Токсический гепатит симптомы и лечение после химиотерапии

Обновлено: 18.04.2024

Нейротоксичность является одним из специфических системных осложнений противоопухолевой химиотерапии, в том числе новых эффективных цитостатиков различных классов: паклитаксела, доцетаксела, винорельбина, оксалиплатина, иринотекана, гемцитабина и др. В ряде случаев она не только снижает качество жизни пациентов, но и ограничивает дозу цитостатиков, поэтому ранняя диагностика, профилактика и лечение нейротоксичности весьма актуальны.

Обусловленное химиотерапией поражение периферической, центральной и вегетативной нервной системы может быть как изолированным, так и сочетанным. Периферическая нейротоксичность проявляется дистальной и краниальной нейропатией и сегментарными вегетативными нарушениями, в частности, холинэргическим синдромом, синдромом Рейно, нарушением функции кишечника и мочевого пузыря, импотенцией, нарушением потоотделения и ортостатической гипотензией. Наиболее часто развивается токсическая полинейропатия (ПНП) - сенсорная, моторная или смешанная - в основе которой лежит поражение аксонов (аксонопатия), их миелиновых оболочек (миелинопатия) или тел нейронов (нейронопатия). В группу риска развития периферической нейротоксичности следует включать больных сахарным диабетом, злоупотребляющих алкоголем, а также ранее получавших нейротоксичные препараты. Уже до начала химиотерапии у них могут быть проявления полинейропатии, которые, как правило, не являются противопоказанием для цитостатического лечения.

Центральная нейротоксичность может проявиться на уровне спинного мозга миелопатией (встречается крайне редко при интратекальном введении препаратов), на уровне головного мозга - различными психовегетативными нарушениями и острой, подострой или прогрессирующей энцефалопатией с развитием синдрома нарушенного сознания; судорожного синдрома; двигательных нарушений (пирамидных, экстрапирамидных, мозжечковых); когнитивных расстройств и др. Часто наблюдаются такие проявления токсичности как головная боль и головокружение. Центральные вегетативные (надсегментарные) и психовегетативные нарушения включают вегетативную лабильность, вегетативные кризы (панические атаки), эмоционально-аффективные расстройства и астенические состояния. В группу риска развития центральной нейротоксичности следует включать пациентов старшей возрастной группы, страдающих энцефалопатией, сочетающейся с артериальной гипертензией.

Оценка степени тяжести нейротоксичности до настоящего времени остается весьма условной и во многом зависит от используемой шкалы и опыта врача. Наиболее распространены такие критерии токсичности, как СТС-NCIC и СТС-NCI, version 2.0.

Нейротоксичность является дозолимитирующим осложнением цисплатина, её частота достигает 50% и зависит от разовой (≥100 мг/м 2 ) и кумулятивной дозы (≥300-600 мг/м 2 ) цитостатика, одновременного или предшествующего использования других нейротоксичных препаратов, характера сопутствующей патологии. При высоких дозах нейротоксичность возникает практически в 100% и может проявляться нейропатией, симптомом Лермитта, судорожным синдромом, энцефалопатией, преходящей корковой слепотой, ретробульбарным невритом, возможен также преходящий двусторонний паралич голосовых связок. Наиболее часто развивается периферическая ПНП в виде симметричных дистальных парестезий, снижения вибрационной и проприоцептивной чувствительности с развитием сенситивной атаксии при относительной сохранности тактильной и температурной. Первыми обычно страдают стопы. Ранний признак токсичности - снижение ахилловых рефлексов. Наряду с сенсорной развивается моторная или смешанная ПНП. Нередко встречаются мышечные судороги. В течение нескольких месяцев после окончания химиотерапии наблюдается медленный регресс неврологических нарушений, однако, в ряде случаев они могут прогрессировать или впервые возникать даже после прерывания лечения. Центральная нейротоксичность цисплатина проявляется острой и подострой энцефалопатией, частота которой составляет 0,2-2,7% при кумулятивной дозе препарата 200-700 мг/м 2 . Как правило, симптомы транзиторны и в большинстве случаев исчезают в течение недели без каких-либо резидуальных явлений даже после повторных эпизодов при продолжении химиотерапии. Поздняя (отсроченная) токсичность цисплатина крайне редко может проявиться транзиторными ишемическими атаками, церебральными инфарктами, синдромом Рейно. У 30-50% больных при кумулятивной дозе цисплатина 100-300 мг/м 2 развивается ототоксичность в виде шума или звона в ушах и прогрессирующей нейросенсорной потери слуха в диапазоне высоких частот (4000-8000 Hz), а иногда и в диапазоне речевых частот. Обратимость осложнения сомнительна. В тяжелых случаях возникают и вестибулярные расстройства - головокружение, нистагм, атаксия.

Нейротоксичность паклитаксела - также дозозависимое осложнение, достигающее 100%. Обычно симптомы появляются после нескольких курсов стандартных разовых доз препарата (135-250 мг/м 2 ), но могут наблюдаться уже через 24-72 часа после введения высоких доз (>250 мг/м 2 ). Особую настороженность следует проявлять при достижении кумулятивной дозы ≥350 мг/м 2 . В большинстве случаев развивается синдром ПНП различной степени тяжести в виде симметричных, преимущественно сенсорных расстройств (обычно онемения) в дистальных отделах конечностей (чаще нижних). Особенностью являются жгучие боли в подошвах и стопах (чаще при разовой дозе ≥220 мг/м 2 ). Субъективные изменения нередко превалируют над объективными. В процессе химиотерапии парестезии могут распространяться одновременно на дистальные отделы рук и ног, после её завершения, как правило, наблюдается регресс нарушений чувствительности, однако выпадение сухожильных рефлексов, особенно ахилловых, может сохраняться довольно долго. Восстановление сухожильных рефлексов, как правило, происходит в порядке, обратном выпадению, в течение первых 6-12 месяцев после окончания химиотерапии. Редко встречаются преходящие двигательные (моторная ПНП) и вегетативные (синкопы, паралитический илеус) нарушения, краниальная нейропатия (парестезии в периоральной области, паралич лицевого нерва). Острые нарушения функции центральной нервной системы также встречаются редко (менее 1%) и включают генерализованные эпилептические припадки (grand mal), энцефалопатию в виде преходящей спутанности сознания, афазии, нарушений поведения, атаксии. При высоких дозах паклитаксела (>250 мг/м 2 ) описаны зрительные расстройства в виде преходящих мерцающих скатом, при комбинации паклитаксела (250 мг/м 2 ) с цисплатином отмечена миопатия. Из сопутствующих нейротоксичности осложнений химиотерапии паклитакселом следует отметить артралгии и миалгии (при разовой дозе ≥220 мг/м 2 ).

Основным проявлением нейротоксичности доцетаксела также является дозозависимый синдром ПНП, частота которого достигает 50-70%, при этом только у 2-7% больных он соответствует III-IV степени тяжести. Как правило, разовая доза составляет 100 мг/м 2 , кумулятивная - 300-400 мг/м 2 . Возникает преимущественно аксональная нейропатия, затрагивающая крупные хорошо миелинизированные волокна, чаще сенсорные. Признаки моторной нейропатии наблюдаются крайне редко. Характерный для доцетаксела синдром задержки жидкости усугубляет проявления периферической нейротоксичности. Из признаков центральной нейротоксичности обращает внимание астенический синдром, тяжесть которого у 10-22% больных достигает II-III степени. Транзиторные миалгии при лечении доцетакселом наблюдаются сравнительно редко (7-10%).

Нейротоксичность винорельбина проявляется периферической нейропатией и запором. Признаки токсичности чаще возникают после 5-го введения (25-30 мг/м 2 еженедельно) и носят вначале обратимый непостоянный характер, по мере продолжения лечения они могут стать постоянными и нарастать по тяжести. Во время клинической апробации винорельбина в России у 60% больных отмечен астенический синдром в виде нарастающей слабости и "усталости от лечения", что иногда требовало перерыва в проведении химиотерапии.

Частота нейротоксических эффектов фторурацила мала (5-10%). В основном это острая мозжечковая дисфункция (атаксия, нистагм, дисметрия, дизартрия). Наблюдается и диффузное поражение головного мозга в виде энцефалопатии, проявляющейся головной болью, нарушением сознания, дезориентацией, летаргией, судорогами, экстрапирамидными расстройствами, дефектами познавательной деятельности. Встречаются глазодвигательные нарушения (парезы III и IV краниальных нервов), проявления фокальной дистонии. Периферическая нейропатия встречается крайне редко и может смешиваться с плантарно-пальмарной эритродизестезией (hand-foot syndrome), являющейся проявлением кожной токсичности. Нейротоксические эффекты цитостатика обычно дозо- и режимозависимы и, как правило, обратимы при отмене или редукции дозы. У больных с нарушенным метаболизмом пиримидина, таким как дефицит энзима дигидропиримидин дегидрогеназы, встречающимся примерно у 3% больных раком, риск развития нейротоксичности при лечении фторурацилом повышается до 40%.

Из нейротоксических эффектов капецитабина можно отметить лишь единичные случаи ПНП легкой степени; гемцитабина - нейропатию I-II степени у 3% больных, легкую или умеренную сонливость (10-15%) и слабость, которые наблюдают при уровне разовых доз препарата порядка 1200 мг/м 2 , отмечены также единичные случаи транзиторного нарушения сознания с развитием преходящих церебральных симптомов и психовегетативные расстройства.

Основное проявление нейротоксичности иринотекана - острый холинэргический синдром, развивающийся в первые сутки после введения у 80-85% больных и характеризующийся повышенной потливостью, гиперсаливацией, ринореей, слезотечением, диареей, коликообразными болями в животе, "затуманиванием" зрения. Эта периферическая (сегментарная) вегетативная нейротоксичность обусловлена способностью иринотекана ингибировать фермент антихолинэстеразы и активировать тем самым парасимпатическую иннервацию. Кроме того, встречаются единичные случаи токсической ПНП легкой степени и психовегетативные проявления.

Неврологический контроль и терапия нейротоксичности цитостатиков у больных солидными злокачественными опухолями в каждом конкретном случае должны быть индивидуальными. Общепринятых схем лечения в настоящее время нет, терапия носит в основном симптоматический характер и проводится при достижении II (умеренной) степени. Однако, как показывает практика, в тех случаях, когда симптомы периферической нейротоксичности ухудшают качество жизни пациентов, их лечение следует начинать уже при I (легкой) степени. Симптоматическое лечение проявлений центральной нейротоксичности необходимо начинать уже при I степени тяжести. При достижении II степени следует решать вопрос о редукции дозы цитостатика, прерывании или, в некоторых случаях, прекращении химиотерапии. Центральная нейротоксичность III-IV степени требует прекращения химиотерапии.

Симптоматическое лечение включает ноотропные и сосудистые препараты, средства, улучшающие тканевой обмен, и блокаторы кальциевых канальцев. При болях целесообразно назначение ненаркотических анальгетиков и антидепрессантов. При явлениях центральной нейротоксичности по показаниям назначают кортикостероиды, противосудорожные, психотропные, гипотензивные и мочегонные препараты, а также b-блокаторы. При своевременно начатой корригирующей терапии симптомы центральной нейротоксичности, как правило, обратимы. При нейротоксичности III-IV степени на фоне общей детоксикационной терапии следует назначать инфузии плазмозамещающих растворов, сосудистых и ноотропных препаратов. В определенной степени могут быть действенны комплексоны, такие как унитиол, показаны также вспомогательные препараты, стимулирующие метаболические процессы (фосфаден), при парезах назначают антихолинэстеразные средства.

Проводя терапию, направленную на коррекцию неврологических проявлений периферической токсичности, необходимо учитывать, что регресс симптоматики наблюдается, как правило, после завершения химиотерапии. Так как больные солидными злокачественными опухолями наряду с химиотерапией нередко получают и другое сопутствующее лечение, целесообразно ограничить назначение препаратов, направленных на коррекцию проявлений нейротоксичности, необходимым минимумом.

Химиотерапия относится к распространенным методам лечения злокачественных новообразований. При помощи противоопухолевых препаратов удается бороться с разными стадиями рака. Одним из недостатков химиотерапии является негативное действие и на здоровые ткани. Именно поэтому метод имеет ряд побочных эффектов и может приводить к развитию осложнений.

Возможные последствия химиотерапии

Большинство противоопухолевых препаратов активны против клеток, которые быстро делятся. Поэтому при назначении такого лечения наиболее часто поражаются нормальные ткани, которые быстро обновляются. Именно поэтому у пациентов выпадают волосы, замедляется рост ногтей, повреждается эпителий ротовой полости, страдает костный мозг. Среди других распространенных осложнений во время химиотерапии отмечаются тошнота, рвота, диспепсические явления, снижение иммунитета и др.

После окончания курса терапии пациенты отмечают появление сильной слабости, постоянной усталости, быстрой утомляемости. Явления астенического синдрома чаще всего сопровождаются ухудшением психоэмоционального состояния и депрессией.

Подготовка к лечению

В рамках подготовки к терапии следует стабилизировать работу организма: посетить основных врачей-специалистов, провести лечение сопутствующих заболеваний. Разумеется, объем подготовки зависит от количества времени, которым пациент располагает перед началом химиотерапии.

В течение нескольких дней до процедуры нужно придерживаться сбалансированной диеты, которая не перегружает пищеварительную систему, но в то же время обеспечивает поступление в организм необходимых питательных веществ и витаминов. Рекомендуется употребление кисломолочных продуктов, фруктов, овощей, зелени, продуктов с высоким содержанием белка (нежирная рыба, говядина).

Препараты и витамины во время химиотерапии

В процессе терапии лечащий врач может рекомендовать те или иные препараты для облегчения состояния, в зависимости от характера побочных эффектов, которые развились у конкретного больного. Это могут быть, например, гепатопротекторы, противорвотные средства, противоанемические препараты, инфузионные растворы и др.

Также токсическое действие химиопрепаратов на организм приводит к гиповитаминозу. В связи с этим, во время лечения рекомендован прием поливитаминов.

После прохождения курса химиотерапии, в течение некоторого времени организм остается ослабленным и чувствительным к любым раздражителям. По этой причине не рекомендуется самостоятельно принимать лекарственные препараты, а также отменять и менять дозировки тех средств, которые назначил лечащий врач. Если возникает необходимость в устранении тех или иных побочных эффектов или осложнений, необходимо обратиться к специалисту. После осмотра и обследования он сможет подобрать подходящий лекарственный препарат в оптимальной дозировке.

Что делать после химиотерапии

Также восстановительная терапия включает в себя:

Сбалансированное питание.
Умеренную физическую нагрузку (утренняя зарядка, прогулки на свежем воздухе).
Массаж, физиопроцедуры.

Немаловажно и восстановление психологического здоровья. Для улучшения психоэмоционального здоровья применяются методы психотерапии.

Борьба с неприятными симптомами

Побочные действия химиотерапии могут быть разной степени выраженности, в зависимости от вида препарата и способа его введения, а также от общего состояния здоровья пациента. Иногда симптомы настолько тяжело переносятся больными, что встает вопрос о прекращении курса. Однако выполнение определенных правил может снизить выраженность неприятных эффектов.

Приступы рвоты и тошноты

Применение большинства химиотерапевтических средств сопровождается тошнотой и рвотой. Эти симптомы могут наблюдаться на всех этапах лечения, а также после его завершения. Обычно тошнота появляется в течение нескольких часов после применения химиопрепарата. В течение двух дней после проведения терапии данный побочный эффект достигает своего максимума, и затем самочувствие, как правило, нормализуется.

Тошнота и рвота вызывают значительный физический и психологический дискомфорт. Поэтому с целью улучшения качества жизни пациентов, широко применяются противорвотные лекарственные средства. Препараты этой группы часто назначают еще до появления соответствующих симптомов в профилактических целях.

Для того чтобы свести к минимуму интенсивность тошноты во время курса терапии, пациентам следует соблюдать следующие рекомендации:

Употреблять блюда в теплом виде.
Исключить жареную, жирную, острую, соленую, а также чрезмерно сладкую пищу.
Избегать резких запахов.
Выбирать свободную одежду.

К немедикаментозным средствам, которые могут устранить или снизить выраженность тошноты, относятся лимон и кубик льда.

Некоторым пациентам требуется профессиональная медицинская помощь. При частой рвоте, из организма выводится вода, электролиты и другие важные элементы. В таких случаях показано переливание специальных растворов.

Диарея и запор

Химиотерапия часто является причиной развития осмотической диареи, которая развивается в результате гибели активно делящихся эпителиальных клеток кишечника. Для того чтобы снизить риск возникновения этого побочного эффекта, следует:

Есть чаще и небольшими порциями.
Ограничить употребление богатых клетчаткой продуктов (темный хлеб, бобовые, свежие овощи и фрукты).
Отказаться от жирной и острой пищи.

Если диарея началась, то следует компенсировать потерянную организмом воду. Для этого необходимо пить много жидкости, до 3 литров в сутки.

После химиотерапии, у некоторых пациентов могут развиваться запоры. Причинами этого осложнения является дисбактериоз и недостаточный питьевой режим. С одной стороны, химиопрепараты увеличивают потребность организма в жидкости и питательных веществах, а с другой — из-за интоксикации у пациента пропадает аппетит, поэтому вода и пища поступают в недостаточных количествах. Эти факторы также способствуют развитию запора.

Для того чтобы восстановить стул, следует употреблять в пищу свежие фрукты и овощи, выпивать достаточное количество воды. Возможно применение мягких слабительных средств по назначению врача.

Повреждения слизистой ротовой полости

Клетки слизистой оболочки ротовой полости тоже чувствительны к действию химиотерапевтических препаратов. Риск появления и степень интенсивности лекарственного стоматита зависит от режима введения лекарственных средств и их дозировки. Обычно симптомы поражения слизистой оболочки ротовой полости наблюдаются через несколько дней после завершения курса химиотерапии и беспокоят пациента в течение одной-двух недель.

Для того чтобы избежать сопутствующих осложнений и более комфортно перенести данные побочные эффекты, необходимо перед началом лечения посетить стоматолога и санировать ротовую полость. Кроме того, во время проведения химиотерапии необходимо соблюдать несколько правил:

Пользоваться мягкой зубной щеткой и специальной лечебной пастой.
После каждого приема пищи использовать ополаскиватель, который был рекомендован специалистом.
Исключить острую, соленую, кислую, грубую, очень холодную и горячую пищу.
Для профилактики и лечения гингивита пользоваться специальной гигиенической губной помадой.

Еда в рационе больного должна иметь мягкую консистенцию. Больше всего для питания пациентов подходят различные овощные пюре, молочные продукты, печеные яблоки, яйца.

Алопеция

Потеря волос, которая обусловлена химиотерапией, психологически для пациентов является одним из самых неприятных побочных действий. Как правило, алопеция начинается спустя 2-3 недели после начала терапии, но ее может и не быть (это зависит от применяемых препаратов). Проблема проявляется не только на голове, но и в других участках тела (подмышечные впадины, ресницы, брови, лобок). Возобновление роста волос наблюдается примерно через месяц после окончания лечения, а окончательное восстановление — через 3-6 месяцев. Их структура и цвет сначала могут отличаться, что является вариантом нормы.

Избежать выпадения волос невозможно, однако проблему можно эффективно замаскировать при помощи парика или головного убора. При развитии депрессии или других психологических проблем, рекомендуется консультация психолога.

Уменьшить потерю волос можно при помощи современного аппарата Orbis. Он разработан специально для тех пациентов, которые проходят курс химиотерапии и боятся, что их волосы выпадут. Метод подразумевает воздействие холодом на волосистую часть головы, что, в свою очередь, приводит к замедлению кровотока в данной зоне. В результате к волосам поступает меньшее количество химиопрепарата, и они меньше выпадают. При оценке эффективности метода был получен очень хороший показатель — результат заметили более 80% пациентов.

Кожные проблемы

Токсическое действие препаратов на кожу может спровоцировать появление эритемы, сыпи уртикарного характера, зуда. Позже данные явления могут трансформироваться в гиперкератоз, шелушение с возможными инфекционными осложнениями, гиперпигментацию кожи и слизистых оболочек. Большинство токсических реакций кожи самостоятельно проходят вскоре после окончания терапии.

Изменение состава крови

В процессе химиотерапии организм подвергается миелосупрессии — процессу снижения образования клеток крови костным мозгом. Клинически это проявляется лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией. Данные явления временные. Они появляются через несколько дней после введения препарата и постепенно нарастают. Пик интенсивности отмечается на 10-14 день, затем состояние пациента, как правило, постепенно стабилизируется.

При наличии лейкопении повышается риск развития различных инфекционных осложнений. В связи с этим пациентам рекомендуется:

Избегать мест скопления людей.
Исключить контакты с людьми, которые имеют симптомы респираторных инфекций.
При получении любых, даже мелких бытовых травм, использовать антисептические средства.

Любой признак инфекции (повышение температуры тела, озноб, боль в горле и др.) является поводом к незамедлительному обращению к лечащему врачу.

При тромбоцитопении за счет снижения свертываемости повышается риск кровотечений. Поэтому следует избегать травматизма, а при глубоких ранениях мягких тканей необходимо в кратчайшие сроки обратиться к специалисту.

При анемии развиваются такие симптомы, как слабость, головокружение, бледность кожных покровов и др. Обычно данные состояния выражены умеренно, поэтому не причиняют серьезного дискомфорта и не требуют экстренной медицинской помощи. В некоторых случаях врач может назначить противоанемические препараты. Если отмечается выраженное снижение уровня эритроцитов или гемоглобина, то проводят переливание крови и ее компонентов.

Поражения внутренних органов и нервной системы

Чаще всего, после химиотерапии нарушаются функции печени. В группу риски входят те пациенты, у которых до начала лечения имелись заболевания данного органа. Среди распространенных осложнений можно отметить лекарственный гепатит и печеночную недостаточность. При их развитии проводится симптоматическое лечение. С профилактической целью назначаются гепатопротекторы.

Многие химиотерапевтические препараты обладают нейротоксичностью. Поражение центральной нервной системы проявляется снижением памяти, внимания, эмоциональными расстройствами. Периферические расстройства проявляются парестезиями, чувством онемения в конечностях, ухудшением зрения и слуха.

Ввиду достаточно большого списка побочных реакций, химиопрепараты не применяются у всех пациентов подряд. Такое лечение требуется индивидуального подхода, а также предварительной комплексной диагностики. Химиотерапия назначается только в тех случаях, когда предполагаемая польза для пациента превышает возможные риски.

Представлен обзор отечественных и зарубежных исследований, посвященных применению на фоне противотуберкулезной терапии гепатопротекторов, в том числе препаратов производных метионина и содержащих янтарную кислоту.

Ключевые слова: гепатопротекторы, полихимиотерапия, туберкулез, нежелательные явления, препараты янтарной кислоты, производные метионина

Use of hepatoprotectors during tuberculosis chemotherapy: review of the russian and international studies

А. А. Stаrshinovа 1,2 , E. N. Belyaevа 1,3 , А. M. Рanteleev 3,4 , M. V Pаvlovа 1
1 St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia
2 St. Petersburg University, St. Petersburg, Russia
3 Tuberculosis Hospital no. 2, St. Petersburg
4 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia

The article presents the review of the Russian and international studies devoted to the use of hepatoprotectors during anti-tuberculosis treatment, including methionine derivatives and agents containing succinic acid.

Key words: hepatoprotectors, polychemotherapy, tuberculosis, adverse events, drugs containing succinic acid, methionine derivatives

Основными причинами распространения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя являются проблемы в организации лечения: прерывание лечения пациентами, невыполнение стандартных режимов химиотерапии. Этому способствует высокая частота возникновения нежелательных явлений на прием отдельных противотуберкулезных препаратов (ПТП) и их сочетаний [1, 20, 25].

При лечении туберкулеза, оказывая влияние на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза, ПТП одновременно влияют на макроорганизм, вызывая функциональные нарушения многих систем организма пациента [1, 2, 14, 20, 25].

Систематизации нежелательных явлений на препараты уделяется значительное внимание с момента появления химиотерапии, что привело к созданию нескольких классификаций, одни разработаны на основе повреждения определенных органов и систем, другие - с учетом особенностей патогенеза нежелательных воздействий препаратов [3, 6].

Гепатотоксические реакции на фоне ПТП отмечаются, по данным разных авторов, в 44-60% случаев и связаны с образованием метаболитов, вызывающих в 60% случаев токсическое повреждение печени, что проявляется нарушением дезинтоксикационной, белковосинтетической и других функций. Лекарственные гепатиты могут сопровождаться синдромом цитолиза в 34,1%, явлениями холестаза - в 50% и их сочетанием - в 15,9% случаев [3, 5, 8, 28].

Механизмы гепатотоксичности бывают разными, что доказано в экспериментальных исследованиях [13] (рис.).

Рис. Механизмы гепатотоксичности (фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе [13])
Fig. Mechanisms of hepatotoxicity (pharmacotherapy of drug-induced liver damage in case of tuberculosis [13])

Основными виновниками развития гепатотоксических реакций являлись рифампицин (67% случаев), пиразинамид (30%) и изониазид (7%) [3, 4, 8, 23, 27]. По данным ряда авторов, гепатотоксические реакции вызывают протионамид, парааминосалициловая кислота, линезолид, бедаквилин и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. Как правило, наряду с ними, развиваются гиперурикемия, артралгия, поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, полинейропатия, кардио- и нефропатические реакции [10, 16].

Поражение печени при туберкулезе может быть обусловлено не только токсическим влиянием препаратов, но и интоксикационным воздействием самого инфекционного процесса, а также развитием системного воспалительного ответа. При этом факторами риска развития гепатотоксических реакций являются хронические заболевания печени и желчевыводящих путей [4, 11, 26].

В клинической практике встречаются от 1,7 до 90,0% случаев, когда нежелательные явления на фоне противотуберкулезной терапии носят как токсический, так и аллергический характер (токсико-аллергические проявления) [2, 3, 12].

По данным немногочисленных исследований, риск развития лекарственно-индуцированных нарушений органов и систем, а также электролитного обмена на фоне полихимиотерапии туберкулеза у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя отмечается в 86-90% случаев, что в несколько раз чаще, чем у больных с лекарственно-чувствительным к изониазиду и рифампицину возбудителем [1, 2, 5, 10].

Отечественные и международные подходы по ведению больных туберкулезом на фоне полихимиотерапии различаются в отношении применения терапии сопровождения. В международной практике возможно проведение коррекции нежелательных явлений при их возникновении, тогда как в отечественной практике рекомендуют назначение корригирующей терапии одновременно с началом химиотерапии для предотвращения нежелательных явлений, особенно со стороны печени и желудочно-кишечного тракта. Вопрос применения гепатопротекторов остается нерешенным, что связано с отсутствием достаточной доказательной базы, а также клинических исследований по определению эффективности их применения.

Согласно результатам доклинических исследований, на крысах гепатотоксическое влияние изониазида в дозе 100 мг/кг отмечалось уже через 21 день. При приеме ежедневной комбинации изониазида (50 мг/кг) и рифампицина (100 мг/кг) у мышей происходили нарушения окислительно-восстановительной функции печени с апоптотическим повреждением ее клеток. В исследовании не было найдено доказательств того, что прием данных препаратов три раза в неделю снижает риск развития этих реакций [21].

Поскольку изониазид и рифампицин являются высокоэффективными препаратами, их применение при лечении латентной или активной туберкулезной инфекции является оптимальным. Только у пациентов с нестабильным или прогрессирующим заболеванием печени, если уровень аланина аминотрансферазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше нормы уже на исходном уровне, не следует рассматривать совместное применение данных препаратов. Авторами сделан вывод о необходимости сокращения количества гепатотоксических препаратов и длительности их применения в зависимости от тяжести течения заболевания печени [24].

В одном из проспективных исследований, проведенном в Китае на когорте больных туберкулезом (n = 4 488), оценена эффективность применения гепатопротективных препаратов (силимарина, глюкуроновой кислоты, инозина) для предотвращения развития гепатотоксических реакций на фоне противотуберкулезной терапии. Пациенты принимали гепатопротекторы в течение 183 дней и более. Согласно мониторингу биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени, значимых отличий с группой контроля не получавших эти препараты, не обнаружено [27].

Интересны данные метаанализа [19], проведенного по публикациям 1970-2011 гг., обнаруженным в информационных системах, соответствующим обозначенным требованиям. Описаны результаты лечения 40 034 пациентов с туберкулезом легких, из которых у 1 208 (3,1%) были проявления гепатотоксичности на прием препаратов, из них 339 пациентов имели возраст старше 60 лет. Было доказано, что у пациентов старше 60 лет гепатотоксическая реакция чаще всего связана с приемом пиразинамида и несколько реже - рифампицина и изониазида. Однако различия в уровнях трансаминаз на прием каждого из этих препаратов не были статистически значимыми. Полученные данные потребовали пересмотра нормативных документов по лечению туберкулеза в США и улучшения мониторинга проявлений гепатотоксичности у пациентов от 60 лет и старше. Обозначена необходимость проведения мониторинга клинической симптоматики и биохимических показателей каждые две недели у лиц данной категории, чего ранее не проводилось.

Сопоставимые данные были в исследовании Суханова Д. С. и др. (2013), которые показали, что применение сукцинатсодержащих инфузионных растворов [меглюмина натрия сукцината (в виде препарата реамберина) и комбинации N-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г; янтарной кислоты -5,280 г; инозина - 2,0 г; метионина - 0,75 г; никотинамида - 0,25 г (в виде препарата ремаксола)] эффективно снимает гепатотоксические реакции, индуцированные применением ПТП у больных туберкулезом легких [14].

В проведенном Д. А. Ивановой исследовании получены данные о факторах риска лекарственного поражения печени, которыми являются: женский пол, лекарственная аллергия в анамнезе, дефицит питания. Ею доказано, что первые две недели противотуберкулезной химиотерапии являются периодом наибольшего риска развития неблагоприятных вариантов лекарственного поражения печени (40,9% всех случаев лекарственного поражения печени, 95%-ный ДИ 33,2-50,3%) [4].

Причины возникновения нежелательных явлений во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, возрастом и полом больного, но и тяжестью его состояния и спектром сопутствующих заболеваний, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, а также взаимодействием препарата в организме (фармакодинамические и фармакокинетические аспекты). Нежелательные явления различной степени тяжести развиваются в 10-30% случаев у пациентов стационара и в 40% - при амбулаторном лечении, а также являются причиной госпитализации от 6 до 16% пациентов. В странах Европы 10-25% бюджета стационаров расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии [17, 20].

Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. При этом появление нежелательных явлений в виде лекарственного поражения печени являлось основной причиной, препятствующей получению хорошего эффекта противотуберкулезной терапии из-за ее прерывания и коррекции [8, 19].

Положительный эффект применения гепатопротекторов при противотуберкулезной химиотерапии чаще подтверждается по результатам отечественных исследований.

Среди препаратов, применяемых для фармакотерапии различных поражений печени, выделяют относительно небольшую группу лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Фармакологическое действие данных препаратов заключается в повышении резистентности печени к повреждающему действию различных патогенов, в восстановлении функциональной активности гепатоцитов и регуляции репаративно-регенераторных процессов [6]. В патогенезе повреждения гепатоцитов при хронических поражениях печени важную роль играет развитие тканевой гипоксии, которая приводит к нарушению функций митохондрий и, как следствие, снижению запасов АТФ с активацией высвобождения свободных радикалов [7, 11].

Сегодня на медицинском рынке представлено большое количество гепатопротекторов различных групп: эссенциальные фосфолипиды, производные метионина, препараты на основе расторопши и других растений, холелитолитики, производные део- и урсоксихолевой кислот. Исследования, доказывающие их эффективность, проведены только по некоторым из них.

Ремаксол является раствором, его наиболее активный компонент янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма [6, 7].

При проведении рандомизированного многоцентрового плацебо контролируемого клинического исследования на базе 7 клинических центров с включением 494 пациентов с хроническим гепатитом С и В различной степени активности отмечено, что у них после курсового приема ремаксола (раствор для инфузий) зафиксировано снижение уровня трансаминаз в 1,8 раза по сравнению с группой контроля, в том числе за счет антихолестатического эффекта препарата [11].

В исследованиях показано, что, обладая выраженным гепатопротекторным действием, ремаксол улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышая устойчивость мембран клеток к перекисному окислению липидов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Это позволяет применять его в качестве терапии сопровождения при различных патологических состояниях. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращая застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени, нет влияния на реологические свойства крови. Происходит нормализация показателей, характеризующих степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП) и функциональное состояние печени за счет уменьшения цитолитического и холестатического синдромов [7, 12].

В исследовании Д. С. Суханова получены доказательства эффективности препаратов ремаксола и реамберина в эксперименте [13]. Так, зафиксировано их положительное влияние на показатели липидного обмена: уровень триглицеридов статистически значимо уменьшился, нормализовались показатели АлАТ и АсАТ. При морфологическом исследовании печени установлено, что параллельно с улучшением биохимических показателей уменьшался некробиоз гепатоцитов с сокращением распространенности жировой дистрофии, которая регистрировалась только на периферии долек и в междольковом пространстве. При применении адеметионина (независимо от способа введения и дозы) в 45,5% случаев обнаруживали очаги некроза различной величины, что свидетельствовало о стимуляции альтерации печеночной ткани, это связано с процессом карбоксиметилирования белков, продуктами которого являются метанол, формальдегид и муравьиная кислота, обладающие цитотоксическим действием [14, 13].

В детской практике на фоне полихимиотерапии в 72,2% случаев отмечалось нарушение функции печени, которое отражалось в биохимических показателях крови (повышение уровня общего билирубина, трансаминаз, тимоловой пробы, уровня щелочной и кислой фосфатаз) [9]. Нормализация биохимических показателей на фоне применения гепатопротекторов (Лив 52) отмечалась через 1 мес. в 23% случаев, через 2 мес. - в 67% случаев, к концу 3-го мес. - в 100% случаев, что обусловлено стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, а также мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз свидетельствовало о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования [15].

Следовательно, применение гепатопротекторов является желательным на фоне лечения туберкулеза, в особенности при появлении нежелательных явлений, связанных с нарушением функции печени. Согласно международным рекомендациям, коррекция нежелательных явлений со стороны печени и желчевыводящих путей должна осуществляться только после появления функциональных нарушений третей и четвертой степени тяжести [17]. Однако отечественные исследователи считают необходимым назначение гепатопротекторов одновременно с применением ПТП не только при появлении нарушений функции печени, но и при тяжелом течении процесса для снятия интоксикационного воздействия на печень [3, 4, 12].

Назначение корригирующей терапии при возникновении нежелательных явлений на фоне лечения туберкулеза (в том числе при сочетании с ВИЧ-инфекцией) в настоящее время является обоснованным [4, 14].

При оценке нежелательных явлений, развивающихся в ходе химиотерапии туберкулеза, следует учитывать, что возможна суммация побочного действия разных ПТП, если они направлены на одни и те же органы-мишени (например, на печень). При серьезных нежелательных явлениях необходима временная отмена и/или замена всей схемы химиотерапии [4, 18].

Согласно проведенным исследованиям, назначение и выбор гепатопротективных препаратов должны проводиться в зависимости от степени повышения биохимических показателей (АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина), а также на основании оценки факторов риска развития нежелательных явлений со стороны печени [4].

Современная фармакотерапия заболеваний печени строится на комплексном использовании нескольких направлений [3, 5-7]:

1) профилактического, призванного обеспечить первичную защиту печени от различных повреждений;
2) этиотропного, направленного на элиминацию патологического возбудителя из организма;
3) патогенетического, нацеленного на коррекцию универсальных мультифакторных звеньев патогенеза заболевания;
4) симптоматического.

Основной целью лечения болезней печени является восстановление морфологической и функциональной полноценности органа.

Заключение
Повышение эффективности лечения туберкулеза легких является одной из важнейших задач в борьбе с туберкулезом. Современные схемы противотуберкулезной терапии включают прием нескольких ПТП, обладающих выраженным токсическим эффектом, вызывающим нарушения функции печени в 70-80% случаев. Применение эффективных гепатопротекторов для профилактики и устранения лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза является необходимым и обоснованным.

Препаратом выбора для купирования гепатотоксичности является инфузионный гепатотропный препарат ремаксол, обладающий мультимодальным фармакологическим действием на патогенетические механизмы развития лекарственных и токсических поражений печени.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors state that they have no conflict of interests.

ЛИТЕРАТУРА

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Авторы: Т.Е.ПОЛУНИНА, профессор, И.В.МАЕВ, профессор, МГМСУ, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии (зав. кафедрой – профессор Маев И.В.)

Одной из самых важных проблем фармакотерапии является поражение печени, возникающее в результате приема медикаментов. Многие антибактериальные, противотуберкулезные, антипротозойные и противогрибковые средства, препараты натуральных и синтетических половых стероидов, парацетамол и многие другие лекарственные средства являются гепатотоксичными. Лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых гепатотоксических реакций занимают средства противоопухолевой химиотерапии.

Так, Berkovitch M. с соавт. сообщают о выраженной гепатотоксичности 6-меркаптопурина, используемого для лечения детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом. По данным Hofmann M.A. и др., лечение больных диссеминированной меланомой с использованием высоких доз препаратов платины (цисплатина и карбоплатина) приводит к возникновению тяжелых (3--4) степеней поражения печени в 2% случаев.

Диагностика лекарственных поражений печени затруднена, т.к. клиническая картина может имитировать заболевания печени другой этиологии. Для точной постановки диагноза необходимо тщательно собирать анамнез (уточняя все принимаемые препараты и биодобавки). Особенно важно выяснить, какие лекарства пациент принимал за последние несколько месяцев, т.к. действие некоторых антибиотиков (таких как Амоксиклав и Эритромицин) может быть отсрочено, а латентный период составляет до 6 недель. При возникновении подозрения на другую патологию печени необходимо провести серологические тесты на вирусный гепатит, антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и антимитохондриальные антитела. В некоторых случаях назначают исследования железа крови, церулоплазмина и определение фенотипа a ₁ -антитрипсина. Для исключения заболеваний желчевыводящих путей проводят ультразвуковое исследование. Перед постановкой окончательного диагноза необходимо выявить или исключить гипотензию, сепсис, ишемическую болезнь сердца и алкоголизм, а также наследственную недостаточность ферментной системы печени.

При повреждении паренхимы печени различной этиологии, например, лекарственными препаратами или их метаболитами, при вирусном и аутоиммунном гепатите, а также при некоторых инфильтративных нарушениях, таких как гемохроматоз, дефицит a ₁ -антитрипсина и жировое повреждение печени, наблюдается увеличение уровня аминотрансфераз. Щелочная фосфатаза и ГГТП могут быть незначительно повышены при некоторых других заболеваниях, но при отсутствии обструкции желчных путей или значительного нарушения функционирования печени уровень билирубина остается нормальным. Наиболее частой причиной повышения АЛТ является токсичность лекарственных средств. При длительном приеме повреждающего печень препарата уровень АЛТ часто повышается, но ее значения не превышают 300 Ед/л. Поражение печени часто вызывают НПВП, антибиотики, статины, препараты для купирования приступов, цитостатики, противовирусные препараты, особенно применяемые для лечения вируса иммунодефицита человека. При употреблении вышеперечисленных препаратов необходимо постоянно контролировать уровень ферментов печени. В настоящее время все большее значение придается поражениям печени, вызванным приемом лекарственных трав, но гепатотоксичность многих из них требует дополнительных исследований.

В зависимости от вида повреждения, продолжительности и интенсивности повреждающего воздействия выделены многочисленные морфологические варианты лекарственных поражений печени. Для препаратов, используемых в химиотерапии опухолей, характерны следующие из них [10,12]:
- фиброз (цитостатики);
- стеатогепатит (синтетические эстрогены);
- поражение сосудов печени:
-- расширение синусоидов в основном локализуется в I зоне (половые стероиды и азатиоприн);
-- пелиоз – морфологический вариант лекарственного поражения печени, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью (синтетические эстрогены, андрогены, антиэстрогеновые препараты (тамоксифен), антигонадотропные препараты);
-- веноокклюзионная болезнь наиболее часто ассоциирована с приемом цитостатиков (циклофосфана, производных мочевины) и характеризуется повреждением в первую очередь мелких печеночных вен III зоны ацинуса, которые особенно чувствительны к токсическим агентам;
- острый гепатит (андрогены (флутамид);
- канальцевый холестаз (андрогены, эстрогены);
- склерозирующий холангит (5-фторурацил, цисплатин).

Представляем описание случая острого лекарственного гепатита (ОЛГ), вызванного приемом 6-меркаптопурина.
У больного С. 35 лет был диагностирован острый миелобластный лейкоз. Проведено 3 курса цитостатической терапии – CVAMP, VAMP и COAP, включающие прием Винкристина, Метотрексата, 6-меркаптопурина, Циклофосфана, Цитозара, Преднизолона. Течение заболевания осложнилось острым холестатическим гепатитом, лейкопенией, очаговой пневмонией, в связи с чем курс консолидации (Эндоксан, Цитозар, 6-меркаптопурин) был проведен через месяц после перерыва в лечении, длительность его составила 15 дней. При этом сохранялась ремиссия острого лейкоза. Объективно отмечалась иктеричность склер и умеренная гепатомегалия. Биохимические показатели были следующие: уровень билирубина превышал норму в 4,5 раза, активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы – в 6 раз. После курса консолидации активность органоспецифических ферментов печени -- глутаматдегидрогеназы (ГГТП) превысила нормальные показатели более чем в 4 раза. Вирусы гепатитов А, В, С, D, Е и G в, маркеры TTV СMV, герпеса 1, 2 типа (HSV) и антинуклеарные антитела в сыворотке крови выявлены не были. Амбулаторно был назначен 6-меркаптопурин, но через 25 дней после начала лечения у больного появился кожный зуд по ночам и периодическое потемнение мочи. Через 46 дней после курса консолидации пациенту был назначен очередной курс лечения основного заболевания в стационаре. Гематологические показатели, в т.ч. и данные стернальной пункции, свидетельствовали о ремиссии острого лейкоза.

В связи с этим было высказано предположение о развитии лекарственного гепатита, отменен 6-меркаптопурин, назначен Гептрал в дозе 1200 мг, обладающий холеретическим, холекинетическим, антиапоптотическим, антихолестатическим и цитопротективным эффектами. Через 14 дней желтушное окрашивание склер и кожных покровов уменьшилось, кожный зуд исчез. Уровень билирубина снизился до 3 норм, нормализовался показатель тимолвероналовой пробы и снизилась активность ферментов: глутаматдегидрогеназы, a ₁ -глутамилтранспептидазы, аминотрансфераз.

У наблюдаемого больного на фоне лечения острого миелобластного лейкоза развился ОЛГ. При цитостатической терапии, которая обусловливает продолжительную нагрузку на печень, необходимо изучение в динамике функционального состояния печени в течение всего периода лечения, учитывая гепатотоксическое действие 6-меркаптопурина. При установлении диагноза ОЛГ 6-меркаптопурин необходимо временно отменить и назначить адеметионин (Гептрал) в дозе 800 мг до нормализации печеночных проб печени. Для коррекции лекарственных поражений рекомендовано использовать адеметионин, т.к. он обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект препарата обусловлен внутриклеточной реакцией синтеза глутатиона (рис. 3), который предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация.

Синтез глутатиона при введении Гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7-14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400-800 мг (1-2 таблетки) в течение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.

Читайте также: