Токсический гепатит от парацетамола

Обновлено: 28.03.2024

Елена Николаевна Широкова, доктор медицинских наук, профессор:

- Лекарственные поражения печени представляют собой различные клинико-морфологические варианты поражения печени, которые развиваются в ответ на прием лекарственных препаратов.

Эта тема становится все более и более актуальной в связи с тем, что на рынке появляется огромное количество новых лекарственных препаратов, эффективных, нужных нашим пациентам. В то же время мы все чаще сталкиваемся с реакциями на эти лекарственные препараты.

Трудность диагностики лекарственных поражений печени заключается в том, что они очень часто протекают под маской различных гепатопатий. Они не имеют характерной клинической картины.

Характерной клинической картины лекарственные поражения печени не имеют. Это может быть совершенно бессимптомное поражение, либо яркая клиническая манифестация вплоть до развития печеночной недостаточности. Как правило, пациенты могут предъявлять жалобы на кожный зуд, отсутствие аппетита, слезотечение, тошноту, в ряде случаев диарею.

Из лабораторных данных на помощь нам приходят следующие показатели. Это гамма-глутамилтранспептидаза. Ее повышение указывает на то, что система биотрансформации была задействована, активирована, как правило, в течение нескольких недель до повышения этого показателя. Естественно, должны быть исключены другие причины повышения гамма-ГТ.

Снижение холинэстеразы указывает на то, что у пациента в результате токсического поражения снижается синтетическая функция печени. Повышение уровня щелочной фосфатазы указывает на развитие холестаза.

Считается, что определение трех первых параметров уровня гамма-ГТ, аланиновой трансаминазы, холинэстеразы является достаточно рациональным тестом, обладающим 95% чувствительности в диагностике лекарственных поражений печени. Исследования еще и уровня четвертого параметра (щелочной фосфатазы) повышает чувствительность до 96%.

В настоящее время принято оперировать классификацией лекарственных поражений печени, которая основана на повышении уровня основных биохимических проб. Выделяют гепатоцеллюлярное, холестатическое и смешанное лекарственное поражение печени.

Если уровень аланиновой трансаминазы повышен более чем в 5 раз от верхней границы нормы, и индекс R, который определяется как отношение уровня аланиновой трансаминазы к уровню щелочной фосфатазы, больше или равен 5, принято говорить о гепатоцеллюлярном поражении печени.

Если уровень щелочной фосфатазы повышен более чем в 2 раза, а индекс R меньше или равен 2, мы говорим о холестатическом поражении печени.

Если же и аланиновая трансаминаза и щелочная фосфатаза повышаются более чем в 2 раза от верхней границы нормы, а индекс R находится в диапазоне от 2 до 5, то мы говорим о смешанном поражении печени.

Следует сказать, что холестатические поражения печени протекают дольше, то есть разрешаются медленнее, чем гепатоцеллюлярные. В то же время тяжесть поражения гепатоцеллюлярных выше, чем у холестатических.

Данные регистра американских и испанских авторов, которые анализировали пациентов с лекарственными поражениями печени. В том и другом случае (в американском регистре были проанализированы истории болезни 300 пациентов, в испанском – более 600 пациентов) доминируют гепатоцеллюлярные поражения.

В американском исследовании их доля составляет 57%, а в испанском – 55%. Холестатические поражения представлены скромнее. Это 23% в американском исследовании, и 25% – в испанском. Смешанные поражения – 20% и 21% соответственно.

Тяжесть течения и исход лекарственного поражения печени во многом определяется типом поражения. Кумулятивная выживаемость при холестатических и смешанных лекарственных поражения печени существенно и достоверно выше, чем выживаемость больных, страдающих гепатоцеллюлярными поражениями печени.

Летальность в исследовании испанских авторов при гепатоцеллюлярном поражении печени составила 7%. В то время как при холестатическом – 5%, при смешанном поражении – 2%.

Аналогичное распределение было получено и по данным шведских авторов: 12,7% при гепатоцеллюлярном поражении, при холестатическом – 7,8%.

В испанском исследовании были определены предикторы развития фульминантной печеночной недостаточности при развитии лекарственного поражения. Ими оказались: высокий уровень билирубина, наличие гепатоцеллюлярного поражения и женский пол.

Другое соотношение. Это данные американского регистра изучения лекарственных поражений печени. Здесь летальность в основном превалировалась среди холестатических поражений – 14,3 против 7,5 при гепатоцеллюлярном поражении.

Но справедливости ради надо сказать, что эта группа пациентов с холестатическим поражением печени имела летальные исходы, которые не были связанны с развитием печеночной недостаточности, а с рядом других причин. Хотя при развитии печеночной недостаточности (естественно, превышение уровня билирубина) возрастает риск развития и почечной недостаточности и присоединение инфекционных осложнений. Это также утяжеляет прогноз пациента.

По данным шведских авторов независимый предиктор плохого прогноза, как при гепатоцеллюлярном, так и при холестатическом лекарственном поражении печени определял уровень билирубина в сыворотке крови.

До настоящего времени нет однозначного ответа на вопрос, какое лекарственное поражение печени следует считать хроническим. Показано, что уже через 3 месяца после дебюта лекарственного поражения печени может развиться фиброз. Значит логично считать 3 месяца тем временным интервалом, после которого можно говорить о развитии хронического лекарственного поражения печени.

В то же время было показано, что холестатические поражения текут значительно медленнее и разрешаются медленнее. Здесь сроки более продолжительные – 6 месяцев и более. В настоящий момент считается, что персистирующим поражением печени (в случае гепатоцеллюлярного) следует считать: если повышение уровня печеночных проб превышает интервал в 3 месяца. 6 месяцев – персистенция для холестатического поражения.

О хроническом поражении печени на фоне приема лекарственного препарата следует говорить тогда, когда измененные показатели функциональных проб печени фиксируются на протяжении более 12-ти месяцев.

Данные испанского исследования, когда проводилось длительное наблюдение за пациентами с лекарственными поражениями печени. Всего в исследовании приняло участие 258 пациентов. Излечение наблюдалось у половины пациентов (53%), хроническое течение лекарственное поражение печени приняло у 47%. Из них разрешение в период до года наблюдалось у 35% пациентов. Персистенция больше года – у большего количества (65%). Длительное разрешение из них наблюдалось у 48%, а длительная персистенция – более чем у половины пациентов (52%).

Выделяют два типа лекарственных реакций в ответ на прием лекарственного препарата. Тип А – это реакции дозозависимые, предсказуемые, характеризующиеся прямым повреждающим действием. Как пример, воздействие суррогатов алкоголя или парацетамол (фактически единственный препарат, для которого описано токсическое дозозависимое действие).

Второй тип реакции В – это дозонезависимые реакции, непредсказуемые. Как правило, мы сталкиваемся в нашей гистологической практике с реакциями типа В, реакциями гиперчувствительности. Они, в свою очередь, разделяются на аллергические реакции, реакции псевдоаллергические и реакции, которые протекают по типу идиосинкразии. Две последние наиболее часто встречающиеся реакции в практике терапевта.

Что касается морфологического эквивалента лекарственного повреждения печени, то в результате прямой гепатотоксичности мы можем наблюдать развитие некроза, стеатоза и холестаза. В ряде случаев мы сталкиваемся с развитием опухолевого процесса. При идиосинкратических реакциях мы сталкиваемся с развитием холестаза и некроза, либо некроза и стеатоза.

На практике часто бывает трудно выделить какой-то один вид поражения печени. Как правило, мы сталкиваемся с комбинированным поражением.

В качестве иллюстрации я привожу гистологический препарат развития холестатического гепатита. Представлены дегенеративные изменения эпителия желчных протоков. Но если мы будет апеллировать к мнению только морфолога, то, естественно, мы не получим ответ на вопрос: что явилось пусковым триггерным фактором на развитие данных изменений печени.

Что происходит, когда лекарство попадает в гепатоцит ? Путем диффузии синусоидов через мембрану лекарственный препарат проникает в печень. Переносится белками в эндоплазматический ретикулум, где и протекают процессы биотрансформации.

Их принято подразделять на две фазы. Первая фаза – это реакция окисления гидроксилирования. В результате образуются промежуточные метаболиты. Ряд из них может обладать токсическим свойством.

Реакции второй фазы – это реакции, связанные с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом . Реакции сульфатирования, глюкуронирования, то есть перевод лекарственных препаратов в нетоксические вещества, в субстанции, которые уже легко выводятся в кровь или в желчь. Причем активность транспортеров на биллиарном полисе гепатоцита зависит от степени насыщаемости транспортируемым веществом и происходит с участием АТФ.

Эта схема иллюстрирует ряд переносчиков апикальной мембраны гепатоцита, которые обеспечивают выведение различных веществ из гепатоцита в желчные каналы. Слева вверху представлена экспортная помпа желчных кислот (так называемый BSEP), который кодируется геном ABCB11. Он ответственен за перенос желчных кислот.

Если нарушается функция этого переносчика, то происходит накопление желчных кислот, холестаз, повреждение гепатоцита. Переносчик множественной лекарственной резистентности MRP2 ответственен в основном за перенос конъюгированного связанного билирубина. Он также переносит ряд органических анионов и гепатоцитов в желчном канале.

Переносчик MDR3 – переносчик множественной лекарственной резистентности. Действуют как промежуточная фаза для фосфатидилхолина. Переносит фосфатидилхолин, который образует смешанные мицеллы холестериновой желчи.

Лекарственные препараты, преимущественно катионы, переносятся переносчиком множественной лекарственной резистентности под названием MDR1. Если есть какая-то генетическая предрасположенность, которая представлена нонсенс или миссенс-мутациями, то под действием ксенобиотиков выявляются нарушения работы этих транспортеров. Это, соответственно, ведет к накоплению токсических компонентов в гепатоците и к гибели гепатоцита.

В случае накопления токсических компонентов, лекарственных метаболитов, желчных кислот в гепатоците включаются альтернативные пути выведения. На базолатеральной мембране есть представители белков множественной лекарственной резистентности. В частности, это MRP3, MRP4.

В обычных условиях, когда печень функционирует нормально и ничто ей не угрожает, они фактически не активны. Но если нарушается работа других переносчиков апикальной мембраны, то они берут на себя новые функции. Они начинают работать с утроенной силой.

Что касается воздействия прямой токсичности различных метаболитов лекарственных веществ, которые происходят в печени, гепатоците. Они реализуют свое действие. Они могут повреждать ДНК. Они могут повреждать липиды и протеины. Они могут активировать процесс перекисного окисления липидов, истощать запасы АТФ, способствовать образованию свободных радикалов, нарушать нормальный цитоскелет и так далее.

Помимо представленных действий токсических метаболитов описаны и другие механизмы лекарственного поражения печени. В частности, за счет нарушения гомеостаза кальция происходит нарушение сборки фибрилактина на поверхности мембраны гепатоцита. Образуются пузырьки воздуха. Пузырьки воздуха в мембране клетки ведут к нарушению ее целостности, что приводит к лизису клетки.

Под буквой В обозначены процессы, которые происходят на апикальном полисе гепатоцита. Транспортные мембраны, белки множественной лекарственной резистентности могут быть повреждены. Это способствует накоплению токсических элементов, желчных кислот в гепатоците и также приводит к повреждению печени.

Образующиеся с участием цитохрома P450 токсические метаболиты переносятся с помощью транспортеров эндоплазматического ретикулума на поверхность гепатоцита. Они могут выступать в роли антигенных мишеней для различных цитокинов.

Механизмы, которые влияют на развитие оксидативного стресса. С одной стороны, это фармакологическое воздействие. Это реактивные формы кислорода, которые продуцируются реактивными метаболитами лекарственных препаратов. С другой стороны, реактивная форма кислорода, которая может продуцироваться желчными кислотами.

Кроме того, имеют значение и генетические особенности. В митохондриях есть такой фермент, который называется супероксиддисмутаза. Это главный мусорщик супероксида, главный защитник клетки от разрушения. Есть также пероксидаза, которая способствует превращению перекиси водорода, восстановлению с образованием воды. Это второй главный защитник митохондрии клетки.

Если есть какие-то генетические особенности, которые приводят к нарушению работы этих ферментов, то в совокупности с фармакологическими воздействиями и воздействием внешних факторов это ведет к повреждению клетки.

Исходя из того, что мы с вами сейчас узнали о возможных механизмах развития лекарственного поражения печени, патогенетически обоснованным является применение препаратов, которые оказывают, соответственно, антиоксидантное, метаболическое действие, в том числе эссенциальных фосфолипидов.

На этой части мне хотелось бы остановиться несколько подробнее. Известно, что гепатоциты, другие клетки и различные органеллы имеют мембраны, которые в основном состоят из липидов (на 52 – 54%). 42 – 46% – это белки. Углеводы выступают как антенны для тканевых специфических рецепторов.

Площадь поверхности мембраны гепатоцита и органелл составляет 33 000 квадратных километров. Это в 5 раз превосходит площадь футбольного поля. Причем на долю базалотеральной мембраны приходится 85%. Остальная часть – это апикальная мембрана.

Основным компонентом мембраны являются фосфолипиды. 65% приходится на их долю. Фосфолипиды имеют различное строение. В основном, это фосфорные эфиры глицерина. В зависимости от состава холинсодержащие фосфолипиды располагаются на наружном слое мембраны. Внутренний слой – это аминосодержащие фосфолипиды.

Такое соотношение обеспечивает гибкость мембраны, ее текучесть, что позволяет мембране осуществлять свои свойства. Фосфолипиды образуют каркас мембраны, который необходим для нормального функционирования. Известно, что в водной среде фосфолипиды формируют двойной слой. Причем гидрофильные части молекулы расположены на наружной и внутренней стороне мембраны. Внутри находятся гидрофобные части.

Как действуют эссенциальные фосфолипиды? Чем привлекательны эти препараты для лечении лекарственных поражений печени?

Известно, что эссенциальные фосфолипиды обладают мембранопротективным свойством. Они нормализуют текучесть клеточных мембран. Они способствуют репарации гепатоцитов, восстанавливая поврежденные структуры для того, чтобы больная печень не затрачивала (это процесс энергоемкий) свои силы на восстановление поврежденных клеточных мембран.

Кроме того, эссенциальные фосфолипиды нормализуют окислительно-восстановительные процессы, то есть обладают антиоксидантным эффектом. Защищают клетку от окислительного стресса. Это фактически краеугольный камень развития лекарственного поражения печени – повреждение гепатоцитов.

Важно, что эссенциальные фосфолипиды обладают антифибротическим эффектом, воздействуя на звездчатые клетки и продукцию проколлагена.

Ферменты дыхательных путей митохондрии, которые призваны защищать клетку от повреждения. Их деятельность, их активность непосредственно связана с уровнем фосфолипидов. Уровень активности ферментов находится также в прямой зависимости от содержания полиненасыщенных жирных кислот в молекулах фосфолипидов.

Как хорошо вам известно, в ряде случаев мы не можем отказаться от назначения противотуберкулезной, противоопухолевой терапии. Здесь нам нужны помощники – препараты, которые могли бы нивелировать токсические эффекты этих препаратов. Эссенциальные фосфолипиды хорошо работают и в этой ситуации.

В заключении мне еще раз хотелось бы подчеркнуть, что для определения причин гепатотоксичности необходим системный подход. Необходим тщательный анализ клинико-анамнестических лабораторно-нструментальных данных для того, чтобы судить о том, что явилось причиной поражения печени.

В настоящее время определен ряд универсальных молекулярных механизмов развития лекарственных поражений печени. На практике врачу целесообразно пользоваться биохимической классификацией лекарственных поражений печени.

Лекарственно-индуцированный холестаз протекает легче, но разрешается значительно медленнее, чем гепатоцеллюлярное поражение печени.

Отравление парацетамолом (ацетаминофеном) - внепеченочные поражения

а) Почечная недостаточность при отравлении парацетамолом (ацетаминофеном). Плазменные концентрации глюкуронидного и сульфатного конъюгатов при умеренной почечной недостаточности существенно возрастают. Дисфункция почек отмечена примерно у 1 % пациентов с пероральной передозировкой парацетамола (ацетаминофена).

Почки также метаболизируют его до токсичного производного, которое связывается с их макромолекулами, приводя к отмиранию клеток.

Олигурическая почечная недостаточность может проявиться через 24—48 ч после передозировки ацетамино фена и почти всегда сочетается с болями в спине, микроскопической гематурией и протеинурией.

По-видимому, парацетамол (ацетаминофен) играет определенную роль в индукции аналыетической нефропатии и абсолютной почечной недостаточности. Его потребление чревато некрозом почечных сосочков. Абсолютная почечная недостаточность отмечалась после приема на протяжении жизни более 1000 таблеток ацетаминофена.

Фракционное определение в моче исходного лекарства, а также его глюкуронидного, сульфатного, цистеинового и меркаптуринового конъюгатов при хронической почечной недостаточности дает нормальные результаты. У таких пациентов средний период полужизни глюкуронидного и сульфатного конъюгатов ацетаминофена в плазме зачастую существенно увеличен.

Хотя пик печеночных нарушений наблюдается через 2—4 дня после передозировки, почечные расстройства, если таковые возникают, становятся очевидными спустя неделю и возвращаются к норме примерно через 2— 3 нед после приема ацетаминофена. Поскольку острая почечная недостаточность наблюдалась и при адекватном лечении N-ацетилцистеином, был постулирован механизм интоксикации почек, индуцированной эндотоксинами вследствие поражения печени. При отравлении ацетаминофеном возможна недостаточность почечного концентрирования мочи, которая, по-видимому, опосредована почечными простагландинами.

Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), продающиеся сейчас без рецепта, являются мощными ингибиторами циклооксигеназы и гидропероксидазы, необходимых для метаболизации парацетамола (ацетаминофена). Сочетание его с этими лекарствами, по-видимому, потенциально очень вредно для почек. Однако для подтверждения такого вывода требуются эпидемиологические данные.

Обмен парацетамола (ацетаминофена)

б) Поражение сердца парацетамолом (ацетаминофеном). Среди изменений миокарда отмечались микропузырьковая жировая деградация миоцитов, очаговый некроз и расширение левого желудочка, субэндокардиальный некроз и очаговая нейтрофильная инфильтрация.

Для определения того, являются эти признаки непосредственными токсическими проявлениями передозировки парацетамола (ацетаминофена) или вторичными последствиями шока либо печеночной недостаточности, требуются дальнейшие исследования. Индуцированная ацетаминофеном кардиотоксичность редко имеет существенное клиническое значение, однако Aronow и Slater считают, что при наличии аномалий сегмента ST/зубца Т или аритмии необходимо подумать о назначении N-ацетилцистеина; возможно, даже вне зависимости от плазменного уровня лекарства и времени, прошедшего с момента его приема.

в) Поражение поджелудочной железы парацетамолом (ацетаминофеном). Дозы парацетамола (ацетаминофена), составляющие всего 9,75 г, сочетались с развитием панкреатита. Часто наблюдается гиперамилаземия.

г) Аллергия на парацетамол (ацетаминофен). Аллергические реакции на ацетаминофен редки, обычно наблюдаются в первый час после его приема и появляются на коже (пузырчатые, экзематозные или крапивницевидные поражения ее самой или слизистых оболочек, эксфолиативный дерматит и крапивница). Бронхоспазм и крапивница наблюдались как у взрослых, так и у детей.

Отмечались зависимые от дозы анафилактоидные реакции, характеризующиеся рвотой, диареей, зудом, крапивницей, ангионевротическим отеком, одышкой и гипотензией. Судя по клиническому опыту, лишь небольшая доля чувствительных к аспирину пациентов дают перекрестную реакцию с ацетаминофеном. Обычно она легкая, поскольку по сравнению с аспирином ацетаминофен слабо индуцирует ингибирование циклооксигеназы.

Группы риска отравления парацетамолом (ацетаминофеном)

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Отравление парацетамолом (ацетаминофеном) - поражение печени

В Великобритании передозировки парацетамола (ацетаминофена) чаще всего наблюдаются у молодых взрослых людей, которым не назначены врачами психотропные препараты. Там это средство используется примерно в 15—30 % случаев умышленных самоотравлений.

В 1993 г. Система надзора за токсической экспозицией при Американской ассоциации центров борьбы с отравлениями провела примерно 60 000 расследований, связанных с парацетамолом (ацетаминофеном). Только у небольшой доли пациентов отмечен риск тяжелого поражения печени, которая демонстрировала замечательную способность к регенерации. Выздоровление даже после тяжелой передозировки обычно быстрое и полное, а общий уровень смертности низок.

а) Гепатотоксичность парацетамола (ацетаминофена). Хотя точный механизм действия неясен, поражение печени, вероятно, обусловлено в основном токсичным промежуточным соединением, которое, ковалентно связываясь с гепатоцитами, вызывает некроз центральной части печеночных долей. Альтернативное объяснение некроза подразумевает переокисление липидов и окисление тиольных групп ключевых ферментов печени, в частности Са 2+ -транслоказ.

Печень метаболизирует основную часть терапевтических доз парацетамола (ацетаминофена) путем его глюкуронидной и сульфатной конъюгации. Лишь небольшое его количество превращается в высокореактивное производное N-ацетил-р-бензохинонимин (АБХИ) посредством цитохром Р450-зависимой оксидазной системы со смешанной функцией. Глутатион быстро обезвреживает это вещество, преобразуя его в цистеиновый или меркаптуриновый конъюгат. Одно из объяснений гепатотоксичности ацетаминофена предполагает насыщение сульфатного пути метаболизации при приеме внутрь слишком высокой дозы лекарства, что могло бы повысить количество его токсичного производного.

Когда содержание глутатиона в печени опускается ниже критического уровня (примерно 30 % нормального запаса), АБХИ ковалентно связывается с макромолекулами гепатоцитов, обусловливая некротизацию тканей.

Существует значительная индивидуальная изменчивость чувствительности к гепатотоксичности парацетамола (ацетаминофена): как минимум у 20 % лиц с токсическим уровнем этого лекарства в плазме поражение печени отсутствует.

В случайной выборке пациентов с передозировкой тяжелая некротизация печени развивается без применения антидота только у 8 %, несмотря на то что плазменные концентрации ацетаминофена соответствуют токсическому диапазону примерно у 15 %. Летальная печеночная недостаточность наблюдается лишь у 1—2 % больных, не получивших специфического лечения. Одно только истощение гепатоцитарного запаса восстановленного глутатиона не объясняет индуцируемой парацетамолом (ацетаминофеном) гепатотоксичности, поскольку аналогичное экспериментальное снижение его уровня другими лекарствами (например, йодметаном) не приводит к некрозу печени.

По-видимому, на активность цитохром Р450-зависимой оксидазы со смешанной функцией и чувствительность печени к интоксикации влияют возраст, рацион питания, алиментарный и метаболический статус организма, а также прием различных лекарств.

Вещества, индуцирующие Р450-ферменты печени (например, фенобарбитал, 3-метилхолантрен), способны усилить ацетаминофеновую гепатотоксичность. У пациентов, выживших после острой передозировки, хронический гепатит и цирроз развиваются редко.

Обмен парацетамола (ацетаминофена)

Схема метаболизации ацетаминофена в печени и последствия голодания и потребления алкоголя.
Парацетамол (ацетаминофен) метаболизируется несколькими главными и второстепенными путями (цифры в кружочках).
Путь 1 — это превращение в ацетаминофеновый глюкуронид, катализируемое глюкуронозилтрансферазой.
Парацетамол (ацетаминофен) конъюгирует с глюкуронидом, который предоставляется уридин(дифосфо)ацетилглюкозамином (УДФГА). Этот глюкуронид образуется из глюкозо-1-фосфата (Г1Ф), а последний — либо из гликогена, либо из глюкозо-6-фосфата (Г6Ф). При катаболическом обмене веществ (голодании) печеночные метаболические пути ориентированы на глюконеогенез (пунктирные линии), сокращающий количество предшественников глюкозы, доступных для глюкуронидирования.
Путь 2 соответствует сульфатированию и зависит от фосфоаденилилсульфата (ФАФС) и печеночных запасов серы.
Путь 3 — второстепенный, дающий лишь небольшую долю метаболитов ацетаминофена. Путь 4 ведет к оксидазной системе со смешанной функцией, включающей в себя цитохром Р450, главным образом его фракцию 2E1[CYPIIE1]. Этот фермент образует высокореактивное производное ацетаминофена N-ацетил-р-бензохинонимин (АБХИ).
Количество исходного лекарства, метаболизирующегося таким способом, может увеличиваться (серые стрелки) в результате индукции CYPIIE1 недавним приемом алкоголя или голоданием, а также при ослаблении глюкуронидирования. Путь 5 соответствует главному пути детоксикации АБХИ. Это производное конъюгирует с глутатионом и выводится из организма, пока запасы глутатиона и серы в печени не уменьшатся ниже критического уровня. Путь 6 показывает судьбу неконъюгированного АБХИ.
Он связывается с жизненно важными молекулами внутри клеток печени и в конечном итоге приводит к интоксикации и гибели последних. Недавнее потребление алкоголя индуцирует ферменты главным образом четвертого пути, а голодание подавляет метаболизацию по первому и, возможно, четвертому путям, увеличивает активность ферментов четвертого пути и снижает доступность предшественников для детоксикации АБХИ по пятому, в результате направляя больше ацетаминофена по пути 6.
УДФ — уридинфосфат; УДФГ — УДФ-глюкоза.

б) Факторы риска поражения печени парацетамолом (ацетаминофеном). К факторам риска, предрасполагающим к поражению печени после передозировки парацетамола (ацетаминофена), относятся алкоголизм и хроническое потребление агентов, индуцирующих микросомные ферменты печени (например, изониазида, противосудорожных средств). Голодание истощает запас глутатиона.

У пациентов, неоднократно принимающих парацетамол (ацетаминофен) в избыточном количестве, уровень этого лекарства обычно соответствует токсичному диапазону. Клинический анамнез зачастую неточен.

Примерно в одном из каждых 500 случаев передозировки парацетамола (ацетаминофена) речь идет о поддающемся терапии отравлении, что не отражено в анамнезе и не выявляется у пациентов с печеночной дисфункцией.

Группы риска отравления парацетамолом (ацетаминофеном)

Номограмма для определения групп риска на основе исходной плазменной концентрации ацетаминофена.

в) Токсичная доза парацетамола (ацетаминофена). У взрослых пороговое значение однократной дозы, приводящей к острому тяжелому поражению печени, составляет 150—250 мг/кг. Дети в возрасте до 10 лет, похоже, намного устойчивее взрослых. Vale и Proudfoot отмечают, что риск тяжелого и потенциально летального поражения печени при передозировке, учитывая количество принятого внутрь ацетаминофена или симптомы, наблюдаемые в период максимального защитного действия антидота, достаточно надежно оценить нельзя.

1. Взрослые: 5—15 г (15—45 таблеток по 325 мг).

2. Взрослые: менее 125 мг/кг (печень не страдает);
250 мг/кг (тяжелое поражение печени [50 %]);
350 мг/кг (тяжелое поражение печени [100 %]).

3. Подростки: 125—150 мг/кг (гепатотоксичная доза).

4. Летальная доза: 13—25 г (46—75 таблеток по 325 мг).

в) Печеночный глутатион и отравление парацетамолом (ацетаминофеном). Лекарственные средства могут влиять на токсичность ацетаминофена, сокращая запасы глутатиона или снижая масштабы конъюгации. Судя по фармакокинетическим данным, печеночные резервы восстановленного глутатиона начинают истощаться у человека после перорального приема 0,5—3,0 г ацетаминофена, причем это истощение можно компенсировать введением N-ацетилцистеина.

В метаболизации парацетамола (ацетаминофена) существуют определенные межэтнические различия. Например, одно исследование показывает, что организм индийцев выделяет чуть больше глюкуронидных и несколько меньше сульфатных конъюгатов, чем организм китайцев. В обеих этих группах экскретируется меньше (6 % против 9 %) производных глутатиона, чем у европейцев шотландского происхождения.

Образование окисленных метаболитов и почечная экскреция, по-видимому, происходят в соответствии с кинетикой первого порядка (т. е. скорость линейно зависит от концентрации); сульфатная и глюкуронидная конъюгация следуют уравнению Михаэлиса—Ментена, т. е. кинетике нулевого или первого порядка в зависимости от концентрации субстрата.

Скорость образования токсичного метаболита после приема ацетаминофена внутрь зависит от темпов всасывания последнего, масштабов глюкуронидной и сульфатной конъюгации, а также от микросомной ферментативной активности. Ни табакокурение, ни предшествовавший прием циметидина не изменяют направлений метаболизации парацетамола (ацетаминофена). Печень биотранс-формирует его почти полностью путем конъюгации, а не Р450-зависимого окисления.

Таким образом, циметидин вряд ли влияет на судьбу терапевтических доз парацетамола (ацетаминофена), поскольку главным образом ингибирует микросомное окисление в печени.

Терапевтические дозы кодеина не изменяют ни клиренса ацетаминофена, ни его метаболизации. Высокие дозы ранитидина не влияют на метаболическое выведение терапевтических количеств ацетаминофена у человека. Основными ферментами, катализирующими его окисление до реактивных метаболитов, являются цитохромы Р4501А2 и Р4502Е1. Активность первого из них снижается при конкурентном ингибировании теофиллином, что может ослабить ацетаминофеновую интоксикацию при одновременном применении двух этих лекарств.

г) Парацетамол (ацетаминофен) и СПИД. У больных СПИДом возможно связанное с питанием истощение запасов глутатиона. Вероятно, множественные дозы ацетаминофена противопоказаны при лечении зидовудином лиц с подозрением на пониженный уровень глутатиона вследствие плохого питания, СПИДа или потребления алкоголя, а также при дополнительном применении средств, стимулирующих Р450-зависимые ферменты, например противосудорожных лекарств. Судя по результатам исследований на животных, адренергические агонисты сокращают печеночные запасы глутатиона и могут потенцировать гепатотоксичность ацетаминофена.

д) Парацетамол (ацетаминофен) при беременности. При передозировке парацетамола (ацетаминофена) и будущая мать, и плод подвергаются риску гепатотоксичности, поскольку это лекарство (но не его конъюгаты) легко диффундирует через плаценту как человека, так и подопытных животных. Однако четких указаний на тератогенность ацетаминофена и N-ацетилцистеина нет. Лечение беременных пациенток с передозировкой должно вестись по стандартной схеме. Само по себе отравление ацетаминофеном не служит показанием к прерыванию беременности.

Обмен парацетамола (ацетаминофена)

Обмен парацетамола у плода и новорожденного ребенка

Уже на ранних этапах развития плода его гепатоциты могут окислять ацетаминофен до его токсичного метаболита, а способность конъюгировать лекарство с глутатионом достигает взрослого уровня по мере полового созревания человека. Интенсивность сульфатной конъюгации возрастает по мере созревания плода, а глюкуронидирование у плода почти не выявляется. Пониженное отношение цистеиновых и меркаптуриновых конъюгатов к сульфатным и глюкуронидным наводит на мысль о слабой активности соответствующего варианта цитохрома Р450 у новорожденного.

Низкая скорость образования (детоксикации) токсичного метаболита цистеиновым и меркаптуриновым способами может означать меньшую, чем у взрослых, чувствительность новорожденных к индуцируемой ацетаминофеном гепатотоксичности. У новорожденных, матери которых страдали от передозировки ацетаминофена, степень поражения печени ниже, чем у детей старшего возраста и взрослых; однако, если высокая доза ацетаминофена проникает через плацентарный барьер, опасность для плода сохраняется, поскольку его печень окисляет лекарство до токсичного метаболита. Хотя у плода и в раннем возрасте преобладает сульфатирование, начиная с 10 лет на первый план выходит глюкуронизирование. Схему метаболизации ацетаминофена у разных возрастных групп представил Roberts.

Молниеносная печеночная недостаточность

При тяжелом отравлении парацетамолом (ацетаминофеном) молниеносная печеночная недостаточность может развиться на третий — шестой день. Для нее характерны прогрессирующая желтуха, энцефалопатия, повышение внутричерепного давления, сильное нарушение гемостаза с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием и кровотечением, гипервентиляция, ацидоз, гипогликемия и почечная недостаточность. Прогноз очень неблагоприятный.

Острая печеночная недостаточность во всех возрастных группах может также наблюдаться при инфекционном гепатите (вирусы гепатитов А, В, С и D, ветряной оспы, герпеса, Коксаки, ECHO, Эпштейна—Барр, аденовирус), синдроме Рейе (характеризующемся неукротимой рвотой в сочетании с аномальной гистологией печени), при обострении хронической патологии печени (болезни Вильсона, хронического активного гепатита), токсическом гепатите (отравлении бледной поганкой Amanita phalloides, пирролизидиновыми алкалоидами, четыреххлористым углеродом, хлорданом) и ятрогенном поражении печени (изониазидом, p-аминосалициловой кислотой, тетрациклином, вальпроевой кислотой, салицилатами, галотаном).

Если у ребенка повышены сывороточные уровни аланин- и аспартатрансаминазы (1500—10 000 ЕД/л), лактатдегидрогеназы и общего билирубина, увеличено протромбиновое и частичное тромбопластиновое время, наблюдаются гипопротеинемия и гипогликемия, а сывороточная концентрация аммония в 2 раза выше нормы, следует заподозрить отравление ацетаминофеном, поскольку это лекарство часто дают детям без назначения врача. Тяжесть нарушения печеночной функции не может служить надежным прогностическим критерием.

У пациентов с концентрацией парацетамола (ацетаминофена) в плазме выше линии на полулогарифмическом графике, соединяющей точки 1,32 ммоль/л (200 мг/л) и 0,20 ммоль/л (30 мг/л) через 4 и 15 ч после его перорального приема соответственно ("лечебная линия"), шансы на развитие тяжелого и часто летального поражения печени, характеризующегося повышением плазменных активностей аланин- и аспартаттрансаминазы выше 1000 МЕ/л, близки к 60 %. Если концентрация ацетаминофена выше параллельной линии на номограмме, соединяющей 2 ммоль/л (300 мг/л) и 0,33 ммоль/л (50 мг/л) в 4 и 15 ч соответственно, эта вероятность повышается до 90 %.

Впрочем, пациенты с концентрациями выше этой линии часто не страдают от поражения печени, тогда как сильная гепатотоксичность изредка отмечается даже при уровне ацетаминофена всего 0,83 ммоль/л (125 мг/л) через 4 ч после приема. В США антидот N-ацетилцистеин назначают при концентрации выше линии, проходящей через точку 1 ммоль/л (150 мг/л) через 4 часа.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Профессор Полунина Т.Е.: – Лекарственный гепатит – это поражение печени, которое возникает вследствие токсического эффекта лекарственных препаратов на клетки печени с развитием в них воспаления и даже некроза.

Более 1000 лекарственных препаратов обладают потенциальной гепатотоксичностью. Желтухи возникают у 3-5% госпитализированных пациентов, и это обусловлено приёмом лекарственных препаратов. 10% случаев острой печёночной недостаточности вызвано приёмом лекарственных средств.

Лекарственные поражения в эпидемиологии заболеваний печени вызывают от 4% до 28% поражения, хотя статистика недостоверна. Хотелось бы обратить внимание, в эпидемиологии острой печёночной недостаточности такие лекарственные препараты, как парацетамол, галотан, противотуберкулёзные, наркотические препараты, а также настойки на травах вызывают достаточно высокий процент, 78% печёночной недостаточности.

Здесь представлен перечень лекарственных препаратов, вызвавших острую печёночную недостаточность, приведшую к трансплантации печени. Обратите внимание, противотуберкулёзные препараты, противоэпилептические, антибактериальные и противогрибковые препараты, статины, в частности аторвастатин, и другие статины являются гепатотоксичными препаратами. Также нестероидные противовоспалительные препараты, и единичные случаи возникают на галотане, на амитриптилине, метотрексате и препаратах, которые сегодня уже обсуждались.

Лекарственные поражения печени, в своём клиническом проявлении, могут протекать от транзиторных повышений аминотрансфераз до, соответственно, циррозов и острых гепатитов, сопровождающихся острой печёночной недостаточностью, и могут имитировать различные повреждения печени. Вы видите: сосудистые реакции, гранулематоз, стеатоз печени, сладж-синдром, неопластические реакции.

Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения печени зависят не только от возраста и пола, но и от сопутствующих заболеваний, а также от питания. Дефицит веса, ожирение, приём алкоголя, генетика, беременность, потенциально гепатотоксические лекарственные препараты, но очень важный момент – это полипрагмазия. Назначение более чем 5-ти препаратов пациенту, имеет высокий риск развития лекарственного поражения печени.

Хотелось бы обратить внимание на механизм повреждения гепатоцита. На данном слайде вы видите нормальный гепатоцит и его мембрану. Мембрана гепатоцита страдает при различных повреждениях, в частности гомеостаза кальция, и нарушения актиномицел. И вы видите, что структура мембраны гепатоцита повреждается, фибриллы актина повреждают так же в ряде случаев и желчевыводящие пути, желчные ходы. И вы видите, что в ряде случаев нарушается обмен билирубина, в частности это возникает при холестатических гепатитах, и нарушается транспортный насос таких белков, как MRP. Гепатоцеллюлярное поражение печени идёт чаще всего в эндоплазматической сети при встрече с цитохромом Р-450, и лекарственный препарат, который не подходит к различным цитохромам, а их насчитывается более 50, как ключ к замку. Мы имеем в ряде случаев, так называемый, иммунологический ответ и активируются цитокины, и, соответственно, возникает иммуноаллергическое повреждение, которое запускает каскад некрозов, в частности апоптоз, и повышается фактор некроза опухоли и фас-лиганд.

Отдельный вид гепатотоксичности связан с поражением митохондрий. И это очень частый вариант гепатотоксичности. В частности, накапливаются свободные жирные кислоты, триглицериды, нарушается метаболизм в митохондрии, и возникает смерть и повреждение ДНК в митохондриях.

Вы видите фазы метаболизма лекарственных препаратов, и обратите ваше внимание на то, что имеются 3 метаболических фазы воздействия на гепатоцит. И в первой фазе – это фаза гидроксилирования, которая проходит в эндоплазматическом ретикулуме, вы видите, что цитохром Р-450 проводит гидроксилирование, и появляются токсические метаболиты. Они находятся именно в печёночной ткани, и поэтому эти токсические метаболиты и являются чаще всего причиной развития лекарственных поражений печени.

Следующая фаза – это фаза биотрансформации лекарственных препаратов, которая проводится различными ферментами, и в частности глутатионами, и в частности глюкуронил-трансфераза. Вот эти конъюгаты, которые возникают при связывании и эффекте биотрансформации, должны быть экскретированы. Они экскретируются через мочу и через желчь, и важнейшим моментом является экскреция токсинов. Если экскреция токсинов не происходит, то метаболиты повреждают митохондрии, ядра мембран, и возникает проблема лекарственного поражения печени.

Прямые повреждения гепатоцита – это чаще всего галотан, в настоящее время не является актуальным. Митохондриальная токсичность, иммуннообусловленная гепатотоксичность, прямое повреждение холангиоцитов, воздействие на транспортные насосы, активация апоптоза – это наиболее современные механизмы повреждения печени, и зависят они от ряда факторов. Не только лекарственные формы, не только от дозы препарата, иногда бывает передозировка лекарственных препаратов, не рассчитанных на килограмм веса, но и от путей введения препарата. Внутривенная или таблетированная форма, или препарат введён в свечах – имеет значение.

Генетическая предрасположенность, учитывая, что цитохром Р-450 – это генетическая зависимость, важнейший момент – особенности пациента. Характер фармакокинетики препарата, выводится ли препарат через желчевыводящие пути, печень или через урогенитальный тракт. Возраст, пол и особенности сопутствующие патологии. Такие и прочие факторы, как беременность, идиосинкразия, приём алкоголя и экологические факторы, всегда крайне важны.

Взаимодействие лекарственных препаратов, а в частности индукторы препаратов, такие, как барбитураты, рифампицин, стероидные гормоны, имеют значение во взаимодействии лекарственных препаратов, и могут приводить к снижению эффекта и, соответственнцио, к усилению эффекта.

Дозозависимый эффект мы видим на приёме таких препаратов, как антидепрессанты, седативные, транквилизаторы, противоязвенные препараты, гормональные, цитостатики. Идиосинкразия, которая непредсказуема – это нестероидные противовоспалительные препараты, противодиабетические, диуретики, тиреостатики и противопаразитарные препараты.

Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения протекают по различным типам. И в частности холестаз, он может быть канальцевый, канальцево-паренхиматозный, дуктулярный, сладж-синдром. Возникает в зависимости от дозы препарата. И может быть и без желтушной формы. Желтуха может быть различной степени тяжести, возможен даже приступ желчной колики при псевдохирургической симптоматики. И возникает на вышеперечисленных препаратах, которые здесь представлены.

Цитолиз. Цитолиз возникает в различных зонах некрозов, в частности зона 3 некроза, где находится эндоплазматическая сеть, возникает как стеатогепатит, и он обратимый, дозозависимый. Желтуха средней степени тяжести – имеется в виду повышение уровня билирубина более 2-х норм. Острый гепатит, который сопровождается мостовидными некрозами, различными нарушениями пигментного обмена. Возникает на статинах, противотуберкулёзных препаратах, нейролептиках, противогрибковых препаратах, антидепрессантах и мочегонных.

Аллергические реакции часто сопровождаются гранулематозом, и возникают на антиаритмиках, сульфаниламидах, нестероидных противовоспалительных препаратах.

Фиброз и портальная гипертензия – при цитолизе это реальные вещи. Они возникают на антитиреоидных препаратах, противоподагрических препаратах, и антихолинэстеразных препаратах.

Алгоритм диагностики лекарственных гепатитов – это сложнейший вариант диагностики, потому что он связан, несомненно, с огромным спектром заболеваний, который мы должны отдифференцировать. Несомненно, очень важно исключить острый вирусный гепатит, потому что стационарное пребывание пациента с острым вирусным гепатитом, и пациента с лекарственным гепатитом – это разные, как бы, точки пребывания. Несомненно, важно иметь чёткую позицию: оперативное лечение необходимо проводить больному или это лекарственная терапия, которая проводится в стационаре терапевтическом. Несомненно, уточняется алкогольный анамнез пациента, количество лекарственных препаратов, которые принимает пациент, перенесенные ранее заболевания, наследственные заболевания, тяжёлые заболевания сердца. И вопрос, который, несомненно, связан со сбором анамнеза.

Биохимический анализ крови, который включает не только расширенный печёночный спектр, о котором подробно говорил предыдущий лектор, но также и различные заболевания накопления. Поэтому маркёры вирусных гепатитов, а также таких вирусов, как Эпштейн-Бара, цитомегаловирус, вирус герпеса 1 и 2 типа, несомненно, необходимо проверять, и ферритин - обмен железа и т.д., мы обязательно должны делать.

Хотелось бы обратить внимание на классификацию, которая сегодня уже прозвучала, международного Совета и подразделения на гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный тип, острое поражение дополняется ещё фульминантными гепатитами и тяжёлыми гепатитами, которые связаны с нарушением протромбина и печёночной энцефалопатией. В диагностике лекарственных поражений печени, несомненно, важны и инструментальные методы диагностики. В частности, ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, которая даёт возможность исключить желчнокаменную болезнь, опухоль, стриктуры. Соответственно, на фоне тяжёлых течений инфекционных заболеваний – описторхоза, сальмонеллеза – необходимо проводить дифференциальную диагностику, потому что в ряде случаев имеются сопутствующие реактивные гепатиты. И по уточнению исключения опухолевых процессов, алкогольного поражения, доброкачественной гипербилирубинемии, активных гепатитов, вирусных гепатитов, ставится лекарственный гепатит как заболевание-исключение.

Хотела бы обратить ваше внимание, что обзор по применению эссенциальных фосфолипидов, из зарубежной литературы представлены последние данные, это данные, которые представлены Карлом-Иосифом Гундерманном, Анной Кейнкер и Эрвином Кунтцем. Это данные по обзорным, последним желаниям, которые у нас представляются по литературе.

В заключение я хотела бы сказать, что печень – прекрасный орган, который регенерирует, и у нас в настоящее время есть возможность лечить его хорошими препаратами. Спасибо большое!

Читайте также: