Таурин при гепатите с

Обновлено: 28.03.2024

Серосодержащая аминокислота, образующаяся в организме в процессе превращения цистеина. Белый кристаллический порошок. Растворим в воде, практически нерастворим в этиловом спирте.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антикатарактное, кардиотоническое, метаболическое, стимулирующее регенерацию.

Фармакология

Играет большую роль в липидном обмене, способствует нормализации функции клеточных мембран, оптимизации энергетических и обменных процессов, сохранению электролитного состава цитоплазмы (за счет накопления ионов калия и кальция), входит в состав парных желчных кислот (таурохолевой, тауродезоксихолевой), способствующих эмульгированию жиров в кишечнике. В головном мозге выполняет функцию нейромедиатора, тормозящего синаптическую передачу, обладает противосудорожной активностью. Вызывает нормализацию метаболизма глазных тканей при заболеваниях дистрофического характера.

После однократного приема внутрь в дозе 500 мг таурин определяется в крови через 15–20 мин, Cmax достигается через 1,5–2 ч. Полностью выводится из организма в течение 24 ч.

Применение вещества Таурин

Инстилляционно, субконъюнктивально: дистрофические поражения сетчатой оболочки глаза, в т.ч. наследственные тапеторетинальные дегенерации, дистрофия роговицы, катаракта (старческая, диабетическая, травматическая, лучевая), травмы роговицы (в качестве стимулятора репаративных процессов).

Внутрь: в составе комплексной терапии — сердечно-сосудистая недостаточность различной этиологии, интоксикация сердечными гликозидами, сахарный диабет типа 1 и 2.

Противопоказания

Гиперчувствительность, возраст до 18 лет.

Побочные действия вещества Таурин

Взаимодействие

Усиливает инотропный эффект сердечных гликозидов.

Способ применения и дозы

Инстилляционно, субконъюнктивально, внутрь. При катаракте применяют в виде инстилляций по 2–3 капли 2–4 раза в день ежедневно в течение 3 мес; курсы повторяют с месячным интервалом. При травмах применяют в тех же дозах в течение 1 мес. Для лечения тапеторетинальных дегенераций и других дистрофических заболеваний сетчатки, а также при проникающих ранениях роговицы вводят под конъюнктиву по 0,3 мл 4% раствора 1 раз в день в течение 10 дней; курс лечения повторяют через 6–8 мес.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально. Обычно по 0,25–0,5 г 2 раза в день, при необходимости доза может быть увеличена до 2–3 г/сут.

Торговые названия с действующим веществом Таурин

Торговое название Цена за упаковку, руб.
Дибикор® от 271.00 до 558.00
КардиоАктив® Таурин от 300.00 до 378.00
Таурин от 30.00 до 1255.00
Таурин-АКОС 20.00
Таурин-ДИА 6.00
Таустин от 69.00 до 112.00
Тауфон от 138.00 до 249.00

© 2000-2022. РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ ® РЛС ®

Все права защищены

li1
m1
r2

Внимание!
Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников и носят справочно-информационный характер.

Впоследние годы неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) рассматривают как неотъемлемый компонент метаболического синдрома (МС). МС представляет собой комплекс связанных между собой факторов, включащих инсу-линорезистентность, нарушение углеводного обмена, абдоминально-висцеральное ожирение, артериальную гипертензию, ате-рогенную дислипидемию и др. Печень при МС является одним из основных органов-мишеней [1, 2]. Согласно данным ряда источников, частота патологии печени у больных с МС составляет от 37 до 64%.

НАЖБП: этиология, патогенез, задачи терапии

К этиологическим факторам развития НАЖБП относятся метаболические расстройства и эндокринопатии (инсулинорезистентность или СД, ожирение, подагра, гиперлипидемия, гипотиреоз, гипертиреоз, синдром Кушинга и др.); нарушение процессов пищеварения и всасывания (патология поджелудочной железы, тонкой кишки, синдром нарушенного всасывания, избыточное питание, голодание, парентеральное питание, синдром избыточного бактериального роста в кишечнике); действие лекарств, химических субстанций, фитотоксинов, токсинов грибов; инфекции; анемия, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность и др. [3, 4]. НАЖБП имеет несколько стадий развития: от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и цирроза печени. Симптомы, свойственные заболеваниям печени, отсутствуют у большинства больных, только некоторые из них отмечают незначительный дискомфорт или боль в правом верхнем квадранте живота [1]. У большей части пациентов НАЖБП протекает благоприятно, без значительных клинико-морфологических изменений. Поскольку возможность проведения пункции печени имеется далеко не всегда, истинная распространенность этого заболевания в популяции неизвестна. Чаще больные обращаются к врачам по другим причинам, например по поводу артериальной гипертонии (АГ), желчнокаменной болезни, ишемической болезни сердца (ИБС), заболеваний периферических сосудов и др. [5, 6]. В связи с этим лечение назначается только больным с высоким риском прогрессирования НАЖБП или при наличии выраженных изменений биохимических показателей печени (повышение активности алани-наминотрансаминазы (АЛТ) и ас-партатаминотрансаминазы (АСТ) в крови в 2-3 раза и более).

МС обусловливает чрезвычайно высокий риск развития СД 2 типа, ИБС и других заболеваний, связанных с атеросклерозом 7, а также жировой болезни печени [2]. Среди механизмов поражения печени необходимо выделить нарушение синтеза и экскреции желчи в гепатоцитах, активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), угнетение активности ретикуло-эндотели-альной системы печени. В литературе представлены многочисленные данные о возможных патогенетических механизмах повреждения печени при МС, а также о роли печени в развитии и прогрессировании МС. Печень является единственным органом, где осуществляется синтез желчных кислот. Накопление в печени свободных жирных кислот приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, к нарушению утилизации глюкозы гепатоцитами, что способствует повышению резистентности тканей к инсулину и поддержанию гипергликемии. В условиях инсулинорезистент-ности происходит накопление ли-пидов в печени и синтез большого количества липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые быстро модифицируются в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и, окисляясь под действием свободных радикалов, являются ведущим фактором развития атеросклероза [7, 10, 11]. Увеличение концентрации холестерина (ХС) в клетках приводит к изменению состава, физических свойств и функций клеточных мембран: рецепторно-опосредованного эндоцитоза, реактивности мемб-раносвязанных ферментов, проницаемости мембран для ионов и метаболитов. Сохранение определенной концентрации ХС плазматических мембран обеспечивает необходимое постоянство физических свойств и физического состояния бислоя мембран нормально функционирующей клетки, что лежит в основе холестеринового гомеостаза и поддерживается равновесием поступления и выведения ХС из организма.

Таким образом, формируется порочный круг: постоянная гиперин-сулинемия истощает секреторный аппарат бета-клеток поджелудочной железы, что приводит сначала к высокой гликемии натощак, снижению толерантности к глюкозе и впоследствии к СД 2 типа [12], гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует про-грессированию ожирения. В свою очередь адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты, которые поступают непосредственно в воротную вену печени [13]. В последнее время появилось много работ, посвященных изучению влияния гипергликемии на обмен оксида азота как основного связующего звена в механизме патогенеза эндотелиальной дисфункции. При хронической гипергликемии происходит локальное снижение скорости синтеза оксида азота в эндотелии сосудов, что способствует возникновению ишемии [14]. Увеличение потребления кислорода гепатоцитами сопровождается образованием его активных радикалов и усилением реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ). Субстрат ПОЛ - свободные жирные кислоты - высокореактивные соединения, накопление которых стимулирует развитие воспалительных реакций [15].

Нарушение метаболизма и всасывания желчных кислот и избыточное всасывание литохолевой кислоты приводят к внутрипече-ночному холестазу в результате повреждения холангиоцитов токсическими желчными кислотами, печеночной дисхолии и нарушению химического состава желчи. Первичные желчные кислоты -холевая и хенодезоксихолевая -синтезируются в печени из ХС, конъюгируются с глицином или таурином и секретируются в составе желчи. Вторичные желчные кислоты, включая дезоксихоле-вую и литохолевую, образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием бактерий. Урсодезоксихолевая кислота и ряд других вторичных желчных кислот образуются в ничтожно малых количествах. При хроническом холестазе обнаруживается повышенное количество этих кислот. В норме соотношение количества желчных кислот, конъюгированных с глицином и таурином, составляет 3:1. Серосодержащая аминокислота таурин образует в печени конъюгаты с желчными кислотами. Образовавшиеся конъюгаты, например таурохолевая и тауро-дезоксихолевая кислоты, входят в состав желчи и, являясь поверхностно-активными веществами, способствуют эмульгированию жиров в кишечнике. В последнее время установлено, что таурин способствует улучшению энергетических и обменных процессов, нормализации функции клеточных мембран, стимулирует репа-ративные процессы при дистрофических заболеваниях. Прогрессирование стеатогепати-та зависит от уровня активности патологического процесса в печени. Неалкогольный стеатогепатит характеризуется доброкачественным и бессимптомным течением. Тем не менее гистологические изменения обнаруживаются почти у половины пациентов, а у 20% развивается цирроз. В связи с этим все усилия, направленные на лечение больных с неалкогольным стеатогепатитом, рассматриваются как профилактика цирроза печени.

Эта цель определяет основные задачи терапии: нормализацию массы тела с помощью диеты и физических нагрузок; отмену гепа-тотоксичных препаратов; нормализацию показателей углеводного, липидного и пуринового обмена; увеличение содержания в гепато-цитах аминокислот, необходимых для синтеза апопротеинов, и ко-ферментов для синтеза ЛПОНП; уменьшение эндотоксемии; нормализацию активности процессов ПОЛ; выведение токсических метаболитов; ингибирование воспаления в ткани печени и т.д.

Таблица 1. Динамика показателей биохимического анализа крови у больных первой группы (принимавших таурин (Дибикор))

Л. А. Звенигородская, Т. В. Нилова
Московский клинический научно-практический центр Проведено двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование, в котором оценивалась клиническая эффективность таурина у больных с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и сахарным диабетом типа 2 (СД2).
Результаты показали, что препарат влияет на обмен липидов и углеводов, а также является типичным гепатопротектором.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, таурин, комплексное медикаментозное лечение

Taurine in non-alcoholic fatty liver disease treatment

L. A. Zvenigorodskaya, T. V. Nilova
Moscow Clinical Scientific and Practical Center In double-blind, placebo-controlled clinical trial taurine clinical efficacy in patients with non-alcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus type 2 was evaluated.
The results of this study have shown effects of taurine on lipid and carbohydrate metabolism and also that taurine is a typical hepatoprotector.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease, taurine, complex conservative prevention

Патогенез неалкогольной жировой болезни печени. Подходы к лечению

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время признана самым распространенным в популяции заболеванием и представляет собой поражение печени, включающее жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов – неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и фиброзом с возможностью перехода в цирроз. НАЖБП в 75 % случаев протекает на фоне ожирения, дислипидемии, артериальной гипертонии, сахарного диабета типа 2 (СД2) или нарушением толерантности к глюкозе [1–3]. Указанные патологические процессы являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза. В патогенезе немаловажную роль играет нарушение микрофлоры толстой кишки и, как следствие, повышение содержания продуктов жизнедеятельности микроорганизмов (короткоцепочечные жирные кислоты, эндотоксин, оксид азота) [4–6]. Биопсия печени – наиболее специфичный и чувствительный диагностический метод выявления заболевания; когда нет возможности провести пункционную биопсию печени, для раннего выявления воспаления при НАЖБП можно использовать определение маркеров воспаления – оксида азота и эндотоксина [7].

В настоящее время для лечения больных НАЖБП используют препараты, сочетающие в себе антиоксидантную защиту, стабилизацию мембран гепатоцитов, противовоспалительную терапию [8].

Терапия НАЖБП включает следующие группы препаратов:

  • гепатопротекторы (эссенциальные фосфолипиды, урсодезоксихолевая кислота, препараты липоевой кислоты, орнитин, таурин);
  • другие гиполипидемические средства (липостабил), (ω-3 триглицериды – эйканол);
  • антиоксиданты (витамины – аевит и др.);
  • антибактериальные препараты (для санации толстой кишки: рифаксимин, метронидазол, макролиды и др.);
  • пребиотики (бифидобактерии и лактобактерии) и пробиотики (пищевые волокна и др.).

Надо отметить, что в терапии НАЖБП недооцененным остается таурин. Между тем, представляя собой естественный метаболит, таурин обладает гепатопротекторным, антиоксидантным, гиполипидемическим и гипогликемическим эффектами.

Общие сведения

Таурин – жизненно необходимая сульфоаминокислота, являющаяся конечным продуктом обмена серосодержащих аминокислот (метионина, цистеина, цистеамина) [9, 10]. Молекула таурина состоит из 2 атомов углерода, сульфоновой группы (SO3H) и аминогруппы (NH2). Биологический синтез таурина недостаточен для поддержания у человека тех биохимических процессов, в которых он задействован. Основным источником таурина являются мясные и рыбные продукты. При дефиците таурина в питании или в результате каких?либо иных причин (ишемия, сахарный диабет, стресс, травма и др.) страдают все виды обмена веществ любой клетки любого органа. Например, недостаточность таурина в печени ведет к нарушению желчевыделения, образованию камней, изменению обмена холестерина и липидов. Известно, что таурин, соединяясь с холевой кислотой, участвует во всасывании жиров и жирорастворимых витаминов.

Таурин может соединяться с атомом хлора, источник которого – гипохлорная кислота нейтрофилов. В этом виде таурин служит окислителем и является компонентом в борьбе против бактериальной инфекции. В митохондриях хлораминотаурин влияет на сборку белков дыхательной цепи и проявляет свойства антиоксиданта. Это же соединение таурина с хлором уменьшает воспалительный сигнал в клетках животных через ингибирование активации нуклеарного фактора k-би. В свободном виде таурин также выполняет жизненно важные для животной клетки функции – регуляцию осмотического давления и ионов кальция.

Роль таурина в физиологии печени

Таурин участвует в регуляции желчевыделения. Как мы помним, первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) синтезируются в гепатоцитах печени из холестерина. Вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая, литохолевая, урсодезоксихолевая, аллохолевая и др.) образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке. В желчи желчного пузыря желчные кислоты присутствуют главным образом в виде конъюгатов – парных соединений с глицином и таурином. Продуктом конъюгации желчных кислот с таурином являются таурохолевая, таурохенодезоксихолевая и тауродезоксихолевая кислоты. Конъюгация желчных кислот обеспечивает их устойчивость в отношении выпадения в осадок при низких значениях рН в желчных протоках и двенадцатиперстной кишке. Важнейшая роль желчных кислот в пищеварении заключается в том, что с их помощью происходит всасывание целого ряда гидрофобных веществ: холестерина, жиров, жирорастворимых витаминов, растительных стероидов. При отсутствии желчных кислот всасывание вышеперечисленных компонентов пищи практически невозможно.

Поступление в кишечник таурохолевой кислоты снижает количество E. coli в слепой кишке [11]. Кроме того, тауроконъюгаты желчных кислот обладают холеретическим действием и предупреждают холестаз в отличие от желчных кислот, конъюгированных с глицином [12, 13]. В эксперименте in vitro гликолитохолевая кислота легко осаждается кальцием, чего не наблюдается с тауролитохолевой кислотой [14]. Таким образом, таурин необходим для повышения текучести желчи, увеличения продукции желчных кислот и предупреждения холестаза [15, 16].

При диффузных заболеваниях печени таурин увеличивает кровоток, улучшает микроциркуляцию и уменьшает выраженность цитолиза [1]. Показана его эффективность в отношении влияния на углеводный и липидный обмен. Антиоксидантное, гипогликемирующее, детоксицирующее действие таурина и его способность к выведению холестерина дает возможность применять его для лечения НАЖБП. На фоне приема таурина при хронической сердечной недостаточности больные отмечают исчезновение одышки, чувствуют прилив сил, увеличение трудоспособности, улучшение общего состояния. У больных с артериальной гипертонией препарат умеренно снижает артериальное давление (АД), при сахарном диабете (CД) уменьшает инсулинорезистентность, защищает b-клетки поджелудочной железы, оказывает гипогликемическое действие, не вызывая при этом гипогликемии.

Рис. 1


Рис. 1. Схема выведения холестерина

Взаимодействие желчных кислот и энтеробактерий

Таблица 1. Показатели обмена веществ у пациентов до начала исследования

ПоказательЗначение нормыПервая группа,
принимавшая таурин
Вторая группа,
принимавшая плацебо
Белок66–87 г/л73,69±1,1974,10±1,33
Билирубин3,4–21 мкмоль/л15,39±1,8418,14±1,98
Глюкоза4,1–6,4 ммоль/л7,33±0,457,14±0,36
АЛТ5–34 Ед/л51,48±8,9037,33±10,84
АСТ5–31 Ед/л39,13±6,5331,67±5,47
ЩФ (щелочная фосфатаза)30–120 Ед/л80,70±4,779,50±5,26
ГГТП7–38 Ед/л67,86±17,5652,91±6,35
Мочевина1,7–8,3 ммоль/л5,22±0,395,23±0,47
Холестерин1,4–5,2 мкмоль/л7,27±0,336,18±0,27
ХС-ЛПНП2,1–3,3 мкмоль/л4,70±0,233,97±0,26
ХС-ЛПВП1,1–2,3 ммоль/л1,37±0,121,27±0,10
ТГ0,0–1,7 мкмоль/л2,43±0,212,01±0,09
СРБмг/л7,23±0,307,56±0,50

Целью исследования было изучение фармакодинамических показателей метаболитов оксида азота (NO) и бактериального эндотоксина в результате трехмесячного курса фармакотерапии таурином у больных НАЖБП и СД2, сопоставление содержания оксида азота и эндотоксина у больных НАЖБП с СД2 с биохимическими показателями крови.

Материал и методы

Результаты

У больных НАЖБП отмечено повышение аминотрансфераз АЛТ и АСТ, а также гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) у 35 больных. По показателям липидного спектра у обследованных больных также наблюдалось повышенное содержание общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов (см. табл. 1). Как видно из таблицы, по некоторым показателям группы отличались. Повышение АСТ и АЛТ, а также общего холестерина и триглицеридов было более выражено в 1-й группе, билирубина и С-реактивного белка (СРБ) – во 2-й. По данным УЗИ выявлена жировая дистрофия печени у всех больных.

Уровень метаболитов оксида азота в 1-й группе до лечения был увеличен в 6,8 раза и составлял 220,70±14,27 мкмоль/л. Норма – 32,15±0,51 мкмоль/л (p=0,001). Во 2-й группе, получавшей плацебо, уровень метаболитов был несколько ниже, составил 160,50±8,87 мкмоль/л и был увеличен в 5 раз. В результате фармакотерапии таурином содержание метаболитов снизилось на 44 %, или на 97 мкмоль/л. В группе контроля (плацебо) снижение метаболитов оксида азота составило 25 %, или 39 мкмоль/л.

У больных НАЖБП уровень эндотоксина был увеличен в 7 раз (n=34) (норма – 0,29±0,05 Е/Эмл) и составлял 2,20±0,04 Е/Эмл. В результате проведения курса лечения с включением таурина содержание эндотоксина снизилось до 0,90±0,01 Е/Эмл (p=0,001). В группе плацебо (вторая группа) изменения были также статистически значимы, уровень эндотоксина достиг 1,80±0,05 Е/Эмл. Фармакотерапия больных НАЖБП с включением таурина снижает активность маркеров воспаления.

Достоверное увеличение продукции сывороточного эндотоксина сопровождалось ростом синтеза оксида азота и находилось в прямой корреляционной зависимости (коэффициент корреляции равен 0,625.) Лечение таурином сопровождалось улучшением биохимических показателей крови, улучшением общего самочувствия больных. Уровень метаболитов оксида азота снижался параллельно уровню АЛТ, АСТ и ГГТП. Изменения показателей обмена веществ приведены в табл. 2.

Таблица 2. Изменения показателей обмена веществ после курса лечения в группах таурина и плацебо, %

ПоказателиПервая группа + таурин, ? %Вторая группа + плацебо, ? %
Белок1,05–0,75
Билирубин–14,90–21,90
Глюкоза–7,401,30
АЛТ–35,90*–18,30
АСТ–31,50*–16,70
ЩФ–1,744,60
ГГТП–6,49*–11,38
Мочевина9,009,94
Холестерин–9,103,40
ХС-ЛПНП–10,202,30
ХС-ЛПВП017,30
ТГ–6,58–5,97
СРБ–28,10–17,98

При данной выборке пациентов достоверно статистические изменения (снижение) наблюдали в 1-й группе по показателям АСТ, АЛТ, ГГТП. Остальные изменения были недостоверны. Наблюдалось достоверное снижение веса с 91,32±3,5 до 87,42±3,06; p=0,001. Во 2-й группе наблюдалась тенденция ухудшения – возрастание ЩФ, уровня гликемии, общего холестерина, ХС-ЛПНП. В 1-й группе ХСЛПВП не изменился, во 2-й – вырос на 17,3 %.

Рис. 2


Рис. 2. Снижение уровня метаболитов NO на фоне фармакотерапии таурином и плацебо

Рис. 3


Рис. 3. Динамика липидного спектра крови после 3-месячного курса терапии таурином

Рис. 4


Рис. 4. Динамика показателей биохимического анализа крови у больных, получавших таурин

Показано, что в 1-й и 2-й группах после лечения наблюдаются положительные изменения со стороны печеночных ферментов. Присоединение к терапии НАЖБП препарата Дибикор (таурин) способствует более выраженному уменьшению активности ферментов печени: АСТ (p<0,05), АЛТ (p<0,05), ЩФ, ГГТП (p<0,05). В первой и второй группах практически не наблюдались изменения со стороны белка. Падение билирубина было значительнее во второй группе (–21,9 % против –14,9).

Со стороны углеводного обмена не было зафиксировано статистически достоверных изменений ни в одной из групп. Но в 1-й группе, принимавшей таурин, уровень глюкозы натощак упал с 7,33±0,45 до 6,79±0,28 ммоль/л, а во 2-й группе увеличился с 7,14±0,36 до 7,23±0,44 ммоль/л. Такая же тенденция сохранялась для показателей липидного обмена (табл. 3). Так, в 1-й группе с таурином уровень холестерина снизился с 7,27 до 6,60 мкмоль/л, во 2-й группе вырос с 6,18 до 6,39. ХС-ЛПНП уменьшился с 4,70 до 4,22, во 2-й группе вырос с 3,97 до 4,06 мкмоль/л. ХС-ЛПВП в группе с таурином не изменился, во 2-й группе вырос с 1,27 до 1,49 мкмоль/л. Надо отметить, что до исследования в обеих группах уровень последнего показателя укладывался в норму.

Таблица 3. Влияние таурина и таурина-плацебо на показатели липидного обмена

ПоказателиНормаПервая группа
+ таурин ?, %,
до исследования
первая группа
+ таурин ?, %, через
3 месяца
Вторая группа,
плацебо ?, %,
до исследования
Вторая группа,
плацебо ?, %,
через 3 месяца
Холестерин1,4-5,2 мкмоль/л7,27±0,336,61±0,316,18±0,276,39±0,26
ХС-ЛПНП2,1-3,3 мкмоль/л4,70±0,234,22±0,253,97±0,264,06±0,30
ХС-ЛПВП1,1-2,3 ммоль/л1,37±0,121,37±0,101,27±0,101,49±0,12
ТГ0,0-1,7 мкмоль/л2,43±0,212,27±1,502,01±0,091,89±0,09

По уровню падения эндотоксина группа с таурином практически в 2 раза превосходила 2-ю группу. Как известно, эндотоксемия обладает патогенными свойствами при болезнях печени. Столь внушительная разница влияния таурина на эндотоксин подразумевает стабилизацию течения НАЖБП на более высоким уровне.

Настоящее исследование, целью которого явилось изучение гепатопротекторных свойств таурина, не единственное. В исследованиях доктора Лосевой и соавт. был оценен таурин (Дибикор) в терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в стадии стеатогепатита (НАСГ). Больные были разделены на 2 группы. Все они получали терапию, включавшую рекомендации по питанию, эссенциальные фосфолипиды, силимарин, метформин, витамины, а пациенты второй группы (n=20) дополнительно принимали таурин по 0,5 г 2 раза в день за 20 мин до еды. Стандартное лечение приводило к желаемым результатам. Так, достоверно снизились показатели АЛТ, АСТ, ГТТП в 2 группах, но неизменно цифры, которые были достигнуты при добавлении к лечению таурина, всегда были ниже (АЛТ – 0,610 против 0,516; АСТ – 0,45 против 0,40 мкмоль/л; ГТТП – 29,31 против 25,10 ЕД/л). Изменения ЩФ были недостоверны в контрольной группе и статистически значимы в группе с таурином (246,25 против 229,40 ЕД/л).

Подобная тенденция сохранялась и для других показателей (липидного обмена, индекса массы тела, артериального давления) [21]. Автор делает заключение, что таурин может быть включен в схемы терапии НАСГ, положительно влияя на динамику печеночных проб и весовых показателей.

Как уже было сказано, НАЖБП – вид стеатоза печени (жировой гепатоз), возникающий у людей, не злоупотребляющих алкоголем, связанный с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. Но прием некоторых лекарственных препаратов (кортикостероидов, антиаритмических препаратов, противоопухолевых, нестероидных противовоспалительных препаратов, синтетических эстрогенов, некоторых антибиотиков и др.) может способствовать повреждению гепатоцитов и появлению НАЖБП.

Гепатопротекторный эффект таурина был показан также на фоне приема антимикотических антибиотиков [22]. Эффект Дибикора значительно превосходил препарат сравнения силибинин.

Доктор Романова, изучив добавление таурина к комплексной терапии больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением, считает, что таурин в перспективе, вероятно, можно будет рассматривать как один из препаратов выбора на этапах первичной и вторичной профилактики синдрома диспепсии, ожирения и метаболического синдрома [23].

Таурин с наилучшей стороны показал себя в эксперименте с таким гепатотоксическим препаратам, как ацетаминофен (парацетомол) [24]. Это вещество, как известно, при передозировке увеличивает в плазме уровень аспартаттрансаминазы, аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, вызывает фрагментацию ДНК и некроз гепатоцитов. Введение таурина до, одновременно или час спустя после ацетаминофена приводит к значительному улучшению функционального состояния печени: снижению гепатоцеллюлярного выброса ферментов, устранению апоптоза и некроза гепатоцитов.

Таким образом, Дибикор, обладая всеми присущими таурину свойствами, показал себя регулятором обмена липидов, как препарат, влияющий на углеводный обмен, как типичный гепатопротектор. Безусловно, требуется дополнительное изучение этих эффектов на большем количестве пациентов и с увеличением продолжительности терапии.

Сведения о ведущем авторе

Звенигородская Лариса Арсентьевна – доктор медицинских наук, руководитель научно-клинического отделения сочетанной патологии органов пищеварения ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва


Для цитирования: Ших Е.В., Сизова О.С., Махова А.А. Возможности применения гепатопротекторов в комбинированной терапии онихомикозов. РМЖ. Медицинское обозрение. 2014;22(18):1371.

Гепатотоксичность противогрибковых препаратов как фактор, ограничивающий их применение

Поражение кожи и ее придатков грибковой инфекцией остается одной из наиболее важных проблем дерматологии. По данным мировой литературы, грибковыми инфекциями поражен каждый 4-й житель планеты. В нашей стране инфицированность патогенными грибами составляет в среднем 30–40% [1, 2].
Наиболее часто встречающейся формой грибковых инфекций является онихомикоз. По данным ВОЗ (1992), микозами стоп страдает от 11,5 до 18% населения. Это заболевание приводит к разрушению ногтевой пластинки, что, в свою очередь, ведет к появлению тревоги, пониженной самооценке, снижению работоспособности [3, 4].
В настоящее время у микологов имеется широкий выбор противогрибковых препаратов системного и наружного действия в различных лекарственных формах (мази, кремы, растворы, лаки, пудра). Однако проблема лечения больных онихомикозом по-прежнему остается актуальной, т. к. нередко наблюдаются рецидивы заболевания, что может быть связано и с недостаточной продолжительностью курса терапии, которая часто ограничена в связи с гепатотоксическим действием противогрибковых препаратов.

Для оценки переносимости и профиля безопасности в отношении функции печени наиболее часто используемых системных противогрибковых препаратов, применяемых для лечения инвазивных грибковых инфекций, учеными из Тайваня и США были выполнены систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Результаты проведенного анализа были опубликованы в номере Antimicrobial Agents and Chemotherapy (март 2010).

Проанализировано 39 исследований с общим числом включенных пациентов более 8000. Частота прекращения лечения из-за развития нежелательных лекарственных реакций и возникновения поражений печени варьировала в значительной степени в зависимости от использованной противогрибковой терапии. Объединенный риск прекращения лечения из-за развития нежелательных лекарственных реакций был максимальным для итраконазола (18,8%), амфотерицина В (13,4%) и вориконазола (9,5%), а минимальным – для каспофунгина (3,8%), микафунгина (3,6%) и флуконазола (2,2%). Выявлено, что у 4,5% пациентов лечение итраконазолом было прекращено из-за развития гепатотоксичности через 3–6 курсов лечения. Более того, у 17,4% больных, пролеченных итраконазолом, отмечалось повышение сывороточного уровня печеночных ферментов через 3 мес. лечения, которое не потребовало прекращения лечения, но вызвало необходимость снижения дозы препарата. В группах больных, у которых применялись флуконазол и эхинокандины, повышение сывороточного уровня печеночных ферментов составило 2,0 и 9,3% соответственно.

В работах других авторов описаны случаи тяжелой гепатотоксичности при применении итраконазола, включая острую и фатальную печеночную недостаточность, наблюдавшуюся у пациентов, которые ранее имели заболевание печени, лечились в связи с системными заболеваниями и/или применяли гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было явных факторов риска со стороны печени. Случаи гепатотоксичности при применении итраконазола наблюдаются на протяжении первого месяца лечения, в т. ч. и первых недель [5, 6]. В связи с этим встает вопрос о проведении противогрибковой терапии под прикрытием лекарственных препаратов, обладающих гепатопротекторным действием.

Метаболизм противогрибковых препаратов
Все антифунгальные азолы метаболизируются с использованием системы цитохрома Р450. Системой цитохрома Р450 обозначают группу гемсодержащих изоферментов (CYP), находящихся на мембране гладкого эндоплазматического ретикулума, главным образом в печени и тонкой кишке.
Все препараты по отношению к системе цитохрома Р450 можно разделить на 3 группы: субстраты, индукторы и ингибиторы этой системы.
Субстратами являются препараты, метаболизирующиеся под каталитическим действием ферментов системы цитохрома Р450.
Ингибиторы Р450 – это препараты, которые подавляют метаболизм Р450-субстратов; процесс носит конкурентный и обратимый характер – как только происходит отмена ингибитора, метаболизм возвращается к нормальному.
Индукторы Р450 – препараты-индукторы увеличивают количество изоферментов Р450 in vivo. Этот процесс связан с активацией синтеза ферментов. В отличие от действия ингибиторов индукция длится несколько дней даже после отмены индуцирующего препарата.

Доказано, что все противогрибковые препараты метаболизируются с помощью цитохрома CYP3А4, и сами являются не только субстратом, но и ингибитором этого цитохрома. То есть чем дольше они применяются, тем ниже активность цитохрома CYP3А4, выше концентрация противогрибковых препаратов и сильнее выражена их гепатотоксичность.
Итраконазол метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, в т. ч. гидроксиитраконазола. Препарат является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Итраконазол имеет двойной путь выведения: почками в течение 1 нед. (35% в виде метаболитов, 0,03% – в неизмененном виде) и через кишечник (3–18% в неизмененном виде). Препарат можно назначать 1 р./сут. Тем не менее высокие дозы итраконазола (более 400 мг/сут), которые применяются при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, целесообразно назначать в 2 приема. Вследствие липофильности препарата его концентрация в коже может быть в 10, а в печени – в 10–20 раз выше, чем в плазме крови. Биодоступность итраконазола может значительно варьировать: она максимальная, когда препарат назначают вместе с приемом пищи [7].
Итраконазол в основном расщепляется ферментом CYP3A4. В связи с этим изменение активности данного фермента может повлиять на эффективность и безопасность длительного применения итраконазола.

Большой интерес для клиницистов в последнее время представляет таурин (рис. 1), который является естественным продуктом обмена серосодержащих аминокислот: цистеина, цистеамина, метионина. Таурин – жизненно необходимая сульфоаминокислота, которая была найдена практически у всех видов животных. В растительном мире это вещество не встречается. Исключение составляют красные водоросли. Так как синтез таурина у людей ограничен, существует необходимость дополнительного его употребления.

Во 2-й половине ХХ в. было опубликовано большое количество работ, посвященных эффектам таурина. Благоприятное лечебное действие было обнаружено при кардиоваскулярных заболеваниях, гликозидных интоксикациях, гиперхолестеринемии, при заболеваниях печени, в т. ч. лекарственных, алкоголизме [9].
Результаты экспериментальных исследований показали, что реперфузионная ишемия печени обусловлена не только ее травмой, но и эндоксемией, которая усугубляет Hir-индуцированные повреждения печени и дисфункцию или даже может быть причиной печеночной недостаточности. Применение таурина приводило к защите печени от ишемии и реперфузии. Эти данные подчеркивают потенциальную возможность использования таурина для защиты печени от эндотоксина, вызванного травмой, особенно после Hir-индуцированного повреждения печени. Гепатопротекторное действие таурина, установленное в этой серии экспериментов, можно объяснить его противовоспалительным, антиокислительным и антиапоптотическим эффектами.

Проведено исследование влияния низкобелковой диеты на экспрессию генов у мышей. Оказалось, что такая диета затрагивает 2013 генов в печени и 967 генов скелетных мышц. Регуляция таурином воздействует на гены в печени, регулирующие метаболизм жирных кислот, окислительное фосфорилирование и цикл трикарбоновых кислот в скелетных мышцах. Авторы делают вывод, что уменьшение поступления белка при гестации приводит к дефициту массы при рождении, которая связана со значительным изменением генной экспрессии. Эти эффекты значительно уменьшаются при добавлении в рацион таурина. Таким образом, таурин является ключевым компонентом в метаболическом фетальном программировании.

Кроме того, таурин защищает гепатоциты при различных воздействиях: при диете с высоким содержанием холестерина, при отравлении эндотоксином, этанолом, 4-хлористым углеродом, циклоспорином. Таурин уменьшает пролиферацию, оксидативный стресс и фиброгенез.
Назначение таурина может быть эффективным способом метаболической профилактики и коррекции нарушений функций печени при возможной передозировке парацетамола. Дополнительное введение таурина препятствует цитотоксическому действию высоких доз парацетамола, способствует выведению метаболитов парацетамола из организма, поддерживает функционирование эндогенных систем детоксикации и способствует сохранению пула глутатиона. Одновременно таурин оптимизирует изменение внутриклеточного объема за счет регулирования уровня Ca2+ в гепатоцитах, способен подавлять процессы перекисного окисления липидов, стабилизировать мембранную проницаемость и транспорт ионов. Таурин, участвуя в фосфорилировании некоторых регуляторных и мембранных белков, изменяет их конформацию и, как следствие, структурно-функциональные свойства мембран клеток. Таким образом, мембраностабилизирующие, антиоксидантные и гепатопротекторные свойства позволяют рассматривать таурин в качестве средства для профилактики и лечения CYP2E1-ассоциированных повреждений печени, в т. ч. при передозировке парацетамола [10].

Полученные в эксперименте данные о положительном влиянии таурина на функцию печени послужили основанием для создания лекарственных препаратов, обладающих гепатопротекторным действием. Одним из таких новых перспективных препаратов на основе таурина является отечественный препарат Дибикор. Доказано, что Дибикор обладает гепатопротекторными свойствами при дислипидемиях различного генеза; заболеваниях печени, протекающих с жировой инфильтрацией гепатоцитов; хронических интоксикациях печени, вызванных CCl4, гликозидами и другими лекарствами (лекарственное поражение печени). Оба эти показания взаимосвязаны, т. к. при нормализации функции гепатоцитов восстанавливаются обмен жиров и липидный профиль.
Опыт применения Дибикора у больных хроническим персистирующим гепатитом показал, что прием препарата в дозе 0,5 г 2 р./сут приводил к значительному улучшению печеночного кровотока и уменьшению цитолитического воспалительного синдрома [11–14].

Аналогичные результаты были получены сотрудниками Волгоградского медицинского университета, которые показали, что после курса терапии Дибикором длительностью 21 день в дозе 1 г/сут отмечалось значительное клиническое улучшение у больных, страдающих хроническим активным гепатитом. Предшествующая гормональная терапия (преднизолон 40 мг/сут) к клинико-лабораторному улучшению не привела: сохранялись высокая активность ферментов и снижение печеночного кровотока [15].
Данные экспериментальных исследований, результаты применения Дибикора в клинике подтверждают наличие у таурина гепатопротекторных эффектов и расширяют возможности его клинического применения.

Результаты собственных исследований гепатопротекторного действия таурина при длительном применении противогрибковых препаратов
Под наблюдением находилось 104 больных онихомикозом, обратившихся за медицинской помощью в микологический кабинет кожно-венерологического диспансера № 15 Юго-Восточного округа г. Москвы. Характеристика больных представлена в таблице 1.
Согласно дизайну исследования все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от вида применяемой лекарственной терапии. 34 больных онихомикозом получали в качестве антимикотической терапии монотерапию итраконазолом (группа 1), 34 больных – комбинацию итраконазола и таурина (группа 2), 36 больных – комбинацию итраконазола и экстракта плодов расторопши пятнистой (группа 3).
Группы больных, получавших различную терапию онихомикоза, были сопоставимы по основным клинико-демографическим параметрам.
В качестве антимикотического средства использовался итраконазол, в качестве гепатопротекторов – таурин и экстракт плодов расторопши пятнистой.
Итраконазол – антимикотический препарат широкого спектра действия, применялся в виде пульс-терапии по 200 мг 2 р./сут после еды в течение 7 дней с перерывом в 21 день. Длительность лечения составила от 2 до 9 туров терапии.

Исследование ногтевых пластинок на наличие микотического поражения проводилось всем больным в клинической лаборатории КВД № 15 методом прямой микроскопии с использованием 10% раствора гидроксида калия. Контрольные микроскопические исследования материала с ногтевых пластин больных онихомикозом проводились по достижении клинического излечения с троекратным повтором с интервалом в 3 мес.
Оценка динамики биохимических показателей функции печени проводилась до начала терапии и после окончания каждого тура лечения. В динамике изучались показатели: АСТ (N=0–40 Ед./л), АЛТ (N=0–40 Ед./л), общего белка (N=65–85 г/л), альбумина (N=35–53 г/л), билирубина общего (N=3,4–20,5 мкмоль/л), билирубина прямого (N≤3,4 мкмоль/л), щелочной фосфатазы (ЩФ) (N=0–115 Ед./л), γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ) (N=0–38 Ед./л).
В качестве признака биохимического цитолитического синдрома рассматривалось повышение в плазме крови уровня аминотрансфераз в 1,5–3 раза; биохимического холестатического синдрома – повышение уровня ЩФ более 3-х норм, ГГТ – более 5.

На фоне проводимой монотерапии итраконазолом и итраконазолом в сочетании с экстрактом плодов расторопши пятнистой у больных онихомикозом после 6 тура лечения отмечалось гепатотоксическое действие итраконазола, проявляющееся в биохимических признаках цитолиза и холестаза. В группе больных, получавших итраконазол в сочетании с таурином, независимо от длительности проводимой терапии, достоверных биохимических признаков цитолиза и холестаза выявлено не было.

Результаты экспериментального изучения влияния итраконазола на электрохимическую активность CYР450 3А4 показали, что при добавлении итраконазола к DDAB/Au/P450 3А4 электроду не наблюдается увеличения катодного каталитического тока. Так, среднее значение тока DDAB/Au/P450 составило -0,913±0,209 µА (100%), при добавлении итраконазола к DDAB/Au/P450 3А4 электроду – 0,833±0,167 µА (91,2%). Полученные результаты исследования можно объяснить проявлением не только субстратных, но и ингибирующих свойств итраконазола по отношению к цитохрому Р450 3А4.
Ингибирующее действие итраконазола (в концентрации 10 мкМ) в присутствии 50 мкМ таурина существенно уменьшается. Основной вывод, который можно сделать на основании проведенных экспериментов, – таурин снижает ингибирующий эффект итраконазола. Результаты электрохимического анализа показали, что экстракт плодов расторопши пятнистой не оказывает существенного влияния на активность цитохрома Р450 3А4.
Таким образом, можно предположить, что за счет регуляторного влияния таурина на активность CYP3А4 можно существенно снизить гепатотоксичность противогрибковых азолов, в частности итраконазола.

Заключение
Отличительной особенностью таурина по сравнению с другими веществами с гепатопротекторным действием является наличие индуцирующего действия на изофермент цитохрома Р450 3А4.
Все противогрибковые препараты метаболизируются с помощью цитохрома CYP3А4 и сами являются не только субстратом, но и ингибитором этого цитохрома. То есть чем дольше они применяются, тем ниже активность цитохрома, выше концентрация противогрибковых азолов и сильнее их повреждающее действие на печень.

Противогрибковые азолы (итраконазол, флуконазол, кетоконазол и др.) применяются очень широко для лечения противогрибковых заболеваний, эффективность их доказана, однако назначение препаратов данной группы лимитирует развитие побочных эффектов, наиболее серьезным из которых является их сильная гепатотоксичность. Поэтому вместе с противогрибковыми препаратами назначают гепатопротекторы. При этом необходимо учитывать, что гепатопротекторы различаются по влиянию на активность цитохрома CYP3А4: не изменяют (например, экстракт плодов расторопши пятнистой); угнетают (например, флумецинол) и активируют (например, таурин).
Результаты проведенного нами исследования позволили подтвердить предположение о том, что за счет регуляторного влияния гепатопротекторов (таурин) на активность CYP3А4 можно существенно снизить гепатотоксичность противогрибковых азолов при их длительном применении.






Частое развитие лекарственно-индуцированного гепатита на фоне специфической терапии туберкулеза требует расширения методов и средств защиты печени. Работа посвящена исследованию гепатопротекторной активности антиоксиданта таурина у больных с впервые выявленным туберкулезом легких. В исследование не включались пациенты, страдающие вирусными гепатитами и злоупотребляющие алкоголем. Лекарственное поражение печени выявлено у 68 % больных, получающих специфическую химиотерапию. В статье дана оценка динамики биохимических показателей, характеризующих развитие печеночного цитолитического синдрома. Авторами доказано, что оптимально одновременное со специфической терапией начало гепатопротекторных мероприятий. Для профилактики лекарственного поражения печени рекомендовано назначение стандартных доз антиоксидантов (например, таурина) или гепатопротекторов, наибольшей эффективностью обладает их комбинация. Для лечения поражения печени необходима комбинация антиоксиданта с гепатопротектором.


1. Ланг Т. А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т. А. Ланг, М. С. Сесик; [пер. с англ. под ред. В. П. Леонова]. – М.: Практическая медицина, 2011. – 480 с.

2. Мишин В. Ю. Побочное действие противотуберкулёзных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии / В. Ю. Мишин, В. И. Чуканов, Ю. Г. Григорьев. – М.: Компьютербург, 2004. – 208 с.

3. Kaplowitz N. Drag-induced liver disorders: implications for drug development and regulation // Drug Saf. 2001. – №24. – P.483–490.

4. Liu Z. X. Immune-mediated drag-induced liver disease / Z. X. Liu, N. Kaplowitz // Clin. Liver Dis. 2002. – № 6. – P.755–774.

5. Ostapowicz G. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States / G. Ostapowicz, R. J. Fontana, F. V. Schiodt // Ann. Intern. Med. – 2002. – № 137. – P. 947–954.

Актуальность проблемы. Лекарственно-индуцированные поражения печени (ЛИПП) при лечении туберкулеза заслуживают особого внимания в связи с тем, что в последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости туберкулезом и распространение его не только среди асоциальных слоев общества как в мире [5], так и в Российской Федерации [2]. А также широкое распространение лекарственно-устойчивых форм микобактерий туберкулеза, достигающее в последние годы 47,5-54,2 %, что вынуждает фтизиатров назначать одновременно несколько противотуберкулезных препаратов, при том, что все они в той или иной степени гепатотоксичны и назначение их в комбинации усиливает этот эффект. Следствием такого положения является частое (до 70 %) развитие поражений печени и гепатобилиарного тракта, что обусловлено различными факторами (воздействием туберкулезной интоксикации; длительным приемом гепатотоксичных туберкулостатических препаратов хроническим алкоголизмом, употреблением наркотиков, наличием сопутствующих заболеваний) [4]. Данные о гепатотоксичности противотуберкулёзных препаратов достаточно противоречивы, поскольку это свойство связано не только с химическим строением препарата, но и с особенностями метаболических возможностей печени каждого больного, величиной печёночного кровотока, уровнем развития портокавальных анастомозов, степенью связывания препаратов белками плазмы [3]. Важной задачей в профилактике лекарственного гепатита, возникающего на фоне противотуберкулезной терапии (ПТТ), является применение фармакологической коррекции до возникновения его клинических проявлений, что невозможно без определения времени начала изменений биохимических показателей крови - маркеров цитолиза гепатоцитов. Учитывая высокую распространенность лекарственно-индуцированных поражений печени, разработка методов их профилактики и лечения является актуальной научной проблемой.

Цель исследования. Разработать современный комплексный метод мониторинга состояния печени у больных туберкулезом легких, получающих специфическую терапию. Исследовать гепатопротекторную активность таурина, и разработать рекомендации по профилактике и лечению лекарственно-индуцированных поражений печени.

Второй этап: сравнительное проспективное исследование в параллельных группах: в клиническом исследовании приняли участие 50 пациентов с туберкулезом легких, получающих специфическую терапию по 1 режиму. Контрольную группу составили 30 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту.

Третий этап: сравнительное проспективное исследование в параллельных группах: в клиническом исследовании приняли участие три группы пациентов по 20 человек с туберкулезом легких, получающих специфическую терапию по 1 режиму и дополнительно гепатопротекторные, антиоксидантные препараты или их комбинацию. Группу сравнения составили 20 больных туберкулезом, получающих специфическую терапию по 1 режиму, не получающих дополнительных гепатопротекторных средств, не отличающихся по полу и возрасту.

Материалы и методы. Для постановки диагноза гепатита и оценки функционального состояния печени применялся комплекс лабораторных исследований, включающий общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические тесты: количественное определение общего билирубина и его прямой фракции, определение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфотазы (ЩФ), холестерина, триглицеридов (ТГ), концентрации белка и др. У всех больных методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялись основные маркеры вирусных гепатитов. Обязательным условием включения пациента в исследование являлось отсутствие злоупотребления алкоголем в анамнезе и отрицательные результаты анализов на маркеры вирусных гепатитов. Оценивалась длительность пребывания больного в стационаре, выделение микобактерий после окончания курса химиотерапии. Переносимость лечения учитывалась при ежедневном опросе пациентов.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ «Statistica 6.0 для Windows," с использованием непараметрического метода анализа с коэффициентом корреляции Спирмена [1].

Результаты ретроспективного анализа (I этап). На данном этапе были проанализированы истории болезни 250 пациентов с туберкулезом легких, находившихся на лечении в ВОКПД в 2007-2008 годах, с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющие алкоголем по анамнезу. Среди них 165 мужчин (66 %) и 85 женщин (34 %). Возраст больных от 15 до 73 лет (средний 38,9±6,6 лет). Преобладали пациенты с впервые выявленным туберкулезом легких, ранее не получавшие противотуберкулезные препараты - 231 пациент (92,4 %).

В зависимости от формы процесса и чувствительности микобактерии туберкулеза к антибактериальным препаратам больные получали лечение по стандартным режимам химиотерапии. 1-й режим - 166 человек (66,4 %), 2а - режим 12 человек (4,8 %), 2б режим - 52 человека (20,8 %), 3-й режим - 8 человек (3,2 %), 4-й режим - 12 человек (4,8 %).

Функциональные показатели оценивались ежемесячно по данным биохимических анализов крови (АлАТ, АсАТ, общий билирубин, тимоловая проба), входящих в стандарт обследования больных туберкулезом легких. Были выявлены достоверные гендерные различия в скорости развития цитолитического синдрома. Так, вне зависимости от схемы лечения у женщин наблюдался более выраженный подъем уровня АлАТ за первый месяц терапии - на 60 %, при этом у мужчин подъем составил 30 % от исходного уровня. Уровень АсАТ у женщин повысился на 28,5 %, у мужчин - на 21 %. Тимоловая проба возросла у женщин - на 22,8 %, у мужчин - на 12,8 %. Оценивалась также разновидность поражения печени на основании расчета коэффициента R (cоотношение АлАТ / щелочная фосфатаза). При 1 и 2-м режимах терапии преобладали гепатоцеллюлярные типы поражения печени (при значениях коэффициента R>5). При третьем режиме терапии преобладали комбинированные типы (2

В результате ретроспективного анализа было установлено, что для профилактики цитолиза гепатоцитов необходимо учитывать динамику аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, особенно, в первые 2 месяца от начала терапии, независимо от применяемого режима, что согласуется с литературными данными [2]. Показатели тимоловой пробы не информативны. Уровень общего билирубина наиболее значимо повышается к пятому месяцу.

Результаты проспективного исследования (II этап). В представленном клиническом исследовании приняло участие 50 больных туберкулезом легких (35 мужчин и 15 женщин), получающих специфическую терапию, средний возраст которых составил 39,7 лет. Все больные получали химиотерапию по первому режиму (в соответствии с приказом МЗ РФ № 109) (изониазид - 0,6 г/сут; рифампицин - 0,45 г/сут; этамбутол - 1,2 г/сут и пиразинамид - 1,5 г/сут) в течение месяца. Контрольную группу составили 30 здоровых лиц - добровольцев (18 мужчин и 12 женщин), средний возраст которых составил 36,9 лет. Все протоколы исследования проходили экспертизу в этическом комитете.

Корреляционный анализ взаимозависимости биохимических маркеров у здоровых лиц и больных туберкулезом легких перед началом химиотерапии показал, что из всех изученных биохимических показателей только АсАТ и АлАТ имеют умеренную положительную взаимосвязь (r=0,626). Была разработана регрессионная модель, которая показала, что для лабораторного контроля проводимой терапии можно использовать только показатели АсАТ и АлАТ.

Был проведен анализ динамики биохимических показателей до и после химиотерапии по режиму 1. У больных туберкулезом легких до начала терапии в сравнении со здоровыми лицами было установлено превышение уровней АсАТ в 1,16 раза и щелочной фосфатазы в 1,25 раза. На фоне специфической терапии достоверным изменениям подверглись только уровни трансаминаз: уровень АсАТ достоверно повысился в 2,85 раза, АлАТ - 2,89 раза, изменения других биохимических показателей были статистически не значимыми. Данные представлены в таблице 1. Повышенные уровни трансаминаз были выявлены у 34 пациентов, что составило 68 % от общего числа больных туберкулезом легких.

Динамика биохимических показателей больных туберкулезом до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами

Читайте также: