансированную систему цитокинов. Снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных компонентов иммунной системы приводят к возникновению вторичных бактериальных осложнений. Для ОРВИ характерна сезонность. С учетом циркуляции разных вирусов период пика заболеваемости приходится на зимнее время года и растягивается приблизительно на 3 мес, но вспышки ОРВИ, вызванные тем или иным вирусом, регистрируются круглогодично.

В отношении гриппа иммунопрофилактика остается наиболее эффективным методом. После вакцинации иммунитет вырабатывается через 10–14 сут; он кратковременный (6–12 мес) и типоспецифичный, в связи с чем требуется ежегодная вакцинация. Повторное заболевание гриппом обусловлено высокой изменчивостью вируса и формированием иммунитета только к конкретному штамму, что и объясняет необходимость ежегодной вакцинации.

Препараты, применяемые для терапии респираторных вирусных инфекций, должны элиминировать возбудителя, стимулировать защитные силы организма, корректировать возникающие в процессе болезни функциональные нарушения. Этиотропный контроль может быть специфическим — вакцины, неспецифическим — индукторы интерферонов и/или интерфероны, а также проводится химиопрепаратами, избирательно подавляющими репродукцию вируса.

Возбудитель, попав в носоглотку, подвергается действию высокоактивного секрета клеток, ингибирующего гемагглютинирующую и инфекционную активность вируса за счет гликопротеидов, содержащих N-ацетилнейраминовую кислоту. В качестве наиболее быстрого ответа на вирус развиваются ранние цитокиновые реакции (РЦР). Естественным (врожденным) и наиболее распространенным вариантом РЦР на вирус как на внутриклеточного паразита является влияние самого вируса, играющего роль природного индуктора, в систему интерферона.

В результате на этом этапе вирусного инфицирования локально осуществляются внутриклеточное ингибирование интерферонами репродукции вирусов, удаление инфицированного материала, защита вновь образованным интерфероном окружающих незараженных клеток от нового инфицирования.

В клинической картине гриппа выделяют два основных синдрома: интоксикационный и катаральный. Проявления интоксикационного синдрома: озноб или зябкость, резкая головная боль с локализацией в лобной области и висках, ломота в мышцах, суставах, боль при движении глазными яблоками или при надавливании на них, светобоязнь, слезотечение, резкая слабость и утомляемость, вялость — эти симптомы в первые дни заболевания доминируют над катаральными. Слабость в тяжелых случаях может доходить до адинамии. Нередко она сопровождается головокружением и обморочными состояниями. Уже в первые часы заболевания температура тела достигает максимальных показателей — 39–40 °С. Уровень лихорадки отображает степень интоксикации, но в целом отождествлять эти понятия нельзя. Температурная реакция при гриппе отличается остротой и относительной непродолжительностью. Лихорадка продолжается при гриппе А 2–5 дней, при гриппе В немного дольше, а затем температура снижается ускоренным лизисом. У 10–15% больных лихорадка имеет двухволновой характер, что связано с осложнениями, вызванными бактериальной флорой или обострением хронических заболеваний.

Головная боль — основной признак интоксикации и один из первых симптомов заболевания. Сильная головная боль в сочетании с бессонницей, бредом, многократной рвотой наблюдается у больных с тяжелым течением болезни, может сопровождаться менингеальным синдромом.

Катаральный синдром часто отступает на второй план; проявляется сухостью и ощущением першения в горле, заложенностью носа. Но наиболее типичным признаком катарального синдрома является трахеобронхит, при котором, кроме першения, отмечаются боли за грудиной, обусловленные воспалительным процессом слизистой оболочки трахеи и бронхов; грубый надсадный кашель, иногда приступообразный с незначительным количеством мокроты. Во время неудержимого сухого кашля возникают очень сильные боли в верхних отделах прямых мышц живота и межреберных мышцах. Впоследствии кашель становится влажным; к нему часто присоединяется осиплость голоса и ощущение сдавливания в груди. Катаральный синдром продолжается около 7–10 сут, дольше всего сохраняется кашель.

Поражение органов дыхания при гриппе является закономерным. В лихорадочном периоде может быть одышка. При перкуссии легких выявляется коробочный звук. При аускультации (при отсутствии осложнений) дыхание везикулярное с жестким оттенком, иногда выслушиваются единичные сухие хрипы. На рентгенограммах визуализируются усиление сосудистого рисунка, расширение корней легких, что ошибочно может диагностироваться как пневмония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются следующие изменения: пульс сначала чаще соответствует температуре, реже наблюдается относительная брадикардия или тахикардия.

Поражение центральной нервной системы при тяжелом течении заболевания проявляется головокружением, нарушением сна, рвотой, симптомами менингизма.

Наличие симптомов вегетативной дистонии и общей астении (слабость, потливость, плохой сон, сниженный аппетит, бессонница, повышенная утомляемость, рассеянное внимание) — одна из наиболее характерных черт гриппозной инфекции. Обычно эти нарушения быстро исчезают после нормализации температуры, но у некоторых больных они сохраняются (синдром поствирусной астении) после угасания клинических проявлений инфекции иногда до месяца, приобретая характер гриппозного осложнения, описанного в 1960-е годы P. Kendell.

Синдром поствирусной астении может сопровождаться психическими расстройствами: от легких депрессий до нарушения поведения. С целью коррекции синдрома поствирусной астении (синдрома хронической усталости, астенического синдрома) целесообразно использовать субстраты энергетического обмена. Нами наиболее широко применяется Цитофлавин в таблетках (метаболический и энергетический корректор с антиоксидантными свойствами), нормализующий нарушения свободнорадикального гомеостаза, снижающий интенсивность перекисного окисления липидов. Препарат нивелирует расстройства в эмоционально-волевой сфере (тревога, депрессия), снижает выраженность астенического, цефалгического синдромов, улучшает когнитивно-мнестические функции.

Больной гриппом и ОРВИ должен соблюдать постельный режим, быть максимально изолированным (преимущественно в домашних условиях). Обязательной госпитализации подлежат дети с тяжелой и гипертоксической формой заболевания, а также при возникновении у них осложнений, угрожающих жизни (менингит, менингоэнцефалит, энцефалит, синдром крупа, тяжелая пневмония и др.); госпитализировать больных желательно в боксированные или полубоксированные отделения.

Лечение необходимо начинать в ранние сроки болезни — лучше в первый или второй день от начала заболевания. Важно определить, к какой группе инфекционной патологии относится ОРЗ: вирусной, бактериальной, микоплазменной, хламидийной, смешанной или другой.

Ремантадин является основным противовирусным препаратом для лечения больных гриппом типа А, но применение препаратов амантадинового ряда (римантадина) вызывает нежелательные явления (О. И. Клубок); в 45,5% случаев возникают нарушения со стороны нервной системы и желудочно-кишечного тракта (Т. Jeeferson et. al., 2004, 2006) [12]. Формируются резистентные варианты вируса гриппа, вызванные мутациями в белке М2, что является существенным недостатком.

Циклоферон целесообразно применять для экстренной профилактики (во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости гриппом); препарат подавляет репродукцию ортамиксовирусов, парамиксовирусов, аденовирусов и др.; обладая иммунокорригирующим эффектом, нормализует нарушения в системе иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций, включая и грипп. В многоцентровых исследованиях по оценке эффективности Циклоферона при гриппе и ОРВИ индекс эффективности препарата равен 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4), а показатель защиты — 62,8% (колебания от 58,5 до 67,1%) на фоне снижения респираторной заболеваемости более чем в 2,9 раз. В исследованиях М. В. Ковровой (2005) показано снижение (в 3,1 раза) заболеваемости гриппом и ОРВИ среди детей, получавших Циклоферон, по сравнению с детьми, не принимавшими его. И. Л. Высочина, оценивая клинико-иммунологическую эффективность Циклоферона у детей, отметила снижение числа эпизодов ОРЗ в 2,5 раза с сокращением длительности эпизода на 2,3 дня на фоне уменьшения проявлений синдрома периферической лимфаденопатии, астенического синдрома и синдрома хронической интоксикации. Кратность острых бронхитов уменьшалась в 1,4 раза, а длительность эпизода острого бронхита сокращалась на 3,3 дня. В исследованиях О. Г. Шульдяковой (2004–2006) проведен анализ структуры тяжести ОРВИ в зависимости от применяемых средств, используемых с целью медикаментозной экстренной профилактики. Профилактический прием Циклоферона осуществлен в организованных коллективах (возраст наблюдаемых — 18–25 лет). Отмечено снижение уровня заболеваемости более чем в 4 раза, а индекс эффективности и показатель защиты соответственно составили 4,4 и 77,5%.

Остановимся на синдромной терапии. Интоксикационный синдром купируется применением препаратов для дезинтоксикации. Наиболее оптимальным, по данным зарубежных и отечественных исследователей, следует признать использование субстратных антигипоксантов, солей янтарной кислоты, под влиянием которых уменьшается и/или полностью компенсируется метаболический ацидоз различного происхождения. Введенный внутривенно 1,5% раствор сукцината (Реамберин) положительно влияет на оксигенацию внутриклеточной среды, стабилизирует структуру и функциональную активность митохондрий, влияет на электролитный обмен на уровне клетки. Субстратные антигипоксанты показаны для купирования токсикоза и нормализации электролитного обмена, для профилактики иммунодепрессии и повышения устойчивости организма, как антистрессовое средство. Антигипоксантный эффект Реамберина связан с активацией сукцинат-гидрогеназного окисления, восстановлением активности цитохромоксидазы — ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной цепи. Препарат включен в перечень жизненно важных и необходимых лекарственных средств.

При развитии бактериальных осложнений назначают антибиотики с учетом чувствительности возбудителя.

Базисная терапия проводится до исчезновения клинических симптомов, синдромальная терапия — до ликвидации жизнеугрожающего синдрома. Изоляция детей прекращается через 5–7 дней от начала болезни. Посещение организованного коллектива (детское дошкольное учреждение, школа) разрешается после клинического выздоровления.

В случаях, когда хронические очаги инфекции сохраняются длительное время, детям перед вакцинацией можно назначать препараты, оказывающие влияние на местные факторы иммунитета. Затем начинают прием препаратов корня солодки в сочетании с витаминами А и С, а через 7–10 дней проводят вакцинацию, не забывая при этом о назначении Циклоферона и антигистаминных препаратов.

Заболевание, вызванное вирусом H5N1, отличается тяжестью клинических проявлений, связанных с развитием первичной вирусной пневмонии, осложняющейся респираторным дистресс-синдромом.

Таким образом, для врача-клинициста конечной целью лечения является выбор из всего арсенала лекарственных средств наиболее высокоактивных и малотоксичных препаратов, максимально безопасных, предупреждающих проникновение вирусов в организм (профилактический эффект) и/или подавляющих размножение вирусов, уже проникших в организм (терапевтический эффект).

Литература

Грипп и другие респираторные вирусные инфекции / под ред. О. И. Киселева, И. Г. Мариничева, А. А. Сомининой. СПб., 2003.
Дриневский В. П., Осидак Л. В., Цыбалова Л. М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков. Практическое руководство / под ред. О. И. Киселева. СПб., 2003.
Ершов Ф. И. Грипп и другие ОРВИ // Антивирусные препараты. Справочник. М., 2006. С. 226-247.
Ершов Ф. И., Романцов М. Г. Антивирусные средства в педиатрии. М., 2005. С. 159-175.
Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005. С. 287-292.
Иванова В. В. Острые респираторно-вирусные заболевания // Инфекционные болезни у детей. М., 2002.
Онищенко Г. Г., Киселев О. И., Соминина А. А. Усиление надзора и контроля за гриппом как важнейший элемент подготовки к сезонным эпидемиям и очередной пандемии. М., 2004. С. 5-9.
Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гриппом, вызванным идентифицированным вирусом гриппа (грипп птиц) // Приказ Минздравсоцразвития № 460 от 07. 06. 2006 г.
Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Часто болеющие дети: Современная фармакотерапия. М., 2006. 192 с.
Стандартизированные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей / под ред. О. И. Киселева. СПб., 2004. С. 82-95.
Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки / под ред. Т. Г. Кожока. М., 2007.
WHO interim guidelines on clinical management of humans infected by influenza A (H5N1). Geneva; WHO, 2004.

М. Г. Романцов, доктор медицинских наук, професор
Т. В. Сологуб, доктор медицинских наук, профессор
СПбГМА им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург

Проведен анализ диагностического значения методов прямой иммунофлуоресценции и ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с целью оптимизации диагностических подходов в тактике ведения больных острыми респираторными заболеваниями и гриппом. Для ранней диагност

Diagnostic meaning of direct immunofluorescence method and PCR with reverse transcription (RT-PCR) was analysed, targeted to optimize diagnostic approaches in the strategy of observing patients suffering from acute respiratory diseases and flu. RT-PCR method is more effective for early flu diagnostics.

Грипп занимает одно из ведущих мест в структуре инфекционной патологии человека. Во всех странах мира основной экономический ущерб от инфекционных заболеваний наносят именно грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). В России на их долю приходится примерно 90% всей регистрируемой инфекционной заболеваемости. По данным официальной статистики в РФ ежегодно регистрируется от 900 тысяч до 3,5 млн случаев гриппа, при этом умирает от 20 до 53 тысяч человек в год [1].

Заболеваемость гриппом существенно колеблется в разное время года, увеличиваясь, как правило, в осенне-зимнее время. Тем не менее, случаи гриппа могут регистрироваться даже в межэпидемический период. История изучения гриппа уходит своими корнями еще в средние века. Первая эпидемия, о которой мы знаем, имела место в 1889–1890 гг. и была вызвана подтипом вируса гриппа А (H2N8) [2]. Благодаря уникальным свойствам вируса гриппа А и прежде всего его способности к изменению антигенной структуры, специфический иммунитет, приобретенный после перенесенного заболевания, практически не защищает от инфицирования новым штаммом вируса гриппа. Во время ежегодных вспышек и эпидемий гриппа и других ОРВИ заболевает каждый 10-й взрослый и каждый 3-й ребенок [3]. По данным ВОЗ, во время сезонных эпидемий, вызванных различными вирусами гриппа, в мире ежегодно умирают от 250 до 500 тысяч (большинство из них в возрасте старше 65 лет), причем в некоторые годы число смертей может достигать миллиона [4]. Пандемии гриппа возникают каждые 30–40 лет и характеризуются высокими показателями заболеваемости и смертности [5].

В настоящее время существуют различные противовирусные препараты для лечения гриппа. Их можно разделить на три группы: этиотропные — ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, перамивир), блокатор ионного канала, образованного белком М2 (Ремантадин, Альгирем), ингибиторы NP-белка (Ингавирин), ингибитор гемагглютинина (Арбидол); препараты интерферона (рекомбинантные альфа/гамма-интерфероны); индукторы интерферонов (Кагоцел, Амиксин, Циклоферон). Наиболее эффективна противовирусная терапия, начатая в первые 24–48 часов от начала заболевания, которая позволяет существенно сократить продолжительность лихорадки и других клинических симптомов заболевания [6].

Именно поэтому необходимость точной и своевременной диагностики гриппа не вызывает сомнений. На сегодняшний день в клинической практике чаще всего используется метод прямой иммунофлуоресценции (ИФ) и, намного реже, метод полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Как известно, метод ИФ предложил А. Кунс еще в 1941 г. Реакция ИФ основана на связывании антигена с антителом, конъюгированным с флуоресцентной меткой (флуорохромом, например, флюоресцеина изотиоционатом (FITС), тетраметилродамин изотиоционатом (TRITC) и др.). Сегодня для проведения этой реакции используют как поликлональные сыворотки, так и моноклональные антитела. Учет результатов реакции осуществляется с помощью люминесцентного микроскопа, в оптическую систему которого устанавливается набор светофильтров, обеспечивающих освещение препарата ультрафиолетовым или сине-фиолетовым светом с заданной длиной волны [7].

Метод ПЦР был разработан сотрудником фирмы Cetus K. Mullis в 1983 г. Существуют различные модификации этой реакции. В настоящее время используют ПЦР с обратной транскрипцией в режиме реального времени (ОТ-ПЦР), суть которой заключается в амплификации определенных участков ДНК в процессе повторяющихся температурных циклов [8, 9].

Настоящее исследование посвящено сравнительному анализу диагностического значения методов прямой ИФ и ОТ-ПЦР с целью оптимизации диагностических подходов в тактике ведения больных острыми респираторными заболеваниями и гриппом.

Материалы и методы

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось стандартное общеклиническое обследование: сбор анамнеза заболевания, объективный осмотр, анализ клинической картины в сопоставлении с данными лабораторно-инструментальных методов исследования (общие анализы крови и мочи, рентгенологическое исследование органов грудной клетки). Для оценки степени дыхательной недостаточности больным проводилась пульсоксиметрия. При наличии у пациента пневмонии по данным рентгенологического исследования органов грудной клетки дополнительно назначался биохимический анализ крови (определение уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), мочевины, креатинина, креатининфосфокиназы), а также анализ крови для оценки кислотно-основного состояния и электролитов.

Результаты

Для проведения сравнительного анализа методов прямой ИФ и ОТ-ПЦР группа больных (n = 140), в которой были применены одновременно эти две методики с целью уточнения этиологии основного заболевания, была разделена на три подгруппы: 1-я подгруппа — пациенты, у которых диагностика гриппа двумя методиками проводились в один день; 2-я подгруппа — пациенты, которым ПЦР было выполнено раньше метода ИФ на 1–2 суток; 3-я подгруппа — пациенты, которым метод прямой ИФ был проведен раньше ПЦР на 1–2 суток. Результаты исследования эпителия носоглотки методами прямой ИФ и ОТ-ПЦР у 140 больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1–3.

Как видно из табл. 1, в группе больных (n = 20), которым ОТ-ПЦР и исследование методом прямой ИФ проводили в один день и в первые 3 дня от начала заболевания, грипп был лабораторно подтвержден тем или иным методом у 17 (85%) пациентов, при этом большая часть (82%, 14/17) положительных результатов получена при использовании метода ОТ-ПЦР. Совпадение результатов исследований методов прямой ИФ и ОТ-ПЦР регистрировалось только в 11,8% (2/17) случаев, в то время как в 70,6% (12/17) случаев методом прямой ИФ антигены вируса гриппа выявить не удалось.

В группе больных, которым ОТ-ПЦР и исследование методом прямой ИФ проводили в один день и на 4–5 сутки от начала заболевания, грипп был лабораторно подтвержден тем или иным методом у 28 (75,7%) пациентов, при этом большая часть положительных результатов (92,9%, 26/28) также была получена при использовании метода ОТ-ПЦР. Совпадение результатов исследований методов прямой ИФ и ОТ-ПЦР регистрировалось в 10,7% (3/28) случаев, а в 82,1% (23/28) выявить антигены вируса гриппа методом прямой ИФ не удалось.

В группе больных (n = 11), которым ОТ-ПЦР и исследование методом прямой ИФ проводили в один день и позже 5 суток от начала заболевания, грипп был лабораторно подтвержден тем или иным методом у всех пациентов. При использовании метода ОТ-ПЦР этиология была установлена у 90,9% (10/11) больных, совпадение результатов двух методик регистрировалось в 3 (27,3%) случаях.

Как видно из табл. 2, в группе пациентов (n = 11), которым ОТ-ПЦР было проведено раньше исследования методом прямой ИФ на 1–2 дня и на 1–3 сутки от начала заболевания, при помощи последнего выявить антигены вируса гриппа не удалось ни у одного пациента, в то время как при использовании метода ОТ-ПЦР генетический материал вируса гриппа был выявлен у 9 (81,8%) больных.

В группе больных (n = 39), которым ОТ-ПЦР было проведено раньше исследования методом прямой ИФ на 1–2 дня и на 4–5 сутки от момента заболевания, грипп был лабораторно подтвержден тем или иным методом в 76,9% случаев, при этом большинство положительных результатов (90%, 27/30) получено при использовании метода ОТ-ПЦР. Совпадение результатов исследований методов прямой ИФ и ОТ-ПЦР регистрировалось лишь в 4 (13,3%) случаях.

В группе пациентов (n = 18), которым ОТ-ПЦР было проведено раньше исследования методом прямой ИФ на 1–2 дня и позже 5 суток от начала заболевания, грипп лабораторно подтвержден тем или иным методом у 77,8% (14/17) больных, при этом большинство положительных результатов также было получено при использовании метода ОТ-ПЦР. Совпадение результатов исследований методов прямой ИФ и ОТ-ПЦР регистрировалось в 14,3% (2/14) случаев.

Среди всех больных с диагностированным гриппом доля положительных результатов ОТ-ПЦР-исследования составляет от 77,8% до 100%. При этом основную группу (78,9%, 90/114) составили пациенты, у которых методом ОТ-ПЦР был выявлен генетический материал вируса гриппа, в то время как антигены вируса гриппа при проведении прямой ИФ идентифицировать не удавалось. Доля лабораторно-подтвержденных случаев гриппа методом прямой ИФ (среди всех подтвержденных случаев как методом прямой ИФ, так и ОТ-ПЦР) составила 21,1%. Полученные результаты свидетельствуют о больших диагностических возможностях метода ОТ-ПЦР у больных гриппом, и что немаловажно, независимо от дня болезни при наличии клинической картины острого заболевания.

Меньшие диагностические возможности метода прямой ИФ объясняются самим механизмом реакции. Антитела взаимодействуют с антигеном в местах их локализации. Эти места выявляют при помощи метки, связанной с антителами. Это наиболее простой метод визуализации, однако чувствительность его крайне низкая, так как на одну молекулу искомого антигена будет приходиться одно меченое антитело [7]. Достоинством метода ОТ-ПЦР является необязательность условия наличия большого количества возбудителя в клетках эпителия, так как сам метод предусматривает увеличение количества копий ДНК/РНК возбудителя (амплификация) с последующей его детекцией [8, 9]. Так как оба метода используются преимущественно для ранней диагностики гриппа, что принципиально для своевременного назначения противовирусной терапии, то, безусловно, клиницист отдаст свое предпочтение тому методу, который позволяет это сделать с наибольшей вероятностью.

Также необходимо учитывать, что большая разница в частоте лабораторного подтверждения гриппа, свидетельствующая о низкой диагностической возможности метода прямой ИФ, может быть объяснена вероятностью перекрестных реакций, быстрым разрушением флуоресцентной метки, субъективностью оценки результатов реакции. Последний фактор зависит непосредственно от квалификации врача-лаборанта, проводящего исследование. Помимо этого проведение прямой ИФ — весьма трудоемкий неавтоматизированный процесс, требующий больших временных затрат от специалиста. По сравнению с методом прямой ИФ ОТ-ПЦР является автоматизированным высокочувствительным методом, дающим возможность выявлять даже единичные копии ДНК/РНК возбудителя на поздних сроках от начала заболевания. ОТ-ПЦР обладает высокой специфичностью, что обусловлено определением участка гена, характерного только для данного возбудителя.

Выводы

Для ранней диагностики гриппа большую диагностическую ценность демонстрирует метод ОТ-ПЦР по сравнению с методом прямой ИФ.
Для оптимизации лечебной тактики ведения больных c гриппом целесообразно широкое внедрение метода ОТ-ПЦР в клиническую практику.
Оптимальные сроки обследования — первые 5 дней болезни, однако при наличии клинической симптоматики гриппа метод ОТ-ПЦР информативен и на более поздних сроках заболевания.

Работа выполнена в рамках гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки ведущих научных школ Российской Федерации (протокол № 1 от 19 марта 2010 г.) по соглашению № 16.120.11.5354-НШ от 01.02.2012 г.

Литература

Н. Д. Ющук*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Н. О. Бокова*
О. О. Знойко*, доктор медицинских наук, профессор
К. Р. Дудина*, доктор медицинских наук
Г. Н. Кареткина*, кандидат медицинских наук, доцент
Е. А. Климова*, доктор медицинских наук, профессор
М. Г. Кулагина*, кандидат медицинских наук, доцент
В. И. Каширин**
О. А. Филиппова**
О. А. Сафонова**
В. Е. Маликов**, кандидат медицинских наук

*ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздравсоцразвития России,
**ГКУЗ ИКБ № 1 Департамента здравоохранения города, Москва

Читайте также: