Туберкулез и парентеральные гепатиты
Обновлено: 15.04.2024
В настоящее время очень важно в полном объеме информировать врачей-фтизиатров о сочетанном поражении больных туберкулезом вирусным гепатитом В (ГВ). Слишком часто им приходится сталкиваться с разнообразными формами этого вирусного заболевания и слишком тяжелыми могут быть последствия данного сочетания. Следует подчеркнуть, что эти последствия имеют отношение не только к пациентам, но и к медицинским работникам. Малоизвестными остаются данные о различном характере течения туберкулеза в зависимости от формы вирусного поражения, о соответствии различных сывороточных маркеров вируса этим формам. Вследствие этого нет четкой клинико-эпидемиологической тактики фтизиатра при обнаружении у больных тех или иных маркеров вируса ГВ (HBV).
Актуальность проблемы в целом связана с неуклонным повышением во всем мире изолированной и сочетанной заболеваемости туберкулезом и вирусным ГВ. Эти инфекционные заболевания приобрели в последнее время всепланетарное значение. Еще в 1993 г., в связи с развивающейся пандемией туберкулеза, Всемирной Организацией Здравоохранения туберкулез объявлен проблемой "всемирной опасности". ГВ признан аналогом туберкулеза по глобальности распространения, а также обилию трудно решаемых проблем. По решению ВОЗ прошедший 1997 год был объявлен годом борьбы с инфекционными заболеваниями, среди которых особо выделялись туберкулез и ГВ.
Уникальной эпидемиологической особенностью ГВ является, с одной стороны, наличие разнообразных источников заражения, с другой - множественных естественных и искусственных путей передачи возбудителя, которые определяют распространенность вирусной инфекции. По мнению специалистов, наиболее частым вариантом заболевания является острая бессимптомная ГВ-инфекция, или "вирусоносительство". Число носителей вируса (поверхностного антигена HBV - HBsAg) в 100-200 раз превосходит число больных с диагностированной манифестной формой инфекции, а всего в мире насчитывается более 350 млн. носителей HBV. Термин "носители" в отношении HBV понимается весьма условно. Доказано, что носительство вируса ГВ есть в подавляющем большинстве случаев персистенция возбудителя, соответствующая бессимптомной или манифестной форме того или иного варианта хронического гепатита В (ХГВ).
Специфические маркеры HBV в сыворотке крови больных туберкулезом определяются в среднем в 10-25 раз чаще, чем у населения в целом. Отмечается повсеместный рост сочетанного течения туберкулезной и ГВ-инфекции как в туберкулезных стационарах, так и вне их. Не является секретом и то, что именно в стационарах существует наибольшая эффективность реализации множественных путей передачи вируса: парентерального (гемоконтактного) и контактно-бытового (гемоперкутанного) при наличии многочисленных источников инфекции (зараженные пациенты и медицинские работники).
Кстати, значительный уровень зараженности медицинских работников ГВ-инфекцией подтверждают, например, следующие данные. В Москве среди этой категории лиц маркеры HBV определяются методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови у 62,7% обследованных. Распределяются они так: врачи - 63,0%, средний медицинский состав - 75%, младший медицинский состав - 32% и вспомогательный состав - 26%. Высокий риск заражения HBV медицинских работников подчеркивает их большую потенциальную роль в качестве источника инфекции.
Реализации путей передачи ГВ-инфекции в медицинских учреждениях способствуют продолжительная и интенсивная вирусемия у источников инфекции, чаще не имеющих внешних признаков заболевания, а также длительность нахождения больных в стационаре. С другой стороны, применение в стационарах лекарственных иммуносупрессоров может индуцировать латентный ГВ, а пациенты с иммунодефицитным состоянием склонны к длительному носительству HBV.
Сотрудниками кафедры фтизиатрии Военно-медицинской академии в течение нескольких лет проводятся исследования по проблемам сочетанного поражения туберкулезом и гепатитами с гемоконтактным механизмом передачи возбудителя. Исследования показали, что при первичной серодиагностике методом ИФА пораженность вирусами больных по всем маркерам с учетом микстовых случаев составляет: гепатит В - 49,7%, гепатит С - 7,4% и гепатит D - 1,3%. Маркеры только HBV определяются у 43,0% больных. При этом пораженность вирусом ГВ по изолированному определению HBsAg составляет 12,1%, что в 5,0-6,7 раза выше, чем среди населения в целом. Длительный срок лечения больных туберкулезом в стационаре с множественными парентеральными вмешательствами, все более частая передача HBV при реализации естественных механизмов заражения (гемоперкутанные контакты) приводит к тому, что до 18% ранее не пораженных вирусом больных заражаются в лечебном учреждении. Это происходит, как правило, на 3-6 месяцах стационарного лечения без типичных клинических признаков заболевания ГВ.
Среди больных туберкулезом с серологическими маркерами вирусов гемоконтактных гепатитов доминируют лица с признаками вируса ГВ (96,1 %). Среди этих больных состояние после перенесенного ГВ определяется в 82,8%, а текущая ГВ-инфекция - 17,2% случаев. Установлено, что в эпидемиологическом и клиническом плане важно выделение именно этих двух групп среди всех пораженных HBV. В первой группе выявляются только маркеры инфицирования вирусом (антитела к антигенам поверхностному - anti-HBs, пресердцевинному - anti-HBe и сердцевинному класса иммуноглобулинов G - anti-HBc-JgG), что свидетельствует о наличии HBV-постинфекции, то есть состояния после перенесенного ГВ. Эти лица не являются источниками ГВ-инфекции и не требуют специальной изоляции, а при сочетании туберкулеза с HBV-постинфекцией эффективность клинического излечения специфического заболевания не ухудшается. Во второй группе дополнительно определяются маркеры активной репликации вируса (антигены поверхностный - HBsAg, пресердцевинный - HBeAg и антитела к сердцевинному антигену класса иммуноглобулинов М - anti-HBc-JgM). Эти лица страдают острым ГВ (ОГВ) или ХГВ, то есть являются источниками ГВ-инфекции и нуждаются в срочной изоляции. Сочетание туберкулеза с любой формой текущей ГВ-инфекции ведет к ухудшению эффективности лечения больных туберкулезом.
Общей особенностью противотуберкулезной терапии лиц данных групп является в 4 раза более частое развитие и значительно более тяжелое течение медикаментозных гепатотоксических реакций (ГТР) с закономерно более существенным повреждением органов гепатобилиарной системы, чем у не инфицированных HBV. Это обусловлено суммационным эффектом неблагоприятного влияния ГВ-инфекции или HBV-постинфекции и противотуберкулезных препаратов. Кроме этого, для больных туберкулезом с признаками активной репликации вируса ГВ характерен более тяжелый специфический процесс (выраженный экссудативно-некротический характер воспаления) и замедленный регресс специфических изменений в легких, что определяет неблагоприятный прогноз и требует внесения существенных корректив в противотуберкулезную терапию.
Взаимное влияние туберкулеза и ГВ чрезвычайно разнообразно и, видимо, зависит от особенностей иммунного ответа, состояния неспецифической защиты при более или менее одновременном течении заболеваний в своих разнообразных формах и фазах. В определенной степени судить о форме (острой, хронической) и фазе вирусного процесса позволяет анализ различных сочетаний специфических маркеров HBV (табл.).
Таблица. Интерпретация клинических ситуаций при наличии в сыворотке крови специфических маркеров вируса ГВ
| Клинические формы, периоды инфекции | Серологические маркеры | |||||
| HBsAg | anti-HBs | anti-HBc-IgG | anti-HBc-IgM | HBeAg | anti-HBe | |
| ОГВ, ранняя фаза | + | - | - | + | + | - |
| ОГВ, поздняя фаза | +/- | -/+ | -/+ | + | - | + |
| ОГВ, реконвалесценция | - | + | + | +/- | - | + |
| ХПГ-В | +/- | -/+ | + | +/- | +/- | -/+ |
| ХАГ-В | +/- | - | + | + | + | - |
| HBV-постинфекция | - | + | + | - | - | +/- |
| "Здоровые носители" | +/- | -/+ | + | - | - | - |
ХАГ-В - хронический активный ГВ
Однако перед фтизиатром в связи с проблемами ГВ при госпитализации больного в туберкулезный стационар первоначально стоит, прежде всего, только один, но очень важный вопрос: болен ли пациент ГВ - и тогда необходим его срочный перевод в отделение микст-инфекции - или текущей ГВ-инфекции нет, и он может находиться в обычной туберкулезной больнице?
Для решения этого и других вопросов предлагается следующая последовательность действий (алгоритм) фтизиатра. При госпитализации всех больных обязательно проведение серологической диагностики маркеров вируса ГВ методом ИФА в максимально возможном объеме. Минимальным объемом серодиагностики является поиск HBsAg (желательно с диагностикой anti-HBc-JgM) и anti-HBc-JgG.
По результатам определения маркеров HBV (см. табл.) обследованные разделяются на три группы:
1. С маркерами (одним или несколькими) активной репликации вируса (HBsAg, HBeAg, anti-HBc-JgM) - источники инфекции (ОГВ или ХГВ). Необходимо обследование инфекционистом, перевод в отделение микстинфекции инфекционного стационара, где должны решаться вопросы этиотропной терапии гепатита. До перевода - изоляция в палатах для больных с текущей ГВ-инфекцией.
2. С маркерами (одним или несколькими) инфицирования вирусом (anti-HBs, anti-HBc-JgG, anti-НВе) - перенесшие ГВ (HBV-постинфекция). Госпитализация возможна в палаты для больных без текущей ГВ-инфекции, допускается совместное размещение с вакцинированными против ГВ. Эту категорию лиц в первую очередь следует считать группой повышенного риска возникновения и тяжелого течения медикаментозных ГТР. Показано проведение превентивной гепатопротективной терапии (в том числе - фитотерапии по оригинальной методике кафедры фтизиатрии Военно-медицинской академии и группы фитотерапии Института мозга человека РАН) в течение всего курса стационарного лечения, а также усиленного антиоксидантного лечения. При планировании этиотропной терапии следует, по возможности, воздерживаться от применения наиболее гепатотоксичных препаратов и их комбинаций.
3. Отсутствие маркеров - не инфицированные вирусом. Госпитализация в палаты для больных туберкулезом без текущей ГВ-инфекции. Показана немедленная вакцинопрофилактика гепатита по оригинальной методике кафедры фтизиатрии Военно-медицинской академии для предупреждения внутрибольничного заражения вирусом гепатита В. Терапия туберкулеза по обычным схемам. При развитии медикаментозных ГТР через 3-6 месяцев после госпитализации необходима повторная серодиагностика ГВ для исключения внутрибольничного заражения вирусом.
Отдельно следует подчеркнуть назревшую необходимость и возможность проведения вакцинации против ГВ больным туберкулезом, а также всем лицам медицинского и вспомогательного персонала туберкулезных стационаров неинфицированным вирусом. Вакцинацию целесообразно проводить современными рекомбинантными дрожжевыми вакцинами. Однако современное состояние этой проблемы, а также вопросы гепатопротективной терапии (фитотерапии) больных с сочетанным поражением возбудителями туберкулеза и ГВ требуют специального освещения.
Известно, что парентеральные вирусные гепатиты (ПВГ) и туберкулез относятся к социально значимым заболеваниям, которые широко распространены в виде моноинфекции, но могут встречаться и в сочетанных формах. Имеются данные о росте заболеваемости такими формами и о вовлечении в эпидемический процесс этих инфекций преимущественно лиц работоспособного возраста, а также о сохранении высокой летальности и от туберкулеза, и от хронических форм гепатитов.
Трудности борьбы с туберкулезом связаны с наличием множественной лекарственной устойчивости у его возбудителей, поздней диагностикой, несовершенством средств профилактики, особенно среди взрослого населения. Вакцинация детей с помощью БЦЖ не способна предотвратить инфицирование, а препятствует в основном развитию тяжелых генерализованных форм и некоторых осложнений. Число источников туберкулезной инфекции остается достаточно высоким как среди взрослых, так и среди детей, а воздушно-капельный путь передачи возбудителя легко реализуется главным образом в организованных коллективах [1, 2].
Гепатиты В (ГВ), С (ГС) и туберкулез по-прежнему остаются недостаточно контролируемыми инфекциями, несмотря на успешную реализацию массовых программ вакцинопрофилактики ГВ, приведшую к значительному снижению заболеваемости его острыми формами. Это связано с дефектами ранней диагностики и частым наличием скрытых, маломанифестных, безжелтушных случаев гепатита, которые впоследствии переходят в хроническую форму.
В настоящее время благодаря реализации противоэпидемических и профилактических мероприятий показатели заболеваемости туберкулезом несколько стабилизировались, а на ряде территорий снизились, тогда как заболеваемость хроническими гепатитами имеет выраженную тенденцию к росту.
Цель работы – оценка эпидемиологических особенностей ПВГ и туберкулеза при многолетнем динамическом наблюдении за заболеваемостью.
Материалы и методы
Для оценки значимости различия сравниваемых относительных величин рассчитывали ошибку достоверности (p) на основании критерия Стьюдента (t).
Результаты и обсуждение
Проведенный анализ показал, что за период 1999–2015 гг. заболеваемость туберкулезом в Москве по сравнению с Российской Федерацией была в 1,9 раза ниже. С 1999 по 2009 г. в Российской Федерации, в отличие от Москвы, наблюдалось ее достоверное слабо выраженное снижение (p
С 2009 г. в Москве наметилась тенденция к спаду заболеваемости. Средняя скорость спада в Москве составила 7,2%, в Российской Ф.
Актуальность проблемы в целом связана с неуклонным повышением во всем мире изолированной и сочетанной заболеваемости туберкулезом и вирусными гепатитами. Эти инфекционные заболевания приобрели в последнее время всепланетарное значение. Нами была поставлена цель изучить характер течения и отягощающих факторов у больных с туберкулезом в сочетании с вирусными гепатитами на основе анализа литературы.
При изучении литературы, касающейся данной патологии, выявлены следующие факты: при сочетанном поражении больных туберкулезом и вирусными гепатитами (HBV, HCV) врачам фтизиаторам слишком часто приходится сталкиваться с разнообразными формами этого вирусного заболевания и слишком тяжелыми могут быть последствия данного сочетания. Также остаются малоизвестными данные о различном характере течения туберкулеза в зависимости от формы вирусного поражения, о соответствии различных сывороточных маркеров вируса этим формам.
Специфические маркеры гепатитов в сыворотке крови больных туберкулезом определяются в 10 - 25 раз чаще, чем у населения в целом. Отмечается повсеместный рост сочетанного течения туберкулезной и вирусной инфекции как в туберкулезных стационарах, так и вне их. Также сохраняется высокий риск заражения вирусными гепатитами медицинских работников, что подчеркивает их большую потенциальную роль в качестве источника инфекции. Длительный срок лечения больных туберкулезом в стационаре с множественными парентеральными вмешательствами, все более частая передача вирусных гепатитов при реализации естественных механизмов заражения (гемоперкутанные контакты) приводит к тому, что до 18% ранее не пораженных вирусом больных заражаются в лечебном стационаре. Это происходит, как правило, на 3 - 6 месяцах стационарного лечения без типичных клинических признаков заболевания гепатитом.
Общей особенностью противотуберкулезной терапии при данных заболеваниях являются в 4 раза более частое развитие и значительно более тяжелое течение медикаментозных гепато - токсических реакций с закономерно более существенным повреждением органов гепато - биллиарной системы, чем у неинфицированных вирусными гепатитами больных. Это обусловлено суммационным эффектом неблагоприятного влияния вирусной инфекции или постинфекции и противотуберкулезных препаратов. Кроме этого, для больных туберкулезом с признаками активной репликации вируса характерен более тяжелый специфический процесс (выраженный экссудативно - некротический характер воспаления) и замедленный регресс специфических изменений в легких, что определяет неблагоприятный прогноз и требует внесения существенных корректив в противотуберкулезную терапию.
Появилось предположение инициирующей роли вируса в возникновении и развитии туберкулезного процесса. Это, вероятно, обусловлено тем, что инфицирование вирусом оказывает выраженную иммуносупресию.
- Больные туберкулезом являются группой повышенного риска распространения вирусных гепатитов. Маркеры гепатитов у них определяются в 10 - 25 раз чаще, чем у взрослого здорового населения. Частота носительства и степень риска инфицирования вирусными гепатитами определяются продолжительностью лечения по поводу основного заболевания, характером терапии, клинической формой туберкулеза.
- Внутригоспитальное распространение вирусных гепатитов во фтизиатрических стационарах происходит интенсивно и преимущественно скрытно, затрудняя его профилактику и контроль.
- Необходимо проведение вакцинации против HBV больным туберкулезом, а также всем лицам медицинского и вспомогательного персонала туберкулезных стационаров неинфицированных вирусом.
- Своевременное проведение качественной гепатопротективной терапии больным с сочетанным поражением возбудителями туберкулеза и вирусных гепатитов.
- Не изучена проблема сочетанных инфекций туберкулеза и вирусных гепатитов в детских стационарах.
Цель исследования: определить влияние парентеральных вирусных гепатитов на проявления туберкулеза органов дыхания (ТОД) и характер оперативных вмешательств по поводу туберкулеза.
Материалы и методы. Проведено амбиспективное обсервационное исследование с включением методом сплошной выборки 475 пациентов старше 18 лет с ТОД, которым были выполнены оперативные вмешательства. Эти пациенты распределены в две группы: группу ТОД + ПВГ составили 92 пациента с ассоциацией ТОД и парентеральных вирусных гепатитов (ПВГ) с хроническим течением; группу ТОД ‒ 383 пациента с ТОД, без наличия ПВГ.
Результаты. Установлено, что по сравнению с группой ТОД в группе ТОД + ПВГ (независимо от типа вируса гепатита) значимо чаще регистрировалось хроническое (42,4%; p = 0,005; ОШ = 2,0) течение туберкулеза, чаще фиксировалось бактериовыделение (68,5%; p = 0,035; ОШ = 1,7), в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (52,4% от числа бактериовыделителей; p = 0,048; ОШ = 1,8). Пациентам группы ТОД + ПВГ значимо реже выполнялись радикальные (69,6%; p = 0,05; ОШ = 1,7) и малые по объему оперативные вмешательства (64,1%; p = 0,037; ОШ = 1,8), у них чаще развивались послеоперационные осложнения (8,7%; p = 0,009; ОШ = 2,9).
Ключевые слова
Об авторах
Шугаева Светлана Николаевна, доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой фтизиопульмонологии.
664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1.
Суздальницкий Алексей Евгеньевич, ассистент кафедры фтизиопульмонологии.
664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1.
Савилов Евгений Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой эпидемиологии и микробиологии.
664049, г. Иркутск, мрн Юбилейный, д. 100, корп. 4.
Малов Сергей Игоревич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней.
664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1.
Малов Игорь Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней.
664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1.
Список литературы
1. Асратян А. А., Соловьев В. Д., Русакова Е. В. Туберкулез в сочетании с парентеральными вирусными гепатитами: заболеваемость сочетанными формами // Туб. и болезни легких. – 2014. – № 11. – С. 54-57.
5. Шопаева Г. А., Дуйсенова А. К., Балгазин Б. Н. Особенности клинического течения микст-инфекции: впервые выявленный туберкулез легких и вирусные гепатиты В и С // Здравоохранение Кыргызстана. – 2013. – № 4. – С. 47-49.
7. Bushnell G., Stennis N. L., Drobnik A. M., Proops D. C., Ahuja S. D., Bornschlegel K., Fuld J. Characteristics and TB treatment outcomes in TB patients with viral hepatitis, New York City, 2000-2010 // Epidemiology and Infection. ‒ 2015. ‒ Vol. 143, № 9. ‒ Р. 1972-1981. doi: 10.1017/S0950268814002970.
8. Chua A. P., Lim L. K., Gan S. H., Chee C. B., Wang Y. T. The role of chronic viral hepatitis on tuberculosis treatment interruption // Int. J. Tuberc. Lung Dis. ‒ 2018. ‒ Vol. 22, № 12. ‒ Р. 1486-1494. doi: 10.5588/ijtld.18.0195.
9. Wu P. H., Lin Y. T., Hsieh K. P., Chuang H. Y., Sheu C. C. Hepatitis C virus infection is associated with an increased risk of active tuberculosis disease: a nationwide population-based study // Medicine (Baltimore). ‒ 2015. ‒ № 94. ‒ Р. 1328. doi: 10.1097/MD.0000000000001328.
Несмотря на снижение заболеваемости и смертности от туберкулеза, эффективность лечения заболевания остается низкой и составляет в России среди впервые выявленных пациентов менее 69,6% по показателю прекращения бактериовыделения и 61,4% - по показателю закрытия деструкций. Среди рецидивов данные показатели еще ниже - 47,4 и 41,0% соответственно [6]. Это обусловлено, в первую очередь, ежегодным увеличением числа больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ/ШЛУ МВТ), что создает серьезные медицинские и финансовые проблемы в здравоохранении.
Одними из механизмов, препятствующих распространению МЛУ/ШЛУ МВТ, являются эффективное излечение пациентов и устранение причин, способствующих амплификации лекарственной устойчивости возбудителя. Серьезным препятствием на пути распространения МЛУ/ШЛУ МВТ должны стать уменьшение неудач лечения и сокращение отрывов от лечения. Неудачи и отрывы в немалой степени связаны с развитием тяжелых реакций на противотуберкулезные препараты, чаще всего гепатотоксических, которые требуют временного прекращения терапии, иногда - отмены химиопрепаратов, а также могут привести к отказу больного от лечения, в том числе из-за страха возникновения/повторения побочных реакций.
Причины развития гепатотоксических реакций разнообразны. Наряду с классическими для фтизиатрии, такими как алкогольное поражение печени, в последние годы появились новые - ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты [2, 15, 19]. Однако среди широко обсуждаемых причин совсем не учитывается тот факт, что туберкулез с МЛУ/ШЛУ возбудителя характеризуется тяжелым течением, развитием обширных полидеструктивных изменений с формированием множественных деструкций. Кроме того, растет доля генерализованных поражений, среди локальных форм диссеминированный туберкулез продолжает занимать второе место, а казеозная пневмония - регистрироваться с неизменной частотой. Все это обусловливает значительную тяжесть течения туберкулезного процесса и не может не сказываться на функционировании различных органов и систем.
В 1980-2000 гг. частота развития лекарственных гепатитов составляла от 9,0 до 27,4%, и считали, что токсическое действие наступает через 2 мес. после начала приема препаратов, так как для их реализации необходим эффект накопления [4].
В современных руководствах Всемирной организации здравоохранения указывается низкая частота развития гепатотоксичных реакций - 2,2% [1]. Однако, по данным отечественных авторов, частота гепатотоксических реакций может варьировать от 10-15 до 45% [2,3].
Печень является одним из основных органов детоксикации, и это предопределяет возможность ее поражения, связанную с метаболизмом лекарственных препаратов. Гепатотоксические реакции, обусловленные приемом противотуберкулезных препаратов, многократно и подробно описаны в различных отечественных и зарубежных публикациях [4,14,19, 21]. Появление новых противотуберкулезных препаратов, наряду с расширением возможности терапии туберкулеза, сопровождается увеличением списка гепатотоксических средств и утяжелением реакций печени на химиотерапию. Рифампицин, изониазид, пиразинамид, фторхинолоны, капреомицин, этионамид/протионамид, ПАСК, линезолид, бедаквилин, перхлозон обладают потенциальным гепатотоксическим действием. Хроническая печеночная болезнь является одной из наиболее частых причин смерти при туберкулезе [18, 20].
Однако следует четко понимать, что ни у одного из вышеназванных химиопрепаратов гепатотоксическое действие не является неизбежным, его появление всецело зависит от дезинтоксикационных возможностей печени.
Поражения печени при туберкулезе и, следовательно, необходимость проведения гепатопротективной терапии выходят за рамки проблемы побочных реакций противотуберкулезных препаратов. Увеличение доли пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, у которых в подавляющем большинстве случаев диагностируют и вирусные гепатиты, является неблагоприятной стартовой позицией для химиотерапии. Нельзя забывать и о туберкулезе печени. Изолированные специфические поражения печени у пациентов без ВИЧ-инфекции встречаются редко - менее 0,1% в структуре клинических форм туберкулеза, однако появление коинфекции увеличило частоту выявления туберкулеза печени в структуре генерализованных форм туберкулеза. Кроме того, следует правильно оценивать и устранять нарушения печени, обусловленные интоксикационным воздействием туберкулезной инфекции [10, 12, 13, 16, 17].
Вследствие этого гепатопатии вторичного генеза, обусловленные интоксикационным воздействием различного генеза, в том числе туберкулезной инфекцией, уходят из поля деятельности врача. В то же время тяжелый туберкулезный процесс, протекающий со значительной интоксикацией и развитием системного воспалительного ответа, оказывает негативное влияние на все органы и ткани, формируя синдром полиорганной недостаточности. Назначение противотуберкулезных препаратов, обладающих гепатотоксическими свойствами, пациентам с интоксикационной гепатопатией неизбежно сопровождается развитием лекарственного гепатита, быстрого по темпам возникновения и тяжелого - по клиническому течению. Наложение сопутствующих инфекционных гепатитов, алкогольного или наркотического происхождения, поражений печени многократно ускоряет и утяжеляет развитие лекарственного гепатита при туберкулезе. Это вынуждает прерывать лечение, что, в свою очередь, сопровождается появлением или амплификацией лекарственной устойчивости МБТ. Лечение не дает эффекта, интоксикация нарастает, невозможность эффективной утилизации эндотоксинов создает систему порочного круга.
Изолированных нарушений функций печени не может быть: если нарушается дезинтоксикационная функция, то страдают и выработка факторов свертывающей-противосвертывающей систем, белоксинтезирующая и другие функции печени, что отражается на скорости репаративных процессов в легких. Излечение задерживается не только потому, что отменяются противотуберкулезные препараты и развивается лекарственная устойчивость. Возникновение сложных метаболических дисфункций затрудняет репаративные процессы, формируются грубые большие остаточные изменения в легких.
Однако даже при тяжелой интоксикации, алкогольном анамнезе и документированных вирусных гепатитах пациенту не спешат назначать гепато- протективную терапию, так как когда речь заходит о гепатотоксических реакциях, то традиционно имеется в виду только негативное воздействие противо-туберкулезной терапии.
Назначать гепатопротективные препараты должны не только при появлении гепатотоксических реакций химиотерапии, но и при тяжелом течении процесса для устранения снятия интоксикационного воздействия и предупреждения гепатотоксических реакций. В определенном смысле гепатопротективная терапия выполняет функцию адъювантной терапии при туберкулезе, так как, восстанавливая нормальное функционирование печени, она способствует лучшему усвоению противотуберкулезных препаратов, их оптимальной метаболизации без побочных эффектов.
В современных условиях полихимиотерапии туберкулеза, особенно при МЛУ/ШЛУ МБТ, поливалентность действия адъювантного лекарственного препарата, способного заменить 2, 3 медикамента, иногда более, а еще и предупредить и/или устранить побочные эффекты химиотерапии, становится одним из обязательных критериев выбора средств патогенетической терапии туберкулеза.
Для оптимального выбора гепатопротектора важно понимание процессов, протекающих в печени. В основе большинства внутриклеточных патологических процессов, в том числе в печени, лежит митохондриальная дисфункция, оптимальная коррекция которой возможна путем активации сукцинатоксидазного окисления, обладающего мощной энергопродукцией. Введение экзогенного сукцината и кофакторов энергетического обмена может способствовать активации сукцинатоксидазного пути аэробного окисления в митохондриях, устраняя разобщение окислительного фосфорилирования [7, 9]. Поэтому одним из направлений гепатотропной терапии является применение препаратов с прямым или косвенным антиоксидантным действием, так как образующиеся в результате синдрома системного воспалительного ответа свободные радикалы повреждают мембранные структуры клеток печени.
Это возможно при использовании таких гепатопротекторов, как реамберин и ремаксол. По влиянию на величину биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени, максимальный эффект достигнут при использовании ремаксола, несколько уступает ему реамберин.
Реамберин обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая энергетический потенциал клеток. Препарат используется в качестве антигипоксического и дезинтоксикационного средства при интоксикациях различной этиологии.
Ремаксол также обладает выраженным гепатопротекторным действием, улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышает устойчивость мембран этих клеток к перекисному окислению липидов, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращающего застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени без изменений реологических свойств крови.
Ремаксол представляет собой многосоставное лекарственное средство, наиболее активным компонентом которого является янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакций цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Комбинация сукцината с ключевыми коферментами и метаболитами жизнедеятельности клетки потенцирует возможность действия антигипоксанта на разных уровнях метаболической цепи.
Рибоксин, входящий в состав ремаксола, усиливает скорость анаэробного гликолиза, при этом обеспечивается поставка готового НАД+, никотинамида. Еще один компонент - метионин - препятствует отложению в печени молекул нейтральных липидов и является кофактором реакций трансметилирования, необходимых для протекания синтетических процессов в гепатоцитах и восстановления глутатионзависимых ферментов.
Активность компонентов, входящих в представляемую композицию, доказана в экспериментальных и клинических исследованиях. Преимущества сукцината в скорости окисления перед другими субстратами клеточного дыхания наиболее выражены в условиях гипоксии, когда НАД-зависимый транспорт электронов дыхательной цепи тормозится, а активность сукцинатдегидрогеназы и продукция эндогенного сукцината возрастают.
Гепатотоксичность и формирование холестаза у больных, получавших антимикробную химиотерапию по поводу туберкулеза, устраняются ремаксолом посредством активации связывания непрямой фракции билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоците. Препарат снижает активность щелочной фосфатазы и ГГТФ, способствует окислению холестерина в желчные кислоты, улучшает аминокислотный обмен в печени и активирует окислительно-восстановительные процессы. Кроме того, он повышает активность ферментов свободнорадикальной защиты (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза), а также общие показатели антиоксидантной защиты организма - общую антиоксидантную способность сыворотки и общий антиоксидантный статус. И при этом не требуется отмены лекарственных средств для лечения основного заболевания.
Установлено влияние ремаксола на основные звенья антиоксидантной системы клеток при лекарственном поражении печени. Препарат повышает уровень восстановленного глутатиона, сохраняет концентрацию сульфгидрильных групп белков в ткани печени, что позволяет добиться сохранения тиолдисульфидного статуса гепатоцитов. Поддержание энергетических субстратов гепатоцитов происходит за счет сохранения активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, что предупреждает оксидативное повреждение глутатионредуктазы. Мембраностабилизирующий эффект сопровождается снижением уровня гидроперекисей липидов, а метаболический - уменьшением эндогенной интоксикации и интенсивности липопероксидации.
Активация ферментов дыхательной цепи происходит на фоне увеличения синтеза и потребления макроэргов (АТФ). Это подтверждают быстрая нормализация активности лактатдегидрогеназы и транзиторная гиперурикемия, обеспечивающая переключение анаэробных процессов на аэробные, что улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, одновременно увеличивая синтез макроэргов и устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов.
В составе комплексной патогенетической терапии больных туберкулезом препарат, уменьшая выраженность цитолитического и холестатического синдромов, значительно улучшает биохимические показатели, характеризующие степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП), что подтверждено результатами многоцентровых исследований [7,10]. Внутривенное введение раствора ремаксола больным туберкулезом органов дыхания с проявлениями лекарственной и/или вирусной гепатотоксичности способствует уменьшению клинических признаков поражения печени (диспепсического и астеновегетативного).
Таким образом, в основу решения одной из наиболее сложных современных задач — повышения эффективности лечения больных туберкулезом - следует положить давно известный в медицине и один из краеугольных принципов во фтизиатрии - принцип профилактики. Назначение гепатопротекторов на начальном этапе терапии при распространенном, полидеструктивном, генерализованном туберкулезе, МЛУ/ШЛУ МВТ, а также пациентам с коинфекцией позволит восстановить нормальное функционирование печени и предупредить развитие лекарственного гепатита, улучшит качество репаративных процессов и даст возможность успешно завершить лечение. Конечными целями гепатопротективной терапии можно считать предотвращение возникновения или амплификации лекарственной устойчивости возбудителя и распространения туберкулезной инфекции.
Читайте также: